DE3146117A1

DE3146117A1 - "neue 3-amino-substituierte steroidderivate, deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen"

Info

Publication number: DE3146117A1
Application number: DE19813146117
Authority: DE
Inventors: Josette 93190 Livry Gargan Benzoni; Roger 93320 Pavillons-sous-bois Deraedt; Vesperto 94700 Maisons Alfort Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-20
Publication date: 1982-06-16
Also published as: LU83781A1; AT389703B; ATA497081A; GB2087894A; ES507309A0; SU1327789A3; FR2494698B1; BE891201A; PT74015B; FI813677L; DK161093B; IT1172086B; FI77871C; KR830007716A; NL8105260A; SE8105995L; PT74015A; AU546100B2; CH651056A5; GB2087894B

Description

ROÜSSEL-UGLAF, Paris / Frankreich

Neue 3-Amino-substituierte Steroidderivate, deren Salze, deren Herstellungsverfahren, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

■ Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-substituierte Steroidderivate, sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren, die Verwendung als Arzneimittel dieser neuen Derivate und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-substituierte Steroidderivate, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I

entsprechen, worin W ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder gemeinsam mit X einen Äthylidenrest bildet, X einen Äthylrest oder eine Gruppe £^H3 öder

/^N ^CH

bedeutet oder gemeinsam mit W einen' ' \) ' -ftthylidenrest bildet, wobei die gewellten Linien anzeigen,* daß sich der betreffende Rest in <x - oder ß-Konfigurätion befindet, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₃ ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis. 5 Kohleristoff atomen,. einen Acyl- oder Alkoxy-

carbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest, abgeleitet von einer tx -Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 <x-Aminosäuren, bedeutet, wobei einesteils zumindest- einer der Reste R₂ und R₃ kein Wasserstoffatom bedeutet
anderenteils . . ·

i) wenn gleichzeitig R₁ einen Methylrest bedeutet, W und R₉-

CH ein Wasserstoffatom bedeuten und X den Rest · 3

bedeutet, in diesem Fall R₃ keinen Methyl-, Acyl- ⁴^ ^-ο oder einen Rest, abgeleitet von einer Aminocarbonsäure_/bedeutet ,

ix) wenn gleichzeitig R₁ einen Methylrest darstellt, W ein Wasser stoff atom bedeutet, R₂ einen Methylrest-darstellt und X den Rest pH darstellt, in diesem Fall R_ keinen MeIhyl-

/ χ* oder Acetylrest darstellen kann,

iii) wenn gleichzeitig R₁ einen Methylrest bedeutet, R₉ und W ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Gruppe

bedeutet, deren Hydroxylgruppe sich in S-Konfi- f

OH guration befindet und die . -Aminogruppe sich in ■ 3Ot-Stellung befindet, in diesem Fall R₃ keinen Methyl-, Acetyl- oder Glycylrest darstellen kann,

iiii) wenn W ein Wasserstoffatom bedeutet, X eine Gruppe CH_

I ' bedeutet und sich der Aminorest in 3c< -Stellung

-^f ^_„ befindet, die Substitüenten R₁-, R₉ und R^ nicht OH ' ^ ~>

gleichzeitig einen Methylrest bedeuten,· iiiii) wenn gleichzeitig R₉ und W ein Wasserstoffatom bedeuten, R₁ einen Methylrest bedeutet, X eine Gruppe " p^3

CH bedeutet, deren Hydroxylgruppe sich in R- / ^

OH Konfiguration befindet .und die Aminogruppe sich in 3 ex-Stellung befindet, in diesem Fall R₃ keinen Äthoxycarbonyl-, Methyl- oder Acetylrest bedeutet, iiiiii) wenn gleichzeitig R₁, R₉ und R_ einen Methylrest bedeuten und der Aminorest sich in 3ex-stellung befindet, in diesem Fall W und X nicht gemeinsam einen Äthylidenrest darstellen können. ·

-B-

In der allgemeinen Formel I und im folgenden bezeichnet der Ausdruck·Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest; der Ausdruck Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet z.B. einen Hydroxyäthyl- oder Hydroxy— propylrest; der Ausdr.uck Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet z.B. einen Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl, Benzoyl- oder Nicotinoylrest; der Ausdruck Alkoxy carbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bezeichnet z.B. einen' · · Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxycarbonylrest; der Rest, abgeleitet von" einer Aminocärbonsäure_/kann z.B. ausgewählt werden unter Ala, VaI, Ival, Leu, lie, Asp, Asn, GIu, GIn, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His und Pro, Nva, Nie, Hyp, Om, wobei diese Säuren in der D- oder L-Form vorliegen können, sowie unter . Sar" und GIy, wobei alle diese vorstehend bezeichneten Säuren N-alkyliert sein können", wenn R₃ einen Rest, abgeleitet von einem Peptid .mit 2 oder 3 C< -Aminosäuren, darstellt, wobei diese ausgewählt sind unter den vorstehend erwähnten oi-Aminosäuren.

Durch Übereinkunft steht fest,, daß. die Symbole der oc-Aminocar-. bonsäuren dies.e Säuren in ihrer D- oder L-Konfiguratiön darstellen (beispielsweise bezeichnet der Ausdruck AIa Alanin in der D- oder L-Form).

Vorbehaltlich einer gegenteiligen Festlegung ist die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Nomenklatur die IUPAC-Nomenklatur, deren Regeln insbesondere in Biochem. J. (1972) 126, 773-780 veröffentlicht sind.

Die Additionssalze mit den Mineral- oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die gebildet werden mit der"Chlorwasser-, stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure; Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulf onsäuren wie der Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfon- · säuren wie.den Benzolsulfonsäuren oder der p-Toluolsulfonsäure und den Arylcarbonsäuren.

Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die Derivate der vorstehenden Formel I sowie deren· Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen,' die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I X eine Gruppe bedeutet. · .

Unter diesen kann man vor allem die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I X eine Gruppe

und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest ^ darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineral- -^^H oder organischen Säuren und ganz besonders:

das (2S)-2-Amino-N-/"(20S)-20-hydroxy-(5ot)-preghan-3ix-yl7-propanamid,

das (2S)-2-Amino-N-Z"(20S)-20-hydroxy-(5cxr)-pregnan-3o'-yl/-1H-indol-3-propanamid,

das 2-Amino-N-/f(20S) -20-hydroxy-19-nor- (5cx) -pregnan-3<x-y2jacetamid, ·

das 2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy- (5o<) -pregnan-Scx-yU-N-methylacetamid .

sowie deren Salze; man greift insbesondere auf die von den vorstehend genannten Derivaten verschiedenen Derivate zurück, die in den Beispielen beschrieben sind.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der gemäß der vorstehenden Formel I definierten Derivate sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel II

CH,

.X

II

V7Orin die gewellte Linie, W, X und R₁ die angegebene Bedeutung besitzen,

entweder mit einem Halogenid der Formel III'

HaI-R¹ ₃ III

umsetzt, worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R' einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest-mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, darstellt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest. mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen., welches Produkt der Formel I man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,

oder mit einer <X-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder .3 «--Aminosäuren, deren Aminfunktion geschützt ist durch eine, insbesondere durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe, umsetzt und danach zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R₂ ein Wasserstoff atom bedeutet, R₃ einen Rest, abgeleitet von einer «-Aminosäure oder einem Peptid, .umfassend 2 oder 3 ©(-Aminosäuren, darstellt und W, X-, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt

oder mit einem Cj-C^-Alkylhalogenid oder einem Hydroxyalkylhalogenid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Halogenatom ein · .Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt, um ein Produkt der Formel "I zu erhalten, worin R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom oder

■ einen .Alkylrest-mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel I-man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder, wenn R₃ ein Wasserstoffatorn bedeutet, mit einem Halogenid der Formel IV

HaI-R" IV

umsetzt, worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest"mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai die angegebene Bedeutung besitzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R₂

* <t t r* 4 '!·

·■■."· .3U6117

- 11 -

einen Cj-C^-Alkylrest oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis .5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl- oder einen Acyloxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und W, X₇-R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder auch _f wenn R₃ ein Wasserstoff atom bedeutet,das Produkt der Formel I mit einer cx>-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder. 3 Oi-Aminosäuren, deren Aminfunktion durch eine, insbesondere durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare, Gruppe geschützt ist, umsetzt, und dann zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis ■ 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ einen Rest, abgeleitet von einer '. <x-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 <X-Aminosäuren, darstellt und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt. .

Gemäß bevorzugten Bedingungen· für die Durchführung der. Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wie nachstehend angegeben, durchgeführt. ' . / .

1).Die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Halogenid der Formel III wird in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonate (z.B. Kalium), eines Alkalibicarbonats, eines Alkaliacetats, eines Erdalkalicarbonats, eines tertiären Amins (z.B. eines Trialkylamins oder Pyridins) oder eines Alkalialkoholats (z.B. Natriumäthylat) durchgeführt.

• Die Umsetzung kann z.B. in inerten Lösungsmitteln oder -.Suspen- ■ sionsmilieus wie Dioxan, Dimethylformamid,·Benzol, Toluol- oder Methylenchlorid erfolgen. Im Fall einer Acylierung kann man auch die freie Säure oder auch ein anderes funktionelles Derivat als ein Halogenid wie ein Säureanhydrid verwenden.

In dem Fall, bei dem man die freie Säure verwendet, · ist es erforderlich, die Amidifizierung mit einem Aktivierungsmittel, wie einem Carbodiimid durchzuführen. Weitere Techniken sind verwendbar, wie die beispielsweise -in "The Peptides" Vol. 1, Academic Press 1979 beschriebenen.

2. Die Umsetzung des Amins der Formel II oder des Produkts der Formel I, worin R-. ein Wasser stoff atom bedeutet und· R„ einen. Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet, mit der ex-Aminosäure oder dem Peptid,, dessen Aminfunktion geschützt ist durch eine leicht abspaltbare Gruppe, findet in Gegenwart eines Kondensationsmittels statt. Das Kondensätionsmittel soll in diesem Fall den Zweck besitzen, die Säurefunktion der Aminosäure zu·aktivieren.

Als Kondensationsmittel kann man ein Carbodiimid der Formel

A-N=C=N-B ■ · ■

verwenden, worin A und B einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls Träger eines Dialkylaminorestes, oder einen Cycloalkylrest darstellen.

Mari kann. z.B. das Dicyclohexylcarbodiimid oder das 1-Äthyl-' 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, vorzugsweise dieses letztere , nennen.

Man kann auch ein 2-Chlor-N-methylpyridiniumhalogenid wie das -jodid nennen.

Man kann auch ein Alkylchlorformiat wie z.B. das Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat verwenden. Man kann auch ein Alkylpyrophosphit wie z.B. das Äthylpyrophosph.it verwenden.

Als leicht ab'spaltbare Schutzgruppe kann' man wahlweise dem ■ Fall entsprechend z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe oder die tert.-Butoxycarbonyl-(Z)-Gruppe (BOC) nennen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Schutzgruppe der tert.-Butoxycarbonylrest ist.

Zur Entfernung der vorstehenden leicht abspaltbaren Schutzgruppe verwendet man vorzugsweise als Abspaltungsmittel eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure; man arbeitet z.B mit Hilfe einer alkanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung oder mit Hilfe einer wasserfreien Chlorwasserstoffsäure durch Einleiten in Nitromethan. Man kann auch Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwenden. Man kann auch Wasserstoff in Gegenwart von.Palladium, verwenden, um beispielsweise die Schutzgruppe (Z) zu entfernen.

3. Die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem-Alkyl- oder ■Hydroxyalky!halogenid erfolgt in Gegenwart der gleichen säurebindenden Mittel und Lösungsmittel wie im Fall der Umsetzung mit dem Halogenid der Formel III. "· ' .

Die Hydroxyfunktion des Hydroxyalkylrests wird vorteilhafterweise mit einer leicht abspaltbaren, insbesondere durch saure Hydrolyse abspaltbaren Schutzgruppe blockiert. Diese Schutzgruppe ist vorteilhafterweise ein Tetrahydropyranylrest. sie kann unter den gleichen Bedingungen wie die vorstehend für die Schutzgruppe der Aminosäure angegebenen, abgespalten werden.

4. Die Umsetzung des Produkts der Formel I, worin R₃ ein Wasserstoff atom bedeutet, R₂ einen Cj-Cg-Alkylrest oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und W, X, Rw und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, mit. dem Halogenid der Formel IV, wird gemäß der Natur von R"-unter den vorstehend für die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Halogenid der Formel III oder dem Alkylhalogenid beschriebenen Bedingungen durchgeführt.

5. Für die Herstellung_> der N-alkylierten Produkte der Formel I kann es in bestimmten Fällen interessant sei^auf folgende Weise vorzugehen: '·

um ein N-rnonomethyliertes Produkt der Formel I herzustellen, kann man ein Carbamat des Amins des Produkts der Formel II beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhaloformiat und insbesondere A'thylhaloformiat herstellen, woran sich eine Reduktion des Carbamats, beispielsweise mit Hilfe von Aluminium-Lithium-Hydrid anschließt;

um ein N-monoäthyliertes Produkt der Formel' I herzustellen" kann man das entsprechende N-acetylierte Derivat herstellen und es danach reduzieren; " "

um das N-diäthylierte Derivat herzustellen reicht es aus, das Verfahren zu wiederholen.

• 1 CH

In den drei Fällen, bei denen X "eine Gruppe 3 bedeutet, ist es erforderlich, das.-Ketal in 20-Stellung, beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenglycol, herzustellen und anschließend nach Reduktion, das Ketal beispielsweise mit Hilfe einer Mineralsäure zu hydrolysieren.

Um ein N-mono-· oder -diisopropyliertes Produkt der Formel I herzustellen kann man ein Produkt der Formel II mit Aceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, umsetzen.

Es ist offensichtlich, daß bei dem erfindungsgemäßeri Verfahren der Schutz der Aminofunktionen nicht die Fälle betrifft, bei denen·die Aminofunktionen alkyliert sind.

■Die Derivate der Formel I, mit Ausnahme derjenigen, bei denen R₃ einen Acyl- oder einen Acyloxyrest bedeutet, besitzen einen •basischen Charakter. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineralsäure" oder organische Säure mit dem Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr "interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind mit bemerkenswerten

immunotherapeutischen Eigenschaften ausgezeichnet. Sie sind
vor allem dazu befähigt, die immunitären Reaktionen zu stimulieren. ·

Diese Eigenschaften werden nachstehend .im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der 3-Aminosubstituierten■Steroidderivate der Formel I sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.-

Die vorliegende Anmeldung betrifft somit auch die Verwendung
der 3-Ämino-substituierten Steroidderivate der Formel I sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel. · · ·

Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen 3-Amino-substituierten Steroid- .
derivaten der Formel I, worin X eine Gruppe j 3

bedeutet, .sowie aus deren Additionssalzen

mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

Unter diesen greift man vor allem auf diejenigen der Formel I zurück, .worin X eine Gruppe P^H3 · darstellt und R₂ ein

⁰^

Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren'.

Unter diesen letzteren greift man vor allem auf die Derivate · mit den folgenden Bezeichnungen zurück:

2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy- (5cx) -pregnan-Scx-ylZ-propanamid,
(2S) -2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy- (5cx)"-pregnan-Sot-ylJ-IH-indol 3-propanamid,

2-Amino-N-/~(20S) -20-hydroxy-i 9-nor- (5<x) -pregnan-Scx-yl/-acetamid, .

3H6117

2-Amino-N-/(20S) -20-hydroxy- (5cx) -pregnan-Sof-yiy-N-methy !acetamid

sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden beispielsweise bei • der Behandlung von autoimmunen Erkrankungen, die von einem Mangel an bestimmten Lymphozyten herrühren, Verwendung, ob es sich nun um unspezifische Erkrankungen des Bindegewebes eines Organs wie z.B. rheumatische Arthritis, . systemischer erythematöser Lupus oder um spezifische Erkrankungen eines Organs, wie Thyreoiditis, Pemphigus oder hämoIytische Anämie handelt. ■

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch als Behandlungsadjuvans für die Antibiotherapie und die anticanceröse Chemotherapie verwendet werden.

Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variiert, kann z.B. 10 mg bis 1 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Menschen; für das Derivat von Beispiel 14 bei seiner Verwendung als Adjuvans für die Antibiotherapie betragen.

Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff^ enthalten. .

Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen · Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder die parenterale Verabreichung bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig "sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B.

"3U6117

einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln,. Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei Exzipienten einverleibt werden, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Pafaffinderivate, GIycole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die Ausgangsprodukte der Formel II können, wenn sie nicht"bekannt sind, wie folgt hergestellt werden: man setzt ein Produkt der Formel V

worin R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß an Rthyltriphenylphosphoniumbroinid und Kalium-tert.-butylat um, um ein Produkt der Formel VI

VI

zu erhalten, worin R₁ und die gewellte· Linie die·angegebene Bedeutung besitzen, das man beispielsweise durch Überführung in das Tosylat und anschließende Einwirkung eines Natriumazids . oder direkt durch Umsetzung mit Diphenylazidophosphat in Gegenwart von . Äthyl-azodicarboxylat und Triphenylphosphin in das Azid der Formel VII

VII

worin R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen und die Konfiguration in 3-Stellung zu derjenigen der Verbindungen V und VI invers ist, überführt, das man beispielsweise mit Hilfe von Aluminium-Lithium-Hydrid reduziert, um ein Amin der Formel II, ■ · .

II,

zu. erhalten, worin iL und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen·, das man
entweder isoliert '.

.öder z.B. .durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Rhodium-,' Platin- oder Palladiumbasis reduziert, um ein Produkt der Formel II_ß . ■

II

zu erhalten, worin R₁ und die gewellte Linie die angegebene
Bedeutung besitzen

oder z.B. mit Hilfe von Diboran hydratisiert, um ein Produkt der Formel II,

^ίΊϋ

worin R₁ und die gewellten Linien die angegebene Bedeutung be sitzen, zu erhalten, das man entweder isoliert oder einer
Oxidation beispielsweise mit Hilfe von Chromsäure unterzieht, um ein. Produkt der Formel II_

^ίττ>

zu erhalten, worin R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen ·

oder einer cis-Dihydroxylierung beispielsweise mit Hilfe von Osmiumsäureanhydrid bzw. OsO₄ in Gegenwart von Trimethyloxamin nach Schütz oder nicht des Amins mit Hilfe einer leicht hydrolysierbaren Gruppe, wie einer Trifluoracetylgruppe, unter

zieht, um ein Produkt der Formel II

II

worin R die vorstehend definierte Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten, das man entweder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, isoliert oder wenn R eine Schutzgruppe bedeutet, einem Mittel zur Abspaltung der Schutzgruppe, beispielsweise einer alkalischen Hydrolyse im Fall einer Trifluoracetylgruppe, unterzieht und danach das erhaltene freie Amin isoliert oder einer Oxydation beispielsweise mit · Hilfe von Chromsäure unterzieht, um ein Produkt der Formel II_

II

worin R, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten, das man entweder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, isoliert oder wenn R eine Schutzgruppe bedeutet, einem Mittel zur Abspaltung der Schutzgruppe unterzieht und danach das erhaltene freie Amin isoliert oder z.B. mit Hilfe

von"Natriumborhydrid reduziert, um ein Produkt der Formel II_

CH₃ ·

"OH .

¹¹G

(T 1 1 /

• Λ ■ .■■-■.

worin R, R und die gewellten Linien die angegebene Bedeutung besitzen, zu erhalten, das man entweder, wenn R ein Wasserstoff atom bedeutet, isoliert oder wenn R eine Schutzgruppe bedeutet, einem Mittel zur Abspaltung der Schutzgruppe unterzieht und danach das erhaltene freie Am'in isoliert.

Beispiele für die Herstellung der Produkte der Formel II sind nachstehend im experimentellen Teil angegeben.

Beispiel 1: "(2S) -2-Amino-N-/"(20S) -2.Q-hydroxy-5o<-pregnan-3o(-' ylT-propanamid (Hydrochlorid und Base)

Stufe A; 2-/Ϊ,1-DimethyläthoxycarbonylaminoJrN-/(20S)-20-hydroxy-(5cx)-pfegnan-Scx-ylT-propanamid.

Man löst -1,92 g (20S) -Scx-Amiho-Scx-pregnan^O-ol und 2,27 g tertl-Butoxycarbonyl-L-Alanin (BÖC-L-Alanin) in 60 cm³ Chloroform und 12 cm³ Pyiridin. Man rührt die Lösung bei 0°C/+5°C unter inerter Atmosphäre und gibt 1,14 g 1-Äthyl-3-(3-dimethyläminopropyl) -carbodiimidhydrochlorid zu. Nach einer Stunde 15 Minuten gibt man erneut 1,15 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimidhydrochlorid zu, beläßt 50 Minuten bei 0°C/+5°C unter Rühren, bringt zur Trockne, nimmt mit einer · wäßrigen Natriumbicarbonatlösung-auf, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit einer gesättigten.wäßrigen Natriumchloridlösung, danach mit einer N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und erneut mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, bringt zur Trockne, kristallisiert in Isopropyläther, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, trock-' net bei .60⁰C unter vermindertem Druck und erhält das erwartete. Produkt. F = 171⁰C. "

Stufe B: Hydrochlorid und Base von (2S) 2Ö-hydroxy-5<x-pregnan-3<x-yl7-propanamid.

Variante 1 :

Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 1,55 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in· 100 cm³ Nitromethan, leitet 10 Minuten Chlorwasserstoffsäure ein, rührt 35 Minuten bei 20 bis 25^CC, ■ entfernt überschüssige Chlorwasserstoffsäure, saugt ab, wäscht mit Äthyläther, trocknet bei 60⁰C unter vermindertem Druck, kristallisiert in Methanol um und gewinnt 990 mg des erwarteten Hydrochlorids.. F ^ '220⁰C.

Variante 2:

Man löst unter inerter Atmosphäre 2,7 g des in· Stufe A erhaltenen Produkts in 10 cm³ Äthanol, gibt 40 era³ 3,5N Chlorwasserstoff säure in Äthanol zu, rührt 8 Stunden, bringt zur Trockne, nimmt mit Äthylacetat auf, kühlt, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet bei 60⁰C unter vermindertem Druck,.kristallisiert in Methanol um und gewinnt 2,2g des erwarteten Hydrochlorids. F 220⁰C.

Herstellung der Base;

Man'löst 1,74 g des Hydrochlorids in 100 cm³ Tetrahydrofuran enthaltend 30 % Wasser, gibt 4 cm³ 2N Natronlauge zu, bringt zur Trockne, nimmt mit 100 cm³ Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, kristallisiert aus' Äthylacetat um und gewinnt 1,27 g der erwarteten Base. F = 224°C.

Indem man gemäß einem Verfahren, das analog zu dem vorstehend beschriebenen war, arbeitete, stellte man die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Derivate her.

(S)

Beispiel Nr.

Variante

Ausgangsaminosäure

■ 5

6
7

1 +

Anmerkung

2 .

CF₃COOH

BOC-L-Glutaminsäure

BOC-L-Serin

BOC-L-Phdnylalanin

BOC-L-Tryptophan

BOC-L-Prolin

BOC-Glycyl-Glycin

0^CH-CH₂-CH₂-COOH(S)
NHo

(S)

χΛ™

220⁰C ( Hydrcchlorid)

210⁰C ( Hydrochloride

240⁰C (Hydrcchlorid)

135 ⁰C (Base)

. 275°C ( E^drochlorid)" ( 240°C

(H^drochlorid) ^200 dann-252°C Hase

Anmerkung für Beispiel Nr. 2 -

Die zweite Säurefunktion der L-Glutaminsäure wird in Form des Benzylesters blockiert. Man setzt sie durch katalytische Hydrierung in Essigsäure in Gegenwart von Palladium vor der Abspaltung der BOC-Gruppe frei.

Beispiel 8; N-/"(20S) -20-Hydroxy-5cx-pregnan-3o<~yl7-3-pyridincarboxamid.

Man löst unter inerter Atmosphäre 960 mg pregnan-20-ol und 813 mg Nikotinsäure in 30 cm³ Chloroform und 6 cm³ Pyridin, gibt 582 mg 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimidhydrochlorid zu. Nach 3 Stunden 30 Minuten unter .Rühren gibt man 291 mg i-Xthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-ciirbodiimiclhydrochlorid zu, rührt 16 Stunden, bringt zur Trockne, nimmt mit .30 cm³ Wasser auf, kühlt ab, saugt ab, "wäscht mit •Wasser, "trocknet bei 8O⁰C unter vermindertem Druck, kristallisiert in Methanol um und gewinnt 920· mg des erwarteten Produkts. F = 258°C.

_D = +14,5° + 1° (c = 1 %, Pyridin) Beispiel 9; 2-Amino-N-/~(20S) -

ylT-acetamidhydrochlorid

Indem man gemäß- einem Verfahren,das dem in Beispiel 1 beschriebenen (Variante 2) analog ist, arbeitet -und von BOC-Glycin und (20S) -Soc-Amino-B'aC-pregnan-i 7oc, 20-diol ausgeht,.· ■ erhält man das erwartete Produkt. F « 200⁰C. · /<*-7_D = +4° ■+ 1° (c = 1,5 %, Äthanol 95°) · Das zu Beginn verwendete (20S) -Soo-Amino-Soc-pregnan-i Ia₁ 20-diol kann wie folgt hergestellt werden. ...

Stufe 1; (Z)-(50O-Pregn-17(2O)-en-3ß-al

Man gibt 59,4 g Triphenyläthylphosphoniumbromid zu 16,1 g K.alium-tert.-butylat in Lösung in 160 cm³ Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten, gibt 23,2 g Epiandrosteron zu, rührt 15 Stunden, gießt in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: . Cyclohexan-Äthylacetat 7:3), kristallisiert in.Methanol, „kühlt ab, saugt ab, trocknet und gewinnt 23,1 g des erwarteten Produkts. F = 160⁰C.

Stufe 2: (Z) -30C-AzIdO- (5ex) -pregn-17 (20) -en

Man gibt 1,92 g Äthyl-azodicarboxylat und 3,02 g Diphenylazidophosphat zu einer Lösung von 1,66 g des vorstehenden Produkts in 30 cm³ Benzol und 5 cm³ Tetrahydrofuran, rührt in einem Eisbad, gibt während 20 Minuten eine Lösung von 2,88 g Triphenylphosphin in 30 cm³ Benzol zu, rührt noch-40 Minuten bei 10⁰C, wäscht mit einer 2N ChlorwasserstoffSäurelösung und danach mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Heptan, anschließend Heptan-Äthylather 1 : 1) und gewinnt 1,67 g Kristalle des erwarteten Produkts. F = 114°C nach Umkristallisation in Methanol.

Stufe 3: (Z) -5<x-Pregn-T7 (20) -en~3«-amin (und Hydrochlorid)

Man löst in 290 cm³ Tetrahydrof \iran 14 ,5 g (Z)>-3«-Azido-5a- · pregn-17 (20)-en, wie vorstehend erhalten, führt unter Erwärmen auf 25 bis 27°C, gibt während einer Stunde 800 mg Aluminium-Lithium-Hydrid zu, rührt noch eine Stunde, entfernt überschüssiges Hydrid mit Methanol, filtriert/ wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen· Seignette-Salzlösung.und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, destil- . lierf zur Trockne und gewinnt 13,1 g Kristalle des erwarteten Amins. F = 90⁰C. ■ ·

Man löst' die Base in 150 cm³ Äthylacetat und 30 cm³ Methylen-· Chlorid, gibt 27 cm³ 1,7N Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet unter vermindertem Druck die erhaltenen Kristalle und gewinnt 13,2 g Kristalle des Hydrochlorids des erwarteten Produkts. F > 300⁰C. /c*7_D bei ΐ % inPyridin mit 10 % Wasser ■= +38,5° + 1,5°.

Stufe 4: N-/"(Z,5c<) -Pregn-17 (20) -en-3c*-yl/-trifluoracetamid

Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 16,5 g des in der ■vorangegangenen Stufe erhaltenen Hydrochlorids .in Ί65 cm³ Methylenchlorid und 16,5 cm³ Pyridin, kühlt auf etwa 5⁰C ab, bringt 16,5 cm³ Trifluoressigsäureanhydrid während 5 Minuten ein, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, gibt 200 cm³ Wasser zu, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 18,1 g Kristalle. F = 204⁰C.

Stufe 5: N-/~(20S) -1 7ex_/ 20-Dihydroxy- (5cx) -pregnan-Bcx-ylZ-triflüoracetamid

Man löst unter inerter Atmosphäre 18,1 g des vorstehenden Produkts in 100 "cm³ Methyläthylketon, gibt 9 g Trimethyl- " amin-N-oxyd-dihydrat sowie eine Lösung von 360 mg Osmiumte.troxid in 71 cm³ Methyläthylketon, rührt 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, gibt 200 cm³ einer TO %-igen Natriumthiosulfatlösung in Wasser zu, rührt 30 Minuten bei Raumtem-

peratur, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt das erhaltene öl durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzöl-Äthylacetat 7:3) und gewinnt 14 g des erwarteten Produkts. F = 172°C, danach 192°C. .

Stufe 6: (20S) -Scx-Amino-Soi-pregnan-^ix, 20-diol

Man löst unter inerter Atmosphäre 4 g des vorstehenden Produkts in 20 cm³ Methanol, gibt 8 cm³ Natronlauge zu, rührt eine Stunde 30 Minuten, gibt 50 cm³ Wasser zu, rührt 10 Minuten,, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck bei 40⁰C und gewinnt 3 g des gewünschten Produkts. F = 210⁰C. · .

Beispiel 10: 2-Amino-N-/~(20S) -20-hydroxy-19-nor- (5o<) -pregnan-3cx-y !/-acetamidhydrochlorid

Indem man gemäß einem- Verfahren arbeitet, das analog dem in Beispiel 1 beschriebenen (Variante 1) ist und von BOC-Glycin und (20S) -3(x-Amino-19-nor-(5cx) -pregnan-20-ol ausgeht, gewinnt man das erwartete Produkt. F ** 270⁰C unter .Sublimation. /ix7_D +39,5? + 1,5° (c = 1 %, Methanol) ·

Das (20s)-Sof-Amino-ig-nor-(5«)-pregnan-20-ol, das zu Beginn verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

Indem man gemäß einem Verfahren arbeitet, das identisch ist mit dem in Beispiel 9 (Stufen 1, 2, 3) für die Herstellung von (Z) -5iX-Pregn-17(20) -en-3«-amin beschriebenen, stellt man, ausgehend von 19-Nor-epiandrosteron das (Z) -5cx-19-Nor-pregn-17(20)-3cx-amin her.

Man suspendiert unter Stickstoff 156 mg Nätriumborhydrid in 5 cm³ Tetrahydrofuran, gibt tropfenweise bei +5⁰C eine Lösung von 0,5 cm³ Bortrifluoridätherat in 2,5 cm³ Tetrahydrofuran'zu, rührt eine Stunde in einem Eisbad, gibt 296· mg (Z) -5(X-Ig-NOrpregn^-i? (20)-en-3«-amin in Lösung in 3 cm³ Tetrahydrofuran zu, rührt eine Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt in einem

Eisbad ab, gibt langsam 2 cm³ 6N Natronlauge zu., rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur, dekantiert-, extrahiert die wäßrige Phase mit Τε^αηγόίΓοίμ^η, wäscht die organische Phase .mit Wasser, gibt 4 cm³ 5N Natronlauge, 2 cm³ Wasserstoffperoxid zu 110 Volumina zu,- rührt 45 Minuten, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter ver- · mindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den trockenen Extrakt in Ί0 cm³ Methanol mit 5 cm³ N Chlorwasserstoffsäure auf, erwärmt 30 Minuten in einem Wasserbad auf 50⁰C, gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet/ dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und gewinnt 257 mg Kristalle" des erwarteten Produkts..F ^ 190⁰C.

Beispiel 11: 2-Amino-N-Z"17o<-hydroxy-20-oxo-5o<-pregnan-3o<'-y-l/- · acetamidhydrochlorid . .

Indem man gemäß einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 (Variante 2)-.beschriebenen, ausgehend von BOC-GIyein und 3c*-Amino-17cx-hydroxy-5o<-pregnan-20-on arbeitet, gewinnt man das erwartete Produkt. F>300°C.
fexj = +50° + 1° (c = 1%, Äthanol 95°) " ■

Das 3c5<-Amino-17o<-hydroxy-5«-pregnan-20-on, das zu Beginn verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

Durch Perchromsäure-Oxidation des in· Stufe 5 erhaltenen Produkts von Beispiel 9 stellt man das N- (^cK-Hydroxy^O-oxo-Sa-pregnan-3crf-yl.)--trifluoracetainid (F = 178°C, danach 186°C) her, das man · wie· in Stufe 6 von Beispiel 9 angegeben behandelt, um das 3oi-Amino-17cx-hydroxy-5cx-pregnan-20-ön zu erhalten. F - 216°C (nach Kristallisation in Wasser). ·

Beispiel 12: 2-Amino-N-/'(20R) -20-hydroxy- 5pf-pregnan-3oc-yl7-acetamidhydrochlorid ." ' ■

indem, man gemäß einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 (Variante 1) beschriebenen, ausgehend von BOC-Glycin und (20R)-3tx-Amino-5(X-pregnan-20-ol arbeitet, gewinnt man das

erwartete Produkt. P = 210⁰C, danach 260⁰C: fcxJ_O = +22° + 1° (c = 0,8 %, Pyridin mit 10 % Wasser).

Beispiel 13: Äthyl-N-^20S) -20-hydroxy- (5w) -pregnan-Sfr-yl/-carbamat

Man gibt tropfenweise während 10 Minuten unter inerter Atmosphäre 5 g (20S) -Bfx-Amino-Sor-pregnan^O-ol in Lösung in 500 cm³ Methylenchlorid zu 15 cm³ Ä'thylchlorf ormiat · und 45 cm³ Methylenchlorid, rührt 30 Minuten, gibt 20 cm³ N Natronlauge zu, rührt noch 30 Minuten, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit A" thy lather ' auf, saugt ab und gewinnt 5,7 g des erwarteten Produkts. F^198°C. /c<7_D = +25° + 1,5° (c = 1%, Methylenchlori.d) . ·

Beispiel 14; 2-Amino-N-/~(20S) ^O-hydroxy-Stx-pregnan-Scx-yl/-N-methylacetamidhydrochlorid

Durch Reduktion des Produkts von Beispiel 13 stellte man das (20S)-3c<-Methylamino-5o<-pregnan-20-ol (F -.170⁰C), beschrieben von Vetter und Mitarbeitern in Bull. Soc. (1963)^ 1324 her, das man mit BOC-Glycin gemäß einem Verfahren "analog dem in Beispiel 1 (Variante 2) beschriebenen umsetzte, um das erwärm tete Produkt zu erhalten, aus dem man das Hydrochl'orid horsteilt. F ~ 250⁰C. ' . .

Beispiel 15; 2 (S) -2-Amino-N-methyl-N-/~(20S) -20-hydroxy-Sot-pregnan-Scx-ylZ-propanamidhydrochlorid

Man setzt (20S) -3cx-Methylamino~5cx-pregnan-20-or mit BOC-L-Alanin gemäß einem Verfahren analog dem ■ in Beispiel 1 (Variante 1) beschriebenen um, um das erwartete Produkt zu erhalten, aus dem man das Hydrochlorid herstellt. F>270°C.

Beispiel 16; 2 (R) -2-Amino-N-methyl-N-/'(20S) ^O-hydroxy-Socpregnan-3ix-yl7-propanamidhydrochlorid

Man setzt (20S)-3cx-Methylamino-5(x-pregnan-20-ol mit BOC-L-Alu-

nin gemäß einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 (Variante 1) beschriebenen um, um das erwartete Produkt zu erhalten, aus .dem man das Hydrochlorid herstellt. (Sublimation bei etwa 260⁰C). . " ·

Beispiel 17: (20S) -3<x-Äthylamino-5ffl-pregnan-20-ol-hydrochl·orid

Man setzt (20S) -3«-Amino-5oc-pregnan-20-ol mit Äthyljodid · in Gegenwart von Natriumcarbonat um, um die Base des erwarteten Produkts zu erhalten. F = 129°C nach ümkristallisation in Äthylacetat .

Herstellung des Hydrochloride: man stellt das Hydrochlorid durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat her und gewinnt das erwartete Produkt. F > 270⁰C.

Beispiel 18: 2-Ämino-N-äthyl-N-/~(20S) -^O-hydroxy-Scx-pregnan-3<x-ylJ -acetamidhydrochlorid

Man setzt die Base des Produkts .von" Beispiel 17 mit BOC-L-Glycin· gemäß einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 (Variante 1) beschriebenen um, um das erwartete Produkt zu erhalten, aus dem man das Hydrochlorid herstellt. F ^ 23O⁰C. .

Beispiel 19; (20S) -3<x-/~(2-Hydroxyäthyl) -amino_7-5*x-pregnan- . 20-ol-hydrochlorid

Man suspendiert 7 g (20S) -3oc-Amino-5o<-pregnan-20-ol und 7 g •Natriumcarbonat in 100 cm³ wasserfreiem Dioxan, gibt 6,6 cm³ . 2-/2-Bromäthoxy_7-tetrahydropyran zu und bringt 24 Stunden unter inerter· Atmosphäre zum Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ■ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Chloro-· form - Methanol - Essigsäure 85 : 5 : 10) und gewinnt 7,7 g gelbes öl.

Hydrolyse der Schutzgruppe

Man löst 3 g des vorstehenden Produkts in 30 cm³ Äthanol und

15 cm³ 2N Chlorwasserstoffsäure, rührt unter Rückfluß eine Stunde 30 Minuten, kühlt ab, gießt auf 100 cm³ einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, kühlt 15"Minuten ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 40⁰C unter vermindertem Druck, löst in 350 cm³ Methylenchlorid mit 10 % Methanol, filtriert, engt auf etwa 50 cm³ ein, gibt 100 cm³ Äthylacetat zu, engt auf die Hälfte ein und' saugt den Niederschlag ab. Man löst ihn in 100 cm³ Methanol, filtriert, engt auf etwa 30 cm³ ein, gibt-70 cm³ Äthylacetat zu, engt auf die Hälfte ein, saugt ab,.trocknet bei 40⁰C unter vermindertem Druck und gewinnt 1,65 g Base des erwarteten Produkts. F = 215°C.

Bildung des Hydrochlorids .

Man löst 1,5 g der vorstehenden Base in 40 cm³ Methanol, gibt eine 1,6N. Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu, gibt 60 cm³ Äthylacetat'zu, engt unter vermindertem Druck ein, saugt ab, trocknet bei 40⁰C unter vermindertem Druck und gewinnt 1,5 g des erwarteten Produkts. F > 260⁰C. ' '

Beispiel 20; of-Dimethylamino-N-/~(20S) ^O-hydroxy-Scx-pregnan- 3«-y Ij -acetamid ■

Man arbeitet wie vorstehend in Stufe A von Beispiel 1 angegeben, indem man 2,552 g (20S) -3<x-Aminp-5o<-pregnan-20-ol und 3,350 g N,N-Dimethylglycinhydrochlorid verwendet. Man gewinnt 4,3 g Rohprodukt, das das erwartete Derivat und das O-,N-disubstituierte Derivat .umfaßt. Durch Verseifung mit Natronlauge in Methanol gewinnt man das erwartete Produkt. F = 206⁰C. /«7_D = +29° + 1°- -(c =1 %, CHCl₃).

Beispiel 21:

Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her: (2S)-2-Amino-N-/r(20S)-20-hydroxy-5cK-pregnan-3o<-yl7-pröpanamidhydrochlorid 20 mg;

Exzip.ient quantum satis für eine Tablette mit einem

Endgewicht von . 100 mg.

(Bestandteile des Exzipienten: Laktose Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

Beispiel 22:

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: 2-Amino-N-Z*<20S)-20-Tiydroxy-5cx-pregnan-3«-yl7-N-methylacetamidhydrochlorid · ' ......... 15 mg;

Exzipient quantum satis für eine Tablette mit

einem Endgewicht von ■ ■ 100- mg.

(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Stärke, Talk, Magne-' siumstearat). ■

Pharmakologische Untersuchung

1. Adjuvans des anaphylaktischen Schocks Prinzip: ·

Die Verabreichung an Tiere eines Produkts, das befähigt ist, die Aktivität der immunitären Systeme zu stimulieren, äußert sich, durch eine Erhöhung des Schocks als Reaktion auf die Verabreichung eines Antigens, mit dem .-das Tier sensibilisiert .worden ist. ' .

Männliche Mäuse mit einem Gewicht von 30 bis 35 g werden auf intraplantarem Weg mit Rinderserumalbumin sensibilisiert. Acht Tage später erhalten sie dieses Antigen auf intravenösem Weg. Unter den Bedingungen einer minimalen Sensibilisierung erleiden die Vergleichstiere keinen·tödlichen Schock während dieser letzten Verabreichung.

Das zu untersuchende Produkt wird auf intraplantarem Weg in Mischung mit dem Antigen injiziert: handelt es" sich bei diesem Produkt um ein Adjuvans, so erhöht es die Sensibilisierung und es resultiert .hieraus ein tödlicher Schock während einer Verabreichung' auf intravenösem Weg.

Man bezeichnet als aktive Dosis die Dosis, die eine Mortalität entsprechend 50 % der Tiere oder höher als 50.% •der Tiere hervorruft.

Ergebnisse:

P.rodukt von Beispiel	Dosis je Tier in mg
1	0,5
2
4	5 '
5	5
. 6	2
7	1
8	5
9	1 " ·
10	0,5
13	5 . .
14	0,5

2. Rosettentest mit roten Blutkörperchen vom Schaf ·

Prinzip: " ' ·

Die Verabreichung an Tiere' eines Produkts, das zur Stimulierung der Aktivität der immunitären Systeme· befähigt ist, äußert sich in einer Erhöhung ihrer Befähigung zur Reaktion auf die Injektion eines immunogenen Produkts.

Männliche Ratten mit einem Alter von 3 Monaten werden auf intraperitonealem Weg mit Schaferythrozyten (Tag 0) sensibilisiert. Sieben Tage später (Tag 7) wird ihnen'die Milz entnommen und die Splenozyten werden mit den Schaferythrozyten in Kontakt gebracht: man zählt darauf den Prozentanteil der Leukozyten-, um die herum die Erythrozyten Rosetten gebildet haben.

Das zu untersuchende Produkt wird per oa tüylich vom Tag -1 bis zum Tag 1 verabreicht.

Man sieht als immunostimulierende Dosis die Dosis· des Produkts

an, die den Prozentanteil der bei den Vergleichstieren beobachteten Rosetten um etwa den Faktor 2 erhöht.

Ergebnisse:

Produkt,von Beispiel	Dosis je Tier in mg/kg ■
• 1	per os 1
5 '	2
6	> 5
8	5
10.	5.
11 . ■	5
14	10

3. Untersuchung der-akuten Toxizität

Man bestimmte die letalen Dosen LD₀ der verschiedenen untersuchten Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg an die Maus.

Man bezeichnet als.LD₀ die maximale Dosis, die keine Mortalität nach 8 Tagen hervorruft. Die Ergebnisse sind die folgenden:

f Produkt von Beispiel	LD₀ in mg/kg
1	200
• . ' 2	>400
- . 3 .	>400
4	^'400
: · -5·.'	>1000
6	• . ^800
: . 7	>40G
9	>600
10	^400
11	' ">, 1000.
12	>400 . .-
13	• >400
' ¹⁴	>200 - -

Claims

Dr. F, Zumstein sen. - Dr. E. Assmarua - Dr. R. Koonigsfeerjger Dipl.-Ing. F. KTihgseisen - Dr. ^.iZqmstbin'jun,"

PATENTANWÄLTE*

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM E U ROPAISC HEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE-E UROPEAN PATENT OFFICE

3H6117

Cas 1964/D

Patentansprüche

Neue 3-Amino-substituierte Steroidderivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel I

.X ·
R,

entsprechen, worin W ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest bedeutet oder gemeinsam mit X einen Äthylidenrest bildet, X einen Äthylrest oder eine Gruppe 9 3 oder P 3

o oh.

darstellt oder gemeinsam mit W einen Äthylidenrest bildet," wobei die gewellten Linien anzeigen, daß sich der betreffende Rest in «χ-, oder /i-Konfiguration befindet, R₁ ein WasserstoH atom oder einen Methylrest bedeutet, R_ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₃ ein Wasserstoff atom,' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Acyl— oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8"· Kohlenstoffatomen oder einen Rest, abgeleitet von einer Dt-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend zwei oder drei «.-Aminosäuren, darstellt, wobei: " ' ·

einerseits zumindest einer der Reste R₃ und R kein Wasser-, stoff atom darstellt, · '

andererseits:

i) wenn gleichzeitig R einen Methylrest darstellt, W und R„ ein Wasserstoffatom darstellen und X die Gruppe CH3

. ; ■ -A₀

bedeutet, in diesem Fall R_ keinen Methyl-, Acyl- oder ■ ' einen Rest, abgeleitet von einer Aminocarbonsäure_; darstellen kann,

ü) wenn gleichzeitig R einen Methylrest bedeutet, W ein Wasserstoff atom bedeutet, R₀ einen Methylrest darstellt und

Methylrest oder Acetylrest darstellen kann,

iii) wenn gleichzeitig R einen Methylrest bedeutet, R„ und W ein Wasserstoffatom bedeuten, X eine Gruppe

I ■* darstellt, deren Hydroxylgruppe S-Konfiguration CH besitzt, und sich der Äminorest in 3od -Stellung be- / OH .findet, in diesem Fall R₃ keinen Methyl-, Acetyl- oder Glycylrest bedeuten kann,

üii) wenn W ein Wasserstoffatom bedeutet, X eine Gruppe ^^3 bedeutet und der Äminorest sich in 3oc-Stellung be- _CH findet, in diesem Fall die Substituenten R₁, R_ und ' % R_ nicht gleichzeitig einen Methylrest bedeuten können ,

iiiii) wenn gleichzeitig R₀ und W ein Wasserstoffatom bedeuten, R₁ einen Methylrest bedeutet, X eine Gruppe darstellt, deren Hydroxylgruppe sich in R-Konfiguration befindet und der Äminorest sich ^0H in 3ti. -Stellung befindet, in diesem Fall R₃ keinen Äthoxycarbonyl-, Methyl- oder Acetylrest bedeuten kann,

iiiiii)wenn gleichzeitig R₁, R„ und R- einen Methylrest bedeuten und der Äminorest sich in 3 cc-Stellung befindet, in diesem Fall .W und X nicht gemeinsam einen Äthylidenrest bilden ■können. .

:'./■ - ' . ..*·■'. 3H61
2. Neue 3-Amino-substituierte Steroidderivate gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,· dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe 9^H3 bedeutet. • *

■ ■ ^y \h . '
3. Neue 3-Amino-substatuierte Steroidderivate gemäß Anspruch 2, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder, organischen Sau- ' ren, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe CH^ bedeutet und R₀ ein Wasserstoff atom oder einen }"^K-

' / V>u

Methylrest darstellt. ^OH
4.. Eines der Derivate der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen :"_""""■ . . . (2S) -2-Amino-N-Z"(20S) -20-hydroxy- (5«)--pregnan-3o<:-yl7-propanamid,

(2S) -2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy- (5w) -pregnan-3«-yl7-1H-indol-3-propanamid, ' ·

2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy-19-nor- (5«) -pregnan-Boi-ylZ-acet-. amid,

2-Amino-N-/"(20S) -20-hydroxy-(5cx) -pregnan-3oo-yl7-N-methy!acetamid

sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Sau- ' ren.
5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,, daß man ein Amin der Formel II

-X ■ '

II

worin die gewellte Linie, W, X und R₁ die angegebene Bedeutung besitzen,
entweder mit einem Halogenid der Formel III

HaI-R¹ ₃ III

worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R* einen Acyl- oder' Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,· umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R_ einen Acyl- ■ oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen dar- . stellt und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, das Produkt der Formel I isoliert und gewünschtenf'alls in ein Salz überführt,

oder mit einer «.-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 OC-Amino säur en, deren Aminofunktion geschützt ist durch eine leicht abspaltbare, insbesondere durch saure Hydrolyse abspaltbare Gruppe, umsetzt und danach zur Eliminierung der Schutzgruppe behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, R einen Rest, abgeleitet von einer <x-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 oc-Aminosäuren, darstellt und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder mit einem G₁ - C_-Alkylhalogenid oder einem Hydroxyalkylhalogenid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Halogenatom ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R„ und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und W, X, R₁ und die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel I man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder,wenn R_ ein Wasserstoffatom

' j

bedeutet dieses mit einem Halogenid der Formel IV

HaI-R" ₃ IV '.

umsetzt, worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen .oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai die angegebene Bedeutung besitzt," um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin R„ einen C₁ - C^-Alkylrest oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ einen Alkylrest mit 1 bis 5

.:*..*., " ■ ' · " · 314G117

Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen·oder einen Acyl- oder Acyloxyrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und W, X, R₁ und die gowellte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder auch, wenn R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, man das Produkt' der Formel I mit einer ex-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 oc-Amino säur en, deren Aminofunktion geschützt ist durch eine leicht abspaltbare, insbesondere durch saure . Hydrolyse abspaltbare Gruppe, umsetzt und dann derart behandelt, daß die Schutzgruppe eliminiert wird/ um ein Produkt.der Formel I zu erhalten, worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 . Kohlenstoffatomen bedeutet, R.. einen Rest,,abgeleitet von·' einer ex-Aminosäure oder einem Peptid, umfassend 2 oder 3 tX-Aminosäuren, darstellt und W, X, R₁ und die gewellte Linie die ειη-gegebene Bedeutung besitzen, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen 3-Amino-substituierten Steroidderivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 oder aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen 3-Amino-substituierten Steroidderivaten gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3 oder aus' deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.bestehen.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den 3-Aminosubstituierten Steroidderivaten gemäß Anspruch 4 oder deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß . sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 8 enthalten.