JPS604190B2 - ７− アミノセフアロスポラン酸類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多数の準合成セフアロスボラン酸抗細菌剤の製
造に有用な中間体である７−アミノセフア。

スボラン酸（７一ＡＣＡ）および７ーアミノ−３−メチ
ル−３ーセフェム−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）の
生成の為化合物ＸＸの裂関における２種の第二ァミン酸
スキャビンジャーの使用に関する。特に本発明は式：（
但し上式においてＲ６はＨ又はアセトオキシでＲ５はブ
ロックされたカルボキシル基を酸ハ。

ゲン化物と非一反応性とするブロッキング基でありアシ
ルはカルボン酸の残基とする）をもつ化合物を酸スキャ
ビンジャーの存在において酸ハロゲン化物と処理して対
応するィミノーハロゲン化物を生成し、そのィミノーハ
ロゲン化物をアルコールと処理して対応するィミノーヱ
ーテルに転化しかつそのィミノ−エーテルを水酸基をも
つ化合物と処理してその二重結合を分割する式：（但し
上式のＲ６はＨ又はアセトオキシでありＲはＯＨ又は酸
ブロッキング基の残基とする）をもつ化合物の製造法に
おいてィミノーハロゲン化物生成段階に酸スキャピィン
ジャーとしてジィソブロピルアミン又はジシクロヘキシ
ルアミンを使用する改良法を提供するものである。

更に本発明はセフア。

スポリン類を裂開しかつ裂関法において要求される酸ス
キャビンジャーを回収する生態学的に望ましい安全な方
法を提供するもである。セフアロスポリンＣ又はその誘
導体類の化学的裂関の種々の方法は米国特許第３１機３
１１号、第３２３４２２３号、第３１２４５７６号、第
３５７３２９６号、第３５７３２９５号および第３６９
７５１５号および英国特許第１０４１９８５号に記載さ
れている。

しかしこれらの方法は第三アミン類以外の酸スキャビン
ジャーの使用又は記述がない。７一ＡＣＡおよび７一Ａ
ＤＣＡの工業的供給は天然にあるセフアロスポラン酸類
、即ちトセフアロスポリンＣ又はズルフオキシド法（熱
転位）により転位したペニシリン類のいずれかの化学的
分解により７ーフェ／キシアセトアミドー３ーメチルー
３−セフエム−４ーカルポン酸の様な化合物類を生成し
て製造される。

大部分の７−ＡＣＡはセフアロスポリンＣから誘導され
る。（米国特許第３０９３６３８号参照。）最近利用さ
れる方法による７−ＡＣＡの製造は発酵段階からセフア
ロスポリンＣの化学的裂関迄困難に満ちたものである。
セフアロスポＩＪンＣの高イオン性の為発酵液から溶媒
抽出によりセフアロスポリンＣを回収することは非常に
むつかしい。

Ｎーアシル化したセフアロスポリンＣ誘導体類をその場
で生成しそれは溶媒抽出可能であり後の７−ＡＣＡの製
造にそのま）又は精製後有用である回収改良法（米国特
許第３５７３２９６号および第３５７３２９５号）が発
明されている。米国特許第３４７３２９５号および第３
５７３２９６号には式ｍ：においてＲＩが−○−Ｒ２又
は−ＮＨ−Ｒ２でありかつＲ２が（低級）アルキル又は
式：（但し上式においてｎは１乃至６の整数でありＲ３
とＲ４は各々日、Ｃｒ、Ｂｒ、Ｆ、Ｎ０２、（低級）ア
ルキル又は（低級）アルコオキシのいづれか同種又は異
種のものとする。

）をもつアリールである式ｍをもつハロフオーメート誘
導体およびィソシアネート誘導体類が発酵液中で製造出
来次いで有機溶剤抽出法により水相から抽出出来ること
が記載されている。Ｎーブロツクされたセフアロスポリ
＊ンＣは次いでナトリウム塩として単離された；しかし
純度は望んでいたものよりわるかつた。後でＮーカルブ
イソプトオキシセフアロスポリンＣは再結晶によりジ（
ジシクロヘキシルアミン）塩として純度９７％で容易に
精製出来ることが発見された。（同僚のトーマス・ジェ
ー・ブルツクスにより米国特許第３８３０８０ｙ影こ記
載されている。）後の研究でＮーカルブィソブトオキシ
セフアロスポリンＣのジ（ジシクロヘキシルアミン）塩
が２カルボキシル基をブロックする為裂開反応のシリレ
ンイり段階に直接使えることがわかった：例えばおよび
／又は および又はェステル生成によりｍａの２分子の２カルボ
キシル基に結合した（Ｃ母）２‐Ｓｉより成るＷａ川が
少し生成する可能性もある。

簡単にいえば式Ｗａは反応により生成されたすべての可
能なシリルェステル類をあらわすに用いる。Ｗａ化合物
の化合物ｍａのジ（ジシクロヘキシルァミン）塩を用い
た収率は第三アミン例えばトリェチルアミン又はジメチ
ルアニリンを用いて得たとは）、同様によいことがわか
った。

即ち、第二アミン、ジシクロヘキシルアミンは化合物ｍ
ａのシリルェステル類の生成を妨げなかった。 ＊
＊ この予期しない結果の発見は化合物Ｗａと五塩化り
んの相互作用により形成された化合物Ｖａのィミノーハ
ロゲン化物の形成に酸スキャビンジヤーとしてジシクロ
ヘキシルアミンを使用する可能性の研究を刺戟した。し
たがって化合物Ｗａと五塩化りんをジシクロヘキシルア
ミンの存在のもとでモル比１：１．２５：２．４４（化
合物Ｗ：五塩化りん：ジシクロヘキシルアミン）で約一
４５００で処理した。

分析の結果構造：をもつ化合物Ｖａの生成をしめした。

化合物Ｖａをその場で−６０ｑ０に冷却し鷹拝しながら
冷却メタノールを加えて構造：をもつ化合物のａを生成
した。

町ａを−４０℃で５０％メタノール水溶液で処理して７
一ＡＣＡを収率７６％で生成した。

裂開反応に酸スキャビンジャ−として第二アミンを用い
得ることの発見は予期しない驚くべきことであった。

化学的にジシクロヘキシルアミンが用たＰＣ１５とす早
く反応して例えば等の様なりん化合物を生成することは
予想される。

ジシクロヘキシルアミンがかくＰＣ１５と反応したなら
ば、ＰＣ１５はィミノーハロゲン化物Ｖａ化合物の生成
に利用出来ないしジシクロヘキシルアミンは化合物Ｗａ
と反応し化合物Ｖａを生成したＰＣ１５により発生した
ＨＣＩの酸スキャビンジャーとして利用出来ないであろ
う。

多分ＰＣ１５とジシクロヘキシルアミンとの相互作用が
起るであろうが、それは僅か可逆的かいずれかでかくて
化合物ＮａとＰＣ１５との間の主反応には影響ない。

第二化学反応は第二アミンとィミノーハロゲン化物の間
で起り得る。

第二アミンはィミノーハロゲン化物と反応しァミジンを
生成する、例えばとなると期待される。かく生成された
アミジンは加水分解に安定で用いた条件のもとでは７一
ＡＣＡを生成しないであろう。故にジシクｏヘキシルア
ミンのイミノーハロゲン化物Ｖａとかく反応しないこと
も予期しない結果であった。

本発明の補足的な工業上望ましい利点は次のとおりであ
る：｛１｝ 反応工程からジシクロヘキシルアミンのす
ぐれた回収は製造費の低減と環境汚染の減少に役立つ：
かつ■ まさしく有毒なジメチルァニリンの代りに揮発
生の少し、ジシクロヘキシルアミンの使用により工程の
安全性が増加する。

下記実施例に例証するとおり後の実験によりジシクロヘ
キシルアミンを酸スキヤビンジヤ÷として用いた場合、
ピリジン、トリェチルァミン又はジメチルアニリンの様
な第三アミン酸スキャピンジャーを用いた場合と同様裂
開反応が実質的にうまく行くことが証明された。

更にジィソプロピルアミンも酸スキャビンジャーとして
用いうろことを発見したのである。これら２種のアミン
類で得た収率はいずれも用いた反応体のモル比により５
５乃至８９％の範囲であった。ジシクロヘキシルアミン
はジィソプロピルアミンよりも工程内で循環使用により
容易に回収精製出来るからより利点があると思われる。
本発明の改良法（即ちジシクロヘキシルアミン又はジィ
ソプロピルアミンを酸スキヤビンジャ−として用いる場
合）は式×Ｘをもつ化合物、特にァシルがフェノキシア
セチル又はフェナセチル又は式：をもつ基である化合物
の裂関に完全に適合する。

本明細書において、“（低級）アルキル”とは炭素原子
１乃至１０個をもつアルキ基、例えばメチル、エチル、
ｎ−ブロピル、イソプロピル、ｎーブチル、イソプチル
、ｔ−プチル、ｎ−ペンチル等をいう。但し特にメチル
、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、ｎ−プチルお
よびイソブチルをいう。“（低級）アルコオキシ”′“
ハロ（低級）アルキル”とは炭素原子１乃至１の固をも
つ部分をいう。本発明の好ましい実施態様は式： （但し上式において、Ｒ６はＨ又はアセトオキシであり
、一Ｃ０２Ｒ５はイミノ−ハロゲン化物の生成に用いた
酸ハロゲン化物と反応しない様ブロックされたカルボキ
シル基でありかつアシルはカルボン酸の残基とする。

）をもつ化合物を酸スキャビンジャーの存在において酸
ハロゲン化物と処理して対応するイミノーハロゲン化物
を形成し、そのイミノーハロゲン化物をアルコ−ルと処
理して対応するィミ／ーェーテルに転化しかつ水酸基を
もつ化合物と処理してそのィミノ−エーテル二重結合を
分割する式：（但し上式のＲ６はＨ又はアセトオキシで
ありかつＲはＯＨ又は酸ブロッキング基の残基とする。

）をもつ化合物の製法において、ィミノーハロゲン化物
形成段階に酸スキャピンジャーとしてジィソプロピルア
ミン又はジシクロヘキシルアミンを用いることにより成
る改良法である。更によい実施態様は式： 又は 〔但し上式のＲ６はＨ又はアセトオキシであり、Ｚは知
られた発酵性ペニシリンの側鎖で、Ｒ７は日、Ｒ８は炭
素原子２乃至２の固、出釆れば２乃至Ｚ６個をもつアル
カノィル、又はＲＩ。

が炭素１乃至６をもつ式：キル又は式：《但し上式のｎ
は０乃至６の整数でＲＩＩとＲ１２は各々日、ＣＩ、Ｂ
ｒ、Ｆ、ＮＯ、（低級）アルキル又は（低級）アルコオ
キシのいずれか同種又は異種とする。

》をもつ基である式：又は をもつ基であるか又はＲ８はトリクロロアセチル、クロ
ロアセチル、フェニルアセチル又はペンゾイルであり、
又はＲ７とＲ８が共にｏーフタロイル基であり、Ｒ５は
Ｙが炭素原子１乃至ｌｑ固をもつアルキル、式：《但し
上式のｎは０乃至６の整数でＲＩＩとＲ１２は各々日、
ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｎ０２、（低級）ーアルキル、又は（
低級）アルコオキシのいずれか同種又は異種とする。

》をもつ基又は−Ｃ比−ＣＣ１３、一Ｓｉ（ＣＨ３）２
ＣＩ、一Ｓｉ（Ｃ瓜）３又は＞Ｓｉ（３日３）２である
−ＯＹとする〕をもつ化合物を酸スキヤビンジャーの存
在において酸ハロゲン化物と処理して対応するィミノー
ハロゲン化物を形成しそのィミ／−ハロゲン化物をアル
コールと処理して対応するイミノーェーテルに転化しか
つ水を加えてィミノーェーテルニ重結合を分割する式：
〔但し上式のＲ６はＨ又はアセトオキシでＲはＯＨ又は
ＯＹであり、そのＹは炭素原子１乃至ＩＮ固をもつアル
キル、式：《但し上式のｎは０乃至６の整数でＲＩＩと
Ｒ１２は各々日、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｎ０２、（低級）ア
ルキル又は（低級）アルコオキシのいずれか同種又は異
種とする》をもつ基又は２・２・２−トリクロロェチル
、メトオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルとす
る。

〕をもつ化合物の製法におけるイミノーハロゲン化物形
成段階において酸スキャビンジヤーとしてジイソプロピ
ルアミン又はジシクロヘキシルアミンを用いる改良法で
ある。本発明の他のよい実施態様は式：ＸＸａ又はＸＸ
ｂ〔但しそのＲ６はＨ又はアセトオキシでＺはフエノキ
シメチル又はペンジルでＲ７は日であり、Ｒ８は炭素原
子２乃至６個をもつァルカノィル、又は式：又は をもつ基であり、そのＲ１ｏは炭素原子１乃至６個をも
つアルキル又は式：《但し上式のｎは０乃至６の整数で
ＲＩＩとＲ１２は各々日、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｎ０２（低
級）アルキル又は（低級）アルコオキシのいずれか同種
又は異種とする。

》をもつ基であり、又はＲ８はトリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、フェニルアセチル又はペンゾイルであり
、又はＲ７とＲ８がｏーフタロィル基である場合もあり
かつＲ５は又は であるとする〕をもつ化合物を酸スキャビンジャーの存
在において酸ハロゲン化物と処理して対応するィミノー
ハロゲン化物を形成しそのィミノ−ハロゲン化物を（低
級）アルカノールと処理して対応するィミノェーテルに
転化し水で処理してィミノーェーテル二重結合を分割す
る式：（但し上式においてＲ６はＨ又はアセトオキシと
する）をもつ化合物の製造において、ィミノーハロゲン
化物形成段階に酸スキャビンジャーとしてジイソプロピ
ルアミン又はジシクロヘキシルアミンを用いる改良法で
ある。

最もよい実施態様は化合物ＸＸａ（但しそのＲ６はアセ
トオキシ、Ｒ７は日、Ｒ８は力ルブイソブトオキシ、Ｒ
５は又は とする）から反応溶媒は塩化〆 チレソ、酸ハロゲン化物は五塩化りん、（低級）アルカ
ノールはメタノールでかつ酸スキャビンジヤーはジシク
ロヘキシルアミンとする７一ＡＤＣＡの製法である。

出発物質ＸＸにおいて、７−Ｎ−アシル基はモノ−又は
ジカルボン酸のアシル基、特に遊離アミノおよびカルボ
キシル基がブロックされた６山アミノアジポィル基であ
る。

７ーアシル基にある遊離アミノおよびカルボキシル基を
ブロックするに有用な基はこの技術分野で既知のもの、
特にアミノ酸類およびべプチド類の分野からのものであ
る。

しかし本反応においてアシル残基は分断棄却されること
が重要である。故に反応が終了した後に分割出来るブロ
ッキング基を用いる必要はない。アミノ基をブロックす
るに用いうる基には例えば低級アルキル、アリールおよ
びアシル基がある。アミノ基の塩基度を減少する基を用
いるのがよい。アリール基は置換世釆る。２：４−ジニ
トロフエニル、２：４：６ートリニト。

フエニル、２：４−ジニトロー６−メトオキシフエニル
、４ーシアノフエニルおよび４ーカルボメトオキシフェ
ニルが特に通した基である。アシルは炭素原子１乃至６
個をもつ特に低級アルカノール基、例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、ベンゾイルおよびニトロ、シア
ノ、スルフオ基、ハロゲン原子、低級アルキル又は低級
アルコオキシ基および出来ればＮ：Ｎーフタロィルによ
り置換されたペンゾィルの様なアロィル基類である。：
更にフェニルアセチルの様なアリール−低級アルカノー
ル基、又はベンゼンスルフオニル又はトルェンスルフオ
ニル基はアミノ基をブロックするに用いうる。アミノ基
はプロトネイションによってもブロック出来る。遊離カ
ルボキシル基は例えばェステル化反応によってブロック
される。

アシル基中にあるアミノ基の場合におけるごとく、アシ
ル基中にあるカルボキシル基もまた適当な方法でブロッ
クされうるしこの反応において全アシル残基が分割され
る際これに関し限界点はない。故に水酸化合物、例えば
非置換又は置換されたアルコール類およびフェノール類
の様なアルコール類とのェステル類が用いうる。多くの
場合、７ーアシル残基中にあるカルボキシル基がジヒド
ロチアジン環の４−位置上のカルボキシル基と同じ方法
でブロックされる化合物で出発することが好ましい。こ
の目的の為に適した水酸化合物は下記するとおりである
。しかし特に６ーアミノアジポィル残基の場合、例えば
イソシアネート類又はイソチオシ・マネート類との反応
によりヒダントイン又はチオヒダントイン環の形式でア
ミノおよびカルボキシル基を共にブロック出来る。出発
物質、式×Ｘにおいて、７−アシル基がブロックされた
６ーアミノアジポィル基ならば、この化合物はセフアロ
スポリンＣから誘導される。

他の７−アシルアミノセフアロスポラン酸類およびそれ
らの誘導体類はそれぞれ新法の出発物質としても用いう
る。故にアシル基は脂肪族、芳香族へテロ環式、アリー
ル脂肪族又はへテロ環式脂肪族カルボン酸基、特に天然
にある７ーアシルセフアロスポラン酸類および６ーアシ
ルアミノベニシラン酸類のアシル基、〔これは天然にあ
るセフアロスポリン類又はペニシリン類から出発して製
造出来る。〕例えばセフアロスポリンＣ又は６−（６−
アミノーアジポイル）アミノベニシラン酸、ペニシリン
Ｇ、Ｖ、ＦージヒドローＦ、Ｋ、Ｘ又は○でありうる。
式××の出発化合物類中、４一位置におけるカルボキシ
ル基はイミノーハ。ゲン化物形成剤と反応中ブロックさ
れる。ブロッキングの目的は五塩化りんの様なィミノハ
ロゲン化物形成剤によるカルボキシル基のハロゲン化を
防ぐ為である。故にカルボキシル基をイミノーハロゲン
化物形成剤と反応しない基に転化する化合物ならいずれ
もブロッキング剤として用いうる。もし７ーデスアシル
化された化合物が遊離カルボン酸の形で単離されている
ならば、セフアロスポリン核の分解がなく分割しうるブ
ロッキング基の用いる必要がある。この様なブロッキン
グ基の例としては酸性、中性又は弱塩基性（ｐＨ９迄）
反応媒質中において例えば還元、溶媒化分解、例えば酸
加水分解又は光分解により分割出釆るェステル基がある
。うまい具合に、カルボキシル基はアミノ酸類およびべ
プチド類の分野で知られた水酸化合物でェステル化され
て特に非−アルカリ性煤質中でェステルから容易に消去
される。この様な水酸化合物はせし、ぜし、１２０の原
子量をもつ周期表第ＷＡ族の元素、例えば炭素、けし、
素、ゲルマニウムおよび錫から出釆る。例えば少くも１
個のフェニル基で置換されたメタノールはハロゲン、例
えば塩素、臭素、ふつ素、よう素、低級アルキル、低級
アルコオキシ、特にメトオキシ、およびニトロより成る
基からえらばれた置換体の１又は２以上により”側こ置
換出来る。例えばペンジルァルコール、ジフエニルメタ
ノール、トリフエニルメタノール、パラーメトオキシー
フエニルーメタノール、３・５−ジメトオキシーベンジ
ルアルコール、ジーパラメトオキシフヱニルーメタノー
ル、／ぐラーニトロベンジルアルコール、２・４・６ー
トリメチルベンジルアルコール、３・４ージメトオキシ
ー６ーニトローベンジルアルコール、Ｑ−フエニルーＱ
一（３・４ージメトオキシ−６−ニトロフエニル）ーメ
タノール、ＱーメチルーＱ−（３・４−ジメトオキシ−
６−ニトロフエニル）ーメタノール、３低級アルキル基
により置換されたメタノール、例えば第三ブタノール、
第三アミルアルコール、３ーハロゲン原子により２一位
置に置換されたエタノール、例えばトリクロロェタノー
ル、トリブロモエタノール、２−アイオドエタノール、
テトラヒドロピラノールおよびスタニルアルコール。上
記のとおりィミノーハロゲン化物の形成段階においての
みブロッキング基は存在する必要がある。

この段階以降は必要ならばそれは分割出来る。この分解
は例えば水又はアルコール類で溶媒化分解、必要ならば
酸性又は弱アルカリ性煤質において、又は例えば触媒又
は亜鉛の様な金属の存在において水素で還元、又は出来
れば極性媒質中で光分解により有効に行なうことが出来
る。フロツキングヱステル基は人体に化合物を投与した
場合それが酵素的に分解するならば保持されうる。ィミ
ノーハロゲン化物形成剤は特にりん、いおう、炭素又は
それらの酸素酸類から出来た酸ハロゲン化物、特に塩化
物で例えばオキシ塩化りん、五塩化りん、三塩化りん、
塩化チオリル、ホスゲンおよび塩化オキザリルである。

ィミノーハロゲン化物はアルコールと反応しィミノーェ
ーテルを生成する。

本反応に用いうるアルコール類の例としてはエタノール
、ｎ−プロパノール、ィソプロパノール、ｎーブタノー
ル、特にメタノールの様な低級アルコール類、フェニル
低級アルカノール類、例えばペンジルアルコール、又は
（低級）アルキルジオール類、例えばプロピレン又はエ
チレングリコールがある。イミノ−エーテルは単離する
必要ないが同じ反応煤質中で分割しうる中間体である。
ィミノーェーテルのＣ＝Ｎ二重結合を分割して化合物Ｘ
Ｘを生成することは水酸基をもつ化合物例えば水又はア
ルコールで行なう。

例えばィミノェーテル形成用にアルコール又はアルコー
ルと水の混合物を出来ればｐＨＯ乃至４において用いる
。化合物ＸＸ中アシルであらわしうる他の例としては式
：Ｒ２（Ｃ比）ｎＣＯにおいてｎが整数０乃至４をあら
わし出来れば１がよく、ＣＨ２基は特にＱ−位置にアミ
ノ、ハロゲン、低級アルコオキシ、シアノ、ニトロ又は
カルボキシルにより置換されており、Ｒ２は非置換又は
置換されたァリール、シクロアルキル、又はへテロ環式
基又はアリールオキシ、アリールチオ、シクロアルコオ
キシ、ヘテロシクロオキシ又はへテロシクロチオ基をあ
らわし、そのアリール又はへテロ環式基は一環式又は二
環式、例えば２：６−ジメトオキシ−ペンゾイル、テト
ラヒドロナフトキシル、２−〆トオキシナフトキシル、
２ーエトオキシーナフトキシル、３−ピリジル−ペンゾ
イル、フエニルアセチル、フエニルグリシル、フエニル
アラニル、フエニルシアノアセチル「 ｐ−クロロフエ
ニルーシアノアセチル、フエノオキシアセチル、ｓーフ
エニルーチオアセチル、ｓ−フロモフヱニルチオアセチ
ル、Ｑ−フエノオキシプロピオニル、８ーフエノオキシ
プロピオニル、Ｑ−フエノオキシーフヱニルアセチル、
Ｑ−メトオキシフエニルアセチル、Ｑ−メトオキシ−３
：４−ジクロロフエニルーアセチル、〔ピリジ〕（３１
−アセチル、〔ピリジ〕（２｝−アセチル、１−メチル
ーイミダゾリル−（２）ーチオアセチル、１・２・４−
トリアゾイル【３｝−チオアセチル、チオリニルー（２
｝ーチオアセチル、イミダゾ１」ニル‘２ーーチオアセ
チル、１−メチルーイミダゾＩＪｍ−アセチル、ベンジ
ルオキシーカルポニル、ｓ−ペンジルチオアセチル、ｓ
ーベンジルチオプロピオニル、ヘキサヒドロベンジルオ
キシカルボニル、シクロベンタノイル、シクロヘキサノ
イル、２−チエニルアセチル、２−チエニルシアノアセ
チル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２
−インドイルアセチル、２−フエニル−５−メチルーイ
ソキザゾリーカルボニル、２−（２′−クロロフエニル
）−５ーメチルーイソキザゾリルカルボニル、インデニ
ルカルボニルである式：Ｒ２（ＣＱ）ｎＣＯをもつ基又
は式：ＣｎＨ２ｎ十，ＣＯ又はＣｎＨ仇−，ＣＯにおい
て、ｎが整数１乃至７をあらわしかつ鎖が直鎖又は分枝
鎖であり必要ならば間に酸素原子又はいおう原子が入り
又は例えばハロゲン、シアノ、カルボオキシ、カルバル
コオキシ、低級アルコオキシ、ニトロ又はアミノで置換
され例えばプロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、ブチルチオアセチル、アクリル、Ｑーシア
ル−３−ジメチルーアクロイル、クロトニル、２ーベン
テノイル、アリルチオアセチル、クロロアセチル、８−
プロモプロピオニル、ジクロロアセチル、ジプロモアセ
チル、ジフルオロアセチル、エトオキシカルポニルアセ
チル、ジメトオキシカルボニルアセチル、シアノアセチ
ル、ｏ−シアノプロピオニル、ニトロアセチル、アミノ
アセチル、又はＱーカルボキシルプロピオニル基である
式：ＣｎＨ凶＋，ＣＯ又はＣｎＨ２ｎ−，ＣＯをもつ基
がある。実施例 １ ジシクロヘキシルアミンによる７−アミノセフアロスポ
ラン酸の製造乾燥塩化メチレン１５０の‘にＮ−カルブ
ィソブトオキシセフアロスポリンＣジ（ジシクロヘキシ
ルアミン）塩（ｍａ、１０のを加え次いで鷹拝しながら
１び分にわたってジクロロジメチルシラン３．５の‘を
加えた。

このスラリに更に１０タづつのｍａを２回加え、その都
度その後でジクロロジメチルシラン３．５の‘を加えた
。最終スラリを激しく蝿拝を３０分つづけた後塩化メチ
レンで容量を２４０の上とした。スラリの試料をとり望
むＮ−カルブィソブトオキシセフアロスポリンＣのジシ
リルエステル（Ｗａ）であることを確認した。スラリの
１′３部分をとり（Ｎａェステル１１．３８ミリモル）
５．７３の【のジシクロヘキシルアミン（２７．７７ミ
リモル）と処理した。

得たスラリを−４５℃に冷却し微粉砕ＰＣ１５３夕（１
４．２３ミリモル）を激しく蝿拝しながら加え冷却をつ
づけた。温度が−３５午０に上昇したが塩素化スラリを
冷却して−４０００とし１扮ご間保った。混合物を‐６
００のこ冷却し予め一７０００に冷却したメタノール４
０の‘を一時に加えた。混合物を鷹拝しながら１２０分
間−４０ｑｏに保った。氷冷５０％メタノール水溶液（
１６．８の‘）を−４０ｑｏ混合液に添加した。温度が
−１０００に上ったが−１０℃と‐４０こ０の範囲に２
扮ご間保った。混合液を０℃にあたためてメタノール１
４０机と水２８泌中に瓶加した。混合液をｐＨ３．６に
一定に保つし、必要な丈けＮ比ＯＨを加えた。かく生成
した７一ＡＣＡスラリを５℃乃至１０ｑｏで６０分間鷹
拝し炉遇し氷水およびメタノールで洗った。

９７％純７一ＡＣＡ２．３７夕を得た、収率７６．７％
であった。

母液の真空又は大気圧での濃縮で主としてジシクロヘキ
シルアミン塩酸塩、水および未反応又は分解したセフア
ロスポリンＣ副成物より成る一杯の残澄が残った。

水酸化ナトリウムで斑約９のアルカリ性とし２層に物理
的に分離し本質的に純ジシクロヘキシルアミンを回収し
た、約８５−９５（理論的収率に対し）。実施例 ２ ジシクロヘキシルアミンによる７一ＡＣＡの製造乾燥塩
化メチレン（４００Ｍ）中に化合物ｍａ（４０夕、４５
．５５ミリモル）を懸濁させ次いで窒素雰囲気のもとで
２５００でジクロロジメチルシラン（１４．０の‘、１
４．８９夕、１１６．０３ミリモル）を加えた。

スラリを２５００で１時間燈拝し−４０ｑＣに冷却した
。塩化メチレン中にジシクロヘキシルアミン（４５．３
６Ｍ、４１．２８夕、２２７．６６ミリモル）を溶解し
全容量を１２０の上としそれを−４０℃で静かにェステ
ルスラ川こ加えた。

アミン２０の‘を加えた後このスラリに微粉砕ＰＣ１５
（２０．８６夕、ｌｏｏ．１６ミリモル）を一度に加え
た。ＰＣ１５の添加中温度が５一８００上昇した。残余
のアミン溶液を３０−処分間にわたり静かに加え−３０
乃至−４び○で２時間にわたり塩素化を進行させた。ス
ラリを−５０００に冷却し予め冷却（一６０ｑｏ）した
メタノール（４６．２泌、３６．５夕、１．１３８ミリ
モル）を温度−４００○以下に保ちながら１５−２び分
間にわたり加えた。−４０００で１２／１時間にわたり
メチル化反応を進行させた。メタノール（１５０私）を
す早く加え、混合物を−３５乃至−４０ｑｏで０．即時
間鷹拝した。水（２５．０のと）を燈拝しながら加え温
度を−３５ｏｏに１時間保った。スラリを０℃−５℃に
あたため水（３０．０机上）およびメタノール（２００
の‘）を加えてジシクロヘキシルアミン塩酸塩を全部溶
解させた。バッチの一部（０．３３容量）を０℃−５℃
で鮒水酸化アンモニウムでＰＨを調整し結晶化させた。
溶液の残余を舟３．４−３．６に保ちながら７一ＡＣＡ
スラリに３０一４０分間にわたり加えた。添加後ｐＨ３
．６に保ち０−５℃で１時間スラリを燈拝した。スラリ
を炉過しメタノールで洗い４０一５０ｑｏで乾燥した。
生成物９．４３夕を得た。収率７６％。赤外線およびＮ
ＭＲスペクトルで７−ＡＣＡの構造と一致した。装入セ
フアロスポリン量と生産７一ＡＣＡで補正した収量は１
０．２８夕、８３％であった。物質は化学分析により９
６６ｍｃｇ′の９と分析された。実施例 ３ ジィソプロピルアミンによる７一ＡＣＡの製造乾燥塩化
メチレン（２００の【）中に化合物ｍａ（２０．０夕、
２２．７７ミリモル）を懸濁し次いで窒素雰囲気で２５
℃でジクロロジメチルシラン（７．０の‘、７．４９夕
、５８．０２ミリモル）を添加した。

スラリを２尊○で１時間鷹拝し−４０午０に冷却した。
塩化メチレンに溶解し全量６０の‘としたジィソプロピ
ルアミン（１５．９６の【、１１．５２夕、１１３．８
６ミリモル）を−４０℃でェステルスラリに静かに加え
た。１０の‘のアミンを加えた後スラリに微粉砕ＰＣ１
５（１０．４３夕、４０．９８ミリモル）を一時に加え
た。

ＰＣ１５添加中温度が５一８℃上昇した。アミンの溶液
の残りを３０−４０分間にわたり静かに加え塩素化を−
３０乃至一４０ｏｏで２時間進行させた。スラリを−５
０００に冷却し予め冷却（一６０ｑｏ）したメタノール
（２３．１泌、１８．３夕、５６９．３ミリモル）を１
５一２０分間にわたり加え温度は−４０００以下に保っ
た。−４０００で１２′１時間メチル化反応を進行させ
た。メタノール（５０の【）をす早く加え混合物を−３
５ｏｏ乃至−４０ｑｏで０．母音間鷹拝した。水（１２
．０肌）を−３５℃で加え混合物をこの温度で１時間鷹
拝した。スラリを０℃−５℃にあたため水（１５．０地
）とメタノール（７５の【）を加えてジシクｏヘキシル
アミン塩酸塩を全部溶解した。バッチの一部（０．３３
容量）を０−５℃で州水酸化アンモニウムでＰＨを調整
して晶出した。ｐＨ３．４−３．６に保ちながら７−Ａ
ＣＡスラリに３０一４０分間で残りの溶液を加えた。添
加後ｐＨを３．６に保ちつつスラリを１時間０−５℃で
蝉拝した。スラリを炉遇しメタノールで洗い４０−４５
０００で乾燥した。４．９２夕を得て収率７９．４％で
あった。

赤外線およびＮＭ旧スペクトルにより７一ＡＣＡの構造
と一致した。装入セフアロスポリン量から補正した収量
５．１５夕８３％であった。実施例 ４ ７一ＡＣＡのジシクロヘキシルアミン使用の製造実施例
２における用いた化合物ｍａ、ＰＣ１５、ＣＨ２ＣＩ２
、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）、ジクロロジメ
チルシラン（ＤＤＳ）およびメタノ−＊ルの量を次表の
とおりに置換して表に示す収率で７一ＡＣＡをつくった
。

各実験で表の下に記したとおりＤＣＨＡおよび／又はＰ
Ｃ１５の添加順序や方法につき幾分換えた。＃１：ＰＯ
Ｉ５を溶液に出来る丈け早く加えその後直らＫＤＯＨＡ
を加えたｏ＃２：＃１に同じ共：出発物質又は生成物の
純度補正をしなかった。

＃３：ＰＯＩ５と基剤を溶液Ｋ２０分間にわたり同時Ｋ
加えた。＃４：＃３と同じ＃５：基剤をＯＨ２０１２（
全容量６０秋）に懸濁させ１６−１７％又は１０微のＤ
ＯＨＡを加え次いで固体微粉ＰＯＩ５を加え次いで２０
分間にわたり基剤に滴加したｏ＃６：＃５と同じ芋７：
＃３と同じ ＃８：＊５と同じ 芋９：＃５と同じ 実施例 ５ セフアロスポリンＣ全液からＮーカルブイソブトオキシ
セフアロスポリンＣジ（ジシクロヘキシルアミン）塩の
製造セフアロスポリンＣ全液ｌｋ９を３０／硫酸で軸２
．０とした。

これに炉過助村を加えスラリを予め被覆したプフナー炉
過機をとおし炉遇した。ケーキを水洗し炉液を併せて容
量１５００柵となった。１／蟹容量（３７５叫）のアセ
トンを炉液と洗練液に加え混合物を０℃−５℃に冷却し
ながら１０％ＮａＯＨでｐＨ８．０一８．２に調整した
。

自動滴定器上で１０％ＮａＯＨでｐＨ８．０に保ちなが
ら、分子ふるい上で乾燥したアセトン４５の‘に溶解し
た１５地のイソブチルクロロフオーメートを６０分間に
わたり滴下した。混合物を更に０一５℃に餌８．０で３
０分間保った。分析の結果残留セフアロスポリンＣは２
％以下でＮ−カルブイソブトオキシセフアロスポリンＣ
の収率９４％であった。アシル化された混合物にメチル
ィソブチルケトン（ＭＩＢＫ）１５００柵を加えた。ｐ
Ｈを３０％硫酸で２．０としそのェマルジョンを０一５
℃で１０分間燈拝した。ドラバル（Ｄｅｌａｖａｌ）遠
心分離器を使って層を分離した。水層を再び新ＭＩＢＫ
５００の【で５分間抽出し遠心分離した。ＭＩＢＫ抽出
液を併せて炉過助材をとおしポリッシュフィルターした
。清澄炉液を４０００で真空濃縮して４００の‘とした
。この液に水２５の‘を加えジシクロヘキシルアミンで
ＰＨを４．５とし混合液を２５一３０ｑｏで１−２時間
縄拝して結晶の濃スラリが出釆た。次いでスラリをジシ
クロヘキシルアミンでＰＨ５．０一６．０に調整し２５
−３０℃で更に２時間婿拝した。スラリを炉過し結晶を
肌ＢＫと次にァセトンとでよく洗った。４５℃で真空乾
燥１斑時間後に得た乾燥結晶性Ｎーカルブィソブトオキ
シセフアロスポリンＣジ（ジシクロヘキシルアミン）塩
の収率は全液理論分析値を基準として７５％であった。

上記方法の変形は同等又は更によい結果を与えた。

成功した変法は全液のＭｉ調整で硫酸で２とする代りに
４とした場合、全液を袴酸で餌４に調整した場合および
濃縮液の晶出をｐＨ６の代りに餌５．０又は５．５とし
た場合であった。実施例 ６ ＮーカルプイソブトオキシセフアロスポリンＣモノナト
リウム塩とジシクロヘキシルアミンから７−ＡＣＡの製
造（出発物質として米国特許第３５７３２９６号参照）
ＮーカルブイソブトオキシセフアロスポリンＣナトリウ
ム（１３．５夕）、塩化メチレン９０の‘、およびジシ
クロヘキシルアミン５．０の‘を混合した。

蝿拝しながら室温でこれにジクロロジメチルシラン（６
．２の‘）を加え更に３０分間燈拝した。次いでスラリ
を−６０００に冷却し１００泌の塩化メチレンに溶解し
たＰＣ１５１２夕を加えた。温度を−４０℃以下に保ち
つつ更にジシクロヘキシルアミン１１．０叫を加えた。
温度を−６０ｑｏ以下としメタノール（一７０ｑｏ）６
０の‘を静かに加えた。温度は一４０ｑｏ以下に保った
。次いで水５５の‘を静かに加え温度を上昇させた。し
かし混合液を約０℃に冷却した。静かに水酸化アンモニ
ウムを加えてＰＨを約３．６に上げた。生成した沈澱を
炉別し７一ＡＣＡであることを確認した。実施例 ７ ＮーフタロイルセフアロスポリンＣジベンジルェステル
から７一ＡＣＡの製造塩化メチレン５０のとにＮ−フタ
ロイルセフアロスポリンＣ−ジベンジルエステル（１１
．級ミリモル）を溶解し−４５ｑｏに冷却した。

橿拝しながらジシクロヘキシルアミン（５．７３の【、
２７．７７ミリモル）を加え次いで微粉砕ＰＣ１５３夕
（１４．２３ミリモル）を加え冷却をつづけて−４５ｑ
ｏ以下に保った。塩素化混合液を冷却し約１５分後に一
６０℃とし予め冷却（一７０℃）したメタノール４０の
‘を一時に加えた。２時間燈梓をつづけた。

混合液に氷玲５０ｑｏメタノール水溶液（１６．８の【
）を加え温度を‐１０℃以下で２粉ご間保った。

混合物を約０℃にあたため水酸化アンモニウムでＰＨを
３．３とした。真空で有機溶剤を除去し水相をベンゼン
と酢酸エチル（２：１）で抽出した。有機相を３％りん
酸水溶液で抽出しこの溶液をｐＨ８．５とし次いで酢酸
エチルで抽出した。７ーアミノセフアロスポラン酸ペン
ジルェステルを含む酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上を
とおして乾燥して炉過し乾燥して望む７ーァミノセフア
ロスボラン酸ペンジルェステルを得た。

実施例 ８ 種々のブロックされたセフアロスポリンＣ誘導体から７
一ＡＣＡと７−ＡＤＣＡの製造実施例７の一般法に用い
たＮーフタロィルセフアロスポリンＣペンジルェステル
の代りに同モル量の次のものの置換。

Ｉ Ｎ−フエニルアセチルセフアロスポリンＣ−ジベン
ジルエステル。

２ Ｎ−カルボベンズオキシセフアロスポリンＣーベン
ジ′レエステ′レ。

３ Ｎ一２・４−ジニトロフエニルセフアロスボリンＣ
ージベンジルエステル。

４ ＮーベンゾイルセフアロスポリンＣージベンジルエ
ステル。

５ ＮーフタロイルセフアロスポリンＣージー（パラー
メトオキシベンジルエステル）。

６ ＮーフタロイルセフアロスポリンＣージベンズヒド
リルヱステル。

７ ＮーフタロイルセフアロスポリンＣージ（テトラヒ
ドロピロンー２−イルエステル）。

８ Ｎ一２．４ージニトロフエニルセフアロスポリンＣ
ージ（パラニトロフエニルエステル）。

９ ７一〔４一（１ーフヱニルー２ーチオノー５ーオク
ソイミドアゾリジンー４ーイル）−ブチリル〕アミノセ
フアロスポラン酸メチルェステ′レ。

１０ ７−（フエニルアセトアミド）セフアロスポラン
酸ペンズヒドリルェステル。

１１７−（フエニルアセトアミド）一３ーメチル−３ー
セフェム−４−カルボン酸ペンズヒドリルエステル。

１２ ７−（フエニルアセトアミド）−３ーメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸メトオキシメチルエステル
。

１３ Ｎ−フタロイルセフアロスポリンＣジ（トリクロ
ロエチルエステル）。

１４ ７一（フエノキシアセトアミド）−３−メチル−
３−セフヱム−４−カルボン酸メトオキシメチルエステ
ル。

上言己によりそれぞれ次のものが生成される。

１′ ７ーアミノセフアロスポラン酸ペンジルェステル
。

２ ７−アミノセフアロスポラン酸ペンジルェステル。

３ ７−アミノセフアロスポラン酸ペンジルェステル。
４ ７ーアミノセフアロスポラン酸ペンジルェステル。
６ ７−アミノセフアロスポラン酸ｐ−メトオキシメチ
ルエステル。６ ７−アミノセフアロスポラン酸ペンズ
ヒドリルエステル。

７ ７−アミノセフアロスポラン酸テトラヒドロピラン
ー２ーイルエステル。

８ ７−アミノセフアロスポラン酸ｐ−ニトロフエニル
エステル。

９ ７−アミノセフアロスポラン酸メチルェステ／し。

１０′ ７−アミノセフアロスポラン酸ペンズヒドリル
エステル。１１′ ７ーアミノー３−メチル−３ーセフ
エムー４ーカルボン酸ペンズヒドリルェステル。

１２ ７ーアミノ−３ーメチル〜３ーセフエムー４−カ
ルボン酸メトオキシメチルェステル。

１３ ７−アミノセフアロスポラン酸トリクロロエチル
エステル。

１４ ７−アミノ−３−メチル−３−セフヱム−４−カ
ルボン酸メトオキシメチルェステル。

実施例 ９シリルヱステルおよびジシクロヘキシルアミ
ン又はジィソプロピルアミンより７−ＡＣＡの製造塩化
メチレン１５０の‘に遊離酸としてＮ−カルブイソブト
オキシセフアロスポリンＣ（３４．１４ミリモル）を加
え次いでジシクロヘキシルアミン（７５ミリモル）又は
ジイソプロピルアミン（７５ミリモル）を加えその後縄
押しながら１粉ご間にわたりジクロロジメチルシラン１
０．５泌を加えた。

出来たスラリを３０分間激しく鷹拝し次いで塩化メチレ
ンを追加２４０叫とした。スラリの１／３を−４５ｑｏ
に冷却し次いで２７．７７ミリモルのジシクロヘキシル
アミン又はジィソプロピルアミンで処理した。

（上のシリルェステル形成の際用いたと同じものを用い
る。）次いで実施例１において７−ＡＣＡを生成するに
用いたと同様にＰＣ１５メタノールおよび水の工程を行
なった。実施列 １０種々のブロックされたセフアロス
ポリンＣ誘導体から７一ＡＣＡの製造実施例９において
用いたＮーカルブィソプトオキシセフアロスポリンＣの
代り‘こ同モル量の次のものを層換えて７一ＡＣＡを生
成した。

Ｉ ＮーフエニルアセチルセフアロスポリンＣ２ Ｎー
カルポベンズオキシセフアロスポリンＣ３ Ｎ−ペンゾ
イルセフアロスポリンＣ４ Ｎ−フタロイルセフアロス
ポリンＣ ５ Ｎ一２・４ージニトロセフアロスポリンＣ６ Ｎー
クロロアセチルセフアロスポリンＣ７ Ｎ−アセチルセ
フアロスポリンＣ８ Ｎ一（Ｎ′ーブチルカルバモイル
）セフアロスポリンＣ９ Ｎ一（Ｎ′−ｐーメチルフエ
ニルカルバノイル）セフアロスポリンＣＩＯ Ｎ一（Ｎ
′ーイソプロピルカルバノイル）セフアロスポリンＣ１
１ Ｎ一（Ｎ′−インブチルカルバノイル）セフアロス
ポリンＣ１２Ｎ一（Ｎ′一フエニルカルバノイル）セフ
アロスポリンＣ１３ Ｎートリクロロアセチルセフアロ
スポリンＣ実施例 １１７一ＡＯＣＡの製造 塩化メチレン８０の‘に７一（フヱノキシアセトアミド
）−３−メチル−３−セフエムー４−力ルボン酸（１１
．３８ミリモル）を溶解した。

液を蝿拝しながらジシクロヘキシルアミン又はジイソプ
ロピルアミン（１３ミリモル）を加え更にジクロロジメ
チルシラン１．７５のとを加えた。３０分間蝿拝した後
漉合液を−４５ｏ０に冷却し上に用いたと同じアミン２
７．７７ミリモルを追加し次いで微粉ＰＣ１５３夕を加
えた。

これ以後の反応工程および操作は７一ＡＤＣＡ生成の実
施例１の方法と同様に行なった。

実施例 １２ ７−ＡＤＣＡの製造 実施例１１の方法において使った７−（フェノオキシア
セトアミド）一３ーメチルー３ーセフエムー４ーカルボ
ン酸の代りに等モル量の７一（フェニルーアセトアミド
）一３ーメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸を置換
して７−ＡＤＣＡを製造した。

本発明の実施態様は次にとおりである。

｛１ｌ 前記特許請求の範囲に記載の方法。

■ 上記‘１｝において、藤スキャピンジャーがジィソ
プロピルアミンである方法。湖 上記｛１｝において、
酸スキャビンジャーがジシクロヘキシルアミンである方
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し上式においてＲ＾６はＨ又はアセトオキシであり
   Ｒ＾５はブロツクされたカルボキシル基を酸ハロゲン化
   物と非一反応性にするブロツキング基でありかつアシル
   はカルボン酸の残基とする）をもつ化合物を酸スキヤビ
   ンジヤーの存在において酸ハロゲン化物と処理して対応
   するイミノ−ハロゲン化物を生成し、そのイミノ−ハロ
   ゲン化物をアルコールと処理して対応するイミノ−エー
   テルに転化しかつ水酸基をもつ化合物と処理してそのイ
   ミノ−エーテル二重結合を分割する式：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （但し上式においてＲ＾６はＨ又はアセトオキシであり
   ＲはＯＨ又は酸ブロツキング基の残基とする）をもつ化
   合物の製法において、イミノ−ハロゲン化物生成段階に
   おいて酸スキヤビンジヤーとしてジイソプロピルアミン
   又はジシクロヘキシルアミンを使用することを特徴とす
   る改良法。