HU187381B - Process for producing phosphynil-alkanoyl-substituted proline derivatives - Google Patents
Process for producing phosphynil-alkanoyl-substituted proline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU187381B HU187381B HU813640A HU364081A HU187381B HU 187381 B HU187381 B HU 187381B HU 813640 A HU813640 A HU 813640A HU 364081 A HU364081 A HU 364081A HU 187381 B HU187381 B HU 187381B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- proline
- formula
- ester
- acetyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 azido, amino, phenyl Chemical group 0.000 claims description 206
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- CUGDFDWMNKYVMV-UHFFFAOYSA-N 2-phosphorosoacetic acid Chemical class OC(=O)CP=O CUGDFDWMNKYVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical group ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 5
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 abstract 2
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- XRZWVSXEDRYQGC-AXDSSHIGSA-N (2s)-4-cyclohexylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CC1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 7
- UAAVIAOFMPTJFS-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)CCCCC1=CC=CC=C1 UAAVIAOFMPTJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 6
- WRXLMKMDSUIHDK-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WRXLMKMDSUIHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JHHOFXBPLJDHOR-AXDSSHIGSA-N (2s)-4-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class C1N[C@H](C(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 JHHOFXBPLJDHOR-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- BYHGTUYFXBPYOG-WFFHQLTOSA-N (2s)-1-[2-[ethoxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)CP(=O)(OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHGTUYFXBPYOG-WFFHQLTOSA-N 0.000 description 1
- AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(OCC)CC=CC2=C1 AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOPBCJVOTRMB-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)C(C#N)[Si](C)(C)C KOPOPBCJVOTRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOUKYLGAGZSGK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-phenylethyl(phenylmethoxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CC(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 YEOUKYLGAGZSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJYVJHUROVOBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(2-phenylethyl)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 OHJYVJHUROVOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZHVZJLDWBIIW-UHFFFAOYSA-N 2-methylnonanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC(C)C(O)=O UEZHVZJLDWBIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRGTRPCLILHAO-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 NPRGTRPCLILHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNKTMOYEUWZNP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl bromide Chemical compound BrC(=O)CCC1=CC=CC=C1 KNNKTMOYEUWZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 4-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N bromomethylsilane Chemical compound [SiH3]CBr XEYDTPFVYTVHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical class ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVCMYJYTEVWUCV-UHFFFAOYSA-N cyclononylcyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 UVCMYJYTEVWUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZORHSASAYVIBLY-AKGZTFGVSA-N methyl (2s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC(O)CN1 ZORHSASAYVIBLY-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical class [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008149 soap solution Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új foszfinil-alkanoil-prolin-származékok - a képletben
Rj jelentése fenil-( 1-5 szénatomos alkil)-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos karboxialkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-karboniloxi-alkil-csoport; — Rs — COOR4 jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben benziloxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, vagy X és Y együtt etilén- vagy o-feniléncsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azido-, aminocsoport, fenilcsoport, halogén-fenoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport vagy benziltio-csoport; R, és R7 együtt — S—(CH2)m—S— vagy —O—(CH2)m—O— általános képletű csoportot jelentenek és m értéke 1 vagy 2, azzal a fenntartással, hogy ha —R5—C00R4 jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő és/vagy R4 (a) általános képletű csoport - és sóik előállítására.
Az I általános képletű vegyületek és sóik magas vérnyomást csökkentő hatású anyagok. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin ΙΙ-vé, és ennélfogva angiotenzin által kiváltott hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzimnek angiotenzinogénre, a vérplazmában lévő pszeudoglobulinra való hatásakor keletkezik angiotenzin I. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin ΙΙ-vé. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet okozó ágensnek tekintenek hipertenzió bizonyos formái esetén különböző emlős fajokban, például emberben. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén -+ (renin) —► angiotenzin I —► (ACE) —► angiotenzin II átalakulási sorozatba az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így a találmány szerinti valamely vegyületet (vagy valamilyen kombinációt) tartalmazó készítmény beadásával az angiotenzin okozta hipertenzió ebben szenvedő emlős fajokban (például embernél) enyhíthető. A vérnyomás csökkentésére körülbelül 0,1-100 mg/testsúlykilogramm, előnyösen körülbelül 1-15 mg/testsúlykilogramm napi dózis megfelelő egyszeri dózisban vagy előnyösen napi 2-4 megosztott adagban. A hatóanyagot előnyösen szájon át alkalmazzuk, de parenterális úton, például bőr alá, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitonealisan -is alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. A találmány szerinti valamely vegyületet és valamilyen diuretikumot tartalmazó kombinált készítmény olyan hatásos mennyiségben adható erre rászoruló emlős fajoknak, amely összes napi adagként körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30-330 mg találmány szerinti valamely vegyületet és körülbelül 15-300 mg, előnyösen körülbelül 15-200 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szerinti valamely pepiiddel kombinálva alkalmazható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, például klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metiklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid valamint etakrinsav, tikrinafen, klórthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton és ilyen vegyületek sói említhetők.
Az I általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére használható tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké formázhatok szájon át való beadásra, vagy steril oldatokká vagy szuszpenziókká parenterális beadásra. Körülbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet keverünk valamilyen fiziológiásán elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel, stb. a gyógyszerészeti gyakorlatban ajánlott egységdózis formába. Az ezen készítményekben lévő hatóanyag mennyisége az előbb jelzett alkalmas dózisnak megfelelő tartományba esik.
Az I általános képletű foszfinil-alkanoil-szubsztituált prolinok úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű prolin-származékot reagáltatunk egy III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékkal.
A reakció amid-kötést kialakító ismert eljárások alkalmazásával hajtható végre. Például a reakció végezhető valamilyen kapcsoló ágens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagya III általános képletű sav aktiválható vegyes anhidridje, szimmetrikus anhidridje, halogenidje (előnyösen kloridja) vagy észtere képzése útján, vagy Woodward-K reagens, N-(etoxi-karboriil)-2-etoxi-l,2dihidrokinolin, Ν,Ν'-karbonil-diimidazoI vagy hasonlók segítségével. Ezen módszerek összefoglaló ismertetése a Houben-Weyl Methoden dér Organischen Chemie XV. kötet (1974. évi kiadás) II. részében található. Aa reakció terméke I általános képletű vegyület.
Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, más módon előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése alkilcsoport, valamilyen halogén-szilánnal, például trimetilszilil-bromiddal és utána vízzel reagáltatunk, vagy katalitikusán hidrogénezünk például palládiumos csontszén segítségével. Ezek a termékek V általános képletű vegyületek.
Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, azaz a VI általános képletű vegyületek, valamely I vagy V általános képletű észter lúgos hidrolízisével állíthatók elő. Más módszer szerint olyan I vagy V általános képletű vegyületek amelyek képletében R4 jelentése valamilyen könnyen lehasítható észter-csoport (például tercbutilcsoport) - trifluor-ecetsavval és anizollal törté-21
187 381 nő reagáltatásával szintén I általános képletű karbonsavak kaphatók.
A III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékok ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő. (Lásd például: 4,168.267. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; közzétéve 1979. szeptember 18).
AII általános képletű prolin-észter-származékok ismertek vagy ismert észterezési módszerekkel könnyen előállíthatok, amelyeket a példákban szemléltetünk. Különböző szubsztituált prolinszármazékokat közölnek Manger és mtsai [Chem. Rév., 66, 47 (1966)]. Ondetti és mtsai különböző alkil-, halogén-, éter- és tioéter-szubsztituált prolinszármazékokat közölnek a 4,217.359; 4,105.776 és 4,154.935 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 2,028.327 sz. nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben. Iwao és mtsai a 2,027.025 sz. nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben különböző 5-helyzetben szubsztituált prolin-származékokat közölnek.
A VIII általános képletű prolin-származékok és ezek észterei úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű oxo-származékot vagy ennek észterét valamilyen X általános képletű alkohollal vagy tiollal reagáltatunk valamilyen ortoformiát vagy tioformiát és valamilyen sav, például tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Ha Z jelentése oxigénatom, akkor a karbobenziloxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, ha Z jelentése kénatom, akkor hidrogén-bromiddal és ecetsavval, és így a kívánt vegyülethez jutunk.
Az olyan 4-szubsztituált prolin kiindulási anyagok, amelyek képletében az R4 szubsztituens jelentése aril- vagy aralkil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű 4-oxo-prolin-származékot vagy ennek észterét egy XI általános képletű Grignard-reagens vagy egy XII általános képletű lítium reagens oldatával reagáltatjuk egy XIII általános képletű vegyületté vagy ennek észterévé. Ezt a vegyületet valamilyen dehidratáló szerrel, például p-toluolszulfonsawal, .kénsavval, káliumhidrogén-szulfáttal vagy trifluor-ecetsawal reagáltatva egy XIV általános képletű 3,4-dehidro-4szubsztituált prolin-származékhoz jutunk. Az N(benziloxi-karbonil)-védőcsoport eltávolítása és a kapott vegyület hidrogénezése után a kívánt 4-szubsztituált prolin-származékokat kapjuk. Az olyan szubsztituált prolin-származékok, amelyek képletében R3 jelentése ciklohexil-csoport, a 4-fenil-prolin-származék további hidrogénezésével is előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló további eljárások a találmány gyakorlati alkalmazóinak nyilvánvalók. Például a XV általános képletű prolin-származék karboxilcsoportja védhető, például valamilyen aminsóvá vagy 2-hidroxi-etil- vagy difenil-metil-észterré való átalakítással, majd egy III általános képletű foszfinil-ecetsavvagy foszfinil-propionsav-származékkal reagáltatva, és utána a védőcsoportot eltávolítva egy VI általános képletű termékhez jutunk.
A VI általános képletű vegyületnek a szakterületen ismert módszerekkel való észterezésével a megfelelő I általános képletű termékhez jutunk.
Egy másik módszer a találmány szerinti olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése alkil-, vagy (a) általános képletű csoport, és P 4 jelentése hidrogénatom, abból áll, hogy először a’kilezzük a megfelelő V általános képletű vegyületet, és utána a kapott vegyületet lúgosán hidrolizáljuk.
A jelen találmány gyakorlati alkalmazóinak nyilvánvaló az is, hogy a találmány szerinti (foszfinila kanoil)-4-amíno-prolin-származékok előállíthatok a megfelelő (foszfinil-alkanoil)-4-azido-prolins; ármazékokból, és a (foszfinil-alkanoil)-4-azidoP'Olin-származékok előállíthatok a megfelelő (oszfinil-alkanoil)-4-hidröxi-prolin-származékokből.
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben R2 és R4 közül egyikük jelentése pivaloiloxiíretilcsoport és a másiké hidrogénatom, a találmány szerinti előnyös észterek.
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben R2 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom, bázikus sókat képeznek különböző szervetlen és szerves bázisokkal, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók ammóniumsók, alkálifém-, például lítium-, nátriuméi kálium-sók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsc k, például a kalcium- és magnézium-sók, szerves bázisokkal képzett sók, például diciklohexilammóniumsó, benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sck. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására. A sókat szokásos módszerek alkalmazásával képezzük.
A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai.
1. példa ( S)-7-{[ Etoxi~( 4-fenil~butil)-foszfinil]-acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-metil-észter
2,42 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat, 25 ml acetonitrilt és 1,32 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazclt argongáz alatt 0 °C-on 1 órát kevertetünk. A reakcióelegyhez 1,48 g 4,4-etilénditio-prolinmetil-észtert adunk, és utána szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát kevertetjük. Az oldószert eldesztilláljuk, a visszamaradó olajat 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton át megszűrjük. Az oldószert eldesztilláljuk, így 3,44 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
187 381
2. példa (S)-7-{[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acelil}-1,4-ditia- 7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-metil-észter.
3,44 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsav-metil-észtert és 15 ml diklór-metánt mérünk be egy lombikba argonatmoszférában. Gáztömör fecskendővel 1,5 ml bróm-(trimetil)-szilánt adagolunk a lombikba, amelynek tartalmát körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Utána 50 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk a lombikba, és 30 percig kevertetjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és áttöltjük egy választótölcsérbe. A szerves réteget 2 x 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, majd az extraktumot 1,0 pH-ra savanyítjuk, így kiválik tennék, amelyet etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így 2,99 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
Md ~ ~ 19,8° (metanol).
3. példa (S)-7-{[( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav
2,99 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil} -1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsav-metil-észtert és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot kevertetünk 30 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázist tömény sósavoldattal 1,0 pH-ig savanyítjuk. Az oldatból szilárd anyag válik ki olajjal együtt. Ezt etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, így 2,74 g cím szerinti vegyület marad vissza, amelynek olvadáspontja 105,5-107 °C.
4. példa (S)-7-{[ (4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-l ,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-dilitiumsó
2,74 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsavat 10,6 ml 1 n lítium-hidroxidban oldva átengedünk egy 80 ml lítium-ciklusú AG50WX8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat finompórusú szűrőn átszűrjük, és az oldószer nagyrészét eldesztilláljuk. Az eluátum liofilizálásával 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk porként. A termék 2 mól vizet tartalmaz, és fajlagos forgatóképesége [ct]D = —13,2° (c = 13,5 mg/ml; metanol). Olvadáspont: 222-225 °C (liofilizálás után).
5. példa ( S)-l-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil }-4-hidroxi-L-prolin-metil-észter
1,71 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav, acetonitril és 0,97 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol elegyét argongáz alatt 0 °C-on 1 órát keverjük. Acetonitrilben felszuszpendálunk 0,006 mól (S)-4-hidroxiprolin-metil-észtert, hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott olajat etil-acetátban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, így 2,23 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
6. példa (S) -4-Azido-l-{[ etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil)-L-prolin-metil-észter
2,0 g (S)-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}4-hidroxi-L-prolin-metil-észter, 2,57 g trifenil-foszfin, 12 ml 2,1 n benzolos azoimid oldat (> 5 ekvivalens) és vízmentes acetonitril elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 30 perc alatt 1,71 g dietil-azodikarboxilát 5 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakció 18 óra múlva még nem ment teljesen végbe (amint a vékonyrétegkromatogramon látható), ezért i ekvivalens trifenil-foszfint, 1 ekvivalens dietil-azodikarboxilátot és 6 ml 2,1 n azoimid oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció 4 óra múlva teljesen végbemegy. Az azoimidet nitrogéngáz átbuborékoltatásával kiűzzük, és az oldatot oldószermentesítve olajat kapunk. Az olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk; először etil-acetáttal, majd 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.
7. példa ( S)-4-Azido~l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-metil-észter
1,60 g (S)-4-azido-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-metil-észter, vízmentes diklórmetán és 0,85 g bróm-(trimetil)-szilán elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 19 óra múlva további 1 ekvivalens bróm-(trimetil)-szilánt adunk, és a keverést 2 órát folytatjuk. A fölösleges bróm-(trimetil)-szilánt és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/víz eleggyel 15 percig kevertetjük. A rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat tömény sósavoldattal 1,0 pH-ra savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd nátriumklorid oldattal mossuk,a nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
-4187 381
8. példa (S)-4~Azido-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin
1,30 g (S)-4-azido-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxifoszfinil]-acetil}-L-prolin-metil-észter és körülbelül 15 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk vízzel és nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D = -22,3° (c = 10 mg/ml; metanol). A termék ’/i mól vizet tartalmaz.
9. példa (S)-4-Amino-l~{[(4~fenil-butil)-hidroxi~foszfinil]acetil}-L-prolin
0,8 g (S)-4-azido-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinilj-acetil }-L-prolin és körülbelül 20 ml ecetsav elegyét 10%-os palládiumosszén jelenlétében Parr készülékben 3 órát hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celit-en átszűrve eltávolítjuk a katalizátort, és az oldószert eldesztilláljuk. A kapott olajat vízzel hígítjuk, és néhányszor mossuk etil-acetáttal. A vizes fázist liofilizáljuk, így 0,48 g nyersterméket kapunk szilárd anyagként. A nyerstermékből 400 mgot körülbelül 30 ml AG50X8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon kromatografálunk, először vízzel eluáljuk, majd 6,5 pH-jú piridin-acetát pufferral. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Az üvegszerü maradékot vízben oldjuk, és az oldat liofilizálásá után 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D= -24.8° (c= 10 mg/ml; metanol).
10. példa (R)-l~{[ Etoxi-(2-fenil-etil) -foszfinil]-acetil}-4-hidroxi-L-prolin-metil-észter
1,27 g [etoxi-(2-fenil-etil)-foszfinil]-ecetsav, 0,8 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol és 25 ml acetonitril elegyét 0 °C-on 1 órát keverjük. 1,0 g franíz-4-hidroxiL-prolin-metil-észter-hidrokloridot összerázunk 0,76 ml trietil-amin és 10 ml acetonitril elegyével, és közvetlenül a reakcióelegybe szűrjük. A reakcióelegy nítrogéngáz alatt áll 6 napig szobahőmérsékleten, majd az elegyet 500 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 10 ml nátriumklorid oldattal, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül másodszor is nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az 1,8 g maradékot toluolból átkristályosítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126-128 ’C.
11. példa (S)-7-{[ ( 2-Fenil-eti!) -hidroxi-foszfinil]-acetil -1,4-dioxa-7-azaspiro[ 4.4 Jbiciklononán-8-karbonsav-ammóniumsó
A) (S)-7-{[Benziloxi-(2-fenil-elil)-foszfinil]-accli 1J-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]biciklononán-8-karbonsa v-(2-hidroxi-etil)-észter.
2,04 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk 4,0 g [benziloxi-(2-fenil-etil)-foszfinil]-ecetsav 50 ml acetonitrillel készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához, és a reakcióelegyet 1 órát keverjük. Utána hozzáadjuk
1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]bicikIononán-8-karbonsav-(2-hidroxi-etil)-észter oldatát, és 1 órán át 0 C-on és körülbelül 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal, telitett vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és még kétszer nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, igy 5,6 g olajat kapunk. Az olajat szilikagélen etil-acetáttal és etilacstát/metanol (9:1) eleggyel eluálva kromatografá'juk. így 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
B) (S)-7-{[(2-Fenil-etil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-l,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsa v-ammóniumsó.
3,3 g (S)-7-{[benziloxi-(2-fenil-etil)-foszfinil]acetil}-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsav-(2-hidroxi-etil)-észtert oldunk 50 ml metanolban, és hozzáadjuk 0,54 g lítium-hidroxidmonohidrát kevés vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 óráig keverjük szobahőmérsékleten, és utána 1 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében 1 atmoszférán 3 órát hidrogénezzük. Az elegyet Celit-en át szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, finom pórusú szűrőn megszűrjük, és liofilizáljuk. így 2,84 g anyaghoz jutunk. Ezt az anyagot 150 ml Sephadexen (hidroxil-forma, pH 7,4) kromatografáljuk 0,005-0,5 mólos ammóniurn-hidrogén-karbonát gradiens pufferral. Az elcktroforetikus vizsgálat alapján tisztának tekinte t frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és vízből kétszer liofilizáljuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a'D = -25,9° (c = 1; víz).
12. példa l-{[ ( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinilJ-acetil}-L~ -prolin- (pivaloiloxi-metil) -észter
51,2 g [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat szuszpendálunk 300 ml diklór-metán és 1 ml dimetil-formamid elegyében egy mágneses keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt 1000 ml-es háromnyakú lombikban. Az elegyet jeges fürdővel 5 °C-ra hutjük, és 16,1 ml tionil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük. Utána fűtőköpenyt szerelünk fel, és a reakcióelegyet 75 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakció befejeződéséig a visszaforralási időszak alatt állandó gázfejlődés van. A lombikot lehűtjük 5 °C-ra, és
187 381 hozzáadjuk 86,0 g prolin-(pivaloiloxi-metil)-észterp-toluolszulfonát 300 g diklór-metánnal készített (és előzőleg 10 g molekulaszitával szárított) oldatát. Utána 85 ml trietil-amint adunk hozzá, amitől a hőmérséklet 25 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük, és utána 3 x 100 ml 1 n sósavoldattal mossuk, majd nátrium-klorid oldattal, végül bepároljuk. így 106,6 g maradékot kapunk; A maradékot feloldjuk 400 ml acetonban, és egy tűn át élénk keverés közben belecsepegtetjük egy 5 literes lombikban lévő 2000 ml vízbe, amelyhez előzőleg oltókristályt adtunk. A termék porként kiválik, amelyet azonnal kiszűrünk, és először vákuumban (1 mmHg, szárazjeges csapda), majd szilikagél felett szárítjuk. így 86,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 63-66 ’C.
Az analízis eredménye a C23H35NO7PH2O öszszegképletre: számított:
C% 56,90; H% 7,47; N% 2,89; P% 6,38; mért:
C% 57,02; H% 7,35; N% 2,94; P% 6,4.
Az 1-adamantil-ammóniumsó (1:1) olvadáspontja: 125-128 ’C.
13. példa ( S)-7-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil)-1,4ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav(pivaloiloxi-metil) -észter
A) (S)-7-(terc-Butoxi-karbonil)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloximetil)-észter.
7,0 g l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsav-hidroklorid, 17,4 ml víz és 12,1 ml trietil-amin elegyéhez argongáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 7,8 g 2-[(terc-butoxi-karboniloxi)imino]-2-fenil-acetonitril 17,4 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 óra múlva vízzel hígítjuk, és kétszer mossuk dietil-éterrel. A vizes részt tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kapott olajat etil-aeetáttal extraháljuk. Aza etilacetátos fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A kapott olaj állás közben megkristályosodik, és 8,9 g anyagot kapunk.
A fenti anyagot dimetil-forrnamidban oldjuk,
3,7 g vízmentes kálium-fluoridot és 5,2 ml (klórmetil)-pivalátot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük argongáz alatt. A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyével rázzuk- össze, és a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 10,3 g olajhoz jutunk, a nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/dietil-éter (3:1) eleggyel eluálva. így 8,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 79,5—81 ’C. A terméket hideg petroléterrel eldörzsöljük, majd szűrjük, így tiszta terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C18H19NO6S2 összegképletre:
számított:
C% 51,53; H% 6,97; N% 3,34; S% 15,28;
mért:
C% 51,34; H% 6,90; N% 3,32; S% 14,87.
B) (S)-7-{[Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfiníl]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter.
1,7 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav, acetonitril és 0,96 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol elegyét argongáz alatt 0 ’C-on 1 órát keverjük. 2,5 g (S)-7(terc-butoxi-karbonil)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észtert körülbelül 2 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot acetonitrilben oldjuk, és szobahőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi elegyhez. További 2,5 óra múlva az acetonitrilt eldesztílláljuk, és a kapott olajat etil-acetát és víz elegyével összerázzuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves részt 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3,4 g maradékot 120 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát/ diklór metán (1:1) eleggyel eluálva. így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként.
14. példa ( S)-7-{(4~Fenil-butil)-hidroxi~foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav- (pivaloiloxi-metil) -észter
2,7 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butiI)-foszfinil]-acetil}l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter alumínium-oxidon szárított diklór-metánnal készített oldatát fecskendővel adagolt 1,2 ml brón-trimetil-szilánnal elegyítjük, és a reakcióelegyet 16 órát keverjük argongáz alatt. Az oldószert és a fölösleges bróm-trimetilszilánt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot etil-aeetáttal és vízzel kevertetjük 15 percig. A rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátot 5 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 2,3 g nyersterméket 75 g szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán(metanol) ecetsav (19:0,5:0,5) eleggyel eluálva. Az oldószer eldesztillálása után 1,9 g üvegszerű termék marad vissza, amelynek fajlagos forgatóképessége [α]β5= —30,7° (c = 1; metanol).
75. példa (S)-7-{[( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil ]-acetil}-] ,4-ditia-7-azaspiro[4.4Jbiciklononán-8-karbonsav- (pivaloiloxi-metil) -észter-lítiumsó
1,82 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észtert feloldunk víz/ aceton (3:1) elegyben, és 0,1208 g lítium-karbonátot adunk hozzá. További vizet adunk még a reak-61
187 381 cióelegyhez, és 15 perc múlva az oldószert eldesztilláljuk. A kapott gélt vízben oldjuk, és az oldatot megszűrjük. A szűrletet finompórusú szűrőn átengedjük, és liofilizáljuk. így 1,54 g higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [α]θ = -27,40° (c = 1; metanol).
Az analízis eredménye a C2 5H3 sNO7S2P0Li® x
1,5 H2O összegképletre: számított:
C% 50,83; H% 6,48; N% 2,37; S% 10,86; P% 5,2; talált:
C% 51,07; H% 6,19; N% 2,36; S% 10,80; P% 5,5.
16. példa l-{[( 4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil]acetilj-L-prolin-benzil-észter
1,9 ml trietil-amint és 2,0 ml (klór-metil)-pivalátot adunk 3,0 g {[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-L-prolin-benzil-észter dimetil-formamiddal készült oldatához argongáz alatt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3,7 g nyersterméket 80 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát/diklórmetán eleggyel eluálva, így 2,96 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredménye a C23H33NO7PLi x H2O összegképletre: számított:
C% 56,28; H% 7,19; N% 2,80; P% 6,2; mért:
C% 56,21; H% 7,18; N% 2,85; P% 6,3.
19. példa (S)-l-{[ Etoxi-(4-fenil~butil)~foszfinil]-acetil}-4~ -(4-fluor-fenoxi) -L-prolin
2,53 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat oldunk 30 ml acetonitrilben, és jeges fürdőben lehűtjük 0 °C-ra az oldatot. Argongáz alatt hozzáadunk 1,58 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. Közben 2,0 g 4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolin 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 1,81 g bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk, és az elegyet argongáz alatt körülbelül 1 órát keverjük. Ezt a második oldatot hozzáadjuk az előbbihez, és a reakcióelegyet körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, így olajos félszilárd anyagot kapunk, amelyet 200 ml diklór-metánnal cldunk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd a diklórnetános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A 3,73 g anyagot 20% ecetsavat tartalmazó benzollal kromatografáljuk, így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
17. példa l-{[ (4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil]acetil}-L-prolin
2,6 g l-([(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfiniI]-acetiI}-L-prolin-benziI-észter oldatához 250 mg 10%-os palládiumos szenet adunk, és a kapott elegyet Parr hidrogénező berendezésben 2,5 órát rázatjuk. A katalizátort Celit ágyon át kiszűrjük, és a metanolt eldesztilláljuk a szűrletből. A 2,0 g nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán(ecetsav)metanol (19:0,5:0,5) eleggyel eluálva. Az oldószert eldesztilláljuk, és a visszamaradó ecetsavat toluollal azeotroposan eltávolítjuk, így 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként.
18. példa l-{[( 4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil)-acetil}-L-prolin-lítiumsó
1,067 g l-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)foszfinil]-acetiI}-L-prolint oldunk 50%-os vizes acetonban. Az oldathoz keverés közben 0,083 g lítiumkarbonátot adunk. Az acetont és a vizet 30 perc múlva vákuumban eldesztilláljuk, így színtelen olajat kapunk. Az olajat vízben oldjuk, finom pórusú szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk, így 1,0 g szemcsés szilárd anyagot kapunk.
20. példa
S)-4-(4-Fluor-fenoxi)-l-{[ (4-fenil-butil-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin
0,380 g (S)-4-(4-fluor-fenoxi)-l-{[(4-fenil-butil)hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolint és 10 ml vízmentes diklór-metánt mérünk be argongáz alatt szobahőmérsékleten egy lombikba. Utána 0,157 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet Vi órán át keverjük. A reakcióelegyhez 0,112 ml bróm-trimetil-szilánt adunk, és még körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérékleten. Néhány csepp vizet adunk a reakcióelegyhez, és még /2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, igy 0,372 g szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal oldjuk, és 2 x 30 ml dietil-éterrel mossuk; a vizes fázist tömény sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk. Az elegyet 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk.
187 381
21. példa (S) -4- (4-Fluor-fenoxi) -1-{[ ( 4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil fiL-prolin-dditiumsó
0,1 g (S)-4-(4-fluor-fenoxi)-l-{[(4-fenil-butiI)hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin 0,37 ml 1,0 n lítium-hidroxid oldattal készült oldatát átengedjük 20 ml lítium-ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat finompórusú szűrőn megszűrjük, és az oldószer nagy részét vákuumban eldesztilláljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, és utána 24 óráig vákuumban 100 °C-on melegítjük. így 0,017 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidrátként, amelynek olvadáspontja 250 ’C felett van.
22. példa ( cisz )-!-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil) -észter
A) (mJ-l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-metoxi-Lprolin-(pivaloiloxi-metil)-észter.
5,0 g (c«z/-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-metoxiL-prolin-ciklohexil-ammóniumsót 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal a szabad savvá alakítva, és etil-acetáttal extrahálva 3,9 g anyagot kapunk. A szabad sav, 2,2 g (klór-metil)-pivalát és
1,7 g vízmentes kálium-fluorid 20 ml dimetilformamiddal készített elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 20 ml vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szárítás előtt hexánnal eldörzsöljük, így végül 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 88-90 ’C.
B) 4-Metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-tozilát só.
3,0 g %íízj-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-metoxiL-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter és 1,5 g p-toluolszulfonsav 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,3 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és 210 kPa (30 psi) nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A művelet közben kiváló terméket szűrés előtt acetonban oldjuk. Az oldószert vákuumban eldesztillálva olajat kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Az anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük, és kiszűrjük. így 2,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 °C.
C) (cisz)-1 -{[Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter.
1,9 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav 25 ml vízmentes acetonitríllei készült oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és argongáz alatt 1,1 g N,N'karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot l óra keverés után 1,04 ml trietil-aminnal elegyítjük, és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Egy másik oldatot készítünk 2,8 g 4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloximetil)-észter-tozilát 25 ml vízmentes acetonitrilben való oldásával, és ezt hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, utána az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és
5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepárolva 2,4 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot egy másik kísérletből származó 1,1 g nyerstermékkel egyesítjük, és aceton/ etil-acetát (3:1) eleggyel kromatografálva 2,9 g terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C26H40NPO8 x H2O összegképletre:
számított: C% 57,44; H% 7,72; N% 2,57; mért: C% 57,87; H% 7,49; N% 2.47.
23. példa (cisz)-l-{[(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-4metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter
2,9 g fczjz/-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfiniI]acetil)-4-metoxi-L-prolin-(piv'aloiloxi-metil)-észter 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,0 g bróm-trimetil-szilánt, majd szobahőmérsékleten 16 órát keverjük argongáz alatt. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, és fölöslegben lévő telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal elegyítjük. A vizes részt 6 n sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 1,4 g terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C24H34NO8P x Vz H2O összegképletre;
számított: C% 57,13; H% 6,99; N% 2,76; mért: C% 56,54; H% 7,98; N% 2,66.
24. példa (cisz)-/-//(4 Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}4-metoxi-L-prolin- (pivaloiloxi-metil).-észter-litiumsó
1,36 g /ráz/-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil)-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észtert oldunk 4 ml dioxánban, és lehűtjük 15 °C-ra, mialatt hozzáadunk 27,2 ml 0,099 n lítiumhidroxid oldatot. A hőmérsékletet az adagolás alatt 5 ’C-ra csökkentjük. Az oldat liofilizálása után
1,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 81-85 ’C.
25. példa (transz)-/-// Etoxi-(4-fenil-butil)~foszfinil]~acetil}~
4-metoxi-L-prolin- (pivaloiloxi-metil) -észter
A 22. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (transz)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4metoxi-L-prolin-ciklohexil-ammóniumsót használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az analízis eredménye a C26H40NO8P X 1,0 H2O összegképletre: számított:
C% 57,44; H% 7,79; N% 2,57; P% 5,70; mért:
C% 57,07; H% 7,37; N% 2,75; P% 5,4.
187 381
26. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinilj
-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter
A 23. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként /íra«íz)-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észtert használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Az analízis eredménye a C24H36NO8P x 0,5 H2O összegképletre: számított:
C% 56,90; H% 7,36; N% 2,77; P% 6,12; mért:
C% 57,01; H% 7,39; N% 2,72; P% 5,70.
27. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-cetil}~4~metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-lítiumsó.
A 24. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként /Zra«sz/-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxifoszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloximetil)-észtert használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
[a]D = -33,9° (c = 10 mg/ml; metanol).
28. példa (S)-7-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinilj-acetilj-l ,4ditia- 7-azaspiro[4.4 ]biciklononán-8-karbonsav
2,0 g [etoxi-(4-feníl-butil)-foszfinil]-ecetsav és 1,1 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol acetonitrillel készített elegyét argongáz alatt 0 °C-on 1 órát keverjük, és utána 1,9 g trietil-amint és 1,7 g 1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-hidrokloridot adunk hozzá. Az acetonitrilt 4,5 óra múlva eldesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. A szerves fázist nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
29. példa (S)-7-{[ (4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-a:aspiro[ 4,4 Jbiciklononún -8-karbonsav
A) (S)-7-{[Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter.
3,2 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav etil-acetáttal készült oldatát 2,0 g difenil-diazometán etil-acetátos oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3,5 óra múlva vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 6,1 g maradékot kapunk, amelyet 180 g szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografálunk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
B) (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil)
1.4- ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter.
3.4 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}1.4- ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észtert vízmentes diklór-metánban 1,5 ml bróm-trimetil-szilánnal elegyítünk szobahőmérsékleten argongáz alatt. A diklór-metánt és a felesleges bróm-trimetil-szilánt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal oldjuk, és 5 percig keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk habként.
C) (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)foszfmil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észter.
1,6 ml (klór-metil)-pivalátot adunk keverés közben 3,3 g (S)-7-{[(4-feniI-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[3.3]biciklononán-8karbonsav-(difenil-metil)-észter, 1,5 ml trietil-amin és dimetil-formamid elegyéhez argongáz alatt szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 16 óra múlva további ekvivalens trietil-amint és (klór-metil)pivalátot adunk. További 24 óra múlva az elegyet etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 5%-os kálium-hidrog én-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eldesztillálálása után kapott 5,0 g maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/etilacetát (1:2) eleggyel eluálva. így 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
D) (S)-7-{[(4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszinií]-aceti 1}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán8 -karbonsav.
2.4 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)
-foszfinil]-acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(difenil-metil)-észtert vízmentes diklór-metánban 3,0 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk szobahőmérsékleten argongáz alatt. A trifluor-ecetsavat és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumízulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 4,0 g maradékot 130 g szilikagélen diklór-metán(ecetsav)metanol (18:1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így (az ecetsav toluollal végzett azeotropos eltávolítása után) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk lítiumsóként, amelynek fajlagos forgatóképessége !«](/ = —22,7° (c = 1; metanol).
187 381
30. példa f S)-7~{[ (4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi~metoxi)-fosz~ fim'/]-aeetil}-l,4-ditia-7-a:aspiro[4,4Jbiciklononán-.
8-karbonsav litiumsó
0,48 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil]-acetil}-l ,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsavat feloldunk acetonban, és 0,0321 g lítium-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá. Az acetont és vizet vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot vízzel oldjuk, majd finompórusú szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredménye a C25H35NO7S2PLi x
1,5Η2Ο összegképletre:
számított:
C% 50,84; H% 6,48; N% 2,37;
S% 10,86; P% 5,24;
mért:
C% 50,69; H% 6,02; N% 2,42;
S% 10,28; P% 5;06.
31. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-dilitiumsó
0,65 g (transz)-1 -{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter-lítiumsót 15 ml etanol, 4 ml víz és 6 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyében oldunk, és 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és vizet adunk a maradékhoz. A vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, 8 ml 1 ,i sósavoldattal megsavanyítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot olajfürdőben nagyvákuumban 75 °C-on 2 órát melegítjük. A 0,5 g maradékot 1,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, és 10 ml lítium ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon vízzel átmossuk. A szerves anyagot tartalmazó eluátumokat egyesítjük, finompórusú szűrőn megszűrjük, és 16 órát liofilizáljuk. így 0,475 g terméket kapunk.
32. példa (cisz)--/-// (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-dilitiumsó
0,200 g (cisz)-l-{[(4-fenil-butiI)-hidroxi-foszfi nil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter 5 ml etanollal és 3,5 ml víz és 1,5 ml 1 r nátrium-hidroxid elegyével készült oldatát 16 őrá* keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuum bán eltávolítjuk, és vizet adunk a maradékhoz A vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, majd 3 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A ma · radékot nagyvákuumban olajfürdőben 75 °C-on 2 órát melegítjük. A körülbelül 0,150 g maradékot 0,4 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, és vízzel átmossuk 5 ml lítium ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A szerves anyagot tartalmazó eluátumokat egyesítjük, finompórusú szűrőn megszűrjük, és 16 órát liofilizáljuk. így 0,120 g terméket kapunk.
33. példa l-{[ Etoxi-( 4-fenil-butil) -foszfinil ]-acetil }-L-proiin-(pivaloiloxi-metil) -észter
2,4 g l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-Lprolin acetonnal készült oldatához 0,445 g káliumkarbonátot adunk kevés vízben oldva. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vizet toluollal azeotroposan végzett bepárlással és vákuumban végzett néhányszor] bepárlással távolítjuk el. A káliumsót acetonban szuszpendáljuk, és 1,03 g (klór-metil)pivalátot és 0,5 ml 25%-os vizes nátrium-jodid oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 3 órát melegítjük, és utána szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 3,3 g maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, és vákuumban bepároljuk, így 2,65 g anyagot kapunk, amelyet acetonnal eluálva kromatografálunk, és 2,4 g terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C25H38NO7P * 1 H2O összegképletre: számított:
C% 58,46; H% 7,85; N% 2,73; P% 6,03; mért:
C% 58,30; H% 7,24; N% 2,58; P.% 5,98.
34. példa l-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin- (pivaloiloxi-metil) -észter-lítiumsó
0,704 g l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter jéghideg vizes dioxános oldatát 1,57 ml 0,96 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. A dioxánt vákuumban eltávolítjuk, további vizet adunk hozzá, és az oldatot liofilizáljuk. így 0,700 g cím szerinti vegyületet kapunk.
35. példa (c,\sz)-l-{[Etoxi-(4~fenil~butil)-foszfinil]-acetil}-4-( 4-fluor-fenoxi)-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter
A 33. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (cisz) -1 -{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolint használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
-101
187 381
36. példa (c\sz)-4-(4~Fluor-fenoxi)-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)~ -észter
0,24 g (cisz) -4-(4-fluor-fenoxi)-1 -{[etoxi-(4-fenilbutil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter 2,5 ml diklór-metánnal készült oldatát, amelyhez 0,12 g bróm-trimetil-szilánt adunk, szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 7 ml vízzel elegyítjük. Az elváló olajat dietil-éterrel extraháljuk; a dietil-éteres oldatot nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,219 g üvegszerű szilárd anyagot kapunk termékként.
37. példa (cisz)-4-(4-Fluor-fenoxi)~l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-lltiumsó
Keverés közben vizes lítium-karbonát oldatot csepegtetünk 0,17 g f cisz) -4-(4-fluor-fenoxi)-l -{[(4fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter 10 ml acetonnal készült oldatához. Mikor a kevert oldat zavarosodni kezd, a zavarosodási aceton hozzáadásával megszüntetjük, úgy hogy a reakcióelegy végső térfogata 30 ml lesz. Az oldatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk 10 ml-re. Hozzáadunk 15 ml vizet, utána az oldatot finompórusú szűrőn átszűrjük, és liofilizáljuk. így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az analízis eredménye a C29H36FNO8PLi x 1,75 H2O összegképletre: számított:
C% 56,63; H% 6,18; N% 2,27;
F% 3,09; P% 5,04; mért:
C% 56,60; H% 6,15; N% 2,25;
F% 2,80; P% 5,10.
38. példa ( cisz ) -4-Ciklohexil-l-{[ etoxi- (4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin
3,0 g fczsz)-4-ciklohexil-L-prolin-hidroklorid 30 ml acetonitrillel készült oldatához 0,525 g bisz(trimetil-szilil)-acetonitrilt adunk, és addig keverjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. Eközben 4,0 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil)-ecetsavat és 3,87 g N,N'-karbonil-diimidazolt 70 ml acetonitrilben 0 ’C-on 1 órát keverünk. A két oldatot egyesítjük, és körülbelül 16 órát keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat 20% ecetsavat tartalmazó benzollal kromatografáljuk, így 3,36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
39. példa ( cisz)-4-Ciklohexil-I-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin
0,83 g fcíszj-4-ciklohexil-l-{[etoxi-(4-fenilbutil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin, 0,47 ml bisz(trimetíl-szilil)-acetamid és 0,28 ml bróm-trimetil-szilán 20 ml diklór-metánnal készült oldatát körülbelül 16 órát keverjük. Utána hozzáadunk kevés vizet, és az elegyet bepároljuk. így 0,61 g olajos maradékot kapunk, amelyet acetonból kristályosítva 0,047 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 175-176 ’C.
Az analízis eredménye a C23H34NO5P összegképletre: számított:
C% 63,43; H% 7,87; N% 3,22; P% 7,11; ráért:
C% 62,97; H% 7,93; N% 3,19; P% 7,0 Molekulasúly: 435,50.
40. példa (c\sz)-4-Ciklohexil-l-{[ (4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter
A) (cisz)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-4-ciklohexil-L- prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter.
A 13.A) példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként l,4-ditio-7-azaspiro[4.4]nonán-8karbonsav-hidroklorid helyett fc/jz)-4-ciklohexilL-prolin-hidrokloridot használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
3) (cMzj-4-Ciklohexil-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észter.
1,2 g [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav tet-ahidrofuránnal készült oldatához 1,79 g N,N'karbonil-diimidazolt adunk, és argonatmoszférában 0 ’C-on 1 órát keverjük. 2,0 g fcwzj-l-(tercbutoxi-karboniI)-4-ciklohexiI-L-prolin-(pivaloilo<i-metil)-észtert körülbelül 3 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, és szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi elegyhez. A tetrahidrofuránt 16 óra múlva eldesztilláljuk, és a maradékot 5% káliumhidrogén-szulfát oldattal és dietil-éterrel rázzuk össze. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget mossuk 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (háromszor), nátrium-klorid oldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva
2,6 g szilárd anyagot kapunk. A nyerstermék dietiléterrel való eldörzsölése és szűrése után 1,8 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 ’C.
-11187 381
41. példa ( cisz)-4-Ciklohexil-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-lítiumsó
1,21 g fdsz/-4-ciklohexil-l-{[(4-fenil-butil)hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észtert oldunk acetonban. Az oldathoz keverés közben 0,082 g lítium-karbonátot és vizet adunk. Az aceton nagy részét 3 óra keverés után eldesztilláljuk (a szappanszerű oldat miatt több aceton nem távolítható el). A visszamaradó oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot utána újra oldjuk vízzel, finompórusú szűrőn szűrjük, és újból liofilizáljuk. így 1,1 g vattaszerű szilárd anyagot kapunk.
Az analízis eredménye a C29H43NO7PLi x 0,5 H2O összegképletre: számított:
C% 61,58; H% 2,47; N% 7,84; P% 5,5; mért:
C% 61,43; H% 2,42; N% 7,75; P% 5,3.
42. példa (ász)-4-Fenil~l~{[ ( 4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}- L-prolin-(pivaloiloxi-metil) -észter
A) (cisz) -1 -(Benziloxi-karbonil)-4-fenil-L-prolin,
3,0 g fc/5z/-4-fenil-L-prolin-hidroklorid 10 ml vízzel készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 1,01 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenzióhoz egyidejűleg hozzácsepegtetünk 2,28 g (klór-hangyasav)-benzil-észtert és 0,5 g nátrium-hidroxidot 5 ml vízben oldva. További vizet adunk hozzá, amíg az össztérfogat körülbelül 100 ml lesz. (Az alapos keveréshez a lombik élénk rázása szükséges.) A szilárd anyagot 2 óra múlva kiszűrjük, vízzel, háromszor dietil-éter: aceton (1:1) eleggyel, majd dietil-éterreí mossuk, és utána körülbelül 16 órát levegőn szárítjuk. így 4.2 g anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület nátriumsója.
A szűrletet egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és dietil-éterreí mossuk. A vizes rétegeket tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves rétegeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az előbbi 4,2 g nátriumsót diklór-metánnal és 25 ml 1 n sósavoldattal összerázzuk. A sósavas fázist mégegyszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves rétegeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) fcí'szj-l-(Benziloxi-karbonil)-4-fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter.
3,52 g fciszJ-l-(benziloxi-karbonil)-4-fenil-Lprolint oldunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd argóngáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,61 g vízmentes kálium-fluoridot és 2,0 g (klór-metil)-pivalátot, és körülbelül 16 órát keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, mossuk háromszor vízzel,, egyszer telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített nátri12 um-klorid oldattal. A vizes rétegeket friss etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,86 g olajat kapunk.
C) (c/5zj-4-Fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-(p-toluol-szulfonsavas)só.
4.86 g /cwz/-l-(benziloxi-karbonil)-4-fenil-Lprolin-(pivaloiloxi-metil)-észter és 2,31 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 75 ml etil-acetáttal készült oldatához 0,5 g palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr hidrogénezőben 245 kPa (35 psi) kezdeti nyomáson 45 percig rázatjuk (végső nyomás 182 kPa = 26 psi). A kivált szilárd anyagot diklór-metánnal oldjuk, és a katalizátort Celit-en át kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot 100 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, szűrjük, és dietil-éterreí mossuk. így 4,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 167-170 °C.
D) (cisz) -4-Fenil-1 -{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter.
1,85 g [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0-5 °C-on argongáz alatt 1,17 g N,N'-karbonildiímidazollal elegyítjük. Az elegyet 0-5 °C-on 1 órát keverjük, utána hozzáadunk 2,02 ml trietilamint, majd 20 perc alatt apránként 4,14 g (cisz)-4fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-(p-toluolszulfonsavas)-sót. További 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk, 10%-os kálium-hidrogén-foszfát oldattal, 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (háromszor) és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 5 g nyersterméket kapunk. A nyerstermékből 2,9 g-ot 70 g szilikagélen kromatografálunk: (a) 3,5-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 1,5 g keveréket és (b) 7,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,52 g homogén terméket kapunk.
A keveréket újra kromatografálva további 0,51 g homogén terméket kapunk.
Az analízis eredménye a C29H38NPO7 x 1,5 H2O összegképletre:
számított: C% 61,04; H% 7,24; N% 2,45; mért: C% 60,75; H% 6,54; N% 2,53.
43. példa (c\sz)-4-Fenil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil)-L-prolin
0,300 g <cüzj-4-fenil-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxifoszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metiI)-észtert oldunk 10 ml 50%-os vizes etanolban, és 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük. A reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éter/ hexán (4:1) eleggyel mossuk. A szerves fázist mossuk 2 x 10 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szul-121
187 381
Az analízis eredménye a C21H29NO7PLi x 0,5
H2O összegképletre:
számított:
C% 55,51; H% 6,65; N% 3,08; P% 6,8;
mért:
C% 55,58; H% 6,27; N% 3,18; P% 6,8. ' fáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,150 g anyagot kapunk. Ezt dietil-éterrel eldörzsölve 0,100 g termékhez jutunk, amelyet vákuumban 5 órán át foszfor-pentoxid felett szárítunk; 80 °C-on kezd zsugorodni, és 120 °C-on lesz tiszta olvadék.
44. példa
I-{[ ( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-( acetoxi-metil) -észter
A 42. példában kapott terméket, azaz l-{[etoxi(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(acetoximetilj-észtert, a 2. példában leírt eljárás szerint bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 77-83 °C.
48. példa (S)-7-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav- ( benzoiloxi-metil) -észter [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat az 1. példa eljárása szerint 4,4-etilénditio-prolin-(benzoilo> i-metil)-észterrel reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 220-223 °C.
45. példa l-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin- ( benziloxi-metil) -észter l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-Lprolin-(benziloxi-metil)-észtert, a 2. példában leírt eljárás szerint bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 63-66 °C (lítiumsóként).
46. példa l-{[( 4-Fenil-butil)-( karboxi-metoxi) -foszfinil]acetilj-L-prolin
Az előző példa termékét dimetil-formamidban bróm-ecetsav-benzil-észterrel és trietil-aminnal reagáltatva, majd a kapott terméket, azaz l-{[(benziloxi-karbonil-metoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}L-prolin-(benziloxi-metil)-észtert, metanolban palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos, szilárd anyagként, mint dilitiumsót, amelynek fajlagos forgatóképessége [α]θ = -46,0° (c = 1,20; metanol).
Az analízis eredménye a C19H24NO7PLi2 x H2O összegképletre: számított:
C% 51,72; H% 5,94; N°/o 3,17; P% 7,0; mért:
C% 51,92; H% 5,83; N% 3,16; P% 7,1.
47. példa l-{[( Etoxi-karbonil-metoxi) -(4-fenil-butil) -foszfinil] -acetilfL-prolin-lltiumsó
A 16. példa szerinti eljárásban a (klór-metil)pivalátot bróm-ecetsav-etil-észterrel helyettesítve, majd a 17. és 18. példa szerinti eljárásokat is végrehajtva a cím szerinti vegyületet nyerjük higroszkópos szilárd anyagként, amelynek fajlagos forgatóképessége [α]θ = -47,7° (c = 1,04; metanol).
49. példa ( S)-7-{[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-( 1-pivaloiloxi-etil)-észter [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat az 1. példa eljárása szerint 4,4-etilénditio-prolin-(l-pivalo:l-oxi-etil)-észterrel reagáltatva a cím szerintia vegyületet kapjuk higroszkópos, szilárd anyagként, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]^ = -18,4° (c = 1; metanol).
50. példa ( S)-7-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-! ,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-(etoxi-karboniloxi-metil)-észter [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat az 1. példa eljárása szerint 4,4-etilénditio-prolin-(etoxikarboniloxi-metil)-észterrel reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk enyhén higroszkópos szilárd anyagként, amelynek fajlagos forgatóképessége [a p = - 18,3° (metanol).
57. példa {3-[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-propionil}-L-prolin-(pivaloiIoxi-metil) -észter
A 12. példa szerinti eljárásban használt ecetsavszármazékot 3-[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]propionsawal helyettesítve a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [αίθ = - 53,5° (metanol), (lítiumsó).
Az analízis eredménye a C24H35NO7PLi összegképletre: számított:
C% 58,06; H% 7,31; N% 2,82; P°/o 6,2; mért:
C% 57,91; H% 7,36; N% 2,76; P% 6,2.
-131
137 381
52. példa (c\sz)-4-Fenil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin~ (1-pivaloiloxi-etil) -észter
A 38. példa szerinti eljárásban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot 4-fenil-L-prolin-( 1 pivaloiloxi-etil)-észter-hidrokloriddal helyettesítve, és a 39. példa szerinti reakciót az így kapott termékkel végrehajtva a cím szerinti terméket kapjuk lítiumsóként; olvadáspont 75-80 ’C.
53. példa {c\sz)-4-Fenil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil)-L-prolin- ( benzoiloxi-metil) -észter
A 38. példa szerinti eljárásban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot 4-fenil-L-prolin(benzoiloxi-metil)-észter-hidrokloriddal helyettesítve, és az így kapott termékkel végrehajtva a 39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti terméket kapjuk lítiumsóként; olvadáspont 90-93 ’C.
54. példa (cKz)-4-Fenil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinilJ-acetilj-L-prolin-ftalidil-észter
A 38. példa szerinti reakcióban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot 4-fenil-L-prolin-ftalidil-észter-hidrokloriddal helyettesítve, és az így kapott termékkel folytatva a 39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 80-90 °C.
Az analízis eredménye a C31H32NO7P összegképletre: számított:
C% 64,74; H% 5,78; N% 2,44; P% 5,2; mért:
C% 64,84; H% 5,61; N% 2,33; P% 5,39.
55. példa (cvsz)-4-Fenil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin- (tetrahidro-5-oxo-2-furil) -észter.
A 38. példa szerinti eljárásban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot 4-fenil-L-prolin(tetrahidro-5-oxo-2-furil)-észter-hidrokloriddal helyettesítve, és az így kapott termékkel folytatva a
39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 60-80 ’C.
Az analízis eredménye a C27H32NO7P összegképletre; számított;
C% 61,52; H% 6,31; N% 2,66; P% 5,7; mért:
C% 61,49; H% 6,28; N% 2,49; P% 5,8.
56. példa (cisz)-4-Ciklohexil-l-{[(4-fenil-hutil) hidroxi
-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(etoxi-korboniloxi inc til)-ész tér
A 38. példa szerinti reakcióban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot (í-/.vzj-4-ciklohexil-Lprolin-(etoxi-karboniloxi-metil)-észterrel helyet tesítve, és az így kapott termékkel folytatva a 39. 10 példa szerinti reakciót, a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 89-99 ’C.
Az analízis eredménye a C27H4nNO8P összegképletre: számított:
15 C% 59,52; H% 7,55; N°o 2,57; P% 5,7; mért:
C% 59,48; H% 7,26; N% 2,56; P% 5,8.
zu 57. példa (cisz)-4-Ciklohexil-1-{[ (4-fenil-hutil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(l -acetoxi-etil) -észter
A 38. példa szerinti reakcióban használt 4-ciklo25 hexil-L-prolin-hidrokloridot fctvzJM-ciklohexil-Lprolin-(l-acetoxi-etil)-észterrel helyettesítve, és az így kapott termékkel folytatva a 39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos lítiumsóként; olvadáspont: 60-75 ’C.
3θ Az analízis eredménye a C27H39NO7PLi összegképletre:
számított:
C% 58,86; H% 7,61; N% 2,54; P% 5,6; mért:
C% 58,82; H% 7,30; N% 2,43; P% 5,6.
58. példa (c\sz)-4-Ciklohexil-l-{[ (4-fenil-bütil)-hidroxi4θ -foszfinil]-acetil}- L-prolin-( acetoxi-meti!) -észter
A 38. példa szerinti eljárásban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot (cisz) -4-ciklohexil-Lprolin-(acetoxi-metil)-észterrel helyettesítve, és az 45 így kapott termékkel folytatva a 39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti vegyületet kapjuk higroszkópos litiumsóként; olvadáspont 105-155 ’C.
Az analízis eredménye a C26H37NO7PLi összegképletre:
számított:
C% 58,16; H% 7,44; N% 2,61; P% 5,8; mért:
C% 59,92; H% 7,06; N% 2,68; P% 5,7.
59. példa (cisz)-4-Ciklohexil-l-{f (4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-ftalidil-észter.
A 38. példa szerinti reakcióban használt 4-ciklohexil-L-prolin-hidrokloridot (cz.ízJ-4-ciklohexil-Lprolin-ftalidil-észter-hidrokloriddal helyettesítve, és az így kapott termékkel folytatva a 39. példa szerinti reakciót, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 95-107 °C.
-141
187 381
Az analízis eredménye a C3,H38NO7P x 1,4 H20 összegképletre: számított:
C% 62,80; H% 6,94; N% 2,36; P% 5,2; mért:
C% 62,72; H% 6,23; N% 2,11; P% 5,1.
60. példa ( cisz)-l-{[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetilf-4-metiltio-L-prolin
A 22. példa szerinti reakcióban használt 4-metoxi-L-prolint (ráz)-4-metiltio-L-prolinnal helyettesítve, és a 23. példa szerinti reakciót is végrehajtva a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 48-51 °C (43 °C-on zsugorodik).
61. példa (transz)-/-// ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-4-metiltio~L-prolin
A 22. példa szerinti eljárásban használt 4-metoxiL-prolint (transz) -4-metiltio-L-prolinnal helyettesítve, és folytatva a 23. példa szerinti eljárást is, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 48-51 °C (zsugorodik 39 °C-on).
62. példa (clsz)-4-Benziltio-l-{[ (4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin
A 22. példa szerinti eljárásban használt 4-metoxiL-prolint (cisz) -4-benziltio-L-prolinnal helyettesítve, és folytatva a 23. példában leírt eljárást, a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 56-59 °C (zsugorodás 50 °C).
63. példa (S)-2-{[ ( 4-Fenil-butil)~hidroxi-foszfinilJ~acetil}6,I0-ditia-2-azaspiro[ 4,4 jbiciklodekán-3-karbortsav [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat az 1. példában leírt eljárás szerint 4,4-(l,3-propilenditio)-prolinnal reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk halványsárga szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 59-62 °C (zsugorodás 53 °C).
Claims (3)
1. Eljárás az 1 általános képletű foszfinil-alkanoil-prolin-származékok - a képletben
Rj jelentése fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos karboxialkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-karboniloxi-alkil-csoport; — Rs—C00R4 jelentése (b) vagy (;) általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben benziloxicsoporttal szubsz5 títuált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcso10 port, vagy X és Y együtt etilén- vagy o-feniléncsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azido-, aminocsoport, fenilcsoport, halogén-fenoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltio15 csopórt vagy benziltio-csoport; R7 és R'7 együtt --S-(CH2)m-S- vagy -O-(CH2)ro-Oáltalános képletű csoportot jelentenek és m értéke 1 vagy 2, azzal a fenntartással, hogy ha 20 —R5—C00R4 jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő és/vagy R4 (a) általános képletű csoport - és sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy egy II általános 25 képletű prolin-származékot - a képletben —Rj—COOR4 jelentése megegyezik —R5—C00R4 fenti jelentésével és R4 azonos R4 fenti jelentésével vagy könnyen lehasítható észterképző csoport, előnyösen terc-butil-, benzil- vagy 30 difenil-metilcsoport - vagy savaddiciós sóját egy III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékkal R, és R2 a fenti jelentésű - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, 35 amelynek képletében R2 hidrogénatom, olyan I általános képletű vegyületről, amelynek képletében R2 a tárgyi körben megadott a hidrogénatom kivételével, az R2 csoportot halogén-szilánnal, majd vízzel reagáltatva, illetve katalitikus hidrogénezés40 sri lehasítjuk és/vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatom, olyan I, illetve IV általános képletű vegyületről, amelynek képletében R4, illetve R4 a fenti a hidrogénatom kivételével, az R4, illetve R4 cso45 portot lehasítjuk és/vagy R3 helyen lévő hidroxilcsoportot azidocsoporttá alakítunk és azt kívánt esetben aminocsoporttá redukáljuk, és/vagy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, R4-észterévé alakítunk, kívánt 50 esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és/ vagy R4 hidrogénatom, sójává átalakítunk.
2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű foszfinil-alkanoil-prolin-származékot - Rn R2 és
55 —R5—C00R4 az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények
00 szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
3 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/212,911 US4337201A (en) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187381B true HU187381B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=22792901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813640A HU187381B (en) | 1980-12-04 | 1981-12-03 | Process for producing phosphynil-alkanoyl-substituted proline derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4337201A (hu) |
| EP (1) | EP0053902B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57126495A (hu) |
| AT (1) | ATE12502T1 (hu) |
| AU (1) | AU549302B2 (hu) |
| CA (1) | CA1169073A (hu) |
| DE (2) | DE19875040I2 (hu) |
| DK (1) | DK169679B1 (hu) |
| ES (1) | ES8302728A1 (hu) |
| GR (1) | GR76330B (hu) |
| HU (1) | HU187381B (hu) |
| IE (1) | IE51876B1 (hu) |
| IL (1) | IL64415A (hu) |
| LU (2) | LU88295I2 (hu) |
| NL (1) | NL930144I2 (hu) |
| NZ (1) | NZ199003A (hu) |
| PH (1) | PH16988A (hu) |
| PT (1) | PT74079B (hu) |
| ZA (1) | ZA818340B (hu) |
Families Citing this family (181)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) * | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4432972A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| CA1258853A (en) * | 1982-04-30 | 1989-08-29 | Rudiger D. Haugwitz | Substituted 4-phenoxy prolines |
| US4681886A (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4427665A (en) * | 1982-05-19 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions |
| US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4444765A (en) * | 1982-07-14 | 1984-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4555579A (en) * | 1983-03-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors |
| US4594199A (en) * | 1983-09-19 | 1986-06-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
| US4602092A (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making phosphinic acid intermediates |
| US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4588819A (en) * | 1984-11-19 | 1986-05-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines |
| US4625038A (en) * | 1984-11-19 | 1986-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols |
| US4634689A (en) * | 1985-10-31 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Phosphinylalkanoyl imino acids |
| US4738850A (en) * | 1986-05-27 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
| US4931430A (en) * | 1987-12-14 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor |
| US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
| US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
| US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5008284A (en) * | 1989-02-15 | 1991-04-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5006344A (en) * | 1989-07-10 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fosinopril tablet formulations |
| DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
| US5030648A (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination |
| US5008399A (en) * | 1990-01-19 | 1991-04-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diastereoselective preparation of phosphinate esters |
| US5162543A (en) * | 1990-02-16 | 1992-11-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Selective processes for fosinopril polymorphs |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| US5098889A (en) * | 1990-09-17 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| US5032578A (en) * | 1990-09-17 | 1991-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| EP0634175B1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US6054444A (en) | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| RU2218179C2 (ru) | 1996-06-17 | 2003-12-10 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| FR2777780B1 (fr) * | 1998-04-22 | 2001-05-04 | Inst Nat Sante Rech Med | Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| HUP0103382A3 (en) | 1998-07-06 | 2002-12-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc B | Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| JP2003523330A (ja) * | 2000-02-04 | 2003-08-05 | チルドレンズ・ホスピタル・リサーチ・ファウンデイション | アテローム性動脈硬化症および関連疾患のための脂質加水分解治療 |
| WO2002048715A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
| CA2330904C (en) | 2001-01-11 | 2006-10-24 | Bernard Charles Sherman | Fosinopril sodium tablet formulation |
| DE60106497D1 (de) * | 2001-04-30 | 2004-11-18 | Lupin Lab Ltd | Ein verfahren zur herstellung von natrium fosinopril |
| AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| IS1935B (is) * | 2002-03-19 | 2004-06-16 | Actavis Group Hf. | Fósínópríl lyfjasamsetning |
| DK2336359T3 (en) | 2002-05-09 | 2016-05-30 | Brigham & Womens Hospital | 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker |
| WO2004050620A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Enobia Pharma | Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510320C (en) * | 2002-12-20 | 2012-10-09 | St. James Associates Llc/Faber Research Series | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| NZ543741A (en) * | 2003-05-30 | 2009-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| CA2536622C (en) | 2003-08-29 | 2014-02-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| ES2381551T3 (es) | 2003-12-05 | 2012-05-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| KR20080016527A (ko) * | 2005-01-31 | 2008-02-21 | 밀란 래보러토리즈, 인크. | 하이드록시화된 네비볼롤을 함유하는 약학적 조성물 |
| EP1890691A2 (en) | 2005-05-31 | 2008-02-27 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comrising nebivolol |
| US20090297496A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-12-03 | Childrens Hospital Medical Center | Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| WO2007109354A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| CA2659082A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| JP2009543773A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| EP2099767A1 (en) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| EP2147315B1 (en) | 2007-04-18 | 2013-06-26 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| EP2195034A2 (en) * | 2007-09-27 | 2010-06-16 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
| CN102177164B (zh) * | 2008-11-05 | 2015-02-11 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途 |
| DE102008055914A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
| DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
| DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| WO2010051893A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
| JP5743219B2 (ja) | 2008-11-11 | 2015-07-01 | クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド | アリル化合物を用いる、モノアリル官能性ジアルキルホスフィン酸、それらの塩およびエステルの製造方法およびそれらの使用 |
| DE102008060036A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
| DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
| DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
| KR101697948B1 (ko) | 2008-12-18 | 2017-01-19 | 클라리언트 파이넌스 (비브이아이)리미티드 | 아세틸렌을 사용하는 에틸렌디알킬포스핀산, 에틸렌디알킬포스핀산 에스테르 및 에틸렌디알킬포스핀산 염의 제조방법 및 이의 용도 |
| DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
| DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
| DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
| DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
| IT1394407B1 (it) * | 2009-05-25 | 2012-06-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| SG182821A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-08-30 | Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| US20110240043A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| SG184463A1 (en) | 2010-04-08 | 2012-11-29 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| IT1406151B1 (it) | 2010-12-06 | 2014-02-14 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
| AU2012284039B2 (en) | 2011-07-18 | 2017-03-30 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
| CA2846387C (en) | 2011-08-26 | 2016-02-09 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
| PT2879666T (pt) | 2012-08-01 | 2020-05-07 | Tavakoli Zahra | Composições congeladas, de fluxo livre contendo um agente terapêutico |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2968276A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | President and Fellows of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6230691B2 (ja) | 2013-03-21 | 2017-11-15 | ユープラシア ファーマシューティカルズ ユーエスエー エルエルシーＥｕｐｒａｘｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｕｓａ Ｌｌｃ | 関節の炎症およびそれに関連する疼痛を治療するための注射用持続放出組成物およびその使用方法 |
| JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体 |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| BR112018008415A2 (pt) | 2015-10-27 | 2018-10-30 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | formulações de liberação sustentada de anestésicos locais |
| JP7128969B2 (ja) | 2019-01-18 | 2022-08-31 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法 |
| CN111196776B (zh) * | 2019-11-09 | 2022-11-04 | 上海大学 | 氰基亚胺取代芘类衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105775A (en) * | 1973-10-31 | 1978-08-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fungicidal dispersions of 2-benzimidazole-methyl-carbamate |
| US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
| US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
| US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
-
1980
- 1980-12-04 US US06/212,911 patent/US4337201A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-11-19 CA CA000390442A patent/CA1169073A/en not_active Expired
- 1981-11-19 NZ NZ199003A patent/NZ199003A/en unknown
- 1981-11-24 IE IE2746/81A patent/IE51876B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 PH PH26532A patent/PH16988A/en unknown
- 1981-11-25 AU AU77860/81A patent/AU549302B2/en not_active Expired
- 1981-11-27 AT AT81305637T patent/ATE12502T1/de active
- 1981-11-27 DE DE1998175040 patent/DE19875040I2/de active Active
- 1981-11-27 DE DE8181305637T patent/DE3169744D1/de not_active Expired
- 1981-11-27 EP EP81305637A patent/EP0053902B1/en not_active Expired
- 1981-11-27 GR GR66634A patent/GR76330B/el unknown
- 1981-12-01 IL IL64415A patent/IL64415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 ZA ZA818340A patent/ZA818340B/xx unknown
- 1981-12-03 JP JP56195492A patent/JPS57126495A/ja active Granted
- 1981-12-03 PT PT74079A patent/PT74079B/pt unknown
- 1981-12-03 DK DK536081A patent/DK169679B1/da active
- 1981-12-03 HU HU813640A patent/HU187381B/hu unknown
- 1981-12-03 ES ES507672A patent/ES8302728A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88295C patent/LU88295I2/fr unknown
- 1993-12-16 NL NL930144C patent/NL930144I2/nl unknown
-
1997
- 1997-10-01 LU LU90144C patent/LU90144I2/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL64415A (en) | 1985-11-29 |
| ES507672A0 (es) | 1983-01-16 |
| IE812746L (en) | 1982-06-04 |
| GR76330B (hu) | 1984-08-04 |
| US4337201A (en) | 1982-06-29 |
| CA1169073A (en) | 1984-06-12 |
| DE19875040I2 (de) | 2001-08-09 |
| AU7786081A (en) | 1982-06-10 |
| JPH0345079B2 (hu) | 1991-07-09 |
| LU88295I2 (fr) | 1994-05-04 |
| EP0053902A1 (en) | 1982-06-16 |
| NZ199003A (en) | 1984-11-09 |
| EP0053902B1 (en) | 1985-04-03 |
| DE3169744D1 (en) | 1985-05-09 |
| NL930144I2 (nl) | 1997-07-01 |
| DK169679B1 (da) | 1995-01-09 |
| IL64415A0 (en) | 1982-03-31 |
| ZA818340B (en) | 1982-10-27 |
| PT74079A (en) | 1982-01-01 |
| PH16988A (en) | 1984-05-04 |
| ES8302728A1 (es) | 1983-01-16 |
| ATE12502T1 (de) | 1985-04-15 |
| IE51876B1 (en) | 1987-04-15 |
| DK536081A (da) | 1982-06-05 |
| JPS57126495A (en) | 1982-08-06 |
| AU549302B2 (en) | 1986-01-23 |
| LU90144I2 (fr) | 1997-12-10 |
| NL930144I1 (nl) | 1994-02-01 |
| PT74079B (en) | 1983-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187381B (en) | Process for producing phosphynil-alkanoyl-substituted proline derivatives | |
| EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
| EP0083172B1 (en) | Phosphorus containing compounds | |
| EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
| US4849525A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| EP0099785B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
| US4432972A (en) | Phosphonamidate compounds | |
| US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
| US4499079A (en) | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides | |
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| EP0071544B1 (en) | Phosphonamidate compounds | |
| CA1187870A (en) | Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme | |
| CA1307787C (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| CA1279651C (en) | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines and processes for preparing phosphonyl hydroxyacyl prolines | |
| EP0253179B1 (en) | A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4371526A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition | |
| US4885380A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof | |
| US4642315A (en) | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides | |
| AU638093B2 (en) | Intermediates of peptidylaminodiols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |