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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Glyoxylsäureverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'geschütztes Amino, wie Acylamino, vorzugsweise nied. Alkanoylamino, nied. Alkansulfonylamino, nied. Alkoxycarbonylamino oder N-nied. Alkylthioureido, oder geschütztes nied. Alkylamino, wie N-Acyl-N-nied. alkylamino, vorzugsweise N-nied.
Alkoxycarbonyl-N-nied. alkylamino, und Z Carboxy oder geschütztes Carboxy, vorzugsweise verestertes Carboxy, bedeuten, die wertvolle Ausgangsverbindungen zur Synthese von neuen 3, 7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihren Salzen sind, die antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, geeignet sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z die obige Bedeutung hat und R" Amino oder nied. Alkylamino bedeutet, oder ein reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz hievon mit einem Aminoschutzmittel, beispielsweise einem Acylierungsmittel, umsetzt.
Bezüglich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen (II) sei bemerkt, dass sie auch die tautomeren Isomeren umfassen, d. h. die Gruppe der Formel
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kann auch durch ihre tautomere Form
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worin R nied. Alkylimino oder geschütztes Imino bedeutet, dargestellt werden. Dass heisst. diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und dieser Tautomerismus kann wie folgt dargestellt werden :
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Es ist klar, dass beide tautomeren Isomeren leicht ineinander umwandelbar sind und dass sie zur gleichen Kategorie der Verbindungen gehören. Daher umfasst die Erfindung auch die Herstellung beider tautomeren Formen der Verbindung (I).
Erfindungsgemäss werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen der Zweckmässigkeit wegen nur durch einen Ausdruck hiefür dargestellt.
Der hier verwendete Ausdruck"nied."bedeutet, dass die betreffende Gruppe 1 bis 6 C-Atome aufweist.
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Beispiele für geeignetes nied. Alkyl in geschütztem nied. Alkylamino sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen in geschütztem Amino und geschütztem nied. Alkylamino sind Acyl und konventionelle andere Schutzgruppen, wie z. B. Benzyl u. dgl.
Geeignete Beispiele für"geschütztes Carboxy"sind nied. Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyl- äthylester u. dgl.) ; nied. Alkenylester (wie Vinylester, Allylester u. dgl.) ; nied. Alkinylester (wie Äthinylester, Propionylester u. dgl.) ; Mono (oder Di- oder Tri) halogene nied.) alkylester (wie 2-Jodäthyl- ester, 2, 2, 2.-Trichloräthylester u. dgl.) ; nied. Alkanoyloxy (nied.) alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.) ; nied.
Alkansulfonyl (nied.) alkylester (wie 2-Mesyläthylester u. dgl.) ; Phenyl (nied.) alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester,
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aufweisen können (wie z. B. Phenylester, Tolylester, tert. Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester u. dgl.) u. dgl.
Die Verbindung (II) wird z. B. dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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oxydiert.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) gehören die Iminoverbindungen vom Schiff'schen Basen-Typ oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung ; ein Silylderivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis- (trimethyl- silyl) acetamid od. dgl. ; ein Derivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen u. dgl.
Ein geeignetes Aminoschutzagens ist beispielsweise ein Acylierungsmittel, wie ein aliphatisches, aromatisches und heterocyclisches Isocyanat und das entsprechende Isothiocyanat und eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, ein Kohlensäureester und Carbamidsäure und die entsprechende Thiosäure und ein reaktionsfähiges Derivat der obgenannten Säuren.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der obgenannten Säuren gehören z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester u. dgl. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid ; ein Säureazid ; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.
B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure u. dgl.), dialkylphosphoriger Säure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure u. dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure u. dgl.) ; ein symmetrisches Säureanhydrid ; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol ;
oder ein aktivierter Ester, wie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl- [ (chia) 2N+=CH-] ester, Vinyl ester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2, 4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidyl-
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Die Beispiele für die Schutzgruppe (z. B. die Acylgruppe), die in die Aminogruppe in die Verbindung (II) mit dem Aminoschutzagens (wie z. B. Acylierungsmittel) eingeführt werden sollen, können die gleichen Schutzgruppen (z. B. eine Acylgruppe) sein, wie sie oben bei Erläuterung der
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Schutzgruppe in den Ausdrücken"geschütztes Amino"und"geschütztes nied. Alkylamino" angegeben wurden.
Die erfindungsgemässe Reaktion (z. B. die Acylierungsreaktion) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem andern organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.
Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (II) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z. B. N. N'-Dioyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- - N'- - ( 4-diäthylaminocyclohexyl) carbodiimid, N, N-Diäthylcarbodiimid, N, N-Diisopropylcarbodiimid,
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tisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei der obgenannten Reaktion können gelegentlich die obgenannten tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomeren umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Herstellung von 2- {2-[3-(Methyl)thioureido] -1,3-thiazol-4-yl} glyoxylsäure, die auch als 2- {2- [3-(Methyl)thioureido] -2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl} glyoxylsäure bezeichnet werden kann.
(a) Zu einer Suspension von 31, 3 g Äthyl-2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, in 600 ml Äthanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 41, 9 g Phosphoroxychlorid zugetropft
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Fp. 263 bis 264 C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol) : 1748,1697 cm-'
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wurde mit Aktivkohle behandelt und die Lösung wurde mit 10, 7 g Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur unter Rühren neutralisiert.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 21, 8 g Äthyl-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl0glyoxylat bezeichnet werden kann, erhielt, Fp. 186 bis 1870C (Zers.).
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(2-amino-1, 3-thiazol-4-ylJglyoxylat,cycanat wurde 5 h lang bei 90 bis 950C gerührt. Nach der Reaktion wurde Diäthyläther zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 21, 3 g Äthyl-2- {2-[3- (methyl) thioureido ]-l, 3-thiazol- - 4-yllglyoxylat, das auch als Äthyl-2-{2-[3-(methyl)thioureido]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl}glyoxylat bezeichnet werden kann, Fp. 121 bis 123 C, erhielt.
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IR-Spektrum (Nujol) : 1730,1683 cm-1 NMR-Spektrum (d.-Dimethylsulfoxyd, 6) : 1, 38 (3H, t, J = 7 Hz), 3, 05 (3H, s), 4, 43 (2H, q, J = 7 Hz), 8, 33 (lH, s).
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werden kann, 200 ml Äthanol und 100 ml Wasser wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 154 ml wässerige In Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wurde weitere 10 min lang gerührt und dann mit 154 ml In Salzsäure neutralisiert.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 17, 8 g 2- {2- [3- (Methyl) thioureido]- - l, 3-thiazol-4-yl} glyoxylsäure erhielt, die auch als 2- {2- [ 3- (MethylJthioureido] -2, 3-dihydro-1, 3- - thiazol-4-yl} glyoxylsäure bezeichnet werden kann, Fp. > 250 C.
NMR-Spektrum (d.-Dimethylsulfoxyd, 6) : 3, 01 (3H, s), 8, 25 (lH, s).
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Ameisensäure zugetropft und die Mischung 1 h lang bei 55 bis 60 C gerührt. Zu der Mischung wurden während 15 bis 20 min unter Eiskühlung und unter Rühren 3 g 2- (2-Amino-1, 3-thiazol-5-ylJ- glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und dann wurde die Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 20 ml Diisopropyläther zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3, 15 g 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als 2- (2-Formylimino-2, 3-dihydro-1, 3- - thiazol-5-ylJglyoxylsäure bezeichnet werden kann, Fp. 180 bis 210 C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) : 1712,1689, 1665 cm-1
NMR-Spektrum (d-Dimethylsulfoxyd, S) : 8, 22 (1H, s), 8, 67 (lH, s).