KR880001239B1

KR880001239B1 - 3-아미드 치환 스테로이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR880001239B1
Application number: KR1019810004462A
Authority: KR
Inventors: 데라에뜨 로제르; 뻬르또 똘레리 베스; 벤조니 조세뜨
Original assignee: 로우셀 우크라프; 허버트 후리텔
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-18
Publication date: 1988-07-12
Also published as: DK161093C; KR830007716A; GB2087894A; ES507309A0; FR2494698A1; HU184896B; IT1172086B; JPS57116099A; IL64224A0; IT8149746A0; BE891201A; AT389703B; IE812732L; LU83781A1; ATA497081A; AU7772381A; SE8105995L; SU1327789A3; CH651056A5; JPH0247479B2

Abstract

내용 없음.

Description

3-아미드 치환 스테로이드 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규의 3-치환된 스테로이드 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염에 관한 것이다.

상기 식에서, W는 수소원자 또는 수산기를 나타내거나, 또는 X와 함께 에틸리덴기를 나타내고, X는 에틸기나

또는

그룹이며 혹은 W와 함께 에틸리덴기를 나타내며 파형선은 해당되는 기가 α 및 β형성 가운데 어느 하나로 있음을 의미하고, R₁은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R₂는 수소, 탄소수가 1-5인 알킬기, 또는 탄소수가 2-5인 하이드록시알킬기를 나타내며, R₃는 수소, 탄소수 1-5인 알킬기, 또는 탄소수 2-5인 하이드록시알킬기, 탄소수 2-8인 알콕시카르보닐기 또는 아실기, 또는 2나 3개의 α-아미노산을 함유하는 펩타이드 또는 α-아미노산에서 유도된 기이고, 단, R₂및 R₃중의 적어도 하나는 수소를 나타내지 않으며 또한,

ⅰ) 동시에 R₁이 메틸기이고, W와 R₂가 수소이며 X가

기인 경우, R₃는 메틸기나 아실기, 또는 아미노카복실산에서 유도된 잔기를 나타내지 않고,

ⅱ) 동시에 R₁이 메틸기이고, W는 수소이며, R₂는 메틸기이고, X가

기인 경우, R₃는 메틸이나 아세틸기를 나타내지 않고,

ⅲ) 동시에 R₁이 메틸기이고, R₂와 W가 수소이며,

(여기에서 수산기는 (S) 배열임) 그룹을 나타내고 아미노기가 3α 위치에 있는 경우, R₃는 메틸, 아세틸, 혹은 글리실기를 나타내지 않고,

ⅳ) 동시에 W가 수소, X가

그룹을 나타내고 아미노기는 3α 위치에 있는 경우, 치환체 R₁·R₂·R₃는 동시에 메틸기를 나타내지 않고,

Ⅴ) 동시에 R₂와 W가 수소를 나타내고, R₁이 메틸기, X가

그룹(여기에서 수산기는 (S)배열임)을 나타내며, 아미노기는 3α 위치에 있는 경우, R₃는 에톡시카보닐, 메틸, 또는 아세틸기를 나타내지 않고,

ⅵ) 동시에 R₁·R₂및 R₃가 메틸기이고, 아미노기가 3α 위치에 있으면 W와 X는 에틸리덴기가 될 수 없다.

일반식(Ⅰ) 및 이하에서 탄소수 1-5인 알칼리는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 펜틸기를 나타내고 : 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기가 의미하는 것은 예를들면 하이드록시에틸이나 하이드록시프로필기이며 : 탄소수 2-8인 아실기가 의미하는 것은 예를들면 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 벤조일 또는 니코티노일기이고 : 탄소수 2-8인 알콕시 카보닐기가 의미하는 것은 예를들면 메톡시-, 에톡시-, 또는 프로폭시카보닐기이며 : 아미노카복실산에서 유도된 잔기는 Ala, Val, I val, Leu, I le, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Trp, Tyr, His 그리고 Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn의 D 또는 L 형태 뿐만 아니라 Sar 및 Gly과 이들의 N 알킬화된 것들로 구성되는 그룹에서 선택될 수 있고, R₃가 2나 3α-아미노산을 함유하는 펩티드로 부터 유도된 기를 나타낼 때 이러한 아미노산은 상기의 α-아미노산에 의해 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.

관례상, α-아미노 카르복실산에 대한 기호는 D 또는 L 배열을 나타낸다(예를들면, Ala는 D형 또는 L형의 알라닌을 의미한다).

본 발명에 사용된 명명법은 I UPAC 명명법이고, 특히 이러한 규칙은 참고문헌[Biochem. J. (1972) 126, 773-780]에 제시되어 있다.

무기나 유기산과의 부가염은 예를들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트린산, 옥살산, 글리옥실산과 아스파르트산, 메탄 또는 에탄술폰산과 같은 알킬술폰산, 그리고 벤젠이나 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산 및 아릴카복실산과 함께 형성된 염이다.

본 발명에 따른 방법에서 얻어지는 생성물 가운데에는 상기의 일반식(Ⅰ)에 따르는 유도체 및 이들의 무기나 유기산과의 부가염 중에서 일반식(Ⅰ)에서 X가

그룹을 나타내는 것이 특징인 화합물을 들 수 있다.

이 중에서도, 특히 일반식(Ⅰ)에서 X가

그룹이고, R₂가 수소나 메틸기인 유도체들 및 이들의 무기나 유기산 부가염을 들 수 있으며, 더욱 특히 :

-(2 S) 2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]프로판아미드,

-(2 S) 2-아미노 N-[20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]1H-인돌 3-프로판아미드,

-2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시-19-노르(5α)-프레그난-3α-일]아세트아미드.

-2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]

N-메틸아세트 아미드들과, 이들의 염들을 들 수 있다. 또한 상기에 언급되지 않았으나 실시예에 포함되어 있는 유도체도 포함한다. 본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 염들은 다음 일반식(Ⅱ)의 아민을,

- 다음 일반식(Ⅲ)과 같은 할로겐 화물과 반응시켜, R₂가 수소이고, R₃가 탄소수 2-8인 알콕시 카보닐기나 아실기이며, W,X,R₁과 파형선은 상기 언급한 것과 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻거나,

-산가수분해에 의하여 쉽게 제거할 수 있는 기에 의하여 보호되는 아민기를 갖는 2나 3개의 α-아미노산을 갖는 펩타이드나 α아미노산과 반응시키고 생성물에서 보호기를 제거한 뒤, R₂가 수소이고, R₃가 α-아미노산이나 2나 3개의 α-아미노산을 펩타이드에서 갖는 유도된 기이며, W,X,R과 파형선은 상기 언급한 것과 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻거나,

-C₁-C₅알킬할로겐 화물이나 탄소수 2-5이며 할로겐이 염소, 브롬, 요드인 하이드록시 알킬할로겐 화물과 반응시켜 R₂와 R₃가 수소나 탄소수 1-5인 알킬기, 혹은 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기이고, W,X,R₁과 파형선은 상기와 같은 구조식(Ⅰ)의 생성물로 되며, 이 생성물의 R₃가 수소인 경우 구조식(Ⅳ)의 할로겐화물과 더 반응시켜 R₂가 C₁-C₅의 알킬기이거나 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기이고, R₃가 탄소수 1-5인 알킬기나 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기, 혹은 탄소수 2-8인 아실옥시기나 아실기인, W,X,R₁과 파형선은 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻거나 또는 R₃가 수소인 경우, 일반식(Ⅰ)과 같은 상기의 생성물은 아민기가 산가수분해에 의해 쉽게 제거되는 보호기에 의하여 보호되는 α-아미노산이나 2-3개의 α-아미노산을 갖는 펩타이드와 반응되어 그로부터 얻은 생성물을 처리하여 보호그룹을 제거시킨뒤 R₂가 탄소수 1-5인 알킬기나 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기이고, R₃가 α-아미노산이나 2나 3개의 α-아미노산을 갖는 타이드에서 유도된 기이며, W,X,R₁과 파상선은 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.

Hal-R'₃(Ⅲ)

Hal-R"₃(Ⅳ)

상기 구조식에서 W, X 그리고 R₁은 앞에서와 같으며, Hal은 염소, 브롬, 또는 요오드이고, R'₃는 탄소수 2-8인 아릴카보닐기나 아실기이며, R"₃는 탄소수 1-5인 알킬기나 탄소수 2-5인 하이드록시 알킬기, 또는 탄소수 2-8인 알콕시 카보닐기나 아실기이다.

본 발명을 행하기 위한 적정 조건하에서 제조공정은 다음과 같이하여 이루어진다.

1) 일반식(Ⅱ)의 아민과 일반식(Ⅲ)의 할로겐 화물과의 반응은 산고정제, 특히 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속탄산염(예를들면 칼륨) 알칼리금속 2탄산염, 알칼리금속아세테이트, 알칼리토금속탄산염, 3차아민(예를들면 트리알킬아민 또는 피리딘)금속알콜레이트(예를들면 나트륨 에틸레이트)존재하에서 이루어진다.

이 반응은 예를들면 디옥산, 디메틸포름아미드. 벤젠, 톨루엔, 또는 염화메틸렌과 같은 불활성 용매나 현탁액 매체내에서 행하여질 수 있다. 아실화의 경우에는 유리산이 또한 사용될 수 있다. 또한 산무수물과 같은 할로겐 화물과 다른 관능기를 갖는 유도체를 사용할 수 있다. 유리산이 사용되는 경우에는 카보디이미드와 같은 활성화제와 함께 아미드로 전환시키는 것이 필요하다. 다른 방법은 "The Peptider" Vol. 1, 아카데믹 프레스 1979,에 기술되어 있다.

2) R₃가 수소, R₂가 알킬, 또는 히드록시 알킬인 일반식(Ⅱ)의 아민이나 일반식(Ⅰ)가 같은 생성물의 α-아미노산, 또는 아미노기가 쉽게 제거가능한 보호그룹으로 보호되어 펩타이드와의 반응은 축합제 존재하 있는에 일어난다. 이 경우 축합제의 사용 목적은 아미노산의 산기능을 활성화시키기 위함이다.

축합제로서는 다음 구조와 같은 카보디이미드를 들 수 있다.

A-N=C=N-B

여기에서 A와 B는 탄소수가 1-8이며 디알킬아미노기를 갖는 알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 예를들면 디시클로헥실카보디이미드나 1-에틸 3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드가 있는데 후자가 더 바람직하다. 요드화물과 같은 2-클로로 N-메틸 피리디늄 할로겐 화물을 사용될 수 있다.

또한 예를들면 메틸, 에틸, 또는 이소부틸 클로로포름산염과 같은 알킬클로로 포름산염과 에틸 피로포스파이트 같은 알킬피로포스파이트로도 사용될 수 있다.

경우에 따라서 쉽게 제거가능한 보호그룹으로는 예를들면 벤질옥시카보닐 그룹이나(Z) 3차 부틸옥시카보닐 그룹(BOC)들이 쓰인다.

본 발명에서는 특히 그 보호그룹이 3차 부틸옥시카보닐기인데 특징이 있는 상기 정의한 바와 같은 방법을 다루고 있다.

쉽게 절단가능한 보호그룹을 제거하기 위한 절단제로는 염산과 같은 산이 대개 사용된다. 조작은 염산의 알카놀성 용액을 쓰거나 무수염산을 니트로메탄 중으로 불어넣어줌으로써 행하여진다.

파라톨루엔 술폰산, 포름산, 또는 트리플루오로아세트산들도 사용될 수 있다. 팔라듐 존재하의 수소는 (Z)보호그룹에 대해 사용될 수 있다.

3) 일반식(Ⅱ)의 아민과 알킬이나 하이드록시 알킬과의 반응은 일반식(Ⅲ)과 같은 할로겐 화물과의 반응에서와 마찬가지의 산고정제와 용매 존재하에 이루어진다.

하이드록시알킬기의 수산기는 용이하게 특히 산가수분해에 의해 제거가능한 보호그룹에 의해 블록되는 것이 유리하다. 이 보호그룹은 테트라하이드로 피라닐기인 것이 유리하다.

4) R₃가 수고, R₂가 C₁-C₅알킬기이거나 탄소수 2-5인 하이드록시알킬기인 일반식(Ⅰ)과 같은 생성물과 일반식(Ⅳ)과 같은 할로겐화물과의 반응은 R"₃의 성질에 따라 행하여진다. 그 조건은 구조(Ⅱ)의 아민과 일반식(Ⅲ)의 할로겐 화물이나 알킬할로겐 화물과의 반응에서 언급된 바와 같다.

5) 일반식(Ⅰ)의 N-알킬화 생성물의 제조에 있어서는 어떤 경우 특별한 방식으로 행하는 것이 꽤 흥미로운 결과를 가져다준다.

-일반식(Ⅰ)의 N-모노메틸화된 생성물의 제조를 위해서 일반식(Ⅱ)와 같은 생성물의 아민의 카바메이트가 알킬할로 포르메이트, 특히 에틸할로포르메이트 염의 작용에 의해 제조될 수 있으며, 카바메이트의 환원은 리튬알루미늄 하이드라이드의 도움으로 행하여진다.

-일반식(Ⅰ)의 N-모노에틸화된 생성물의 제조를 위해서 해당되는 N-아세틸화 유도체가 제조된 뒤 환원될 수 있다.

-N-디에틸화 유도체의 제조를 위해서는 공정을 되풀이하는 것만으로 충분하다.

이들 세가지 경우에 있어서, X가

그룹인 경우에는 에틸렌글리콜의 작용에 의해 케탈을 제조한 다음 환원시킨 뒤 이를 무기산 등을 써서 가수분해하는 것이 필요하다.

-일반식(Ⅰ)의 N-모노-또는 디-이소프로필화 생성물의 제조를 위해서 일반식(Ⅱ)의 화합물은 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제 존재하에서 아세톤과 반응될 수 있다.

본 발명의 공정에서는 아민기의 보호는 이들 아민기가 알킬화 되어 있는 경우와는 무관함은 명백하다.

일반식(Ⅰ)의 유도체들은 R₃가 아실이나 아실옥시기인 것들을 제외하면 모두 염기성 성질을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 유도체의 부가염들은 무기나 유기산을 일반식(Ⅰ)의 유도체와 본질적으로는 화학양론적으로 반응시켜 유리하게 얻을 수 있다. 이 염들은 그에 따른 염기를 분리하지 않고도 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 얻어지는 유도체들은 매우 흥미로운 약리적 성질을 갖는다. 특히 현저한 면역요법적 성질을 갖는다. 특히 면역반응을 자극할 수 있다. 이들 성질은 실시예 부분에서 보다 구체적으로 예시될 것이다.

이 성질들로 하여 일반식(Ⅰ)의 3-아미노 치환스테로이드 유도체 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염들은 치료약제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제들 중에서 X가

그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)에 따르는 새로운 3-아미노치환스테로이드 유도체 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염들로 구성되는데 특징이 있는 약물을 들 수 있다. 이들 가운데에는 특히 X가

그룹이고, R₂가 수소나 메틸기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염들을 들 수 있다. 이중에서도 특히

-2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]프로판아미드,

-(2 S) 2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일)1H-인돌 3-프로판아미드,

-2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시-19-노르(5α)-프레그난-3α-일]아세트아미드, 그리고,

-2-아미노 N[(20 S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]N-메틸아세트아미드.

및 이들의 제약학적으로 허용되는 산과의 부가염들을 들 수 있다.

본 발명에 따르는 약제들은 기관의 연결조직에 대한 비특이적 병변 예를들면 루마티스성 관절염 또는 전신홍반성 낭창 등이던지 또는 갑상선염, 천포창 또는 용혈성 빈혈과 같은 특이적 병변이던지 간에 어떤 임파구의 결핍에 기인되는 자가 면역병의 치료에 이용된다. 이들은 항암 화학요법제와 항생치료제의 보조치료제로 사용될 수 있다. 그 사용량은 이용된 유도체, 치료되는 대상 그리고 증세에 따라 다르지만 실시예 14의 유도체의 경우 항생 치료 보조제로 쓰일 때는 경구용으로 하루 10mg-1g 정도이다.

일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염들을 활성성분으로 앞서 언급한 유도체나 그 염들을 최소 한가지 이상 함유하는 의약조성물의 제조에 이용될 수 있다.

약제로서 일반식(Ⅰ)에 따르는 유도체와 이들의 제약학적으로 허용되는 산과의 부가염들은 경구적 또는 비경구적 제제로 배합될 수 있다.

이들 약제학적 조성물들은 고체나 액체 형태와 인간약에 흔히 사용되는 약제적 형태 예를들면 그냥 또는 당코팅 압착정제, 젤라틴, 캡슐, 입자, 좌약, 주사액 등으로 제조될 수 있다. 통상의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 활성 성분외에도 탈크, 아라비아껌, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아린산염, 코코아, 버터, 수용성 또는 비수용성 매체, 동물이나 식물 지방질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 가습제, 분산제, 보존제 그리고 유화제들이 의약제에 이용될 수 있다.

일반식(Ⅱ)와 같은 출발물질은 다음과 같이 하여 얻을 수 있다. 즉 일반식(Ⅴ)의 화합물과 과량의 트리페닐 포스포늄 브로마이드 및 칼륨 3차 부틸레이트를 반응시켜 구조식(Ⅵ)과 같은 화합물을 얻고 이를 토실레이트로 통과시키거나 혹은 나트륨 아지드와 작용시키거나, 또는 에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재하에 디페닐아지도 포스페이트와 반응시켜 일반식(Ⅶ)와 같은 아지드로 전환시킨 뒤 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 써서 환원시켜서 일반식(Ⅱ_A)와 같은 아민을 얻게 되는데 이것을,

- 그냥 분리시키거나,

- 또는 로듐, 팔라듐, 또는 플라티늄에 근거한 촉매존재하에 수소화시켜 환원시켜서 일반식(Ⅱ_B)의 생성물을 얻거나, 또는

- 디보란으로 수화시켜 일반식(Ⅱ_C)와 같은 생성물을 얻고 이를 분리시키거나 크롬산을 써서 산화시켜 일반식(Ⅱ_D)와 같은 생성물을 얻거나, 또는

- 트리메틸옥사민 존재하에 오스민 무수물을 써서 시스-탈수화시켜서 일반식(Ⅱ_E)와 같은 생성물을 얻고 이를 R이 수소인 경우 그냥 분리시키거나 또는 R이 보호그룹인 경우 그 보호기를 절단제를 써서 예를들면 트리플루오로아세틸인 경우에는 알카리 가수분해에 의하여 유리아민을 분리시키거나, 또는 크롬산을 써서 산화시켜서 일반식(Ⅱ_F)와 같은 생성물을 얻는다. 이를다시 R이 수소인 경우 그냥 분리시키거나, 또는 R이 보호그룹인 경우 보호그룹 절단제를 써서 유리아민을 분리시키거나, 또는 나트륨 보로하이드라이드를 써서 환원시켜서 일반식(Ⅱ_G)와 같은 생성물을 얻고 이를 다시 R이 수소인 경우 그냥 분리시키거나, R이 보호그룹인 경우 절단제를 써서 얻은 유리아민을 분리시킨다.

상기식들에서 R은 상기 정의된 보호그룹 또는 수소원자를 나타내고 R₁과 파형성은 상기 정의된 바와 같다.

다음의 실시예들은 본 발명의 예증을 위한 것이며, 본 발명을 그에 국한시키는 것은 아니다.

[실시예 1]

(2 S)2-아미노 N-[(20 S)-20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]프로판아미드(염화수소 및 염기).

단계 A :

2-[1, 1-디메틸 에톡시 카보닐아미노]N-[(20 S)-20-하이드록시 (5α)-프레그난-3α-일]프로판아미도.

(20 S) 3α-아미노 5α-프레그난-20-을 1.92g과 3차 부틸옥시카보닐-L-알라닌(BOC-L-알라닌) 2.27g을 클로로포름 60㎤와 피리딘 12㎤에 용해시킨 용액을 0°-5℃에서 불활성분위기에서 교반시키고, 1-에틸 3(디메틸 아미노프로필) 카보디이미드 염화수소 1.14g을 가한다.

1시간 15분 후에 1-에틸 3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 염화수소 1.15g을 가하고 0°-5℃에서 50분간 교반한 뒤 건조시킨 후 나트륨산 탄산염의 수용액을 타고 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨으로 포화된 수용액으로 씻은 다음 염산 수용액으로, 다시 염화나트륨 포화수용액으로 씻어 건조시킨 뒤 이소프로필 에테르로 부터 재결정시켜 분리한 후 이소프로필에테르로 씻고 감압하에 60℃에서 건조시키면 원하는 생성물이 얻어진다. 융점=171℃

단계 B :

(2 S) 2-아미노 N-[(20 S)-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]프로판아미드의 염기와 염화수소.

변형 1 :

불활성 분위기에서 A단계에서 얻은 산물 1.55g을 니트로메탄 100㎤의 현탁액 중에 넣고 10분간 염화수소를 불어 넣은 뒤 전체를 35분간 20°-25℃에서 교반시켜서 과량의 염산을 제거한 다음 잔사를 분리하고 에틸에테르로 씻은 뒤 감압하에 60℃에서 건조시킨 후 메탄올로 부터 재결정하면 990mg의 원하는 염화수소가 얻어진다. 융점

℃

변형 2 :

불활성 분위기에서 얻은 단계 A의 산물 2.7g을 에탄올 10㎤에 용해시키고, 염화수소에탄올 40㎤ (3.5N)를 가한뒤 전체를 8시간 동안 교반하고 건조시킨 다음 에틸아세테이트를 타서, 급냉 분리하고 에틸아세테이트로 씻어 감압하에서 60℃에서 건조시킨 후 메탄올로 부터 재결정시켜서 2.2g의 원하는 염화수소를 얻는다. 융점

℃

염기의 제조

염화수소 1.74g을 물 30%를 함유하는 테트라히드로푸란 100㎤에 용해시킨뒤 전체를 건조시키고 클로로포름 100㎤을 타서 물로 씻은 뒤 건조시켜 에틸아세테이트로 부터 재결정시켜서 1.27g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점

℃

상기에서와 유사한 방법에 따라 조작을 행하면 다음 표에 열거한 유도체들이 제조된다.

[실시예] 번호 2에 있어서의 주의

L-글루타민산의 2차 산기는 벤질에스테르 형태로 차폐된다. 이것은 팔라듐 존재하의아세트 산중에서 촉매수소화에 의해 BOC의 절단이전에 제거된다.

[실시예 8]

N-[(20 S)-20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]3-피리딘 카복스아미드.

불활성 분위기에서 (20 S) 3α-아미노 5α-프레그난-20-올 960mg과 니코틴산 813mg을 클로로포름 30㎤와 피리딘 6㎤에 용해시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염화수소 582mg을 가한다. 3시간 30분후 교반하에 1-에틸 3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 염화수소 291mg을 가하고 전체를 16시간동안 교반한뒤 건조시키고 물 30㎤를 타서, 급냉 분리한후 물로 씻은 다음 감압하에 80℃에서 건조시켜 메탄올로부터 재결정시키면 920mg의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=258℃

[α]_D=+14.5°±1°(C=1% 피리딘).

[실시예 9]

2-아미노 N-[(20 S) 17α, 20-디하이드록시 5α-프레그난 3α-일]아세트아미드 염화수소.

BOC-글리신과 (20S) 3α-아미노 5α-프레그난 17α, 20-디올을 써서 실시예1(변형2)에서와 유사한 방법에 따라 행하면 원하는 생성물을 얻는다. 융점

℃

[α]D=+4°±1°(C=1.5% 에탄올 95°)

시초의 (20 S) 3α-아미노 5α프레그난 -17α, 20-디올은 다음과 같이하여 제조될 수 있다.

단계 1 :

(Z)(5α) 프레그느-17(20)-엔 3α-올

트리페닐에틸포스포늄 브로마이드 59.4g을 테트라하이드로푸란 160㎤ 중의 칼륨 3차 부틸레이트 16.1g의 용액에 가하고 30분간 교반시킨뒤 에피안드로스테론 23.2g을 가하고 전체를 15분간 교반시킨 다음 얼음 물에 부어넣고 에틸아세테이트를 타고난 후 물로 씻어 건조, 증류 건조한 뒤 실리카위의 크로마토그라피(용출액 : 시클로헥산/에틸아세테이트, 7 : 3)로 정제시킨 다음 메탄올로 부터 재결정시켜 냉각 분리건조시키면 23.1g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=160℃

단계 2

(Z) 3-아지도 (5α)-프레그느-17(20)-엔

에틸 아조디카복실레이트, 1.92g과 디페닐아지도 인산염 3.02g을 앞단계의 생성물 1.66g이 벤젠 30㎤와 테트라하이드로푸란 5㎤ 중에 들어 있는 용액에 가하고 전체를 얼음 중탕속에서 교반시킨뒤 벤젠 30㎤ 중에 트리페닐 포스핀 2.88g이 들어있는 용액을 가한다음, 10℃에서 40분간 교반시킨후 2N염산으로 씻고 다시 물로 씻어 증류건조시키고 실리카위의 크로마토그라피(용출액 : 헵탄, 다음에 헵탄/에틸에테르, 1 : 1)로 정제시키면 1.67g의 원하는 생성물을 결정형태로 얻는다.

융점=114℃(메탄올로 부터 재결정시킴).

단계 3 :

(Z) 5α-프레그느 1720-엔-3-아민(그리고 염화수소)

(Z) 3α-아지도(5α)-프레그느-17(20)-엔 14.5g을 테트라하이드로푸란 290㎤에 용해시킨 후 가열하면서 25-27℃에서 교반하고 1시간에 걸쳐 리듐 알루미늄 수화물 800mg을 가한 뒤 전체를 1시간동안 교반시킨 후 과량의 수화물은 메탄올과 함께 제거시킨 다음 잔사를 여과하여 그 여액을 시그네트염 수용액으로, 다음에 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 뒤 건조시키고, 증류건조시켜 원하는 아민의 결정 13.1g을 얻는다. 융점 :

℃

그 염기를 에틸아세테이트 150㎤와 염화메틸렌 30㎤에 용해시키고, 1.7N 염산에틸아세테이트 27㎤를 가한 뒤 전체를 분리하고 에틸아세테이트로 씻은 다음, 얻은 결정을 감압하에 건조시키고 원하는 생성물의 염화수소의 결정 13.2g을 얻는다. 융점>300℃.

10%의 물을 함유하는 피리딘 1%에서 [α]_D=+38.5°±1.5°

단계 4 :

N-[(Z,5α)-프레그느-17(20)-엔 3α-일]트리플루오로아세트아미드.

불활성 분위기에서 단계 B에서 얻은 산물 16.5g을 염화메틸렌 165㎤와 피리딘 16.5㎤의 현탁액중에 넣은 뒤 전체를 5℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트무수물 16.5㎤를 5분에 걸쳐 도입한 뒤 주위온도에서 15분간 교반한 다음 감압하에서 증류건조시킨 후 물 200㎤를 가하고 분리하여 물로 씻은 뒤 감압 건조시키면 18.1g의 결정을 얻는다. 융점=204℃

단계 5 :

N-[(20S) 17α, 20-디하이드록시 (5α)-프레그난-3α-일]트리플루오로아세트아미드

불활성 분위기에서 앞단계의 산물 18.1g을 메틸에틸케톤 100㎤중에 용해시키고 탈수화된 트리메틸아민 N-옥사이드 9g을 메틸에틸케톤 71㎤중의 오스뮴 테트록사이드 360mg의 용액과 함께 가한뒤 전체를 환류하에 2시간동안 교반시키고 냉각시킨후 물중의 나트륨티오설페이트 10% 용액 200㎤를 가한 다음 전체를 30분간 주위온도에서 교반시킨뒤 경사시켜 따라내고 물로 씻은 후 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에서 건조시켜 얻은 오일을 실리카위의 크로마토그라피(용출액 : 벤젠/에틸아세테이트, 7 : 3)로 정제시키면 14g의 원하는 산물을 얻는다. 융점=172℃

단계 6 :

(20S) 3α-아미노 5α-프레그난-17α, 20디올

불활성 분위기에서 앞단계의 산물 4g을 메탄올 20㎤중에 용해시키고 수산화나트륨용액 8㎤를 가한뒤, 전체를 1시간 30분간 교반시킨 다음 물 50㎤를 가하고 다시 10분간 교반시킨 후 분리시켜 물로 씻은 뒤 40℃에서 감압건조시키면 3g의 원하는 산물을 얻는다.

[실시예 10]

2-아미노 N-[(20S)-20하이드록시 19-노르(5α)-프레그난-3α-일]아세트아미드 염화수소.

BOC-글리신과 (20S) 3α-아미노-19-노르 (5α)-프레그난-10-올을 써서 실시예(변형 1)에서와 같이 하면 원하는 생성물을 얻는다. 융점

℃

[α]_D=+39.5°±1.5°(C=1% 메탄올).

출발물질인 (20S) 3α-아미노-19-노르(5α)-프레그난-20-올을 다음과 같이하여 제조된다. :

19-노르-에피안 드로스테론을 써서 (Z)5α-프레그느-17(20)-엔-3α-아민, (Z) 5α-19노르-프레그느 17(20)-엔-3α-아민의 제조에서와 같이 실시예9 (단계 1,2 및 3)에서와 같이 한다.

질소하에 나트륨 보로하이드라이드 156mg을 테트라하이드로푸란 5㎤의 현탁액중에 넣고 테트라하이드로푸란 2.5㎤중의 보론 3불화 에테르산염 0.5㎤의 용액을 5℃에서 적가한 뒤전체를 얼음중탕에서 1시간동안 교반시키고(Z) 5α-19노르-프레그느 17(20)-엔-3α-아민 296mg이 테트라하이드로푸란 3㎤중에 들어 있는 용액을 가한다음 전체를 상온에서 1시간 30분간 교반시킨 후 얼음 중탕에서 냉각시키고 6N 수산화나트륨 2㎤를 천천히 가한뒤 주위온도에서 다시 5분간 교반시킨후 수용액상은 테트라하이드로푸란으로 추출하고 유기상은 물로 씻은 다음 5N 수산화나트륨 4㎤와 수소 페록사이드 2㎤를 가한뒤 전체를 45분간 교반시키고 에틸아세테이트로 추출한 후 물로 세척하여 감압하에 증류건조시킨다. 건조한 추출물을 N염산 5㎤와 함께 메탄올 10㎤로 잡아 50℃의 물중량에서 30분간 가열시킨 뒤 중탄산나트륨의 포화용액에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출한 후 물로 씻어 감압하에 증발건조시키면 원하는 생성물의 결정 257mg을 얻는다. 융점

℃

[실시예 11]

2-아미노 N-[17α-하이드록시 20-옥소 5α-프레그난-3α-일]아세트아미드 염화수소

BOC-글리신과 3α-아미노 17α-하이드록시 5α-프레그난-20-온을 써서 실시예1(변형 2)에서와 유사하게 행하면 원하는 산물을 얻는다. 융점 300℃

[α]_D=+50°±1°(C=1% 메탄올 95°)

출발물질인 3α-아미노 17α-하이드록시 5α-프레그난-20-온은 다음과 같이하여 제조된다 :

실시예9의 단계 5에서 얻은 생성물의 페르크롬산화에 의해 N-(17α-하이드록시-20-옥소-5α-프레그난-3α-일)트리플루오로아세트아미드가 얻어진다.(융점=178°(뒤에는 186℃). 이를 실시예9의 단계6에서와 같이 처리하여 3α-아미노 17α-하이드록시 5α-프레그난-20-온을 얻는다. 융점=216℃(물에서 재결정후).

[실시예 12]

2-아미노 N-[(20R)-20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]아세트아미드 염화수소

BOC-글리신과 약간의 (20R) 3α-아미노 5α-프레그난-20-올을 써서 실시예1(변형 1)에서와 같이 하면 원하는 산물을 얻는다. 융점=210℃ 뒤에는 260℃

[α]_D=+22°±1°(C=10% 의 물을 함유하는 0.8피리딘)

[실시예 13]

에틸 N-[(20S)-20-하이드록시 (5α)-프레그난-3α-일]카바메이트.

염화메틸렌 500㎤중에 (20S) 3α-아미노 5α-프레그난-20올 5g이든 용액을 불활성분위기하에서 10분에 걸쳐 에틸클로로포름산염 15㎤와 염화메틸렌 45㎤에 한방울씩 가한뒤 전체를 30분간 교반하고, N수산화나트륨 20㎤를 가한 다음 다시 30분간 교반하고 경사지에 다르고 이를 염화메틸렌으로 추출하고 물로 씻은 후 건조, 여과, 감압증발시킨 뒤 에틸에테르를 타고 분리시키면 5.7g의 원하는 산물을 얻는다. 융점

℃

[α]_D=+25°±1.5°(C=1% 염화메틸렌).

[실시예 14]

2-아미노 N-[(20S)-20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]N-메틸아세트아미드 염화수소.

실시예 13의 생성물을 Bull, Soc.의 베터일동이 발표한 바와같이 환원시켜(20S) 3α-메틸아미노 5α-프레그난-20-올 (융점=170℃)을 제조하고 이를 실시예 1(변형 2)에서와 유사한 방법으로 BOC-글리신과 반응시켜 원하는 생성물을 얻는다. 융점∼250℃.

[실시예 15]

2(S) 2-아미노 N-메틸 N-[(20S) 20-하이드록시-5α-프레그난-3α-일]프로판아미드염화수소.

(20S) 3α-메틸아미노 5α-프레그난-20-올을 실시예 1(변형 1)과 유사한 방법으로 BOC-L-알라닌과 반응시켜 원하는 생성물을 얻는다. 융점>270℃.

[실시예 16]

2(R) 2-아미노 N-메틸 N-[(20S)20-하이드록시-5α-프레그난-3α-일]프로판아미드 염화수소.

실시예 1(변형 1)에서와 유사하게 (20S)3α-메틸아미노-5α-프레그난-20-올을 BOC-L-알라닌과 반응시켜 원하는 생성물을 얻는다(약 260℃에서 승화).

[실시예 17]

(20S)3α-에틸아미노 5α-프레그난-20-올 염화수소.

탄사나트륨 존재하에 (20S)3α-아미노 5α-프레그난-20-올을 에틸요오드와 반응시켜 원하는 생성물의 염기를 얻는다. 융점=129℃(에틸아세테이트로부터의 재결정후).

염화수소의 형성 : 염화수소는 염화수소 에틸아세테이트의 첨가에의해 얻어진다. 융점>270℃.

[실시예 18]

2-아미노N-에틸N-[(20S)20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]아세트아미드 염화수소.

실시예 17의 생성물의 염기를 실시예 1(변형 1)에서와 유사하게 BOC-L-글리신과 반응시켜 원하는 생성물을 얻는다. 융점

℃.

[실시예 19]

(20S)3α-[(2-하이드록시에틸)아미노]5α-프레그난-20-올 염화수소.

(20S)3α-아미노 5α-프레그난-20-올 7g과 나트륨탄산염 7g을 무수디옥산 100㎤의 현탁액중에 부어넣고 2-[2-브로모에톡시]테트라하이드로푸란 6.6㎤를 가한뒤 내압하에서 24시간동안 환류로 유지한다. 이를 주위온도로 냉각시키고 물로 희석시킨 후 에테르로 추출, 건조, 감압증류건조시킨 다음 실리카위의 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름/메탄올/아세트산 85 : 5 : 10)로 정제시켜 7.7g의 황색오일을 얻는다.

보호그룹의 가수분해

앞의 생성물 3g을 에탄올 30㎤와 2N 염산 15㎤에 녹인후 1시간 30분간 환류하에 교반시키고 냉각시킨 뒤 중탄산나트륨의 수용액 100㎤에 넣은 후 15분간 급냉하고 분리, 물로 세척, 다음에 감압하에 40℃에서 건조시킨다. 이를 10%의 메탄올을 함유하는 염화메틸렌 350㎤에 용해시키고 여과시킨후 약 50㎤로 농축한뒤 에틸아세테이트 100㎤를 가한다음 전체를 반으로 농축시켜 침전을 분리시킨다. 이를 메탄올 100㎤에 녹인용액을 여과하여 약 30㎤로 농축시키고 에틸아세테이트 70㎤를 간한뒤 전체를 반으로 농축시킨뒤 분리시켜 감압하에 40℃에서 건조시키면 원하는 생성물의 염기 1.65g을 얻는다. 융점=215℃.

염화수소의 형성

앞에서 얻은 염기 1.5g을 메탄올 40㎤에 녹이고, pH가 산쪽으로 될때까지 염화수소에틸아세테이트의 1.6N 용액을 가한후 에틸아세테이트 60㎤를 가하고 전체를 감압농축시킨다음 분리시켜 40℃에서 감압건조시키면 1.5g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점>260℃.

[실시예 20]

α-디메틸아미노 N-[(20S)20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]아세트아미드.

(20S)3α-아미노 5α-프레그난-20-올 2.552g과 N,N-디메틸글리신 염화수소 3.350g을 써서 실시예 1의 단계 A에서와 같이하면 원하는 유도체와 O,N-2중 치환유도체를 함유하는 생성물 4g을 얻는다. 이를 메탄올중에서 비누화시켜 원하는 생성물을 얻게된다. 융점=206℃.

[α]_D=+29°±1°(C=1% CHCl₃)

[실시예 21]

다음 조성의 압착정제를 제조하였다.

-(2S)2-아미노N-[(20S)-20-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]프로판아미드염화수소

………………………………………………………………………………………… 20mg

- 한개의 정제에 대한 부형제 ………………………………………… 100mg

(락토오스, 전분, 탈크, 마그네슘스테아린산염등).

[실시예 22]

다음 조성의 압착정제를 제조하였다.

-2-아미노 N-[(20S)-하이드록시 5α-프레그난-3α-일]N-메틸아세트아미드 염화수소

………………………………………………………………………………………… 15mg

(락토오스, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아린산염등).

Claims

다음일반식(Ⅱ)의 아민을 다음 일반식(Ⅲ_A)의 할로겐화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 3-아미노치환 스테로이드 유도체 및 이들의 유기, 무기 산 부가염의 제조방법 :

상기식에서, W는 수소나 하이드록실기, 또는 X와 함께 에틸리덴기를 나타내고, X는 에틸기, 또는
그룹이며 혹은, W와 함께 에틸리덴기를 나타내고 파형선은 해당되는 기가 α와 β구조중 어느하나로 존재함을 의미하며, R₁은 수소나 메틸기이고, R₂는 수소, C₁-C₅알킬기, 또는 C₂-C₅하이드록시 알킬기이며, R₃는 수소, C₁-C₅알킬기, C₂-C₅하이드록시일킬기, C₂-C₈알콕시카보닐기 또는 아실기이고, 단 R₂나 R₃중 적어도 어느하나는 수소가 아니며, 또한, ⅰ) R₁이 메틸기, W와 R₂가 수소, 그리고 X가
기인경우, R₃는 메틸이나 아실기, 또는 아미노카복실산으로 부터 유도된 잔기를 나타낼 수 없으며, ⅱ) R₁이 메틸기, W가 수소, R₂가 메틸기이고 X가
기인 경우, R₃는 메틸이나 아세틸기를 나타낼 수 없고, ⅲ) R₁이 메틸기, R₂와 W가 수소, X가
(이때의 하이드록실기는(S)배열이다)그룹이며 아미노기가 3α위치에 있는 경우 R₃는 메틸, 아세틸, 또는 글리실기를 나타낼 수 없으며, ⅳ)W가 수소, X가
그룹이고 아미노기가 3위치에 있는 경우, 치환체 R₁, R₂및 R₃는 동시에 메틸기를 나타낼 수 없고, ⅴ) R₂와 W가 수소, R₁이 메틸기, 그리고 X가
(이때의 하이드록실기는 (R)배열이다)그룹이며 아미노기가 3α위치에 있는 경우, R₃는 에톡시카보닐, 메틸, 또는아세틸기를 나타낼 수 없으며, 그리고 ⅵ) R₁, R₂및 R₃가 메틸기이고 아미노기가 3α위치에 있는 경우, W는 X와 함께 에틸리덴기를 이룰 수 없고 : R은 C₂-C₈알콕시카보닐기이거나 아실기, C₁-C₅알킬 또는 C₂-C₅하이드록시알킬기이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
제1항에 있어서, X가
그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 유도체가 출발물질로 사용되는 방법.
제1항에 있어서, X가
그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물의 유동체가 출발물질로 사용되는 방법.
제1항에 있어서, R₂가 수소이고, R₃가 C₂-C₈알콕시카보닐 또는 아실기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₂및 R₃가 각각 수소, C₁-C₅알킬기 또는 C₂-C₅하이드록시알킬기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₃가 수소인 경우에 다음 구조식(Ⅳ)의 할로겐화합물과 더 반응시킴을 특징으로 하는 방법.

Hal-R"₃(Ⅳ)

상기식에서 R"₃는 알킬기, C₂-C₅하이드록시알킬기 또는 C₂-C₈알콕시카보닐기이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
제1항에 있어서, R₃가 수소인 경우에 산가수분해에 의해 용이하게 제거되는 그룹에 의해 아민기가 보호된 2 또는 3개의 α-아미노산을 갖는 펩타이드 또는 α-아미노산과 더 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
다음 일반식(Ⅱ)의아민을산가수분해에 의해 용이하게 제거되는 그룹에 의해 아민기가 보호된 2 또는 3개의 α-아미노산을 갖는 펩타이드 또는 α-아미노산과 반응시킴을 다음 일반식(Ⅰ')의 3-아미노 치환 스테로이드유도체 및 이들의 유기, 무기 산부가염의 제조방법 :

상기식에서, W,X,R₁및 R₂는 상기 1항에 정의한 바와같고, "T-24" 은 2 또는 3개의 α-아미노산을 함유하는 펩타이드 또는 α-아미노산으로부터 유도된 기이다.
제8항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 -[2(S)]-2-아미노 N-[(20S)-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]프로판아미드, -(2S) 2-아미노 N-[(20S)-20하이드록시(5α-프레그난-3α-일]1H-인돌3-프로판아미드, -2-아미노 N-[(20S)-20-하이드록시-19노르(5α)-프레그난-3α-일]아세트아미드, 그리고 -2-아미노N-[(20S)-20-하이드록시(5α)-프레그난-3α-일]N-메틸아세트아미드 및 이들의 무기, 유기 산 부가염인 방법.
제8항에 있어서, 아미노그룹의 보호그룹이 3차 부틸옥시카보닐기인 방법.