DE2710246A1 - Delta hoch 8 -ergolen- beziehungsweise ergolinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Delta hoch 8 -ergolen- beziehungsweise ergolinderivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
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P 976
B e s c h r e i b u η
zur Patentanmeldung
RICHTEE GEDEON VEGYESZETI GYAH RT,
Budapest, Ungarn
betreffend
Δ -ErRolen- beziehungsweise Ergolinderivate,
solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Δ -Ergolenderivate beziehungsweise
Ergolinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem,
einer Antiserotoninwirkung und einer blutdrucksenkenden Wir kung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
709838/07*9
Die Verbindungen mit einem Ergolingerüst spielen seit Jahrzehnten eine wichtige Rolle in der Therapie. Ihr Wirkungsspektrum
ist außerordentlich breit. Von Takeo (Folia Pharmacol. Japan ^Q [1962J, 417) wurde beobachtet, daß die
Clavinalkaloide, insbesondere das Elymoclavin, bei in vitro und in vivo durchgeführten Versuchen eine Antiserotoninwirkung
aufweisen. Ferner wurde von Yui und Takeo (Japan J. Pharmacol. J4 [i9643, 107) beschrieben, daß die
1-Methylderivate der Clavinalkaloide hinsichtlich ihrer
Antiserotoninwirkung die Stammverbindungen um ein Mehrfaches übertreffen.
Ergebnisse neuerer pharmakologischer Forschungen wurden
von Floß und Mitarbeitern (J. Pharm. Sei. 62 [Ϊ973), 699),
Cassady und Mitarbeitern (J. Med. Chem. 1£ £1974]» 300) sowie
von George S. Li und Mitarbeitern (J. Med. Chem. 1£J [i975]»
892) beschrieben, wobei festgestellt wurde, daß die Clavinalkaloide nützliche Gonadotropininhibitoren sind und als
solche die Milchbildung hemmen und als spezifische Prolactin- beziehungsweise Lactationshormoninhibitoren wirken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue
Δ-Ergolenderivate und Ergolinderivate mit überlegenen
pharmakologisehen Wirkungen, Arzneimittel mit einem Gehalt an ihnen sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben zu
schaffen.
Gegenstand der Erfindung sind Δ -Ergolen- beziehungsweise
Ergolinderivate der allgemeinen Formel
709838/0749
HOHH
-N-C-C-N-Q
CH,
R für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,
. I
icy eine Gruppe der Formeln -C-C- be-
ι *
ziehungsweise - C - C - bedeutet,
H2 I d H
Wasserstoff oder eine in der Peptidsynthese 709838/074 9
übliche Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl- oder N-tert.Butyloxycarbonylgruppe,
darstellt und
R^ für die Seitenkette einer natürlich vorkommenden
n-Aminosäure, vorzugsweise eine Arginin-,
Tryptophan-, Phenylalanin-, Serin-, Leucin-, Valin-, Methionin-, Tyrosin-, Histidin- oder
Prolinseitenkette, steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Ferner sind erfindungsgeraäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe und gegebenenfalls andere pharmazeutisch wirksame Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen
mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten,
vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, eine Antiserotoninwirkung und eine blutdrucksenkende Wirkung.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer neurodepressiven Wirkung zeigt besonders das 6-Methyl-8ß-£(N-
-benzyloxycarbonyl-L-arginyl)-amidomethyll -ergolinhydrochlorid
eine charakteristische neuroleptische Wirkung. Dies offenbart sich darin, daß eine Dosis von 3 bis 10 mg/kg
der Verbindung die spontane motorische Aktivität, die psychostimulierende Wirkung des Amphetamines und die
emetische Wirkung des Apomorphines hemmt. Diese Verbindung hat auch eine narkosepotenzierende Wirkung, eine milde
blutdrucksenkende Wirkung und eine Antiserotoninwirkung.
709838/0749 " 5 "
-V-
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Wirkung
gegen Depressionen beziehungsweise antidepressiven Wirkung ist es charakteristisch, daß sie in Dosen von 1 bis
30 mg/kg (intraperitoneal oder peroral verabreicht) den durch Reserpin verursachten Depressionen und der durch
dieses verursachten körpertemperatursenkenden Wirkung entgegenwirken beziehungsweise sie antagonisieren. Eine
solche Verbindung ist zum Beispiel das 1,6-Dimethyl-8ß- |_(N-benzyloxycarbonyl-L-seryl)-amidomethyl)-ergolinhydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln in Form
von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die Konfektionierungsmittel der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können
Verdünnungsmittel, Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder andere
pharmakologisch inerte Zusatzstoffe sein. Die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate können beispielsweise in Form von Emulsionen, Injektionslösungen oder Tabletten
vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß eine an ihrer «rf-Aminogruppe geschützte
crt-Aminosäure der allgemeinen Formel
709838/07*9
271 η
H H
Q-N-C-C-OH
III
worin Q,- eine in der Peptidsynthese übliche Schutzgruppe,
vorzugsweise Benzyloxycarbonyl- oder N-tert.Butyloxycarbonyl
gruppe, bedeutet und R,. wie oben festgelegt ist, oder
ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel
- NH
CH,
II
709838/0749
worin χ y und B wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
das so erhaltene Δ -Ergolen- beziehungsweise Ergolinderivat
N-methyliert und/oder hydriert und/oder durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt
und/oder seine Schutzgruppe entfernt wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der Formel II
sind also anders ausgedrückt 6-Methyl-8-aminomethyl-A -ergolen
und 6-Methyl-8-aminomethylergolin sowie ihre
1-Methylderivate·
Als reaktionsfähige Derivate der Aminosäure der Formel III werden vorzugsweise Säureanhydride, Säureazide,
Säurechloride oder aktive Ester derselben verwendet. Die Bezeichnung "aktive Ester" soll zum Ausdruck bringen, daß es
sich um Ester, welche sich amidieren lassen, handelt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird ein durch Umsetzen einer Aminosäure der Formel III in Lösung in Dimethylformamid mit Chlorameisensäureisobutylester
in Gegenwart von N-Methylmorpholin erhaltenes gemischtes Anhydrid, vorzugsweise ohne Isolierung,
mit einer Lösung eines Amines der Formel II in Dimethylformamid umgesetzt·
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann auch in der Weise vorgegangen werden, daß eine Aminosäure der Formel III in
Fyridin gelöst und dann mit einem Amin der Formel II umgesetzt
wird, wobei Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel (Wasserentziehungsmittel) dient.
- θ 709838/0749
Nach einer weiteren „vorteilhaften Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird das aus dem Hydrazid einer Aminosäure der Formel III durch Umsetzung mit Natriumnitrit
in einem salzsauren wäßrig-dioxanisehen Medium erhaltene entsprechende Azid, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem
Arain der Formel II umgesetzt.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen,
daß der aus einer Aminosäure der Formel III in Suspension in einem inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem
Gemisch von Methylenchlorid und Acetonitril, durch Umsetzung mit einer einen aktiven Ester ergebenden Hydroxyverbindung,
beispielsweise mit Pentachlorphenol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
erhaltene aktive Ester, beispielsweise Pentachlorphenylester, der Aminosäure der Formel III,
vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem Amin der Formel II umgesetzt wird.
Die gegebenenfalls erfolgende Hydrierung der Δ -Doppelbindung kann zweckmäßig nach der US-Patentschrift 3 029
in Eisessig mit Platinoxyd als Katalysator unter einem Druck von 3 atm oder nach dem Verfahren von Yamatodani (Annual
Report of the Takeda Research Laboratories J0/ J19603, 1 bis 24)
in Äthanol mit einem Raney-Nickel-Katalysator unter einem
Druck von 65 atm bei 65 C durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erfolgende N-Methylierung kann vorteilhaft
mit einem Alkylhalogenid in einem Alkalimetallamid/Ammoniak-System durchgeführt werden (Troxler und
Ho ff mann: HeIv. Chim. Acta 40 [i957]>
1 721 und britische Pa-
- 9 -709838/0749
tentschrift 988 001).
Die gegebenenfalls erfolgende Entfernung der Schutzgruppe
kann zum Beispiel durch katalytisch^ Hydrierung (Grossaann, W.: Berichte 21 [ΐ95θ), 449) oder durch Behandlung
ait einer Säure (Ishai, D.: J. Org. Chem. 22
[1952J· 1 564) durchgeführt werden.
Sie als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendeten Amine der Formel II können aus Elymoclavin in
der Weise hergestellt worden sein, daß das Elymoclavin mit eine· p—Toluolsulfony!halogenid (Tosylhalogenid) oder
Methylsulfony!halogenid (Mesylhalogenid), vorzugsweise
p-Toluolsulfonyl— oder Methylsulfonylchlorid, in Acetonitril·
ii Gegenwart eines säurebindenden Mittels» zweckmäßig von Dicyclohexylarnin, umgesetzt, danach der so erhaltene Sulfonsäureester
alt wasserfreiem Ammoniak zur Umsetzung gebracht
und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls N- -methyliert und/oder an ihrer Δ -Doppelbindung hydriert wird.
Sie als weitere Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Aminosäuren der Formel III können
sum Beispiel nach den von Guttmann, S. und Boissonas, R. A.
(HeIv. Chim. Acta 41 £l958j, 1 852), Green st ein, J. P.
(Chemistry of the Amino Acids 2 0961], 991) und Erlanger
(J. Am. Chem. Soc. 21 JW^, 3 508) beschriebenen Verfahren
hergestellt worden sein.
Sie Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele naher erläutert.
- 10 709838/0749
- yg -
6-Methyl~8— [(N-benzyloxycarbonyl-L-arginyl)-
-amidonethyl] -Δ -ergolenhydrochlorid
Bs wurden 3*08 g N-Benzyloxycarbonyl-L-arginin unter
ständigem Bühren beziehungsweise Schütteln in 100 car Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt
und dann mit 1,39 cm Chlorameisensäureisobutylester und
1,1 cm N-Hethylmorpholin versetzt. Nach 5 Minuten langem
Rühren beziehungsweise Schütteln wurde eine Lösung von 2,55 g 6-iiethyl-8-aminomethyl-^ -ergolen in 20 cm-7 Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam
(in 30 Hinuten) auf Zimmertemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt
und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 cnr Isopropanol und 400 cur Chloroform
gelost und dann wurden 150 cnr Wasser zugesetzt. Der pH-Wert
der Lösung wurde mit einer 10%-igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf θ eingestellt und dann wurde nach einem
Schütteln die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Anteilen von 3 x 100 cnr eines Gemisches von
Isopropanol und Chloroform im Volumverhältnis von 1 : 4 geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden ü
>er wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Etwaige Verunreinigungen wurden durch Chromatographieren auf einer aus 60 g Silicagel bereiteten Säule abgetrennt.
Das Bluieren wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Wasser und Methanol im Volumverhältnis von 30 : 0,3 : 9 durchgeführt.
Das Chromatographieren wurde mittels dünnschicht chromatography scher Untersuchung verfolgt. Aus dem Eindampfrückstand
der entsprechenden Fraktionen wurde mittels äthanolischer Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid hergestellt.
- 11 -709838/0749
So wurden 3,7 g (61% der Theorie) 6-Methyl-8-[(N-benzyloxycarbonyl-L-arginyl)-amidomethyl]-Δ -ergolenhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 12O0C und einem |«]20_Wert von -58,1° (c - 0,5; 50%-iges wäßriges Äthanol)
erhalten.
6-Methyl-8ß-[(N-benzyloxycarbonyl-L-arginyl)-
-amidomethyl]-ergolinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aus 3,08 g N-Benzyloxycarbonyl-L-
-arginin und 2,57 g 6-Methyl-8ß-aminomethylergolin hergestellt. Es wurden 4,16 g (72$ der Theorie) 6-Methyl-
-8ß-[(N-benzyloxycarbonyl-L-arginyl)-amidomethylj-ergolinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174°C und
einem 0*]§°-Wert \m -21,75° (c - 0,5; 50%-iges wäßriges
Äthanol) erhalten.
1,6-Dimethyl-eß- [jN-benzyloxycarbonyl-L-
-seryl)-amidomethy lj-ergolinhydrochlorid
Es wurde einer Lösung von 6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-
-eerinpentachlorphenylester in 200 cm wasserfreiem Acetonitril und 50 cm* Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 2,69 g
1,6-Dimethyl-8ß-aminomethylergolin in 25 aar Dimethylformamid zugesetzt. Das Rühren beziehungsweise Schütteln
- 12 -
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2 7 1 η 2 4
wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, worauf das Gemisch eingedampft wurde. Der Rückstand wurde auf einer aus 60 g
Silicagel bereiteten Säule durch Chromatographieren gereinigt. Das Eluieren wurde mit einem Gemisch aus Chloroform,
Wasser und Äthanol im Volumverhältnis von 30 : 0,5 '' 7» 5 durchgeführt. Das Chromatographieren wurde
mittels dünnschichtchromatographischer Untersuchung verfolgt.
Aus dem Eindampfrückstand der entsprechenden Fraktionen wurde mittels äthanolischer Salzsäure das entsprechende
Hydrochlorid gebildet. Die Salzbildung wurde durch Zugabe
von Äther gefördert. So wurden 3,4 g (65% der Theorie)
1,6-Dimethyl-8ß-[](N-benzyloxycarbonyl-L-seryl)-amidomethyl]—
-ergolinhydrochlorxd mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 111 C und einem [t*"]^0-Wert von -39,7° (c - 0,5; 50%-iges
wäßriges Äthanol) erhalten.
6-Methyl-8—[(N-benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl)-
-amidomethylJ-Δ -ergolendimaleinat
Es wurden zu einer Suspension von 3»15 g N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosinhydrochlorid
in 100 cnr einer 0,1 η Salzsäure zunächst 10 cm einer wäßrigen Natriumnitritlösung
und dann 15 cm einer η Salzsäure bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben. Das Rühren beziehungsweise Schütteln
wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten lang fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Lösung
von Natriumbicarbonat neutralisiert und das so gebildete Azid aus dem Reaktionsgemisch mit 3 Anteilen von Äther
mit einem Gesamtvolumen von 2 1 extrahiert wurde. Die vereinigten ätherischen Fraktionen wurden über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und es wurde
- 13 709838/0749
unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von
8 7I
2,53 g 6-Hethyl-8-aminouiethyl-A -ergolen in 100 cnr Dioxan
zugesetzt. Das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 250 cnr Wasser gerührt beziehungsweise geschüttelt
und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde 2-mal mit Chloroform extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde auf 60 g Silicagel durch Säulenchromatographieren gereinigt. Das Eluierea wurde mit
einem Gemisch aus Chloroform, Wasser und Äthanol im Volumverhältnis
von 30 : 0,5 '· 7>5 durchgeführt. Das Chromatog^aphieren
wurde mittels dünnschichtchromatographischer Untersuchung verfolgt. Aus dem Eindampfrückstand der entsprechenden
Fraktionen wurde mit äthanolischer Maleinsäure das entsprechende Salz hergestellt. So wurden 4,65 6 (74%
der Theorie) 6-Methyl-8-[(N-benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl)-
-amidomethyi)-A-ergolendimaleinat mit einem Schmelzpunkt
von 164 bis 1680C und einem [<*]ß°-Wert von -58,8° (c - 0,5;
50%-iges wäßriges Äthanol) erhalten.
6-Methyl-8ß-[(N-benzyloxycarbonyl-L- -methionyl )-amidomethy]TJ-eigolinhydro-
chlorid
Diese Verbindung wurde aus 2,55 6 6-Methyl-8ß-aminomethylergolin
und 5»45 g N-Benzyloxycarbonyl-L-methionylpentachlorphenylester
nach der im Beispiel 3 beschriebenen Ver-
- 14 709838/0749
ty
fahrensweise hergestellt. So wurden 3,9 g (76% der Theorie)
6-Methyl-8ß-[(N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl)-amidomethylj-ergolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 1360C und einem [cTjj^-Wert von .48^0 (c . 0,5;
Pyridin) erhalten.
6-Methyl-8ß- L(N-benzyloxycarbonyl-L-
-phenylalanyl)-amidomethyl] -ergolinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus 2,55 g 6-Methyl-8ß-aminomethylergolin
und 2,99 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin
nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurden 4,25 g (71% der Theorie) 6-Methyl-8ß-
- J_(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -amidomethylj -ergolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206°C und eine« Jöcjj^-Wert von -58,0° (c = 0,5; Pyridin) erhalten.
1,6-Dimethyl-8ß-[(N-benzyloxycarbonyl-L-
-tryptophyl)-amidomethyl!-ergolinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus 3»38 g N-Benzyloxycarbonyl-
-L-tryptophan und 2,55 g 1,e-Dimethyl-eß-aminomethylergolin
nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurden 4,42 g (75% der Theorie) 1,6-Dimethyl-
-8ß- [(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophyl) -amidomethyl] -ergolin
hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135°C
- 15 -709838/0749
und einem [*]^ -Wert von -36,9° (c « 0,5; Pyridin) erhalten.
6-Methyl-8|r(N-benzyloxycarbonyl-L-seryl)-
-amidomethylj-A -ergolenhydrochlorid
Diese Verbindung wurde aus 2,53 6 e-Methyl-e-amino-
methyl-Δ -ergolen und 6 g N-Benzyloxycarbonyl-L-serinpentachlorphenylester
nach der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. So wurden 3»57 g (70% der
Theorie) 6-Methyl-8- [(N-benzyloxycarbonyl-L-seryl)-amidoinethyl3-A
-ergolenhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123°C und einem [<*J^ -Wert der entsprechenden Base
von -^3° (c ■ 0,5; Pyridin) erhalten*
Patentansprüche
709838/0749
Claims (2)
1.) Δ -Ergo1en- beziehungsweise Ergolinderivate der allgemeinen Formel
HOHH
H2C-N-C-C-N-Q
CH,
- 17 -
ORIGINAL INSPECTED
worin
R für Wasserstoff oder einen Methylrest
steht,
χ y eine Gruppe der Formeln -C=C- be
ll
ziehungsweise - C - C - bedeutet,
H2 I
* H
Q Wasserstoff oder eine in der Peptidsynthese
übliche Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl- oder N-tert.Butyloxycarbonylgruppe, darstellt
und
R,. für die Seitenkette einer natürlich
vorkommenden κ-Aminosäure, vorzugsweise
eine Arginin-, Tryptophan-, Phenylalanin-, Serin-, Leucin-, Valin-, Methionin-, Tyrosin-, Histidin- oder Prolinseitenkette,
steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffen und gegebenenfalls
anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Konfektionierungsmitteln.
- 18 -
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271Γ17Α6
3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine an ihrer tx-Aminogruppe geschützte tf-Aminosäure der
allgemeinen Formel
H H
Q-N-C-C-OH
III
worin Q- eine in der Peptidsynthese übliche Schutzgruppe,
vorzugsweise Benzyloxycarbonyl- oder N-tert.Butyloxycarbonylgruppe, bedeutet und R^ wie
im Anspruch 1 festgelegt ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem Amin der allgemeinen
Formel
- NH
N - CH,
II
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worin χ""* y und R wie im Anspruch 1 festgelegt sind,
umsetzt, worauf man gegebenenfalls in an sich beta
kannter Weise das so erhaltene Δ -Ergolen- beziehungsweise
Ergolinderivat N-methyliert und/oder hydriert
und/oder durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder seine Schutzgruppe
entfernt.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der o(-Aminosäure
der Formel III ein Säureanhydrid, ein Säureazid, ein Säurechlorid oder einen aktiven
Ester derselben verwendet.
709838/0749
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