CH505830A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des SulfanilamidsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids. Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI1.1 in welcher R, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-, das 1-Sulfanilyl- -2-imino-3-tert.butyl- und das 1 -Suffanilyl-2-imino-3-cy- clohexylimidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. Kaninchen und Ratten, nachgewiesen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Rt als niedere Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Dimethylpropylgruppe sein. Ferner kann R1 beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropyl-äthyl-, 3-Cyclopropyl-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutyläthyl-, 3-Cyclobtuyl-propyl-, Cyclopentyl-, 1 -Methyl-cyclopentyl-, 2 -Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-, 1 -Äthyl-cy- clopentyl-, 2-Äthyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Methyl-cyclopentyl-methyl-, 3-Methyl-cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, l-Methyl-cyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder die Cycloheptylgruppe und als Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen die 2Cyclopenten-l-yl-, 2-Methyl-2 -cyclopenten-1-yl-, 3 -Methyl-2-cyclopenten- l-yl-, 2-Äthyl -2-cyclopenten-1-yl-, 3-Äthyl-2-cyclopenten-l-yl-. 3-Cyclopenten- 1 -yl-, 2-Methyl-3-cyclopenten- 1 -yl-, 3-Methyl -3- cyclopenten - 1 - yl -, 2 - Äthyl -3- cyclopenten- 1 -yl-, 3 -Äthyl-3-cyclopenten- l-yl-, 2-Cyclohexen- 1 -yl-, 1 -Methyl -2-cyclohexen-1-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen- l-yl-, 3-Me thyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 4-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 3 -Cyclohexen- 1 -yl-, 1 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Me thyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, 3 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, 4 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-, die 2- oder 3- Cyclohepten -I-ylmethyl-, die 2-, 3- oder 4-Cyclohexen-1-ylmethyl-, 2-Cyclohepten-1-yl-, 3-Cyclohepten-1 -yl- oder die 4-Cyclohepten- 1 -ylgruppe. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI1.2 in welcher Rl die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführt werden kann, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt. Geeignete reaktionsfähige Diester des Äthylenglykols sind beispielsweise Halogenide, insbesondere Dichloride oder Dibromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. Bis-o- oder p-Toluolsulfonsäureester oder Bis-methansulfonsäureester. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, halogenierte -Koh lenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykolmonomethyläther, Carbon säureamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid oder N,N-Diäthylacetamid, oder auch Sulfoxi de, wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen säurebindenden Mittel vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich an organischen Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxyde. Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Auch geeignete organische tertiäre Stickstoffbasen. wie N,N-Diisopropyläthylamin, können als säurebindende Mittel dienen. Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen. Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbo nylaminoreste. wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, zum Beispiel in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen. z. B. mittels l-n. oder 2-n. Natronlauge, vorgenommen werden. Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste. die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch. z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem innerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure. Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, das 1 -(p-Acetamido-phenylsulfonyl) - 3- butyl-guanidin. wurde von B.G. Boggiano et al [vgl. J. Pharm. and Pharmacol. 13, 567-574 (1961)] beschrieben. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IT können analog hergestellt werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhai- tenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid. Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure. -3-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure. Die nachfolgenden Beispiel erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel r und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dar. Die Tem peratu ren sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 a) Eine Reaktionsmischung bestehend aus 30,8 g 1 - ( p - Acetamidophenylsulfonyl) - 3 - butyl - guanidin vom Smp. 1210 [vgl. B.G. Boggiano et al, J. Pharm. and Pharmacol. 13, 567-574 (1961)], 18,8 g Äthylendibromid und 900 ml Dioxan wird 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 120 ml 2-n. Natronlauge und extrahiert ihn mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die mit dem Lösungsmittelgemisch Methanol-Chloroform (1:4) eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch geprüft. Die gewünschte Substanz zeigt den Rf Wert 0,6 (Silicagel, Methanol : Chloroform 1: 4). Die die gewünschte Substanz in genügender Reinheit enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe 4'-(2-Imino-3-butyl- -imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 243-2440. b) 33,8 g des nach a) erhaltenen Acetanilids werden mit 100 ml 2-n. Salzsäure eine Stunde auf 800 erwärmt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200 ab und stellt es mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die ausgefallene rohe Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin schmilzt bei 179 bis 1810. Beispiel 2 Analog Beispiel 1 a) erhält man, ausgehend von 18,8 g Äthylendibromid: a) und 27,0 g 1 -(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-me- thyl-guanidin vom Smp. 248-2490 (vgl. E. Havarth et al, J. Chem. Soc. 1947, 820-822) das 4'-(2-Imino-3-methyl -imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 266 bis 2670, das nach Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3- -methyl-imidazolidin vom Smp. 209-2110 hydrolysiert wird; b) und 32,2 g 1-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-pentyl-guanidin das 4'-(2-Imino-3-pentyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 248-2500, das nach Beispiel lb) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-1680 hydrolysiertwird: c) und 33,8 g 1 -(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-cyclo- hexyl-guanidin das 4'-(2-Imino-3-cyclohexyl-imidazoli din-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 283 bis 2840, welches analog Beispiel 1 b zum 1-Sulfanyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 181 bis 1830 hydrolysiert wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X einen Rest bedeutet.der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführt werden kann, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder, organischen Säure in ein Additionssalz überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem innerten Lösungsmittel durchführt.
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