JPS6034974A - セファロスポリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木兄１男は、下記式（３） （但し、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す）で示さ
れる７−（２−（１）Ｉ−テトラゾール−１−イル）ア
セトアミド）−３−［（２−低級アルキル置換もしくは
無置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチルツー３−セフェム−４−カルがン酸又はその医学
的に許容される塩を得るセファロスポリン類の新規な製
造方法に関する。

従来、優れたセファロスポリン系抗生物質でちる上記（
３）式で示されるセファロスポリンＵ導体又はその無毒
性塩は種々の方法によシ製造されておシ、例えば■７−
チトラゾリルアルカンアミ１９セファロスポラン酸又は
その塩類に複素環チオール類又はそのアルカリ金属置換
体を反応させる方法（特公昭４６−１４７３６）　、■
７−アミノー３−複素環チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン向又はその塩類に複素環系カルボン酸又はそ
の反応性誘導体を作用させる方法（特公昭４６−３５７
５１）、■７−アミノー３−複素環チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のシリル誘導体に複素環系カル
ボン向又はその反応性誘導体を作用させる方法（％開昭
４８−６８５８８）等が知られている。しかしながら、
■の３位アセトキシメチル基におけるアセトキシ基の変
換方法は、中性条件下において６０℃で約６時間反応さ
せても約２０饅という著しく低い収率しか得られず、し
かも目的物の純度も悪く、実際的な製造方法とはなシ得
がいものである。また、■において酸クロライドを使用
する場合、酸クロライドはそれ自体不安定でおるため、
水分等に留意する必要がらシ、従って操作性が悪く、シ
かもこの酸クロライドを使用する方法は副反応を伴うた
め、その収率は低く、純度と共に満足のゆくものではな
い。更に、■、■において混合酸無水物を使用する場合
、収率が低く、反応温度として一２０℃程度の低温を必
要とし、しかも用時調製の必要がちる。

本発明者らは、上記皇情に鑑み、セファゾリンナトリウ
ム等の前記（３）式で示されるセファロスポリン類を高
収率かつ高純度でしかも比較的温和な反応条件下に合成
する方法につき鋭意研究を行なった結果、下記式（す （但し、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す）で示さ
れる７−アｔノー３−（（２−低級アルキル置換もしく
は無置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチルツー３−セフェム−４−カルぎンは又はその塩
もしくはシリル誘導体と下記式（２） （但し、Ｒ２は核性化合物の有機残基を示ｆ）で示され
るＩＨ−テトラゾール−１−酢酸のｎにアミド誘導体と
を好ましくは塩基の存在下に反応させることによシ、下
記式（３） （但し、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す）で示さ
れる７−（２−（１■−テトラゾール−１−イル）アセ
トアミド）−３−Ｃ（２−低級アルキル置換もしくは無
置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル〕−３−セフェムー４−カルがン酸又はその塩が高
収率かつ高純度で得られることを知見した。

即ち、本発明者らは、上記（２）式で示されるＩＨ−テ
トラゾール−１−酢酸の酸アミド誘導体が極めて高活性
でオシ、上記（１）式で示される化合物又はその塩類も
しくはシリル誘導体をアシル化して上記（３）式で示さ
れるセファロスポリン誘導体又はその塩を合成する際の
アシル化剤として非常に有用であることを見い出した。

しかも、上記（２）式の化合物は例えばＩＨ−テトラゾ
ール−１−酢酸又はその反応性誘導体とチアゾリジン−
２−チオン等とを反応させることにより容易に高収率、
高純度で得られ、このようにして得られた化合物は結晶
性が良く、水分に対して非常に安定であるため、反応操
作性が良好で６Ｄ、結晶性粉末として保存することがで
きるという利点を有するもので、この（２）式の化合物
を上記（１）式の化合物に反応させた場合、温和な反応
条件下で反応が進行し、上記（３）式のセファロスポリ
ン類が高収率、高純度で得られることを見い出し、本発
明をなすに至ったものである。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明の原料物質である前記（１）式で示される７−ア
ミノ−３−（（２−低級アルキル置換もしくは無置換−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕
−３−セフェムー４−カルぜン酸又はその塩類もしくは
シリル誘導体としては、公知の方法により得られたもの
を用いることができ、例えば（０式においてＲ１がメチ
ル基である７−アミノ−３−（（２−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルツー３−セ
フェム−４−カル？ン酸等を用いることができる。

また、本発明の原料物質である前記（２）式で示される
ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸の酸アミド誘導体として
は、（２）式においてＲ２がへテロ原子を環中に２個含
みこれらのうち１個が窒素原子である含窒素複素環化合
物の有機残基であるもの、特にＲ２がチアゾリジン−２
−チオン、ベンゾチアゾリジン−２−チオン又は２（３
ｍ（）−オキサシロンの有機残基でおるものが好適に用
いられる。

この場合、（２）式で示されるＩＨ−テトラゾール−１
−酢酸の酸アミド誹導体は、下記式（４）で示されるＩ
　Ｈ−テトラゾール−１−酢酸又はその反応性誘導体と
、下記式（５） ％式％（５） （但し、Ｒ２は核性化合物の有機残基を示す）で示され
る化合物とを反応させることによシ、容易に高収率で得
ることができる（下記反応式Ａ）。

（４）　（ｓ） （２） （但し、Ｒ２は核性化合物の有機残基を示す）上記（５
）式の化合物としてはチアゾリジン−２−チオン、ベン
ゾチアゾリジン−２−チオン又ハ２（３Ｈ）−オキサシ
ロンが挙げられる。

なお、（４）式のＩＨ−テトラゾール−１−酢酸とチア
ゾリジン−２−チオン、ベンゾチアゾリジン−２−チオ
ン又は２（３Ｈ）−オキサシロンとをジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤の存在下に反応
させて得られる化合物は、それぞれ本発明者らの新知見
に係る新規物質である。

また、１）Ｉ−テトラゾール−１−酢酸の反応性誘導体
とチアゾリジン−２−チオン、ベンゾチアゾリジン−２
−チオン又は２（３Ｈ）−オキサシロンとを反応させて
得られる化合物も同様に新規物質である。

本発明においては、上記（１）式の７−アミノ−３−〔
（２−低級アルキル置換もしくは無置換−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルデン酸又はその塩もしくはシリル誘導体と
上記（２）式のＬ　Ｈ−テトラゾール−１−酢酸の酸ア
ミド誘導体とを反応させ、上記（３）式の７−Ｃｚ−（
ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−
［：（２−低級アルキル置換もしくは無置換−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルツー３−セ
フェム−４−カルデン酸又はその塩を得るものでちる（
下記反応式Ｂ）。

（１）　（２） （３） （但し、Ｒ４は水素又は低級アルキル基を示し、Ｒ２は
核性化合物の有機残基を示す） 上記反応ＣＢ）は、上記（１）式の化合物又はその熾も
しくはシリル誘導体と（２）式の化合つとを好ましくは
溶媒中で混合して行なわれる。混合割合は、」二記（１
）式の化合物又はその塩もしくはシリル誘導体１モルに
対し上記（２）式の化合物１モル以上、特に１〜２モル
程度とすることが収率９反応後の後処理等の点で好まし
い。また、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の有機溶媒もしくはこれらと水との混
合溶媒等を好適に用いることができる。なお、上記反応
（Ｉｌ）は、塩基の存在下に行なうことが好ましい。

上記反応（Ｂ）は、上記溶媒中に上記（１）式の化合物
又はその塩もしくはシリル誘導体及び（２）式の化合物
を懸濁し、好ましくは塩基を加えて行なうものである。

この場合、反応温度は一２０〜５０℃、特に０〜２５℃
とすることが好ましく、反応時間は数分〜６時間、特に
３０分〜３時間程度とすることが好ましい。

上記反応（Ｂ）によシ得られたセファロスポリン類は、
通常の方法、例えば水と混和したい反応溶媒を用いた場
合は反応液の−を調節して反応生成物を溶媒抽出したシ
、声を調節して反応生成物を析出させ、これを枦取した
シすることによシ、マた水と混和する反応溶媒を用いた
場合はＰＨを調節しながら反応液を水中に投入すること
によシ、単離精製することができ、更に必要によシ無毒
性塩を形成する場合は公知の方法によジアルカリ金属塩
、アンモニウム塩、有機塩基との塩等に誘導することが
できる。

上述したように、本発明に係るセファロスポリン類の製
造方法は、出発物質として前記（１）式で示される７−
（２−（１Ｂ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド
）−３−（（２−低級アルキル置換もしくは無置換−１
，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルクー
３−セフェム−４−カル？ン酸又はその塩類もしくはシ
リル誘導体を用い、これに前記（２）式で示されるＩＨ
−テトラゾール−１−酢酸の酸アミド誘導体を反応させ
ることによシ、高収率かつ高純度で目的化合物を製造で
きるものであシ、しかも反応も温和であり、比較的短時
間で効率良く反応を行なわせることができるものである
。

以下、参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明
する。

〔参考例〕

チアゾリジン−２−チオン１．２．！ｉ’を酢酸エチル
１００ｄに溶解し、これに１■−テトラゾール−１−酢
酸１．３Ｉを加えて攪拌し、溶解した。この溶液にジシ
クロへキシルカルボジイミド２．１ｇを水冷下において
攪拌しながら加え、更に同温度で５時間反応させた。反
応液を０℃で一夜放置した後、ジシクロヘキシル尿素の
沈殿を炉別し、そのＦ液を飽和食塩水３０−で２回洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、更に常温、
減圧下で酢酸エチルを留去した。残渣に少量のアセトニ
トリルを加えて溶解し、これにジクロロメタン２０−を
加えて結晶を析出させ、析出結晶を沖取し、これを乾燥
して下記式（６）で示されるＮ−（ＩＨ−テトラゾリル
アセチル）−チアゾリジン−２−チオン２．０’ｌ（収
率９１．２饅、　ＨＰＬＣ分析による純度９１．Ｏ俤）
を得た。

ｍｐ　１４６．０〜１４６．５℃ １６９５（アミド、Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） 旦 なお、同様の方法によｊＤ　１　）Ｉ−テトラゾール−
１−酢酸にベンゾチアゾリジン−２−チオン又は２（３
Ｈ）−オキザゾロンを反応させることにより、前記（２
）式においてＲ２がベンゾチアゾリジン−２−チオン又
は２　（３Ｈ）−オキザゾロンの有機残基である化合物
が得られるものでちる。

〔実施例１〕 ７−アミノ−３−（：（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチルクー３−セフェム−
４−カルボン酸３．５ｇをジメチルスルホキシド８０Ｔ
Ｌｌに懸濁した後、冷却し、これにトリエチルアミン２
．４ｇ及びＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
４．０ｇを添加した。次に、これＫＮ−（’　Ｉ　Ｈ−
テトラゾール−１−イル）アセチル−チアゾリジン−２
−チオン３．４ｇを加え、水冷下て１時間次いで室温で
２時間反応させた。反応液を冷水５００ｒＩＬｌにｐｉ
（を６．０に調節しながら投入した。次いで、これに活
性炭処理を施し、−を２．０〜１．５に調節して結晶を
析出させ、これを枦取して無色粉末の下記式（乃で示さ
れるセファゾリン４．２ｇ（収率９１０係、　Ｉ（ｒ’
ＬＣによる純度９７．０チ）を得た。

３３０−０　（−Ｎｉｌ　） １７８０（ラクタム、Ｃ＝Ｏ） ｉ７２０（カルボン酸、Ｃ＝Ｏ） １６７５（アミド、Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６８（３Ｈ，ａ、−□） ３．７０（２）Ｉ、ｄｄ　、Ｃ２−望ｐ５．１１（ＩＨ
，ｄ、Ｃ６−■） ５．７３　（ＩＨ、ｑ　、　Ｃ，−Ｈ）ユ 〔実施例２〕 溶媒としてジメチルスルホキシドの（ｉにＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを使用した以外は実施例１と同様の操
作を行ない、無色粉末の前記（７）式のセファゾリン４
．ｌ（収率８６．Ｏｑｂ、　ＨＰＬＣによる純度９７．
５チ）を得た。

Ｉ　、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒ，は標品と一致した。

〔実施例３〕 ７−アミノ−３−（（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４
−カルがン９０．８８ｇをジメチルスルホキシド：ジク
ロロメタン（１０：３）の混合溶媒２０−に懸濁した後
、これにジシクロヘキシルアミン０．６コを加えて溶解
した。次に、これに水冷下にＮ−（ＩＨ−テトラゾール
−１−イル）アセチル−チアゾリジン−２−チオン０．
６５ｇを加えて反応させた。その後、実施例１と同様の
操作で処理を行ない、無色粉末の前記（７）式のセファ
ゾリン１、ｏｚｇ（収率９３．０襲、　）ＩＰＬＣによ
る純度９６０チ）を得た。

Ｉ　、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒ，は標品と一致した。

〔実施例４〕 溶媒としてジメチルスルホキシド：ジクロロメタ７（１
０：３）混合８Ｂの代シにジメチルスルホキシド：ジク
ロロメタン：水（１０：３：０．３）の混合溶媒を使用
した以外は実施例３と同様の操作を行ない、無色粉末の
前記（７）式のセファゾリン１．１ｏｇ（収率９４．６
％、　ＨＰＬＣによる純度９８．０％）を得た。

Ｉ　、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒは標品と一致した。

〔実施例５〕 ７−アミノ−３−（（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチルクー３−セフェム−４
−カルデン酸０．８８ｇをジメチルスルホキシド：ジク
ロロメタン（１０：３）の混合溶媒に懸濁した後、これ
にトリメチルアミン（１，８２ｍｌを加えて冷却した。

次に、これに氷冷下にＮ　−（Ｉ　Ｈ−テト≧ゾールー
１−イル）アセチル−チアゾリジン−２−チオン０．６
５ｇを加えて反応させた。イの後、実施例１と同様の操
作で処理を行外い；に（色粉末の前記（７）式のセファ
ゾリン１．１０ｇ（収率９４．６係、　ＨＰＬＣによる
純度９７．５％）を得た。

１、Ｒ，及びＮ　、Ｐｉ　−Ｒ、は標品と一致した。

出願人　株式会社　東邦医薬研ブＣｒ５ｉ代理人　弁理
士　小　島　隆　司 手続補正書く白化 昭和５９年１０月２υ日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 １１ｊ１和５８年１ｈ許願第１４２９７８号２、発明の
名称 Ｌノアロスボリン類の製ン聞方法 ３．７市正をする壱 事件との関係　特許出願人 代表者　須佐井　元）６ ４、代理人　〒１０４ ５、補正の対象 開用ｉＥＩの「特許請求の範囲」の欄及び「発明の詳細
な説明」の欄。

６．７ｍｌの内容 （１）別紙の通り特許請求の範囲を訂正づる。

（２）明柵ｍ第６真下から第３行目、第７ｑ下から第８
行目乃至下から第７行目、第７真下から第１行目、第９
頁第４行目、第９頁第１１行目乃至第１２行目、第９真
下から第４行目、第１０頁下から第７行目、第１０頁下
から第１行目、第１′１頁第９行目７ケ至第１０行目、
第１４頁第６行］」乃至第７行目、第１４頁第１６行目
乃至第１７行［１及び第１６真下から第１２行目乃至下
がら第１１行目にそれぞれ「１ト１−テトラゾール−１
−ｎｈ酎耐とあるのをいずれもｒ２−（ＩＨ−７トラゾ
ールー１−イル）酢１！ＩＩＩと訂正する。

（３）同第１５頁第７行目乃至第９行目ｒＮ−（１１−
１−テトラゾリルアセチル）−チアゾリジン−２−チオ
ン］とあるのをｒ　３−［（Ｉ　Ｌｌ−ｊｌヘラゾール
−１−イル）アセチル］−１，３−デアシリジン−２−
チオン」と訂正する。

（４）同第１７頁第１行目乃至第３行目、第′１９真第
９行目乃至第１０行目及び第２ｏ貞第１ｏぜ−Ｉ目乃至
第１２行目にそれぞれＩＮ−（ＩＨ−テトラゾール−１
−イル）アセチル−チアゾリジン−２−チオン」どある
のをいずれもｒ３−［（１Ｈ−テｌヘラゾールー１−イ
ル）アセチル］−１，３−チアゾリジン−２−チオン」
と訂正する。

（５）同第１９頁第１８行目「混合溶媒］の次に「２０
厭」を挿入する。

（６）同第２０真第８行目「混合溶媒」の次にｒ　２０
　ｗｌ　Ｊを挿入する。

（７）同第２０頁第１６行目「一致した。」の次に改行
して法文を挿入づる。

［［実施例６］ ７−アミノ−３−［（２−メチル−１，３゜４−デアジ
アゾール−５−イル）チＡメチルＪ−３〜セフェムー４
−カルボンＭ５．１’）をジメヂルスルホキシド：Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（’１０　：　９　）の況合
溶ｖ１．４０斎！に懸濁した後、冷却し、これにジイソ
プロピルアミン１．６７Ｓ＋を徐々に加えて溶解した。

次に、これに水冷下に３−［（ＩＨ−テトラゾール−１
−イル〉アセチル］１，３−デアシリジン−２−チオン
４．９５＞を加えて１時間反応させた後、更に室温にお
いて２時間反応さＵだ。反応液を冷水２５０　ｘｉに１
′）１１を６．０に調節しながら投入した後、ｐ１＋を
２．０〜１，５に調節して６１１晶を析出させ、これを
枦取し、水洗、乾燥しく前記（７）式のセファゾリン６
．４５’Ｊ（収率９５　、　８　％　）　を　得　ｌこ
　。

１、Ｒｏ及びＮ、Ｍ、Ｒ，は標品と一致した。

［実施例７］ ７−アミノ−３−［（２−メチル−１・、３゜４−デア
ジアゾール−５−イル）チオメチル１−３−セフェム−
４−カルボン酸２．！’ｉ９をジメチルスルボキシド：
アセトニトリル（１：１ンの温合溶媒４０１！に懸濁し
、これにＮ−メチルボルムアミド５νＲ及びＮ、０−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド２．２２を約５℃にａ
３い°（添加した後、３０分間攪拌し、更に２５℃にＪ
ｊいて２時間攪拌した。次に、これに水冷下に３−（（
１）−１−テトラゾール−１−イル）アＩ？升ル］〜１
．３−チアゾリジン−２−チオン２．４０１及び１−ヒ
ドロ４ニジベンズトリアゾール０．”＋５７を加えて１
時間反応させた後、史に空温において２時間反応させた
。反応液を冷水１２（１７に−を６．０に調節しながら
投入したｌＬｒ４（を２．０〜１．５に調節して結晶を
析出させ、これをｊ戸数し、水洗、乾燥して前記（７）
式のレフアゾリン３．１’ｔ（収率９４．０％）を得た
。

１、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒ，は標品と一致した。

」 以　上 特許請求の範囲 「１．下記式（１） （但し、Ｒ＋は水素又は低級アルキル基を示Ｊ）で示さ
れる７−アミノ−３−［（２−１１℃級アルキル置換も
しくは装置ＰＡ−１．３．Ａ−チアジアゾール−５−イ
ル）ヂＡメチル］　３−セフェム−４−カルボン酸又は
イのｉ　’ｂ　シ＜　＋；Ｌシリル誘導体と、下記式（
２） （但し、Ｒ２は核性化合物の右１大残基を示−イル）酢
酸の酸アミド誘導体とを反応させ、下記式（３） （但し、Ｒ＋は水素又は低級アルキル基を示す）で示さ
れる７−［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセ
トアミド］−３−［（２−低級アルキル置換もしくは無
置換−１，３，４−デアジアゾール−５−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸又はその無毒性
塩を得ることを特徴と１°るセファロスポリン類の製造
方法。

酢酸の酸アミド誘導体が、（２）式においてＲ２がへテ
ロ原子を環中に２個含みこれらのうち１個が窒素原子で
ある含窒素複素環化合物の有機残塁である特許請求の範
囲第１項記載の製造方法。

酢酸の酸アミド誘導体が、（２）式においてＲ２がチア
ゾリジン−２−チオン、ペンソブノ７ゾリジンー２−チ
オン又は２（３ｔ−１＞−１キリゾロンの有機残塁であ
る特許請求の範１１］１第２　Ｊｊ’ｉ記載の製造方法
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） （但し、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す）で示さ
   れる７−アミノ−３−（（２−低級アルキル置換もしく
   は無置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
   オメチルシー３−セフェム−４−カル？ン酸又はその塩
   もしくはシリル誘導体と、下記式（２） （但し、Ｒ２は態性化合物の有機残基を示す）で示され
   るＩＨ−テトラゾール−１−酢酸の酸アミド誘導体とを
   反応させ、下記式（３）（但し、Ｒ１は水素又は低級ア
   ルキル基を示す）で示される７−［２−（ＩＨ−テトラ
   ゾール−１−イル）アセトアミド）−３−４（２−低級
   アルキル置換もしくは無置換−１，３，４−チアジアゾ
   ール−５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カ
   ルボン酸又はその無毒性塩を得る仁とを特徴とするセフ
   ァロスポリン類の製造方法。 ２、　ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸の酸アミド誘導体
   が、（２）式においてＲ２がへテロ原子を３７中に２個
   含みこれらのうち１個が窒素原子である含窒素複素環化
   合物の有機残基でおる特、ｉ′１′請求の範囲第１項記
   載の製造方法。 ３、ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸の酸アミド霞導体が
   、（２）式においてＲ２がチアゾリジン−２−チオン、
   ベンゾチアゾリジン−２−チオン又は２（３Ｈ）−オキ
   サシロンの有機残基でおる特許請求の範囲第２項記載の
   製造方法。 ４．７−アミノ−３−（（２−低級アルキル置換もしく
   は無置換−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
   オメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸又はその塩
   もしくはシリル誘導体とＩ　Ｈ−テトラゾール−１−酢
   酸の酸アミド誘導体との反応を塩基の存在下で行なうよ
   うにした特許請求の範囲第１項乃至第３項いずれか記載
   の製造方法。