PL69824B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfaniloamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych sulfaniloamidów, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o najwyzej 5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa lub cykloalkeny- lowa o najwyzej 7 atomach wegla ewentualnie w po¬ staci ich soli addycyjnych z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami. Zwiazki te dotychczas nie byly znane.Stwierdzono, ze zwiazki te eodznaczaja sie wartoscio¬ wymi farmakologicznymi wlasciwosciami, zwlaszcza 1 -sulfanililo-2-imino-3-butylo-, 1-sulfaniiiio-2-imino-3-III- -rzed. butylo i l-sulfanililo-2-imino-3-cykloheksyloimida- zolidyna wykazuja przy stosowaniu doustnym lub poza¬ jelitowym dzialanie powodujace niedocukrzanie krwi, wskutek tego sa odpowiednie do stosowania przy cu¬ krzycy. Dzialanie obnizajace poziom cukru w krwi stwierdzono droga standardowych badan na zwierzetach cieplokrwistych, na przyklad na krótlikach i szczu¬ rach.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, jako Ri moga wystepowac jako nizsze grupy alkilowe, na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu¬ tylowa, Il^rzed.- butylowa, Ill-rzed. butylowa, izobuty- lowa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropylowa, 1-metylobutylowa, 1-etylopropylowa, 1,2-dwumetylopro- pylowa. Dalej Ri moze stanowic jako grupe cykloalki¬ lowa na przyklad grupe cyklopropylowa, cyklopropylo- metylowa, 2-cyklopropyloetylowa, 3-cyklopropylopropy- lowa, cyklobutylowa, cyklobutylometylowa, 2-cyklobu- 10 15 20 30 tyloetylowa, 3-cyklobutylopropylowa, cyklopentylowa, 1-metylocyklopentylowa, 2-metylocyklopentylowa, 3-me- tylocyklopentylowa, 1-etylocyklopentylowa, 2-etylocyklo- pentylowa, 3-etylocyklopentylowa, cyklopentylometylo- wa, 2-metylocyklopentylometylowa, 3-metylocyklopenty- lometylowa, cykloheksylowa, 1-metylocykloheksylowa, 2-metylocykloheksylowa, 3-metylocykloheksylowa, 4-me- tylocykloheksylowa, cykloheksylometylowa lub cyklo- heptylowa. Jako grupy cykloalkenylowe Ri moze ozna¬ czac grupe 2jcyklopenten-l-ylowa, 2^metylo-2-cyklopen- ten-1-ylowa, 3-metylo-2-cyklopenten-1 -ylowa, 2-etylo-2- -cyklopenten-1-ylowa, 3-cyklopenten-l-ylowa, 2-metylo- -3-cyklopenten-1-ylowa, 3-metylo-3 -cyklopenten-1-ylowa, 2-etylo-3-cyklopenten-l-ylowa, 3-etylo-3-cyklopenten-1- ylowa, 2-cykloheksen-l-ylowa, l-metylo-2-cykloheksen-l- -ylowa, 2-metylo-2-cykloheksen-l-ylowa, 3-meitylo-2-cy- kloheksen-1-ylowa, 4-metylo-2*cykloheksen-l -ylowa, 3- -cykloheksen-1 -ylowa, 1 -metylo-3 ^cykloheksen- 1-ylowa, 2-metylo-3 -cykloheksen-1 -ylowa, 3-metylo-3-cykloheksen- -1-ylowa, 4-metylo-3-cykloheksen-l-ylowa, 2- lub 3-cy¬ klopenten-l-ylometylowa, 2-,3- lub 4-cykloheksen-l-ylo¬ metylowa, 2^klohepten-l-ylowa, 3-cyklohepten-l-ylowa lub 4^cyklohepten-l-ylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ twarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R2 oznacza wodór, grupe arylometylowa, dwu- arylometylowa lub trójarylometylowa, grupe metylowa lub allilowa, X oznacza reszte zdolna do przechodze- 6982469824 nia przez hydrolize lub redukcje w wolna grupe ami¬ nowa lub w przypadku, gdy R2 oznacza wodór X ozna¬ cza wolna grupe aminowa, ze zdolna do reakcji po¬ chodna kwasu cyjanowego i cyklizacje. Produkt reakcji w razie potrzeby przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa hydrolizuje sie lub redukuje i otrzyma¬ ny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.R2 jako grupe arylometylowa, dwuarylometylowa lub trójarylometylowa moze oznaczac na przyklad grupe benzylowa, benzhydrylowa lub trójfenylometylowa.Jako zdolne do reakcji pochodne kwasu cyjanowego stosuje sie chlorowcocyjany jak chlorek cyjanu lub bromek cyjanu lub estry kwasu cyjanowego, zwlaszcza ester fenylowy kwasu cyjanowego. Reakcja zachodzi ko¬ rzystnie w obecnosci mieszajacego sie z woda lub nie- mieszajacego obojetnego organicznego rozpuszczalnika, w obecnosci lub nieobecnosci wody. Odpowiednimi obojetnymi organicznymi rozpuszczalnikami sa na przy¬ klad weglowodory, jak benzen, toluen lub ksylen, niz¬ sze alkanole, jak metanol lub etanol, ciecze typu ete¬ rów, jak eter, dioksan lub czterowodorofuran, chloro¬ wane weglowodory, jak chlorek metylenu, nizsze keto¬ ny, jak aceton lub metyloetyldketon, estry kwasów kar- boksylowych, jak ester etylowy kwashu octowego, ni¬ tryle kwasów karboksylowych, jak acetonitryl lub sul¬ fony, jak 1,1-dwutlenek czterowodorotiofenu.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub nieobec¬ nosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas mozna stosowac nieorganiczne zasady lub sole, na przy¬ klad wodorotlenki metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych lub fosforany metali alkalicznych, jak na przyklad odpo¬ wiednie zwiazki sodu lub potasu. Mozna jednak rów¬ niez stosowac weglan wapnia jak i fosforan wapnia i weglan magnezu.Przeksztalcenia grupy X w produkcie reakcji w wol¬ na grupe aminowa, przez co produkt ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1, dokonuje sie w za¬ leznosci od rodzaju grupy X przez hydrolize, redukcje lub redukcyjne odszczepienie.Zdolnymi do przeprowadzenia w wolna grupe ami¬ nowa za pomoca hydrolizy grupami X sa na przyklad reszty acyloaminowe, na przyklad grupa acetoamidowa.Dalej takimi resztami sa nizsze reszty alkoksykarbony- loamkiowe, jak na przyklad grupa etoksykarbonyloami- nowa, reszty aryloksykarbonyloaminowe, jak reszta fe- noksykarbonyloaminowa lub reszty odpowiednich po¬ chodnych kwasu tioweglowego. Dalszymi przykladami sa podstawione reszty metylenoaminowe, jak na przy¬ klad grupa benzylidenoaminowa lub p nobenzylidenoaminowa. Hydrolize dla uwolnienia gru¬ py aminowej mozna prowadzic w srodowisku kwasnym, na przyklad w metanolowym roztworze kwasu solnego lub w rozcienczonym wodnym kwasie solnym lub siar¬ kowym, a w razie gdy X oznacza reszte alkoksykarbo- nyloaminowa takze w lagodnych warunkach alkalicz¬ nych, na przyklad za pomoca In lub 2n lugu so¬ dowego.Przykladem zdolnej do przeprowadzania w grupe aminowa za pomoca redukcji reszty X jest grupa ni¬ trowa, a przykladami reszt, które przez redukcyjne od¬ szczepienie przechodza w grupy aminowe sa grupy fe- nyloazowe i p-dwumetyloaminofenyloazowe. Redukcje tych reszt mozna na ogól przeprowadzac katalitycznie, ss*'""*- na przyklad za pomoca wodoru w obecnosci niklu Ra- neya, wegla palladowego lub platynowego, w obojet¬ nym rozpuszczalniku, jak na przyklad etanol. Oprócz 5 tych reakcji wchodza w gre inne znane sposoby reduk¬ cji, na przyklad redukcja grupy nitrowej lub redukcyj¬ ne odszczepienie grupy azowej za pomoca zelaza w kwasie octowym lub w kwasie solnym.Jako substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sto- 10 suje sie takie zwiazki, w których symbole Ri, R2 i X oznaczaja grupy wymienione przy omawianiu wzoru 1 i 2. Takimi produktami wyjsciowymi sa N-P^aimino- etylo)-benzenosulfonamidy, w których pierscien benze¬ nowy jest podstawiony reszta X w polozeniu para, a 15 grupa aminowa jest podstawiona resztami Ri i R2.Zwiazki te mozna wytwarzac na przyklad wychodzac z 1-fenylosulfonyloazyrydyny podstawionej reszta X, któ¬ ra wprowadza sie w reakcje z pierwszo- lub drugorze- dowa amina zawierajaca reszty Ri i R2. Przedstawi- 20 ciele azyrydyn sa opisani w literaturze, na przyklad 4'-(azyrydynylo-l-sulfonylo)nacetanilid [R. Lehmann i in.Buli. Soc. Chim. Belges 55, 52—97/1946; C. A. 41, 5475f (1947)]. Inne tego rodzaju azyrydyny wytwarza sie analogicznie. 25 Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza grupe aminowa lub reszte, która moze byc przeprowadzona w grupe aminowa przez hydrolize lub redukcje kondensuje sie i cyklizuje ze zwiazkiem 30 o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1, lub z pochodna metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych tego zwiaz¬ ku, w razie potrzeby produkt reakcji do przeprowadze¬ nia grupy X w wolna grupe aminowa, hydrolizuje sie 35 lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Odpowiednimi pochodnymi metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych o wzorze 4 sa pochodne so- 40 dowe, potasowe, litowe lub wapniowe. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w cieczy typu eterowego, na przyklad w eterze, czterowodorofuranie, dioksanie, ani- zolu lub eterze dwumetylowym etylenoglikolu.Grupa X ma podobne znaczenie jak w poprzedniej 45 metodzie. Jej przeksztalcenie w wolna grupe aminowa w celu przeprowadzenia produktu reakcji w zwiazek o wzorze ogólnym 1, zachodzi w sposób wyzej opisany.Odpowiednimi substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 3, sa na przyklad takie zwiazki, których sym¬ bol X ma znaczenie wymienione przy omawianiu wzo¬ ru 2. Sposób wytwarzania tych zwiazków juz zostal wyjasniony przy omawianiu poprzedniej metody.Jeszcze inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 55 ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 5, w którym X oznacza grupe aminowa lub reszte zdolna do przeprowadzania w wolna grupe aminowa przez hydrolize lub redukcje kondensuje sie i cyklizuje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku hydroksylowego 60 o wzorze ogólnym 6, w którym Ri ma znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1, w razie potrzeby produkt reakcji w celu przeprowadzenia reszty X w wolna gru¬ pe aminowa hydrolizuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z 65 nieorganicznym lub organicznym kwasem. 5069824 Odpowiednimi zdolnymi do reakcji estrami zwiaz¬ ków hydroksylowych o wzorze ogólnym 6 sa na przy¬ klad halogenki, zwlaszcza chlorki lub bramki, estry kwasu sulfonowego, na przyklad ester kwasu o- lub p- -toluenosulfonowego lub ester kwasu metanosulfonowe- go. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w mieszaja¬ cym sie z woda lub niemieszajacym rozpuszczalnikiem w obecnosci lub nieobecnosci wody. Jako rozpuszczal-, niki stosuje sie alkanole, na przyklad butanol, ciecze typu eterów, na przyklad dioksan, eter monometylowy glikolu dwuetylenowego, amidy kwasu karboksylowego, jak N,N-dwumetyloformamid lub sulfotlenki jak sulfo- tlenek dwumetylu. Korzystnie kondensacje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako takie srodki stosuje sie zwiazki wymienione w pierwszym spo¬ sobie wytwarzania, a ponadto trzeciorzedowe zasady organiczne, jak na przyklad N,N-dwuizopropyloetylio- amina.Grupa X ma wyzej podane przy omawianiu pierw¬ szego sposobu wytwarzania, znaczenie, przeksztalcanie jej w wolna grupe aminowa, wskutek czego produkt reakcji zostaje przeprowadzony w zwiazek o wzorze ogólnym 1, osiaga sie w sposób juz opisany poprzednio.Jako produkty wyjsciowe w sposobie omawianym sto¬ suje sie na przyklad poprzednio wymienione zdolne do reakcji estry zwiazku hydroksylowego o wzorze ogól¬ nym 6, w którym Ri oznacza grupy podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Grupe bromków o wzorze ogólnym 6 mozna otrzymywac na przyklad przez reakcje 1-alkilo- lub 1-eykloalkiloazyrydyny [A. Weissberger Hetero- cyclic Gompounds with Three and Four — membered Rings, Part One, John Wiley Sons Inc., Londyn (1964)] z bromkiem cyjanu w dioksanie.Wedlug innego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogólnym 7, w którym X' oznacza reszte zdolna do przeprowadzania przez hydrolize lub redukcje w wolna grupe aminowa o wzorze ogólnym Ri—NH2, w którym Ri ma znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, kondensuje sie i cyklizuje, a w razie potrzeby przeprowadzenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydrolizuje lub redukuje i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji estrami zwiazków hydroksylowych o wzorze ogólnym 7 sa, na przyklad halogenki, zwlaszcza chlorki lub bromki lub estry kwa¬ su sulfonowego, zwlaszcza ester kwasu benzenosulfono- wego, który w polozeniu para podstawiony jest reszta X'. Kondensacje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa zwiazki omó¬ wione w poprzednim sposobie wytwarzania.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zwlaszcza nadmiar zasady o wzorze ogólnym Ri—NH2.Reszta X', która mozna przez hydrolize lub redukcje przeprowadzic w wolna grupe aminowa, ma takie sa¬ me znaczenie jak reszta X, wystepujaca w pierwszym z opisywanych sposobów. Przeksztalcanie reszty X' w wolna grupe aminowa, przez co produkt reakcji prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1, osiaga sie w sposób omówiony dla reszty X w pierwszej me¬ todzie. 20 25 Jako produkty wyjsciowe w omawianym sposobie sto¬ suje sie, na przyklad poprzednio wymienione zdolne do reakcji estry zwiazków hydroksylowych o wzorze ogól¬ nym 7, w którym X' ma znaczenie podane przy oma- 5 wianiu wzoru 2. Zwiazki te wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.Azyrydyne wprowadza sie w reakcje z bromkiem cy¬ janu w eterze i otrzymany N-(2-bromoetylo)-cyjanamid kondensuje w acetonie z chlorkiem benzenosulfonylu, io podstawionym w polozeniu para reszta X', w obec¬ nosci rozcienczonego lugu sodowego, z odszczepieniem chlorowodoru do odpowiedniego N-(2-bromoetylo)-N- -cyjanobenzenosulfonamidu.Wedlug jeszcze innego sposobu zwiazki o wzorze 15 ogólnym 1 wytwarza sie nastepujaco.Sól addycyjna o wzorze ogólnym 8, w którym Ri ma znaczenie podane przy wzorze 1, X' oznacza reszte zdolna do przeprowadzenia przez hydrolize lub reduk¬ cje w wolna grupe aminowa, Y oznacza chlorowiec, cyklizuje sie przez ogrzewanie i w razie potrzeby prze¬ prowadzenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydro¬ lizuje lub redukuje uzyskany produkt reakcji i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.Y jako chlorowiec oznacza na przyklad chlor lub brom.Kondensacje prowadzi sie przez ogrzewanie w roz¬ puszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Odpowiednimi 30 rozpuszczalnikami sa wysokowrzace ciecze, na przy¬ klad etery jak eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno¬ wego lub amid kwasu karboksylowego, jak N,N-dwu- metyloformamid.Reszta X' jako reszta, która mozna przeprowadzic 35 przez hydrolize lub redukcje w wolna grupe aminowa, ma znaczenie podane przy omawianiu pierwszego spo¬ sobu dla reszty X.Przeksztalcenie reszty X' w wolna grupe aminowa, prowadzace do przeprowadzenia produktu reakcji w 40 zwiazek o wzorze ogólnym 1, osiaga sie w sposób opi¬ sany dla reszty X w pierwszej metodzie.Odpowiednimi produktami wyjsciowymi sa zwiazki o wzorze ogólnym 8, w którym Ri, X' i Y maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1,2 lub 8. Gru- 45 pe takich zwiazków wyjsciowych wytwarza sie na przy¬ klad przez kondensacje chlorku benzenosulfonylu pod¬ stawionego w polozeniu para przez reszte X' z cy¬ janamidem dwusodowym w wodzie do pochodnej so¬ dowej odpowiedniego N-cyjanobenzenosulfonamidu. 50 Produkt kondensacji wprowadza sie w reakcje z chloro¬ wodorkiem N-(2-chloroetylo)naminy, podstawionej przy azocie reszta X'.Wedlug innego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zwiazek o wzorze 9, w którym R'i oznacza grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cy- kloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, a X oznacza grupe aminowa lub reszte, która mozna przez hydroli¬ ze lub redukcje przeprowadzic w wolna grupe amino¬ wa, redukuje sie i otrzymany produkt ewentualnie prze¬ ksztalca w sól addycyjna z nieorganicznym lub orga¬ nicznym kwasem.Redukcje prowadzi sie korzystnie wodorem w obec¬ nosci katalizatora, w rozpuszczalniku. Odpowiednimi 65 katalizatorami sa na przyklad metale szlachetne, jak 55 6069*24 pallad osadzony na przyklad na weglu i nikiel Raney'a.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad alkanole, jak metanol, etanol oraz dioksan. Korzystnie reukcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, w temperatu¬ rze pokojowej.Grupa X ma znaczenie takie same jak podano przy pierwszym sposobie wytwarzania. Przeksztalcenie jej w wolna grupe aminowa, które powoduje przeprowadzenie produktu reakcji w zwiazek o ogólnym wzorze 1, osia¬ ga sie w wyzej opisany sposób.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 9, wytwa¬ rza sie na przyklad analogicznie do uprzednio opisa¬ nego sposobu z 1-fenylosulfonyloazyrydyny, podstawia¬ nej reszta X, która poddaje sie reakcji z alkenylo- lub cykloalkenyloamina. Otrzymany podstawiony reszta X N-(2naikenykaminoetylo)- lub N-(2-cykloalkenyloamino- eiylo)-benzenosulf6namid kondensuje sie i cyklizuje z bromkiem cyjanu.Jeszcze jedna odmiana sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którymi Ri ma znaczenie po¬ dane dla wzoru 1, a X' oznacza reszte, która przez hy¬ drolize lub redukcje mozna przeprowadzic w wolna grupe aminowa, wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji dwuestrem glikolu etylenowego, w razie po¬ trzeby produkt reakcji w celu przeksztalcenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydrolizuje sie lub redu¬ kuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji dwuestrami gli¬ kolu etylenowego sa na przyklad halogenki, zwlaszcza dwuchlorki lub dwubromki, dalej estry kwasu sulfono¬ wego, na przyklad estry kwasu bis^o- lub bis-p-tolueno- sulfonowego lub ester kwasu bis-metanosulfonowego.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w obojetnym roz¬ puszczalniku. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalni¬ kami sa na przyklad aromatyczne weglowodory, jak benzen, toluen lub ksyleny, chlorowcowane weglowodo¬ ry, jak chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek wegla, etery, jak czterowodorofuran, dioksan lub eter monometylowy glikolu dwuetylenowego, amidy kwasów karboksykwych, jak l N,N^dwumetyloformamid, N,N- -ctouetylofórmamid hib N,N-dwuetyloacetafnid lub takze sulfotlenki jak sulfotlehek dwumetylu. •*¦ Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub nieobecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas sto¬ suje sie nieorganiczne zasady lub sole, na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych, wodoroweglany me¬ tali alkalicznych, weglany metali alkalicznych lub fos¬ forany metali alkalicznych, jak odpowiednie zwiazki sodowe lub potasowe. Mozna równiez stosowac wegla¬ ny wapniowe, fosforany wapniowe i weglan magnezo¬ wy. Jako odpowiednie srodki organiczne wiazace kwas mozna stosowac trzeciorzedowe zasady, jak N,N-dwu- izopropyloetyloamina.Reszta X' jako reszta, która mozna przez hydrolize lub redukcje przeprowadzic w wolna grupe aminowa, ma znaczenie podane dla reszty X w pierwszym oma¬ wianym wyzej sposobie. Przeksztalcanie reszty X' w wolna grupe aminowa, które przeprowadza produkt reakcji w zwiazek o wzorze ogólnym 1, osiaga sie w sposób podany dla reszty X wyzej.Zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 10, l-(p-aeet- amidofenylosulfonylo)-3-butyloguanidyna opisana jest przez B. G. Boggiano i in. [J. Pharm. and Pbarmacol. 13, 567—574 (1961)]. Inne substancje wyjsciowe o wzo¬ rze ogólnym 10, wytwarza sie analogicznie.Wedlug jeszcze innego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, zwiazek o wzorze o gólnym 11, w którym X' oznacza reszte zdolna do przeprowadza¬ nia przez hydrolize lub redukcje w wolna grupe ami¬ nowa wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku hydroksylowego o wzorze ogólnym OH—Ri, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o naj¬ wyzej 7 atomach wegla, w razie potrzeby produkt rer akcji w celu przeksztalcenia grupy X' w wolna grupe aminowa hydrolizuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji pochodnymi zwiazków hydroksylowych, o wzorze ogólnym OH—Ri sa na przyklad halogenki, zwlaszcza chlorki lub brom¬ ki, estry kwasu sulfonowego na przyklad estry kwasu o- lub D-toluenosulfonowego lub estry kwasu metano- sulfonowego.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi obojetnymi roz¬ puszczalnikami sa na przyklad aromatyczne weglowo¬ dory, jak benzen, toluen lub ksyleny chlorowcowane weglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek wegla, etery, jak czterowodorofuran, diok¬ san lub eter monometylowy glikolu etylenowego, ami¬ dy kwasów karboksylowych jak N,N-dwumetyloforma- mid, N,N-dwuetyloformamid lub N^N-dwuetyloacet- amid, sulfotlenki, jak sulfotlenek dwumetylu.Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub nieobecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwas sto¬ suje sie nieorganiczne zasady lub sole, na przyklad wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych lub fosfora¬ ny metali alkalicznych, jak odpowiednie zwiazki sodo¬ we lub potasowe. Mozna równiez stosowac weglany wapnia jak i fosforany wapnia i weglan magnezu. Od¬ powiednimi równiez srodkami wiazacymi kwas sa or¬ ganiczne trzeciorzedowe zasady azotowe, jak N,N-dwu- izopropyloetyloamina.Reszta X'^ jako reszta, która mozna przez hydrolize lub redukcje przeprowadzic w wolna grupe aminowa, ma znaczenie podane dla reszty X w pierwszym spo¬ sobie. Przeksztalcenie reszty X' w wolna grupe amino¬ wa, w celu przeprowadzenia produktu reakcji w zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, osiaga sie w sposób opisany dla reszty X w pierwszej wyzej omawianej metodzie.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 11 wytwarza sie na przyklad przez reakcje chlorku benzenosulfony- lu, podstawionego w polozeniu para przez reszte X', na przyklad chlorku N^acetylosulfanilu z chlorowodorkiem 2namino-2namidazoliny w obecnosci lugu sodowego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o 60 wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w so¬ le addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami. Wytwarzanie tych soli osiaga, sie na przyklad przez reakcje zwiazków ovwzorze ogólnym 1 z równo¬ waznikowa iloscia kwasu w odpowiednim wodno-orga- 65 nicznym lub organicznym rozpuszczalniku, jak na przy- 10 15 20 25 30 35 40 45 OS 5569824 klad w metanolu, etanolu, eterze etylowym, chlorofor¬ mie lub w chlorku metylenu.Do celów leczniczych mozna stosowac zamiast wod¬ nych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole. Odpowiednimi solami addycyj- 5 nymi sa na przyklad sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodoirowym, siarkowym, fosforowym, metanosul- fonowym, etanosulfonowym, p-hydioksyetanosulfono- wym, octowym, mlekowym, szczawiowym, bursztyno¬ wym, fumarowym, maleinowym, jablkowym, winowym, 10 cytrynowym, benzoesowym, salicylowym, migdalowym i embonowym.Nowe substancje czynne stosuje sie zwlaszcza doust¬ nie. Dzienne dawki wynosza 100-^500 mg dla osób doroslych o normalnej wadze. Postacie jednostkowe da- 15 wek, jak drazetki lub tabletki zawieraja 50—500 mg substancji czynnej, co odpowiada 20—80% zwiazku o wzorze ogólnym 1.Postacie uzytkowe wytwarza sie przez polaczenie sub¬ stancji czynnej na przyklad ze stalymi, sproszkowanymi 20 nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skro¬ bia na przyklad skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, sproszkowany blaszeniec lub sprosz¬ kowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zela¬ tyna, ewentualnie z dodatkiem stearynianu magnezu lub 25 wapnia albo glikolu polietylenowego o odpowiednim ciezarze czasteczkowym i tabletkowanie lub formowa¬ nie rdzeni drazetek. Te ostatnie powleka sie na przy¬ klad stezonym roztworem cukru, ewentualnie z dodat¬ kiem gumy arabskiej, talku i (albo) dwutlenku tytanu 30 lub lakierem w latwo lotnych, organicznych rozpuszczal¬ nikach albo w mieszaninach rozpuszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na pizyklad dla za¬ znaczenia róznych dawek substancji czynnej.Jako inne formy uzytkowe do stosowania doustnego uzywa sie twarde kapsulki z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny z dodatkiem gliceryny jako zmiekczacza. W twardych kapsulkach substancja czynna wystepuje w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z wypelniaczami, takimi jak; skrobia kuku¬ rydziana i (albo) talk lub stearynian magnezu i ewen¬ tualnie stabilizatorem, jak kwasny metasiarczyn sodo¬ wy (NagSkOs) lub kwas askorbinowy. W miekkich kap¬ sulkach substancja czynna jest rozpuszczona lub zawie¬ szona w odpowiednich cieczach, zwlaszcza w glikolu polietylenowym, przy czym ewentualnie mozna dodac stabilizator.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wytwarzanie tabletek i drazetek. a) 1000 g 1-sulfanililo-2jimino-3-butyloimidazolidyny miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemniacza¬ nej, mieszanine zwilza sie wodnym roztworem 8,0 g zelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu dodaje sie 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g 55 stearynianu magnezu i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i po wymieszaniu sprasowuje sie. Otrzymuje sie 10 000 tabletek o wadze 200 mg kazda, zawieraja¬ cych po 100 mg substancji czynnej, które moga zawie¬ rac ewentualnie naciecia dla dokladnego lawkowania. ^ b) Z 1000 g l^ulfanlUlo-2-imino-34II-rzed. butylo- imidazoliny, 345 g laktozy i wodnego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 40,0 g talku, 40,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g steary- 65 40 45 50 id nianu magnezu i sprasowuje rdzenie do drazetek.Otrzymuje sie 10000 rdzeni, które powleka sie stezo¬ nym syropem z 533 g krystalicznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika i su¬ szy. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nieopisanych produktów posrednich, nie stanowia jed¬ nak w zadnym razie jedynych postaci wykonania wyna¬ lazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 31,3 g Ni-(2-butyloaminoetylo)-N4- -aoetylosulfaniloamidu rozpuszcza sie w 100 ml 2n lu¬ gu sodowego i oziebiajac do temperatury 20—30° za¬ dajac 10,6 g bromku cyjanu. Surowy produkt wytraca sia w postaci krystalicznej. Po 30 minutach odciaga sie go i przekrystalizowuje z N,N-dwumetyloformamidu.Otrzymany 4'-(2-imino-3-butyloimidazolidyn- 1-ylosulfo- nyloj^acetanilid topnieje w temperaturze 243—244°. b) 33,8 g otrzymanego pod a) acetanilidu ogrzewa sie ze 100 ml 2n kwasu solnego 1 godzine do tempe¬ ratury 80°, po czym oziebia mieszanine reakcyjna do temperatury 20° i alkalizuje 2n lugiem sodowym. Wy¬ tracona surowa zasade odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymana l-suIfanililo-2- -imino-3-butyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 179—181°. c) Produkt wyjsciowy stosowany pod a) otrzymuje sie nastepujaco: 24,0 g 4'-(azyrydyn-l-ylosulfonyio)^acet- anilid [R. Lehmann i in., Buli. Soc. Chim. Belges 55, 52—97 (1946); C. A. 41, 5475f (1947)] rozpuszcza sie na zimno w 100 ml dioksanu i 15 ml wody i roztwór wkrapla do 100 ml butyloaminy. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 1 godzine pod chlod¬ nica zwrotna i nadmiar butyloaminy i dioksanu odde- stylowuje. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu i czysty NX2-butyloaminoetylo)-N4- -acetylosulfaniioamid topnieje w temperaturze 97—98°.Przyklad II. a) Analogicznie jak w przykladzie T pod a) otrzymuje sie z 27,1 g N!-(2-metyloaminoetylo)- -N4-acetylosulfaniloamidu i 10,6 g bromku cyjanu 4'- -(2-imino-3-metyloimidazolidyn-1-ylo-sulfonylo)- acetani¬ lid o temperaturze topnienia 266—267°. b) 29,6 g acetanilidu otrzymanego pod a) pozosta¬ wia sie z 200 ml 8 n etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego na 48 godzin w temperaturze 20°.Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna w prózni, rozpuszcza krystaliczny osad w wodzie i alka¬ lizuje 2 n lugiem sodowym. Wolna surowa wytracona zasade odciaga sie i przekrystalizowuje z metanolu —¦ wody. Otrzymana czysta l-sulfanUilo-2-imino-3-metylo- imidazolidyna topnieje w temperaturze 209—211°. c) Stosowany pod a) produkt wyjsciowy Ni-(2-mety- loaminoetylo)-N4-acetylosulfaniloamid o temperaturze topnienia 100—102° (z octanu etylu), otrzymuje sie analogicznie jak w przykladne I pod c) z 24 g 4-(azy- rydyn-l-ylosulfonylo)^acetanilidu i 100 ml 40% wodne¬ go roztworu metyloaminy.Przyklad III. a) Analogicznie jak w przykladzie I pod a) otrzymuje sie z 28,5 g N*-(2*erykHwunoetyk)-69824 13 4'-(azyrydyn-l-ylosulf loaminy.Przyklad XI. a) Analogicznie jak w przykladzie I pod a) otrzymuje sie z 32,5 g (N1-(2-cyklopentyloami- noetylo)-N4-acetylosuIfaniloamidu (o temperaturze top¬ nienia chlorowodorku: 215—217°) i 10,6 g bromku cy¬ janu 4'-(2-amino-3K:ykkpentylQimidazolidyn- 1-ylosulfo- nylo)-acetanilid, o temperaturze topnienia 261—263°. 35,0 g tego zwiazku hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod b) 100 ml 2n kwasu solnego do pro¬ duktu koncowego l-sulfanililo-2-iniino- 3-cyklopentylo- imidazolidyny, o temperaturze topnienia 192—193°. b) Stosowana pod a) substancje wyjsciowa otrzymu¬ je sie analogicznie jak w przykladzie I pod c) z 24,0 g 4'-(azyrydyn-l-ylosulfonylo)-acetanilidu i 100 ml cyklo- pentyloaminy.Przyklad XII. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie I pod a) otrzymuje sie z 33,7 g N1-[2-(3-cyklo- heksen- l-yloamino)-etyk]- N4-acetylosulfaniloamidu o temperaturze topnienia 121—122° i 10,6 g bromku cy¬ janu 4'-[2-imino-3-(3-cykloheksen-1 -ylo)- imidazolidyn-1 - -ylosulfonylo]-acetanilid, o temperaturze topnienia 283—284°. 36,2 g tego zwiazku hydrolizuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie II pod b) 200 ml etanolowe- go roztworu kwasu chlorowodorowego do produktu koncowego 1 -sulfanililo-2-imino-3 - (3-cykloheksen-1-ylo)- imidazolidyny o temperaturze topnienia 172—173° (z metanolu). b) Stosowana pod a) substancje wyjsciowa otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod c) z 24,0 g 4'-(azyiydynjl-ylosulfonylo)-acetanilidu i 100 ml (3-cy- kloheksen-1 -ylo)^aminy.Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykladzie I pod a) otrzymuje sie z 30,1 g (Nj(2-cykloheksyloami- noetylu)-p^iitro-benzenosulfonamidu (surowy produkt) i 10,6 g bromku cyjanu w 100 ml 2n lugu sodowego l-(p-nitrofenylosulfonylo)- 2-imino- 3-cykloheksyloimida- zolidyne o temperaturze topnienia 98—99° (z benzenu). b) 35,2 g nitrozwiazku otrzymanego pod a) rozpusz¬ cza sie w 1 litrze etanolu i w obecnosci wegla palla¬ dowego (50% palladu) uwodairnia sie wodorem w tem¬ peraturze 20°, pod normalnym cisnieniem, az do za¬ przestania pobierania wodoru. Nastepnie katalizator odsacza sie, przemywa etanolem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z dioksanu-wody otrzymuje sie czysta 1- -sulfanililo-2-immo-3-cykloheksyloimidazolidyne, o tem¬ peraturze topnienia 181—181°. c) Stosowana pod a) substancje wyjsciowa otrzymu¬ je sie analogicznie jak w przykladzie I pod c) z 22,8 g l-(p-nitrofenyiosulrbnylo)-azyrydyny i 150 ml cyklohek- syloaminy.Przyklad XIV. a) 38,9 Ni-[2-(N-izopropylobenzy- loamino)-etylo]-N4-acetylosulfaniloamidu rozpuszcza sie w 500 ml benzenu, roztwór zadaje 10,6 g bromku cy¬ janu, miesza mieszanine reakcyjna 3 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i odparowuje. Pozostalosc alkalizuje sie 2 n lugiem sodowym. Wytracone krysztaly prze¬ mywa sie woda i przekrystalizowuje z metanolu-eteru.Otrzymany czysty 4/^2-imino-3-izopropyloimidazolidyn- 14 -l-ylosulfonylo)-acetanilid topnieje w temperaturze 253°.Otrzymany acetanilid hydrolizuje sie jak w przykla¬ dzie V do l-sulfanililo-2-imino-3-izopropyloimidazolidy- ny, o temperaturze topnienia 183—184°. 5 Produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) 24,0 4'-(azyrydyn-l-ylosulfonylo)acetanilidu roz¬ puszcza sie w 100 ml dioksanu i 20 ml wody i ogrze¬ wa do wrzenia z 15,0 g N-benzyloizopropyloaminy pod¬ czas mieszania 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Na- 10 stepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Otrzyma¬ ny olej krystalizowuje w octanie etylu. Po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu czysty Nt-[2-(2-izopropyloben- zylo)-etylo]-N4^cetylosulfoniloamid topnieje w tempe¬ raturze 85—86°. 15 Przyklad XV. a) Roztwór 25,5[g N^-cyklopro- pyloaminoetylo)-sulfaniloamidu w 100 ml dioksanu za¬ daje sie w ciagu 10 minut podczas oziebiania w tem¬ peraturze 10° roztworem 11,9 g cyjanianu fenylu w 20 50 ml eteru. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie do wrzenia 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zada¬ je sie chlorem metylenu i 2n lugiem sodowym. Nie¬ rozpuszczalny surowy produkt odsacza sie, organiczna 25 faze oddziela z przesaczu, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc laczy sie z otrzymanym surowym produktem i krystalizuje mieszanine z metanolu. Uzyskana 1-sulfa- nililo-24mino-3-cykloipropyloimidazolidyna topnieje w 30 temperaturze 202—204°.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: b) 7,1 g 1-sulfanililoazyrydyny o temperaturze top¬ nienia 124—126° otrzymanej przez katalityczna reduk¬ cje HpHniitrofenylosulfonyk)^azyrydyny niklem Raney'a 35 [R. Lehmann i in., Buli. Soc. Chim. Belges 55, 52 (1946)] rozpuszcza sie w 70 ml dioksanu i roztwór ten wkrapla w ciagu godziny do 18,2 g wrzacej cyklopro- pyloaminy. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Nadmiar cyklopropylo- 40 aminy oddestylowuje sie i mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje N1-(2-cykiopro- pyloaminoetylo)-sulfaniloamid, o temperaturze topnie¬ nia 91—94°. 45 Przyklad XVI. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie XV pod a) otrzymuje sie z 27,1 g Ni-(2-butylo- aminoetylo)-sulfaniloamidu o temperaturze topnienia 76—78° i roztworu 11,9 g cyjanianu fenylu w 50 ml 50 eteru l-sulfanilo-2-imLno-3-butyloimidazolidyne, o tem¬ perature topnienia 179—181°.Produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: b) 31,3 g Ni-(2-butyloaminoetylo)-N4-acetylosulfanilo- 55 amidu wytrzasa sie z 300 ml etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego, przy czym poczatkowo kry¬ sztaly sie rozpuszczaja. Po pewnym okresie czasu wy¬ noszacym kilka minut krysztaly wytracaja sie ponow¬ nie. Zawiesine pozostawia sie przez 16 godzin w tem- 60 peraturze pokojowej, po czym odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci wody i ostroznie doprowadza za pomoca 2n lu¬ gu sodowego do wartosci pH 8, przy czym w roztwo¬ rze pozostaje mleczne zmetnienie. Roztwór ekstrahuje 65 sie trzykrotnie po 200 ml chloroformu. Roztwór chlo-69824 -ylosulfonylo)-acetanidu daje 4'-(2-imino-3-pentyloimi- dazoh^yn-l-ylosulfonylo)~acetanilid, o temperaturze top¬ nienia 248—250°, który hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie IX pod b) do l-sulfanililo-2-imino-3-pea- tyloimidazolidyny, o temperaturze topnienia 167—168°.Przyklad XXII. Podczas mieszania i oziebiania do temperatury —5° do —10° dodaje sie roztworu 10,6 g bromku cyjanu w 50 ml absolutnego eteru kro¬ plami roztwór 14,6 g butyloaminy w 100 ml absolut¬ nego eteru. Po paru minutach wytraca sie chlorowo¬ dorek butyloaminy, który odsacza sie. Przesacz, z roz¬ puszczonym w nim butylocyjanamidem zadaje sie por¬ cjami 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml absolutnego eteru, przy czym wytraca sie osad. Zawiesine rozcien¬ cza sie 200 ml dioksanu i miesza 10 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Dodaje sie 19,8 g 1-sulfanililoazyry- dyny, miesza szara zawiesine 15 godzin, po czym do¬ daje 30 ml 2n kwasu solnego. Oddziela sie organiczna faze, która ekstrahuje sie dwukrotnie 2 n kwasem sol¬ nym. Wodne kwasne fazy laczy sie, oczyszcza weglem aktywnym i saczy. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie stalym wodoroweglanem sodowym, przy czym wytraca sie brazowa zywica, która odsacza sie przez Cellit (oczyszczona ziemia okrzemkowa) i bezbarwny, prze¬ zroczysty roztwór alkalizuje sie stezonym lugiem sodo¬ wym. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez go¬ dzine w temperaturze 0°, odsacza, wytracone krysztaly, które przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie l-sulfanililo-2Himino-3-butyloimidazolidyne, o tempera¬ turze topnienia 179—181 °, Przyklad XXIII. Analogicznie jak w przykladzie XXII otrzymuje sie z: a) z 6,2 g metyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu metylocyjanamid, który z wodorkiem sodu w 40 mi eteru przeprowadza sie w pochodna so¬ dowa, która z 19,8 g l^sulfanililoazyrydyny daje 1-sul- fanilUo-2-imino-3 topnienia 209—211°; b) z 9,0g etyfoaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu etylocyjanamid, który z 2,8 g wodorku sodowe¬ go w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodo¬ wa, zas te ostatnia przeksztalca sie z 19,8 g 1-sulfanili- loazyrydyny w l-sulfanililo-2-immo-3-eityloimidazolidy- ne, o temperaturze topnienia 171—172°; c) z 11,8 g propyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu propylocyjanamid, który z 2,8 g wo¬ dorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa; która z 19,8 g 1-sulfanililoazyrydyny daje l-sulfaniHlo-2-immo-3-propyloimidazolidyne, o tem¬ peraturze topnienia 164—166°C; d) z 14,6 g Hl-rzed. butyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu Ill-rzed. butylocyjanamid, któ¬ ry z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przepro¬ wadza sie w pochodna sodowa. Ta ostatnia z 19,8 g sulfanililoazyrydyny daje l-sulfanilik)-2-imino-3-III-rzcd. butyloimidazolidyne, o temperaturze topnienia 187— 189°; e) z 17,0 g cyklopentyloaminy w 100 ml eteru i 10,6 % bromku cyjanu cyklopentylocyjanamid, który z 2,8 g wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa. Ta ostatnia z 19,8 g 1-sulfa- l* nililoazyrydyny daje l-sulfanililo-2-imino-3-cykkpenty- lo-imidazolidyne, o temperaturze topnienia 192—193°, i f) z 19,8 g cfyUoheksytoaminy w 100 ml eteru i 10,6 g bromku cyjanu cykloheksylocyjanamid, który z 2,8 g 5 wodorku sodowego w 40 ml eteru przeprowadza sie w pochodna sodowa. Ta ostatnia z 19,8 g 1-sulfanililo¬ azyrydyny daje l-sulfanilik-2-mimo-3-cykloheksyloimi- dazolidyne, o temperaturze topnienia 178—179°. 10 Przyklad XXIV. 9,9 g 1-IIlTzed. butyloazyrydyny [A. Weissberger Heterocyclic Compounds with Three and Four — Member©d Rings, John Wiley & Sons Inc.London (1964) str. 530] rozpuszcza sie w 60 ml diok¬ sanu i zadaje 10,6 g bromku cyjanu. W wyniku egzo- 15 termicznej reakcji otrzymuje sie roztwór N-(2-bsomo- etylo)-N-III^rzed. butylocyjanamid, który wkrapla sie do roztworu 21,4 g 4'-sillfamoiloacetanilidu w 100 ml In lugu sodowego. Mieszaninie reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 1 godzine pod chlodnica zwrotna i odparo- 20 wuje pod zmniejszonym cisnieniem do potowy obje¬ tosci. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa wo¬ da, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 60° i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymany 4,-(2-im,ino-3-III-rzed. butyloimidazolidyn- 1-ylosulfony- 25 lo)nacetanilid topnieje w temperaturze 245—247°. Pro¬ dukt ten hydrolizuje analogicznie jak w przykladzie VIII do l-sulfanO-ilo-2-imino-3-III-rzciL butyloimidazo- lidyny, o temperaturze topnienia 187—189°. 30 Przyklad XXV. Analogicznie jak w przykladzie XXIV otrzymuje sie: a) z 5,7 g 1-metyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyja¬ nu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-metylocyjan- amid, który z 21,4 g 4'^ulfamoiloacetanilida w 100 ml 35 1 lugu sodowego daje 4X2-imino-3-metykimidazoli- dyn-1-ylosulfonylo)-acetanilid, o temperaturze topnienia 266—267°. Ten ostatni hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie II pod b) do l-sulranililo-2-3-metykimi- dazolidyny o temperaturze topnienia 209—211°; b) z 7,1 g l-etykazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N^24romoetylo)-N-etylocyjanaiiiid, który z 21,4 g 4'-sulfamoiloacetanalidu w 100 ml 1 n lugu sodowego daje 4'-(2^imino-3-etyloimidazolidyn*l- 45 -ylosulfonylo)-acetanilid o temperaturze topnienia 267 — 269°; ten ostatni hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie III do l-sulfanilik-2-imino-3*etyloimidazd- lidyny, o temperaturze topnienia 171^172°; c) z 8,5 g lnpropyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy- 50 janu w 60 ml dioksanu Nn(2-bromoetyio)-N-propylocy- janamid, który z 21,4 g 4'-sulfamoiloacetanilidu w 100 ml 1 n lugu sodowego daje 4'-{2-imino-3-propylo- imidazolidyn-l-ylosulfonylo)Hacetanilid, o temperaturze topnienia 253—255°. Ten ostatni hydrolizuje sie analo- 55 gicznie jak w przykladzie IV do l-sulfonililo-2-imino- -3-propyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 164—166°. d) z 8,5 g 1-izopropyloazyrydyny i ló,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N^2-biomoetyk)-N-izopropy- locyjanamid, który z 21,4 g 4'-suirjamoiloacetanilidu w 100 ml In lugu sodowego daje^'^-imino-S-izopropylo- imidazolidyn-l-ylosulfonylo)^cetanilid, o temperaturze topnienia 253—254°. Ten ostatni hydrolizuje sie analo- 65 gicznie jak w przykladzie V do l-sulfaniIilo-2-imino-3T 4019 -izopropyloiinidazolidyny, o temperaturze topnienia 183—184°; e) z 9,9 g l-izobutyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N^2-bromoetylo)-N-izobutylo- cyjanamid, który z 21,4 g 4'-sulfamoiloacetanilidu w 5 100 ml In lugu sodowego daje 4'^(2-imino-3-izobutylo- imidazolidyn-1-ylosulfonylo)-acetanilid o temperaturze topnienia 264—265°. Ten ostatni hydrolizuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie VI do l-sulfanililo-2-imino- -3-izobutyloimidazolidyny o temperaturze topnienia J0 146—147°; f) z 9,9 1-II-rzed. butyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoeitylo)-N-IIjrzed. butylocyjanamid, który z 21,4 g 4'-sulfamoi]oacetanilidu w 100 ml In lugu sodowego daje 4^(24minor3-II-(rzed. 15 butyloimidazolidyn-l-ylosulfonyk)-acetanilid o tempera¬ turze topnienia 265—266°. Ten ostatni hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie VII pod a) do 1-sulfa- nililo-2jimino-34I-rzed. butyloimidazolidyny, o tempe¬ raturze topnienia 173—173,5°; 20 g) z 11,3 g 1-pentyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N^bTomoetyloJ-N-pentylocy- janamid, który z 21,4 g 4'-sulfamoiloacetanilidu w 100 ml In lugu sodowego daje 4'-(2-imino-3^penitylo- imidazolidyn-l-ylosulfonyLo)Hacetanilid o temperaturze 25 topnienia 248—250°. Ten ostatni hydrolizuje sie analo¬ gicznie jak w przykladzie IX pod b) do l-sulfanililo-2- -imino-3-pentyloimidazolidyny, o temperaturze topnie¬ nia 167—168°. h) z 12,7 g 14ieksyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy- 30 janu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-heksylo- cyjanamid, który z 21,4 g 4'-sulfamoiloaeetanilidu w 100 ml In lugu sodowego daje 4'-(2-iniino-3-heksylo- imidazolidyn-l-ylosiilfonylo)Tacetanilid, o temperaturze topnienia 236—238°. Ten ostatni hydrolizuje sie analo- 35 gicznie jak w przykladzie X pod a) do l-sulfanililo-2- -imino^3-heksyloimidazolidyny, o temperaturze topnie¬ nia 182—183°; i) z 11,1 g 1-cyklopentyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N^(2-bromoetylo)-N-cyklopen- tylocyjanamid, który z 21,4 g 4'^ulfamoiloacetanilidu w 100 ml In lugu sodowego daje 4'-(24mino-3-cyklo- pentyloimidazolidyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid. Tenostat¬ ni hydrolizuje sie, analogicznie jak w przykladzie XI pod a) do l-sulfanililo-24mino-3-cyklopentyloimidazo- lidyny, o temperaturze topnienia 192—193° i j) Z 12,5 g iK^rkloheksyloazyrydyny i 10,6 g brom¬ ku cyjanu w 60 ml dioksaniu N^(2-bromoetylo)-N-cyklo- heksylocyjanamid, który z 21,4 g 4,-sulfamoiloacetani- 50 lidu w 100 ml In lugu sodowego daje 4'-(2-imino-3- -cykloheksyloimidazolidyn- l-ylosulfonylo)nacetanilid o temperaturze topnienia 283—284°. Ten ostatni hydroli¬ zuje sie analogicznie jak w przykladzie XXI pod f) do l-sulfanililo-2-imino- 3-cykloheksyloimidazolidyny, o 55 temperaturze topnienia 178—179°.Przyklad XXVI. 124 g 1-cykloheksyloazyrydyny rozpuszcza sie w 60 ml dioksanu i zadaje sie 10,6 g bromku cyjanu. W egzotermicznej reakcji powstaje N- 60 (2-bTomoetylo-N-cykkheksylocyjanamid, który w xoz- tworze reakcyjnym, podczas mieszania dodaje sie do roztworu 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml lugu sodo¬ wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia jedna godzine pod chlodnica zwrotna i odparowuje pod 65 20 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda, powstajacy osad odsacza sie i przekrystalizowuje z oc¬ tanu etylu. Otrzymana l-sulfanililo-2-imino-3-cyklo- heksyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 178— 179°.Przyklad XXVII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XXVI otrzymuje sie: a) z 5,7 g l^metyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N^2-bromoetylo)-N-metylocyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodo¬ wego daje l-sulfanililo-2-imino-3-metyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 209—211°; b) z 7,1 g 1-etyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyjanu w 60 ml dioksanu N-(2jbromoetylo)-N-etylocyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodo¬ wego daje l-sulfanililo-2-imino- 3-etyloimidazolidyne o temperaturze topnienia 171—172°. c) z 8,5 g 1-propyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyja¬ nu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-propylocy- janamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje l-sulfanililo-2Himino-3-propyloimi- dazolidyne o temperaturze topnienia 164—166°; d) z 8,5 g izopropyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-izopropylo- cyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje l^sulfanililo-2-imiruo-3jizopropylo- imidazolidyne, o temperaturze topnienia 183—184°; e) z 9,9 g l^butyloazyrydyny i 10,6 g bromku cyja¬ nu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-butylocy- janamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje l-sulfanililo-2-imino-3-butyloimida- zolidyne, o temperaturze topnienia 179—181°; f) z 9,9 g l-izobutyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N^2-bromoetylo)-N^izobutylo- cyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml lugu sodowego daje l-sulfanilik-2-imino-3-izobutylo- imidazolidyne, o temperaturze topnienia 146—147°; g) z 9,9 g 1-II-rzed, butyloazyrydyny i 10,6 g brom¬ ku cyjanu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-N-II- -Tzed. butylocyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje l-sulfanililo-2-imino- -3-II-rzed. butylaimidazolidyne, o temperaturze topnie¬ nia 173—173,5°; h) z 11,3 g lnpentyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N-(2-bnomoetylo)-N-pentylocy- janamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml lu¬ gu sodowego daje l-sulfanilik-2^imino-3npentyloimida- zolidyne, o temperaturze topnienia 1671—168°; i) z 12,7 g 1-heksyloazyrydyny i 10,6 g bromku cy¬ janu w 60 ml dioksanu N^(2-bromoetylo)-N-heksylocy- janamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje ljsulf!anililo-2-imino-3-heksyloimi- dazolidyne, o temperaturze topnienia 182—183°; j) z 11,1 g 1-cyklopentyloazyrydyny i 10,6 g brom¬ ku cyjanu w 60 ml dioksanu N-(2-bromoetylo)-Njcyklo- pentylocyjanamid, który z 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml In lugu sodowego daje l-sulfanililo-2-imino-3- -cyklopentyloimidazolidyne, o temperaturze topnienia 192—193°.Przyklad XXVIII. Mieszanine 16,0 g N-(2-chlo- roetylo)-N-III-rzed. butylocyjanamidu, 5,6 g wodoro¬ tlenku potasowego i 17,2 g sulfaniloamidu w 100 ml69824 23 pokojowej, przy czym powstaje pochodna sodowa N1- -cyjano-N^-acetylosulfaiiiloamidu. W ciagu 15 minut dodaje sie porcjami 17,2 g chlorowodorku N-(2-chloro- etyk)-tert. butyloaminy, do mieszaniny reakcyjnej. Po okresie paru minut wytraca sie sól addycyjna Ni-cy- ano-N4-acetylosulfaililoaiiiidu i N-(2-chloroetylo)-tert. butyloamiiiy. Sól ta odsacza sie, przemywa woda i prze- kiystalizowuje z izopropanolu. Temperatura topnienia 122—124°.Przyklad XXXII. Analogicznie jak w przykladzie XXXI pod a) otrzymuje sie nastepujace produkty kon¬ cowe: a) z sola addycyjnej W-cyjano-N^acetylosulfanilo- amidu i N-(2-chloroetylo)-metyloaminy 4'-(2-imino-3- -rnetyloiniidazolidyn-l-yk)sulfonylo)Hacetanilid, o tempe¬ raturze topnienia 266—267°, który hydrolizuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie II pod b) do l-sulfanililo-2- -imino-3-metylodmidazolidyny, o temperaturze topnienia 209—211°, (stosowana sól addycyjna wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie XXXI pod b) z soli sodo¬ wej N1-cyjano^N4nacetylosulfanilóamidu i N-(2-chloro- etylo)-butyioaminy N'-(2-imino-3-butyloimidazolidyn-1 - -ylosulfonylo)-acetanilid, o temperaturze topnienia 243—2444, który hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod b) do l-sulfamliIo-2-imino-3-butyio- imidadoolidyny, o temperaturze topnienia 174—181; (sto¬ sowana sól addycyjna wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXI pod b) z soli sodowej Ni-cyjano-N4- -acetylosulfafiiloamidu i chlorowodorku N-(2-chloroety- lo)-butyloaminy); c) z soli addycyjnej Ni-cyjano-^Hacetylosulfanilo- amidu i N^2-chloioetylo)-cykloheksyk)aminy 4'-(2-imi- no*3-cykloheksykimidazoridyn- 1-yfosulfdnylo)- acetani¬ lid, o temperaturze topnienia 283—284°, który hydro¬ lizuje sie analogicznie jak w przykladzie XXI pod f) do l^ulfaiiiUk)-2-imano73-cyUohek^kiimidaaoiidyny, o temperaturze 178^179°; (stosowana sól addycyjna wy¬ twarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXI pod b) z soli sodowej N!-cyjano-N4^cetylosulfanik)ami4u i chlorowodorku N-(2niiloix^tylo)-cykioheksyloamijiy); d) z soli addycyjnej N1-cyjano-N4Hacetylosulfonilo- amidu i N-(2-chkroetylo)-cyklopentyloaminy 4'-(2-imi- no~3-cyklopea£yloimidazolidyn- 1-ylosulfonylo)- acetani¬ lid, o temperaturze topnienia 261—263°, który hydroli¬ zuje sie analogicznie jak w przykladzie XI pod a) do l-sul£anilUo-24mkK-3^yklopentykimidazolidyny, o tem¬ peraturze topnienia 192—193°;. (stosowana sól addycyj¬ na wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXI pod b) z soli sodowej Nf-cyjano-N4Hacetylosulfanilo- amidu i chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-cyklopentylo- aminy) i e) z soli addycyjnej N1-cyiano-N4Hacetylosulfanilo- amidu i N^2<;hloroetylo)-pentyloaminy 4'-(2-imino-3- -pentyloimidazolidyn-1-ylosulfonylo)-acetanilid, o tempe¬ raturze topnienia 248—250°, który hydrolizuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie IX pod b) do 1-sulfanililo- -2-imino-3-pentyloimidazolidyny, o temperaturze top¬ nienia 167—168°. (Stosowana sól addycyjna wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXI pod b) z so¬ li sodowej N1-cyjano-N4-acetylosulfaniloamidu i chlo¬ rowodorku N-(2-chloroetylo)-pentyloaminy.Przyklad XXXIIL a) 28,0 g l-sulfattililo-2-imi- no-3-alMkrimidazolidyny, o temperaturze topnienia 24 158—160° uwodornia sie w 350 ml dioksanu w obec¬ nosci 5,0 g 5% wegla palladowego, w temperaturze po¬ kojowej, pod normalnym cisnieniem. Po zakonczeniu pobierania wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz 5 odparowuje. Otrzymuje sie l-sulfanililo-2-imino-3-pro- pyloimidazolidyne, o temperaturze topnienia 164—166° (z metanolu). b) Zwiazek wyjsciowy l-suIfanililo-2-imino-3-allilo- imidazolidyne otrzymuje sie analogicznie jak w przy- 10 kladzie I pod a) — c) wychodzac z 4'-(azyrydyn-l-ylo- sailfonyio)-acetanilidu przez produkty posrednie N1-(2- nalliloaminoetylo)-N4^acetylosulfaniloamid (surowy pro¬ dukt) i 4'-(2-imino-3nalliloimidazolidyn-1-ylosulfonylo) acetanilid, o temperaturze topnienia 247—249° (z me- 15 tanolu).Przyklad XXXIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XXXIII pod a) otrzymuje sie z 32,0 g 1-sulfanili- lo-24mino-3-(3-cykloheksen-l-ylo)-imidazolidyny o tem- 20 peraturze topnienia 172—173° l-sulfanililo^mino-S- -cykloheksyloimidazolidyne, o temperaturze topnienia 181—183°.Analogicznie otrzymuje sie równiez: l-sulfanililo-2-imino-3-butyloimidazolidync, o tempera- 25 turze topnienia 179—181°; l^ulfaniliJo-2-iniino-34zobutyloimidazolidyne, o tempe¬ raturze topnienia 146—147° i l-sulfanililo^-iniino-S^pentyloimidazolidyne o tempera¬ turze topnienia 192—193°. 30 Przyklad XXXV. a) Mieszanine reakcyjna skla¬ dajaca sie z 30,8 g l-(p^aaetamidofenylosulfonylo)-3- -butyloguanidyny, o temperaturze topnienia 121° [B. G.Boggiano i in., I. Pharm. and Pharmacol. 13, 567—574 35 (1961)], 18,8 g dwubromku etylenu i 900 ml dioksanu ogrzewa sie 30 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc zadaje sie 120 ml 2n lugu sodowego i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy chromatografuje sie w kolumnie z sili- kazelem. Frakcje eluowane mieszanina rozpuszczalni¬ ków metanol-chlorofioim (1 :4) bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Pozadana substancja wykazuje wartosc Rf 0,6 (silikazel metanol: chloro¬ form, 1:4). Frakcje zawierajace pozadana substancje 45 o dostatecznej czystosci, laczy sie i uwalnia od roz¬ puszczalnika. Otrzymany surowy 4'-(2-imino-3-butylo- imidazolidyn-1-ylosulfonylo)^acetanilid przekrystalizo- wuje sie z alkoholu. Temperatura topnienia 243—244°. b) 33,8 g otrzymanego pod a) zwiazku hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie I pod b) do 1-sul- faniiilo-2-imino- 3-butyloimidazolidyny, o temperaturze topnienia 179—1811°. 40 55 Przyklad XXXVI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XXXV pod a) otrzymuje sie z 18,8 g dwubromku etylenu: a) i 27,0 g l-(p«cetamidofenylosulfonylo)-3-metylo- guanidyny, o temperaturze topnienia 248—249° (E. Ha- 60 vard i in„ J. Chem-Soc. 1947, 820—822) 4'-(2-imino-3- -metyloimidazoMdyn-l-ylosulf6nylo)Hacetanilid, o tempe¬ raturze topnienia 266—267°, który hydrolizuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie II pod b) do 1-sulfani- lilo-2-imino-3-metyloimidazolidyny, o temperaturze top- 65 nienia 209—211;69824 25 b) i 32,2 g l-(p-acetamidofenylosulfonylo)-3-pentylo- guanidyny 4'^2-iniiiiio-3^pentyloiniidaizolidyn-l-ylosuifo- nylo)^acetanilid, o temperaturze topnienia 248—250°, który hydrolizuje sie analogicznie jak w przykladzie IX pod b) do l-sulfaniH^^-imiino-S-pentyloimidazolidyny, o temperaturze topnienia 167—168°; c) i 33,8 g l*(p-acetamidofenylosulfonylo)-3-cyklo- heksyloguanidyny 4,-(2-imino- 3-cykloheksyloimidazoli- dyn-l-ylosulfonylo)-acetanilid, o temperatunze 283— 284°, który hydrolizuje sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XXI pod f) do l-sulfaniHlo-2-iiniiio-3-cyklioheksylo- imidazolidyny, o temperaturze topnienia 181—183°.Przyklad XXXVII, a) Mieszanine reakcyjna skla¬ dajaca sie z 28,2 g 4,-(2Timinoimidaizolidyn-l-ylosulfo- nyk))Hacetanilidu, 14,1 g bromku butylu i 900 ml diok¬ sanu ogrzewa sie 30 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc zadaje sie 60 ml 2n lugu sodowego i ekstrahuje / chloroformem.Ekstrakt chloroformowy chromatografuje sie w kolum¬ nie z silikazelu. Frakcje wyeluowame mieszanina roz¬ puszczalników metanol-chloroforom (1 :4) bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Pozadana substancja wykazuje wartosc Rf 0,6 (silikazel, metanol: : chloroform 1 :4). Frakcje zawierajace pozadana sub¬ stancje o dostatecznej czystosci laczy sie i uwalnia od rozpuszczalnika. Otrzymany surowy 4'-(2-imino-3-buty- loimidazolidyn-1-ylosulfonylo)-acetanilid przekrystalizo- wuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 243—244°. b) W celu zmydlenia ogrzewa sie 33,8 g acetanilidu otrzymanego pod a) z 100 ml 2n kwasu solnego 1 go¬ dzine do temperatury 80°. Mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie do temperatury 20° i alkalizuje 2n lugiem so¬ dowym. Wytracona surowa zasade odsacza sie, prze¬ mywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymana, wysuszona pod zmniejszonym cisnieniem l-sulfanililo-2- -imino-3-butyloimidazolidyna topnieje w temperaturze 179—181°. c) Stosowany pod a) produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: Do [roztworu 23,2 g chlorku N-acetylo- sulfanililowego w 250 ml acetonu dodaje sie 12,2 g chlorowodorku 2Hamino-2-imidazolidyny, rozpuszczone¬ go w 100 ml wody, przy czym wytraca sie gesta kry¬ staliczna breja. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 1 go¬ dzine do temperatury 70°. Wytracone krysztaly trak¬ tuje sie 3000 nil goracej wody i od nierozpuszczalnego w wodzie 4-(2wimidazolin-2-ylosulfamoilo)-acetanilidu (temperatura topnienia 252—253°) odsacza. Po oziebie¬ niu przesaczu do temperatury 0° krystalizuje pozada¬ ny 4'-(2-iminoimidazolidyn- l-ylosulfonylo)^acetanilid.Krysztaly odsacza sie i suszy. Temperatura topnienia 212—213°.Przyklad XXXVIII, a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie XXXVII pod a) z 28,2 g 4/-(2-iminoimidazoli- dyn-l-ylosulfonylo)-acetanilidu i 12,7 g bromku pro¬ pylu otrzymuje sie 4'-(2-imino-3-propyloimidazolidyn-l- -ylosulfonylo)^acetaniiid, o temperaturze topnienia 253—255°. b) Dla zmydlenia 32,4 g acetanilidu otrzymanego pod a) pozostawia sie z 200 ml 8n etanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego przez 48 godzin w temperaturze 20°. Nastepnie mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza 2* krystaliczny osad w wodzie i roztwór wodny alkalizuje 2 n lugiem sodowym. Wytracona surowa zasade odcia¬ ga sie i przekrystalizowuje z metanolu^wody. Otrzyma¬ na l-sulfanililo-2-imino-3npixpyloimidazoLidyna topnie- 5 je w temperaturze 164—166°.Przyklad XXXIX, a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie XXXVII pod a) z 28,2 g 4'^2iiminoimidazoli- dyn-l-ylosulfonylo)^cetanilidu i 15,5 g bromku pentylu 10 otrzymuje sie 4X2-imino-3-peMyloimidazolidyn-l-ylosul- fonylo)^acetani]id, o temperaturze 248—250°. b) Do 125 g ogrzanego do temperatury 40° 50% kwasu siar¬ kowego dodaje sie podczas mieszania 35,2 g otrzyma¬ nego pod a) acetanilidu. Mieszanine ogrzewa sie do 15 temperatury 50° w ciagu 2 godzin i wiewa podczas mieszania do 750 ml wody, przy czym wytraca sie jako surowy produkt siarczan. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie 10 n lugiem sodowym do wartosci pH 6,3 i wytracaja sie niewielkie ilosci zanieczyszczen. 20 Po dodaniu 2g wegla aktywnego miesza sie 15 minut i filtruje przez Hyflo (ziemia okrzemkowa). Przesacz alkalizuje sie 10 n lugiem sodowym, przy czym wy¬ traca sie surowy produkt, który odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 90° pod zmniejszonym 25 cisnieniem ,a nastepnie przekrystalizowuje z metanolu.Otrzymana l-sulfanililo-2-imino- 3^pentykimidazolidyna topnieje w temperaturae 167—168°.Przyklad XL. a) Analogicznie jak w przykla- 30 dzie XXXVII pod c) wytworzona Hp-nitrofenylosulfo- nylo)-2-iminoimidazolidyne alkiluje sie bromkiem bu¬ tylu tak jak w przykladzie XXXVII pod a). Otrzyma¬ ny metoda chromatograficzna na silikazelu w kolum¬ nie, surowy produkt, przekrystalizowuje sie z benzen/u. 35 Uzyskana czysta l-(p^trofenylosulfonylo)-2^imino-3- -butyloimidazoiidyna topnieje w temperaturze 98—99°. b) 390 g zwiazku nitrowego otrzymanego pod a) rozpuszcza sie w 15 litrach etanolu i w obecnosci wegla platynowego (5% platyny) uwodornia sie wodorem w 40 temperaturze 20° pod normalnym cisnieniem. Kataliza¬ tor odsacza sie i przemywa etanolem. Przesacz alkali¬ zuje sie 2 n lugiem sodowym. Wytracona; krystaliczna zasade odciaga sie, przemywa woda i w temperaturze 90° suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana 45 l-sulfanililo- 2^iniino-3-butykimidazolidyna topnieje w temperaturze 17^—181°.Przyklad XLI. Analogicznie jak w przykladzie XXXVII pod a) z 28,2 g 4/-(2-iminoimidazolidyn-l-ylo)- 50 acetanilidu i 14,5 g jodku metylu otrzymuje sie 4'-(2- imino-3-metyloimidazolidyn-1-ylosulfonylo) temperaturze topnienia 266—267°, który hydroMzuje sie analogicznie jak w przykladzie II pod b) do 1-sulfani- lilo-2-imino-3-metyloimidazoliny o temperaturze top- 55 nienia 209—211°. " Przyklad XLII. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie I pod a) z 33,9 NM2-cykloheksyloaminoetylo)-N4- -acetylosulfaniloamidu, o temperaturze topnienia 136° (z octanu etylu) i 10,6 g bromku cyjanu otrzy¬ muje sie 4'-(24mino-3-cykloheksyloimidazolidyn-l-ylo¬ sulfonylo)-acetanilid, o temperaturze topnienia 283— 284° z metanolu, którego 36,4 g hydrolizuje sie analo- 65 gicznie jak w przykladzie XXI pod f) do produktu 6069824 27 koncowego l-sulfaniMlo-2-imino- 3-cykloheksyloimidazo- lidytiy, o temperaturze topnienia 178—179°. b) Substancje wyjsciowa z pod a) otrzymuje sie ana¬ logicznie jak w przykla dyn-l-ylosulfonylo)-acetanilidu i 100 ml cykloheksylo- aminy. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfoni- loamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o najwyzej 5 atomach wegla, grupe cy- kloalkilowa lub cykloalkenylowa o najwyzej 7 atomach wegla ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R oznacza wodór, grupe arylometylowa, dwuarylometylo- wa lub trójaryiometylowa, grupe metylowa lub allilo- wa, X oznacza grupe, która mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy lub redukcji w wolna grupe amino¬ wa, taka jak grupa acyloaminowa, nizsza grupa alko- ksykarbonyloarndnowa, arykyksykarbonyloaminowa, tio- acylóaminowa, nizsza grupa alkoksytiokarbonyloamino- wa, aryfaksytiokarbcttyloaminowa, podstawiona grupa metylenoaminowa, nitrowa, fenyloazowa lub p-dwume- tyloaminofenyloazowa, lub w przypadku gdy R2 ozna¬ cza wodór, X oznacza takze wolna grupe aminowa, wprowadza sie w reakcje ze zdolna do reakcji pochod¬ na cyjanowa i cyklizuje, w razie potrzeby produkt re¬ akcji w celu przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa hydroiizuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym kwasem.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe aminowa lub grupe, która mozna prze¬ prowadzic za pomoca hydroHzy lub redukcji w grupe aminowa, taka jak grupa acyloaminowa, nizsza grupa alkoJraykarboaytoaimnowa, aryloksykarbonyloaminowa, podstawiona grupa metytenoaminowa, nitrowa, fenylo¬ azowa lub p-dwiimetyloamiiwfenyloazowa, kondensuje sie i cyklizuje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1 dla wzo¬ ru 1 lub z pochodna metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych tego zwiazku, w razie potrzeby pro¬ dukt reakcji w celu przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa, hydroiizuje sie lub redukuje i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna rytm, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X ma znaczenie podane w zastrz, 2, kondensuje sie lub cy¬ klizuje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku hydro¬ ksylowego o wzorze ogólnym 6, w którym Ri ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, dla wzoru 1, w razie po¬ trzeby przeprowadzenia w produkcie reakcji reszty X 28 w wolna grupe aminowa, hydroiizuje lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 5 tym, ze zdolny do reakcji ester zwiazku o wzorze ogól¬ nym 7, w którym X' oznacza grupe, która mozna na drodze hydrolizy lub redukcji przeprowadzic w wolna grupe aminowa, taka jak grupa acyloaminowa, nizsza grupa alkoksykarbonytoairunowa, aryloksykarbonylo- 10 aminowa, tioacyloaminowa, nizsza grupa alkoksytio- karbonyloaminowa, aryloksytiokarbonyloaminowa, pod¬ stawiona grupa metylenoaminowa, nitrowa, fenyloazo¬ wa lub p-dwumetyloaminofenyloazowa, kondensuje sie i cyklizuje z amina o wzorze ogólnym Ri—NH2, w 15 którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1 dla wzo¬ ru 1, w razie potrzeby produkt reakcji w celu przepro¬ wadzenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydroii¬ zuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub 20 organicznym kwasem.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna rym, ze sól addycyjna zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym Ri ma znaczeniie podane w zastrz. 1, przy wzo¬ rze 1, X' ma znaczenie podane w zastrz. 4 a Y ozna- 25 cza chlorowiec, cyklizuje sie przez ogrzewanie, w razie potrzeby otrzymany produkt reakcji w celu przeprowa¬ dzenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydroiizuje lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz- 30 nym kwasem^

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym R'i oznacza grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, a X ma 35 znaczenie podane w zastrz. 2, redukuje sie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna rym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 10, w którym Ri 40 ma znaczenie podane w zastrz. 1 dla wzoru 1, a X' ma znaczenie podane w zastrz. 4, wprowadza sie w re¬ akcje ze zdolnym do reakcji dwuestrem glikolu etyleno¬ wego, w razie potrzeby produkt reakcji w celu prze¬ prowadzenia reszty X' w wolna grupe aminowa hydro- 45 lizuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna rym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym X' ma zna- 50 czernie podane w zastrz. 4 wprowadza sie w reakcje ze zdolnym do reakcji estrem zwiazku hydroksylowego o wzorze ogólnym OH—Ri, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o najwyzej 7 atomach wegla, w razie potrze¬ by produkt reakcji w celu przeprowadzenia grupy X' 55 w wolna grupe aminowa hydroiizuje sie lub redukuje i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.KI. 12p,9 69824 MKP C07d 49/34 HpC LH2 H2N^CVS°2_N N_Rl C N-H Wzór i CrU L/H2 X^Q^S02-N N-^ H R2 Wzór 2 x^^so2-n; CH, CH, Wzór 3 H-N— R, C = N Wzór 4 X^3^S°2-NH2 Wzór 5 CH2 — OH CH2 N — C = Wzór 6 ¦R, N CH2— CH2 X1-(3-S02_N OH Wzór 769824 MKP C07d 49/34 0 S02 — N C = N \ Wzór 8 CH2- CH2 Y -CH2 — CH2 © 1 N -R. / \ H H c N —H Wzór 9 H H X'^^S02-N N-R, N — H Wzór W UH2 UHo jT\ S02—N N — H N-H Wzór U WDA-1. Zam. 7528, naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL