AT370741B

AT370741B - Verfahren zur herstellung von delta 4-c-21-steroidverbindungen mit einer stickstoff-funktion in 20-stellung

Info

Publication number: AT370741B
Application number: AT263080A
Authority: AT
Original assignee: Henkel Kgaa
Priority date: 1980-05-16
Filing date: 1980-05-16
Publication date: 1983-04-25
Also published as: ATA263080A

Description

Die EP-OS 004913 schildert unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von 17-C-Steroid- - a-propionsäureverbindungen - insbesondere zur Herstellung von 3-0xo-pregna-4-en-20-carbonsäu- re (A4-BNC) und/oder 3-0xo-pregna-l, 4-dien-20-carbonsäure (A1, 4-BNC)-durch mikrobiellen Seitenkettenabbau an 17-C-Seitenketten-Steroidsubstraten. Durch Verwendung in bestimmter Weise gezüchteter und ausgewählter Mikroorganismen-Defektmutanten, die auch in Abwesenheit von den Steroidringabbau und/oder das Wachstum hemmenden Inhibitoren Steroidverbindungen mit dem 17-C-a-Propionsäurerest liefern, gelingt die Gewinnung von A4-BNC und insbesondere Al, 4-BNC in technischen Mengen. Eine weitere Ausgestaltung dieses Verfahrens ist in der EP-OS 015308 beschrieben.

Zur A4, 9 (11)-BNC vergleiche US-PS Nr. 4, 062, 880.

Alle diese BNC-Verbindungen tragen nur in Position 3 eine funktionelle Gruppe im Ringsystem.

Alle pharmakologisch wirksamen Corticosteroide enthalten jedoch zusätzliche Sauerstoff-Funktionen.

Besonders wichtig sind dabei unter anderem die Positionen 17 und 21. Pharmakologisch wichtige Steroidverbindungen bzw. Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung - beispielsweise Progesteron, Verbindungen der Cortisonreihe und Verbindungen der Prednisonreihe - enthalten die C-22-Carboxylgruppe nicht mehr, die in den BNC-Verbindungen als Substituent in 20-Stellung vorliegt.

Die DE-OS 3001222 beschreibt das Pregna-1, 4-dien-3-on-20-carbonylchlorid (Al, 4-BNC-Chlorid) und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Dieses Säurechlorid - ein funktionelles Derivat der zugehörigen lI1, - eignet sich als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionen zur weiteren strukturellen Umwandlung des Seitenkettensubstituenten in 17-Stellung des Steroidringgerüsts.

Die Erfindung geht von der Aufgabe aus, ein-oder insbesondere mehrfach ungesättigte BNC-20-Carbonsäuren unter Abbau der Carboxylgruppe in 20-Stellung in C-21-Verbindungen umzuwandeln, die ihrerseits wertvolle Verbindungen der Steroidchemie und insbesondere wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung von Steroidverbindungen des Progesterontyps und seiner Abkömmlinge sind. Die Erfindung will insbesondere A4-BNC, Al, 4-BNC und Al, 4, 9 (1l) -BNC unter Abbau der in 20-Stellung vorliegenden Carboxylgruppe und deren Ersatz durch eine Stickstoff-Funktion in C-21-Steroidverbindungen umwandeln, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte im Rahmen der Gewinnung pharmakologisch aktiver Steroidderivate sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von A4-C-21-Steroidverbindungen mit einer Stickstoff-Funktion in 20-Stellung, die gegebenenfalls eine Doppelbindung in 1 (2)- und/oder 9(11)-Stellung aufweisen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der X Wasserstoff, Acyl, einen Kohlensäureesterrest oder gemeinsam mit dem am Stickstoff benachbarten Wasserstoffatom eine Carbonylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2

durch Umsetzung mit einem Alkali- oder Erdalkaliazid in das entsprechende Carbonsäureazid überführt und dieses a)

entweder durch thermische Zersetzung in einem trockenen Lösungsmittel unter Stickstoffabspaltung zum C-20-Isocyanat umwandelt und gewünschtenfalls dieses durch weitere Umsetzung mit einem Alkohol in das C-20-Carbamat überführt und dieses oder das C-20-Isocyanat gegebenenfalls durch Verseifung zum C-20-Amin umwandelt oder b) das Carbonsäureazid durch Erhitzen mit wässerigen Säuren unmittelbar in das C-20-Amin umwandelt.

Die Herstellung des Ausgangsprodukts der Formel (II) und das erfindungsgemässe Verfahren werden schematisch im Formelschema (III) dargestellt und nachfolgend im einzelnen erläutert. Hiebei sind im Formelschema (III) der Einfachheit halber lediglich die Seitenkettensubstituenten in 17-Stellung des Steroidringgerüsts dargestellt.
EMI2.1

Im einzelnen gilt zu den Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens das folgende :
1. Herstellung des Ausgangsprodukts :
Umwandlung der 20-Carbonsäureverbindung (1) zum entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Z) :
Die Überführung von Carbonsäuren in Säurehalogenide - insbesondere Säurechloride - unter Verwendung von Halogenierungsmitteln wie Phosphorhalogenide, Oxalylhalogenid oder insbesondere Thionylhalogenid in eine an sich seit langem bekannte und allgemein benutzte Reaktion,
EMI2.2
analysiert das Rohprodukt, so findet man im Gaschromatogramm einen zusätzlichen Peak und bei der Elementaranalyse einen deutlichen, zunächst nicht erwarteten Cl-Gehalt.

Ähnliches gilt sogar in noch stärkerem Masse für die Verwendung von Oxalylchlorid an Stelle von Thionylchlorid.

Der Grund für das Auftreten dieser unerwünschten Verunreinigungen, die die Ausbeute an gewünschtem Produkt deutlich senken und zu Reinigungsproblemen bei weiteren Umsetzungen mit dem Säurechlorid führen können, ist wahrscheinlich eine Chlorierung mit eventuell anschliessender Aromatisierung des A-Ringes im Steroidgerüst, wie sie z. B. für die Umsetzung von Androsta-1, 4-dien-3, 17-dion (ADD) mit Oxalylchlorid bekannt ist ; siehe hiezu G. W. Moersch et al., J. Org. Chemistry, 29, 2495 [1964].

Überraschenderweise gelingt die Bildung der gewünschten Säurehalogenide bereits unter aussergewöhnlich milden Reaktionsbedingungen, bei denen die unerwünschte Mitreaktion anderer reaktiver Stellen der zugrundeliegenden ein-und mehrfach ungesättigten BNC-Struktur noch nicht

stattfindet.

So zeigte sich das überraschende Ergebnis, dass beispielsweise eine praktisch quantitative Säurechloridbildung stattfindet, wenn die folgenden Reaktionsbedingungen eingehalten werden : Reaktionstemperaturen unter 15 C, vorzugsweise unter 5OC, insbesondere im Bereich von 0 bis 5OC, stöchiometrische Mengen der Reaktanten oder nur sehr begrenzter Überschuss des Halogenierungsmittels, der vorzugsweise nicht über 20 Mol-% und insbesondere nicht über 10 Mol-% beträgt, sowie Arbeiten in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, gewünschtenfalls in Anwesenheit geringer Mengen eines basischen Katalysators.

Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe oder mit Einschränkungen Äther in Betracht. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlo-
EMI3.1

Thionylchlorid, in Betracht. Katalytische Mengen einer Base, insbesondere Pyridin oder Di- methylformamid, beschleunigen z. B. bei der A4-BNC die Reaktion, sind aber häufig nicht erfor- derlich. In Einzelfällen kann die Mitverwendung eines Katalysators wünschenswert sein.

Je nach Wahl der sonstigen Verfahrensparameter bzw. der miteinander umzusetzenden Ver- bindungen können einzelne Verfahrensparameter auch ausserhalb der bisher angegebenen Werte lie- gen. So kann beispielsweise die Verfahrenstemperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 750C lie- gen, vorausgesetzt, dass bei den höheren Temperaturen des genannten Bereiches durch geeignete sonstige Verfahrensführung das Entstehen unerwünschter Ringhalogenierungsprodukte vermieden wird. Die Menge des Halogenierungsmittels kann-wieder geeignete Abstimmung der sonstigen Ver- fahrensbedingungen vorausgesetzt-auch in nicht unbeträchtlichem Überschuss über die stöchiometrisch benötigte Menge hinaus vorliegen. So sind beispielsweise Mengen bis zu 5 Äquivalen- ten, vorzugsweise bis zu 3 Äquivalenten des Halogenierungsmittels in Sonderfällen brauchbar.

Die
Reaktion wird üblicherweise bei Normaldruck durchgeführt. Das Halogenierungsmittel wird zweck- mässigerweise zu der Lösung der umzusetzenden Steroidverbindung im inerten Lösungsmittel ge- geben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Halogenierungsmittel in möglichst reiner Form einzusetzen. Offenbar fördern üblicherweise im Halogenierungsmittel vorliegende Verunreinigungen unerwünschte Nebenreaktionen. Zweckmässig ist beispielsweise eine Reinigung des Halogenie- rungsmittels mit einer ungesättigten Verbindung wie Leinöl oder besonders Squalen. Diese unge- sättigten Komponenten reagieren mit den Verunreinigungen im Halogenierungsmittel und senken da- mit die Bildung unerwünschter Nebenprodukte auf ein Minimum.

2. Erfindungsgemässes Verfahren : a) Überführung des Säurehalogenids (2) zum Azid (3) :
Grundsätzlich gelten hier die umfangreichen Angaben der Literatur, die insbesondere im Zu- sammenhang mit dem Curtius-Abbau von Carbonsäuren über deren Azide zu den nächst niederen primären Aminen in der ersten Stufe die Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden mit Aziden beschreiben.

Die Carbonsäureazide bilden sich im allgemeinen in glatter Reaktion, siehe hiezu beispielsweise Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie" [1957], Bd. XI/1, S. 862 ff., insbesondere 864.

Im Rahmen der Erfindung hat sich insbesondere die modifzierte Variante des Curtius-Abbaus unter"Anwendung der Zweiphasentechnik bewährt, wie sie-für den Abbau von Fettsäuren und dimerisierten Fettsäuren - in der DE-OS 2245611 beschrieben ist. Diese Variante arbeitet mit einer Zweiphasentechnik derart, dass das Säurehalogenid in einem mit Wasser im wesentlichen nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst wird und die Umsetzung des Acylhalogenids und des Metallazids als Zweiphasenreaktion mit einer wässerigen Lösung des Azids in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes als Phasentransferkatalysator durchgeführt wird.

Diese Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise bei Bedingungen durchgeführt, die einen wesentlichen Abbau des gebildeten Acylamids zum Isocyanat ausschliessen. Vorzugsweise wird bei Temperaturen unter etwa 250C und insbesondere bei Temperaturen unter etwa 15 C, zweckmässig im Bereich von etwa 0 bis 15OC, gearbeitet. Die Reaktionsteilnehmer werden während ier Umsetzung vorzugsweise bewegt, z. B. gerührt. Diese Vermischung soll jedoch nicht zur Billung einer beständigen Emulsion führen. Nach Abschluss der Reaktion kann die das Acylazid enthal-

tende Lösung von der wässerigen Phase abgetrennt werden. Die organische Phase wird nachgewaschen.

Als mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chlorbenzol. Die Konzentration des Acylhalogenids im Lösungsmittel ist nicht kritisch und kann beispielsweise etwa 5 bis 50 Gew.-% betragen. Als Metallazide werden Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazide, insbesondere Kaliumazid und vor allem Natriumazid, eingesetzt. Das quartäre Ammoniumsalz enthält am Stickstoff vier beliebige organische Reste, beispielsweise Alkyl- oder Arylreste. Vorzugsweise beträgt die gesamte Kohlenstoffzahl nicht mehr als 30, wobei entsprechende Quartärsalze mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen in den das Stickstoffatom alkylierenden Resten besonders geeignet sein können.

Kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können besonders bevorzugt sein. Als Anion können beliebige Reste vorliegen.

Halogenidionen können besonders zweckmässig sein. Das quartäre Ammoniumsalz wird üblicherweise in nur geringen Mengen, z. B. von 0, 01 bis 10 Äquivalent-%, bezogen auf das Säurehalogenid eingesetzt. Die bevorzugten Verfahrenstemperaturen liegen im Bereich unterhalb etwa 100C und insbesondere im Bereich von 0 bis 5 C.

Nach Abschluss der Reaktion, Abtrennung der organischen Phase und ihrem Waschen zur Senkung des Gehalts an quartäre Ammoniumverbindung, kann das gebildete Steroid-20-Carbonsäureazid bei vorsichtigem Arbeiten durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden. Üblicherweise wird jedoch die Lösung des Säureazids nach einem der im folgenden geschilderten Wege unmittelbar weiter verarbeitet. b) Umwandlung des Säureazids (3) durch Stickstoffabspaltung zum Isocyanat (4) :
EMI4.1
külumlagerung zum Isocyanat. Hiebei handelt es sich um einen Teilschritt des klassischen Curtius- - Abbaus (s. Houben Weyl aaO., insbesondere S. 862 und 865/866). Die thermische Zersetzung wird unter gegebenenfalls ansteigenden Temperaturen durchgeführt, bis die Stickstoffentwicklung im wesentlichen beendet ist.

Das gebildete Isocyanat kann isoliert werden, es kann aber auch unmittelbar als Rohprodukt seinen weiteren Umsetzungen zugeführt werden. c) Umwandlung der Isocyanate (4) zu den Carbamaten (5) :
Auch hier gelten wieder die allgemeinen Gesetzmässigkeiten des Curtius-Abbaus (s. Houben Weyl aaO., insbesondere S. 865/866). Die Umsetzung der Isocyanate mit Alkoholen führt zu den entsprechenden Carbamaten (5). Als Alkohole eignen sich beliebige gesättigte, ungesättigte, aromatische, geradkettige und verzweigte Alkohole, wobei gilt, dass der Kohlenwasserstoffrest des Alkohols vorzugsweise nicht mehr als 20 C-Atome und insbesondere nicht mehr als 10 C-Atome aufweist.

Besonders geeignete einfache Vertreter sind niedere Alkanole, beispielsweise die C, bis C 4 -Alkohole . d) Umwandlung der Carbamate (5) zu den Aminen (6) :
Die Carbamate (5) können durch Verseifung zu den Aminen (6) umgewandelt werden. Für diese Verfahrensstufe eignet sich allerdings weniger die lI1, 4-Verbindung, da hier die Gefahr besteht, dass unter den Verfahrensbedingungen der stark sauren, beispielsweise stark salzsauren Hydrolyse der A-Ring des Steroidsystems angegriffen wird. e) Umwandlung der Isocyanate (4) zu den Aminen (6) :
Die Isocyanate (4) lassen sich durch vorzugsweise wässerig saure Zersetzung unter Decarb- acylierung unmittelbar in die Amine (6) umsetzen.

Geeignet sind als Reaktionsmedium für diese Verfahrensstufe beispielsweise wässerige Carbonsäuren, insbesondere wässerige Essigsäure.

Aus dem hiebei gebildeten Aminsalz kann im abschliessenden Schritt durch Behandlung mit Basen, beispielsweise Alkalihydroxyd, das Amin freigesetzt und isoliert werden. f) Direkte Umwandlung des Azids (3) zum Amin (6) :
In einer besonders einfachen Reaktion kann das Carbonsäureazid (3) unmittelbar in das C-20-Amin (6) umgewandelt werden. Bekannt ist, dass sich Carbonsäureazide durch Erhitzen mit wässerigen Säuren, insbesondere wässeriger Essigsäure, unmittelbar zu den Aminen abbauen lassen.

Aus den primär anfallenden Aminsalzen werden auch hier die freien Amine durch Umsetzung mit

starken Basen, insbesondere Alkalihydroxyd, freigesetzt (s. auch hier Houben Weyl aa0., insbesondere S. 870/871). Im einzelnen kann beispielsweise folgendermassen vorgegangen werden : Die Lösung des gebildeten Säureazids im mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wird zu einem Überschuss an wässeriger Essigsäure (Konzentration beispielsweise 50 bis 80 Gew.-%) getropft. Gleichzeitig wird aus der Reaktionsmischung das Lösungsmittel vorsichtig abdestilliert. Es kann unter Umständen zweckmässig sein, das zusammen mit dem Lösungsmittel entfernte Wasser zu ersetzen.

Schliesslich steigert man die Reaktionstemperatur auf 60 bis 700C. Hat die Gasentwicklung nachgelassen, unterwirft man die Mischung einer Wasserdampfdestillation.

Der Rückstand wird im Vakuum eingeengt. Mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel und wässerige Alkalilauge werden zugesetzt und das Gemisch bewegt. Anschliessend erfolgt eine Phasentrennung, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und schliesslich zur Trockne eingeengt. Das als kristalliner Feststoff anfallende rohe Amin ist im allgemeinen ohne weitere Reinigung zur Umwandlung der Aminogruppe in eine Carbonylgruppe geeignet.

Von den im Rahmen der Erfindung herzustellenden Verbindungen sind die Derivate der A1, 4, 9 (11)-BNC der allgemeinen Formel (I) neue Verbindungen.
EMI5.1
den das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid bei der gleichen Temperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nochmals zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ist für weitere Umsetzungen zu verwenden. Um ein zur Analyse geeignetes Säurechlorid zu erhalten, wird das rohe Säurechlorid mit absolutem Äther digeriert und nach dem Abziehen des Äthers sorgfältig an der Ölpumpe getrocknet.

Elementar-Analyse :
EMI5.2

EMI5.3

EMI6.1

75% ChlorFp. 168 bis 170 C. Elementar-Analyse :
EMI6.2

1H-NMR-Spektrum (80 MHz, CDcl3,#-Werte): 18-CH3, 0,74 ppm, s ; 19-CHs'1, 22 ppm, s ;
21-CH,, 1, 10 ppm, d (J = 8 Hz) ; 20-CH, 2, 80 ppm, m ; olefinische Protonen : ABC-System mit Linien bei 6,06; 6,13; 6,16; 6,26; 6,28; 6,98; 7,11 ppm; die übrigen Protonen liefern Signale im erwarte- ten Bereich.

Beispiel 2 : Abbau von Al. 4-BNC zum Isocyanat bzw. zu den Carbamaten
Die Herstellung der Lösung des Säureazids (3) wird nach Beispiel 1 durchgeführt.

Die Methylenchloridlösung des Säureazids (3) wird über Natriumsulfat getrocknet. Eine langsame N-Entwicklung zeigt die Umlagerung zum Isocyanat an ; diese Umlagerung kann durch IR-Spektroskopie verfolgt werden. Die Umlagerung ist auch bei +4 C innerhalb von 24 h beendet, sie wird erwartungsgemäss durch vorsichtiges Erwärmen beschleunigt.
EMI6.3
(Das Isocyanat (4) kann, wie in Beispiel 1 für die Lösung des Säureazids beschrieben, ins Amin (6) übergeführt werden.) Zur Herstellung des Methylcarbamats (5) (R = CH3) gibt man zur Lösung des Isocyanats (aus 17 g BNC) in CHCL 80 ml absolutes CH, OH, destilliert über eine kurze Kolonne Methylenchlorid ab und kocht die verbleibende Lösung 6 bis 8 h am Rückfluss.

Nach Abziehen des Methanols erhält man 16, 4 g Rückstand, der nach dünnschichtchromatographischer Analyse fast reines Methylcarbamat ist.

[1H-NMR (80 MHz, COCl3 #-Werte):0,78 ppm, s (18-CH,) ; 1, 23 ppm, s (19-CH,) ; 1, 15 ppm, d (J = 9 Hz) (21-CH3); 3,64 ppm, s (0-CH,) ; 3, 64 ppm, m (20-CH) ; olefinische Protonen mit Linien zwischen 6, 06 und
7, 11 ppm] A4-BNC und & l, 4, 9 (11)-BNC lassen sich in gleicher Weise umsetzen, wie in diesen Beispielen für die 1I1, 4-BNC beschrieben.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von A4-C-21-Steroidverbindungen mit einer Stickstoff-Funktion EMI6.4 EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> in der X Wasserstoff, Acyl, einen Kohlensäureesterrest oder gemeinsam mit dem am Stickstoff benachbarten Wasserstoffatom eine Carbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 durch Umsetzung mit einem Alkali- oder Erdalkaliazid in das entsprechende Carbonsäureazid überführt und dieses a) entweder durch thermische Zersetzung in einem trockenen Lösungsmittel unter Stickstoffabspaltung zum C-20-Isocyanat umwandelt und gewünschtenfalls dieses durch weitere Umsetzung mit einem Alkohol in das C-20-Carbamat überführt und dieses oder das C-20-Isocyanat gegebenenfalls durch Verseifung zum C-20-Amin umwandelt oder b)

das Carbonsäureazid durch Erhitzen mit wässerigen Säuren unmittelbar in das C-20-Amin umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des C-20-Carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel (II) zum entsprechenden Azid als wässerig/organische Zweiphasenreaktion und dabei unter Verwendung von quartären Ammoniumsalzen als Phasentransferkatalysatoren durchführt, wobei mit Reaktionstemperaturen unterhalb 25 C, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5 C, gearbeitet wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das quartäre Ammoniumsalz in Mengen von 0, 01 bis 10 Äquivalent-%, bezogen auf das Säurehalogenid, eingesetzt wird, wobei bevorzugt quartäre Salze mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen in den das Stickstoffatom alkylierenden Resten verwendet werden.