JPH02191250A - ４―置換プロリン類 - Google Patents

４―置換プロリン類

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JPH02191250A
JPH02191250A JP1338035A JP33803589A JPH02191250A JP H02191250 A JPH02191250 A JP H02191250A JP 1338035 A JP1338035 A JP 1338035A JP 33803589 A JP33803589 A JP 33803589A JP H02191250 A JPH02191250 A JP H02191250A
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JP
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methyl
phenyl
cis
carbobenzyloxy
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JP1338035A
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English (en)
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John Krapcho
ジョン・クラプチョ
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Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 級１直Δ秤匪分顆 本発明は新規４−置換プロリン類、更に詳しくは血圧降
下剤として有用な新規ｌ−メルカプトアシル−４−シス
置換プロリン、その塩またはその立体異性体の中間体と
して有用な化合物およびその製造法に関する。
発明の構成および効果 本発明の４−置換プロリン類は、下記式［■コで示され
る化合物である。
■ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル：Ｒ１は（ＣＨｔ
）ｌ　　（シクロアルキル）、！−シクロへキセニル、
ｌ、４−シクロへキサジェニル、（ＣＨｔ）ｍ　　（α
−ナフチル）または−（ＣＨｔ）ｍ−（β−ナフチル）
：Ｉｌは０．１．２または３；Ｒ２は水素、炭素数１〜
４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェニルオキシ、フ
ェニルチオまたはフェニルメチル；ｑは菫、２または３
（但しＲ５が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフ
ルオロである場合のみｑは１より大である）を表わすコ
。
本発明の上記４−置換プロリン類［１１］は、下記式［
１］で示される抗高血圧剤として有用な化合物、その塩
またはその立体異性体の合成中間体として有用である。
！Ｉ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｒ１は−（ＣＨ
ｔ）＋ａ　　（シクロアルキル）、■−シクロへキセニ
ル、１．４−シクロへキサジェニル、（ＣＨりｌ　　（
α−ナフチル）または−（ＣＨりｌ−（β−ナフチル）
；Ｒ１およびＲ８は個別にそれぞれ水素、低級アルキル
、低級アルキルチオまたはハロ置換（低級）アルキル；
ｉは０、ｌまたは２；Ｒ６は水素、加水分解的に脱離さ
せ得る保護基または化学的に脱離させ得る保護基；―は
０、ｔ、２または３；Ｒ６は水素、炭素数１〜４の低級
アルキル（特にメチル）、炭素数１〜４の低級アルコキ
シ（特にメトキシ）、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
（特にメチルチオ）、ハロゲン（特にクロロ、ブロモま
たはフルオロ）、トリフルオロメチル、ヒドロキン、フ
ェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチ
ル：ｑは１．２または３（但し、Ｒ６が水素、メチル、
メトキシ、クロロまたはフルオロである場合のみｑはＩ
より大である）を表わす］ 記号Ｒ，Ｒ，およびＲ３で表わされる低級アルキルは炭
素数７を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素基（たと
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
など）を包含する。低級アルキルは炭素数４を越えない
ものが好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。
同様に低級アルコキシおよび低級アルキルチオはそれぞ
れ酸素または硫黄に結合した上記のような低級アルキル
を包含する。
シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環状基を包含し、
シクロヘキシルが最も好ましい。
ハロ置換（低級）アルキルはその１個ないしそれ以上の
水素がクロロ、ブロモ、フルオロなどのようなハロゲン
で置換された前記同様の低級アルキルを包含し、その例
としてトリフルオロメチル（これが好ましい。）、ペン
タフルオロエチル、２，２゜２−トリクロロエチル、ク
ロロメチル、ブロモメチルなどが挙げられる。
Ｒ４で表わされる加水分解的に脱離させ得る保護基は常
套の加水分解または加安分解によって脱離させ得る保護
基を包含する。この目的のために、ｓＣ で示される基が適当である。
［式中、Ｒ６は炭素数１〜６の低級アルキル、置換（低
級）アルキル（クロロ、ブロモまたはフルオロのいずれ
か１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）、　（Ｃ
Ｈｔ）Ｉｌ　（シクロアルキル）、または のようなアリール基（ここにｍ、Ｒ５およびｑは前記と
同意義）を表わすことかできる。
上記保護基のうち、炭素数４を越えない低級アルカノイ
ル（特にアセチルおよびベンゾイル）が好ましい。
Ｒ４で表わされる化学的に脱離させ得る保護基はｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのような基を包含する
。分子の残部分を変化させることなく、たとえば、トリ
フルオロ酢酸とアニソールで処理することにより、上記
保護基を脱離することができる。
前記式［１］で示されるように置換基ＲＩはプロリン環
中の不整中心（Ｌ−配置である）に関してｃｉｓ−配置
である。もちろん、メルカプトアシル側鎖中、置換基Ｒ
８とＲ３に依存して更に不整中心が存在することもある
。それ故、最終目的化合物［Ｉｌは立体異性体またはそ
のラセミ混合物として存在することができる。後記製造
法において出発物質としてラセミ化合物またはいずれか
のエナンチオマーを使用することができる。ラセミ出発
物質を合成法において使用するとき、常套のクロマトグ
ラフィーまたは分別結晶法で分離することにより、最終
生成物として立体異性体を得ることができる。メルカプ
トアシル側鎖中に不整中心か存在するならば、好ましく
はそれはＤ−配置である。
化合物［１］のうち、Ｒが水素Ｊ、がシクロヘキシルま
たは （ここに崗は０，１または２、Ｒ６は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシ）；Ｒ１が水素、メチル、トリ
フルオロメチルまたはメチルチオ；Ｒ３が水素；ｎが０
または１；Ｒ４が水素である化合物が好ましい。
本発明の４−置換プロリン類［１１］のうち、Ｒ１が＝
（ＣＨｙ）ｆｆｉ　　（シクロアルキル）、なお、上記
３．４−デヒドロ−４−置換プロリン［ＩＩＩ］の製造
法は、たとえば英国特許出願第８０３３９６１号明細書
に開示されている。この明細書に開示されているように
、３．４−デヒドロ−４＝置換プロリン［ＩＩＩ］は以
下に説明する方法により製造することができる。
式； （ＣＨｔ）ｍ　　（α−ナフチル）または−（ＣＨｔ）
ｍ（β−ナフチル）である４−ｃｉｓ−置換プロリン中
間体［１１］は、式： ［式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義コで示される対応
する３、４−デヒドロ−４−置換プロリンを還元（たと
えば水素化）することにより得ることができる。
［式中、Ｒは水素または低級アルキル（たとえばｔ−ブ
チル）を表わす。Ｎ−保護基はカルボベンジルオキシま
たは他の適当な保護アシル基である］で示されるＮ−保
護・４−ケトプロリンと式；％式％［］ ［ ［式中、ｈａｌｏはハロゲン（たとえばブロモまたはク
ロロ）を表わすコ で示されるグリニヤー試薬またはリチウム試薬の溶液を
反応させて式： ［式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義］で示される化合
物を得る。
上記化合物［ＶＴ］は通常、カルボン酸基（またはエス
テル基）に関してｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の
混合物として得られる。この合成段階の時点で混合物を
その個々のｃｉｓ−ヒドロキシ異性体とｔｒａｎｓ−ヒ
ドロキシ異性体に分割し、この異性体を結晶化するか、
ｌ−アダマンタンアミン塩のような塩型に変換するか、
もしくはクロマトグラフィーにより精製することができ
る。
このヒドロキシ化合物［ＶＩ］をｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、硫酸水素カリウムまたはトリフルオロ酢酸の
ような脱水剤で処理して式：［式中、ＲおよびＲ１は前
記と同意義コで示される化合物を得る。
次いで、上記化合物［■］のＮ−保護基および必要に応
じて保護基エステル基を常套の方法で脱離させることに
より、３．４−デヒドロ−４−置換プロリン［１１１］
を得ることができる。このデヒドロプロリン［Ｉ［［］
は］Ｎ−保護−４．４−ジ置換プロリンＶＩ］を濃塩酸
と酢酸の混合物で処理し、次いでアンモニアで中和する
単一工程によっても得ることができる。
Ｒ１がシクロへキセニルである４　−ｃｉｓ−置換プロ
リン中間体［１］は好ましくはＲＩがフェニルである対
応する化合物を水素化することによっても得ることがで
きる。同様にＲ１が１．４−シクロへキサジェニルであ
る中間体［Ｉ［］は、４−ｃｉｓ−フェニルプロリン中
間体［Ｉ［］をワイゼンボーン（Ｗｅｉｓｅｎｂｏｒｎ
）らの方法［米国特許第３，４８５．８１９号参照コに
従って液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムで
還元することにより得ることができる。得られた４　−
ｃｉｓ　−（１，４−シクロへキサジェニル）プロリン
［ＩＩ］を更に内藤の方法［米国特許第３，９４６，０
００号参照］に従って水素化することにより対応する里
−シクロへキセニル中間体［１１］を得ることができる
。
また、Ｒ，が （ＣＨｔ）ｍ　　（シクロアルキル）、−（ＣＩ　ｔ）
Ｉ−（αナフチル）または−（ＣＨｆ）ｍ　　（β−ナ
フチル）；ｍｈ＜０以外の数である中間体［１１］は次
の方法により製造することができる。
すなわち、Ｎ−保護−４−ケトプロリン［ＩＶ］と式： ［式中、Ｒ９は ＣＩ　　（ＣＨｙ）Ｐ　　（α−ナフチル）、ＣＨ−（
ＣＨ，）ｐ−（β−ナフチル）またはＣＨ（ＣＨｔ）ｐ
（シクロアルキル）：ｐは０、Ｉまたは２を表わす］で
示されるトリフェニルホスホランもしくは式＝（ａｌｋ
ｙｌ）ｓ　　Ｐ　−Ｒ？　　　　　　　　　［ｌＸ］［
式中、Ｒ７は上記と同意義］ で示されるトリアルキルホスホランを反応させて式： ［式中、ＲおよびＲ９は前記と同意義］で示される化合
物を得る。次いで、この化合物「Ｘ」を還元し、Ｎ−保
護基および必要に応じてエステル基を常套の方法で脱離
することにより、４ｃｉｓ−置換プロリン［Ｉ［］を得
ることができる。
なお、Ｒ６がヒドロキシであるヒドロキシ置換化合物は
対応するメトキシ置換化合物をピリジン塩酸塩と共に加
熱することにより得ることができる。
本発明の４＝置換プロリン類［ＩＩ］から最終目的化合
物［１］の製造は次の方法により行なうことができる。
式［１１］で示される４−ｃｉｓ−置換プロリンと式：
［式中、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ６およびｎは前記と同意義］で
示される酸もしくはその化学的等個物をカップリング処
理することにより、式： ［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と
同意義］ で示される化合物を得ることができる。
この反応は、ジシクロへキシルカルボッイミドのような
カップリング剤の存在下に反応さけるか、酸［ＸＩ］の
混合無水物、対称性無水物、酸ハライドまたは活性エス
テルを形成させることにより核酸［ＸＩ］を活性化する
か、もしくはウッドワード試薬に、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリンなどを
使用することにより達成することができるにのアシル化
方法を検討するためには、メトーデン・デル・オルガニ
ッシェン・ヘミ−（ホウベンーホワイル）（Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅＩＩｌ
ｉｃ　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ））第ｘｖ巻、第■部
、１頁以下（１９７４年）参照］。酸［ＸＩ］のハライ
ド（特に酸クロリド）と化合物［１１］を反応さけるの
が好ましい。
上記反応において本発明のプロリン中間体［１］をその
エステル体として反応させるならば、得られたエステル
生成物［ＸＩ［］（すなわち、Ｒがアルキルである化合
物［ＸＩ［］）を常套の方法により対応する遊離酸（す
なわち、Ｒが水素である化合物［Ｍ］）に変換すること
ができる。たとえばＲがｔ−ブチルである場合、エステ
ル生成物［Ｘ［］をトリフルオロ酢酸とアニソールで処
理することにより、そのエステル保護基を脱離させるこ
とができる。
得られた化合物［ＸＩＩ］は、好ましくはたとえばその
ジシクロヘキシルアミン塩を形成させてこれを単離し、
結晶化によって精製し、次いでこの塩を硫酸カリウムの
ような酸の水溶液で処理することにより対応する遊離酸
に変換することができる。
アシル基Ｒ，−ＣＯ−を有する化合物［ＸＩ］はこれを
常套の加水分解または加安分解により、Ｒ４が水素であ
る化合物［１］を得ることができる。
Ｒが低級アルキルであるエステル生成物［１］は、カル
ボン酸（すなわち、Ｒが水素である化合物［同）をエス
テル化する常套の方法、たとえばジアゾメタン、１−ア
ルキル−３−ｐ−）リルトリアゼン（たとえば１−ｎ−
ブチル−３−ｐ−トリルトリアゼン）などでエステル化
する方法、または硫酸の存在下にアルコールと反応させ
る方法により得ることができる。
上記の方法で製造される化合物［１］は種々の無機塩基
または有機塩基を有する塩基性塩を形成する。かかる塩
基から誘導される塩形成イオンは金属イオン、たとえば
アルミニウムイオン、アルカリ金属イオン（ナトリウム
、カリウムなど）、アルカリ土類金属イオン（たとえば
カルシウムまたはマグネシウム）、塩形成の目的のため
に知られた多くのアミン塩イオン、たとえばアラルキル
アミン（ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミンなど）、低級アルキルアミン（メチルアミン
、ｔ−ブチルアミンなど）、ブロカイン、低級アルキル
ピペリジン（Ｎ−エチルピペリジンなど）、シクロアル
キルアミン（シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシル
アミンなど）、！−アダマンタンアミン、またはベンザ
チン塩イオン、もしくはアルギニン、リシンなどのよう
なアミノ酸から誘導される塩イオンであることができる
。ナトリウム塩またはカリウム塩のような生理学的に許
容される塩は後記のように医薬として使用することがで
きる。これらの塩および他の塩（この塩は生理学的に許
容されるものである必要はない）は後記のような目的の
ために許容される生成物（実施例においてジシクロヘキ
シルアミン塩として例示される生成物）を単離または精
製することにおいて有用である。塩はこれを沈澱させる
媒体または水性媒体中、酸型化合物と所望の塩基イオン
を供給する塩基当量を反応させ、次いで凍結乾燥するこ
とにより得ることができる。得られた塩を常套の中和処
理、たとえば硫酸水素カリウム、塩酸などで処理するこ
とにより遊離酸生成物を得ることができる。
Ｒ４が水素またはＲ＠−Ｇｏ−（特に水素）である化合
物［■］（その立体異性体およびこれらの塩を包含する
（以下同様））は血圧降下剤として有用である。この化
合物はアンギオテンシンＩ（デカペブヂド）のアンギオ
テンシン■への変換を抑制し、それ故、アンギオテンシ
ンに関連する高血圧症を緩和さ仕るために有用である。
血漿中のシュードグロブリンであるアンギオテンシノー
ゲンに酵素レニンが作用してアンギオテンシンＩを産生
ずる。
アンギオテンシン！はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によりアンギオテンシンＨに変換される。
アンギオテンシン■は種々の哺乳類（たとえばラット、
イヌなど）における種々の類型の高血圧症の原因となる
物質に関連を有する血圧上昇活性物質である。化合物［
１］はアンギオテンシン変換酵素を抑制し、血圧上昇物
質であるアンギオテンシン（ＡＣＥ） □アンギオテンシン■系に介在して抗 高血圧活性を現わす。それ故、化合物［１］およびその
塩類のいずれか１種またはその混合物を含有せしめた組
成物を投与することにより、哺乳類のアンギオテンシン
依存性高血圧症を軽減させることができる。血圧を降下
させるため、化合物［Ｉ］約０．１〜！００肩９／ｋｙ
／日、好ましくは約１〜ｔ５ｘｇ／に９／日の投与量を
基準とし、これを１日に１回、好ましくは２〜４回に分
けて投与するのが適当である。活性物質はこれを経口投
与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹
腔内投与のような方法で投与してもよい。
萌記のような好ましい化合物［Ｉ′Ｊは長くその活性を
持続するので高血圧を処置するのに特に有用である。
血圧を降下させるのに使用するため化合物［１］を経口
投与用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または非軽口投
与用滅菌溶液もしくは懸ｆｌａ液のような組成物に製剤
することができる。
次に、実施例を挙げて種々の反応工程を詳述する。実施
例は好ましい実施聾様を例示するものであり、本発明の
４−置換プロリン類［１１］の製造例に加えて、それか
らの最終目的化合物［Ｉ］の製造例も合わせて示す。
実施例１ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ−４−ヒドロ
キシ−ｔｒａｎｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造
； Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ケトーＬ−プロリン２
３．８９（０，０９モル）［パッチエツト（Ｐ　ａｔｃ
ｈｅｔｔ）ら著二ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｌｌ１ｅｒＣｈｅｍ
、　Ｓ　ｏｃ、）第７９巻、１８９〜＋９２頁記載の方
法により製せられる。］のテトラヒドロフラン７００＆
Ｉ２溶液を２０〜２５℃に保持して撹拌しながら、これ
にエーテル０．２１モルのフェニルマグネシウムプロミ
ド３．２Ｍ溶液６５ｕ＆を１５分間に渡って加える。こ
のグリニヤー溶液４５ｇ（を加えたときにゼラチン様沈
澱が分離し始める。
夜撹拌した後、沈澱の大部分か溶解する。混合物を１５
℃に冷やし、塩化アンモニウム２５９の氷水２５０＋（
！溶液で処理して１時間撹拌し、６Ｎ塩酸３５ｘρで酸
性にする。有機層を分離し、水層を酢酸エチル２００Ｒ
Ｑで２回抽出する。これらの有機層を合して硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させ、褐色泡様固
形物３２ｇを得る。
この物質をエーテル２００１＋２−Ｎ水酸化ナトリウム
１２５１で処理して分液ロート中で振盪し、中間層のゼ
ラチン様物質を濾別する。水層を分離し、６Ｎ塩酸２２
ｊＩＱで酸性にして酢酸エチル１００ｚ（で抽出する。
各層を分離し、水層を酢酸エチル５ＣＯ（ｌで２回抽出
する。有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して溶媒を蒸発させ、淡黄色泡様残留物２７．３９を得
る。この物質をエーテル１５０ｘ（！で処理して溶液を
得る（この溶液から生成物が結晶化する）。−夜冷やし
た後、混合物を濾過して無色固体１１．８９を得る。融
点１２０〜１２２℃。酢酸エチル２２ｘｇ−ヘキサン２
２Ｗｔ２から結晶化してＮ−カルボベンジルオキシ−ｃ
ｉｓ−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−４−フェニル−し
プロリン１０．１ｇを得る。融点１２１−１２３℃。
［αコＤ−３２°（クロロホルム中、濃度ｃ＝Ｉ％）；
濾液を濃縮して冷やすことにより更に生成物を得る。
元素分析、Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　Ｏｌｌとして、計算値：Ｃ
，６６，８５％；Ｈ，５，６１％；Ｎ、４．１０％、 実測値：Ｃ，６６，６７％；Ｈ，５，５０％；Ｎ、３．
９９％。
ｂ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−３，４−デヒドロ−
４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造；Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−４−
フェニル−Ｌ−プロリン８．０９（０，０２４モル）を
トリフルオロ酢酸４０３１１２に溶解し、溶液を一夜室
温に保持する回転蒸発器でトリフルオロ酢酸の大部分を
除き、黄橙色液体残留物１６ｇを塩化メチレン８０ｒｔ
ｒＱに溶解し、水４０ＲＱで洗う。洗液を塩化メチレン
で逆抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発さ仕、黄橙色の粘稠な残留物としてＮ−カルボベ
ンジルオキシ−３，４−デヒドロ−４−フェニル−Ｌプ
ロリン８．５９を得る。
ｃ、ｃｉｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩の製造
ニー Ｎ−カルボベンジルオキシ−３，４−デヒドロ−４−フ
ェニル−し−プロリン８，５ｙ（０，０２４モル）のメ
タノール１８０ｘＱ溶液を５％パラジウム−炭素触媒３
．０９と水２０酎の混合物で処理し、パル（Ｐａｒｒ）
水素化装置上、水素３気圧の下に３時間振盪する。水素
化は実質的に４５分以内に終わる。窒素雰囲気下に触媒
を濾去し、メタノールで洗い、濾液を合してこれをＩＮ
塩酸２５３！１２で処理した後、蒸発（最終的に０．２
置針Ｉｇで）させる。
桃色のほとんど固状の残留物をメタノール２００峠に溶
解し、蒸発を繰り返す。エーテル１５０ｉＱと共に摩擦
した後、再び蒸発を繰り返し、得られた桃色の固体を温
アセトニトリル３０ｚＱで処理しく色がほとんど溶媒に
移る）、−夜冷やし、淡桃色固体としてｃｉｓ−４−フ
ェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩３．９９を得る。融点１１
５〜１１７℃（発泡）（１０９℃で焼結）；［α］２５
＋５°（メタノール中、濃度ｃ＝１％）；［αコ２５＋
２６°　（ピリジン中、濃り 度ｃ＝１％）。
元素分析、ＣＩ　１口＋５ＮＯｘ”ＨＣＱ”　０．７５
ＨｔＯとして、 計算値：Ｃ，５４，７７％、Ｈ，６，４８％；Ｎ、５．
８１％：　Ｃρ、Ｊ４．７０％、実測値：　Ｃ，５４，
４５％：　Ｈ，６，４７％；Ｎ、５．７１％；　　ＣＬ
）、　１４．８８％。
ｄ、　［１（Ｓ）、４　Ｒ］−１−（３−アセチルチ第
２−メチルー１−オキソプロピル）−４−フェニル−Ｌ
−プロリンの製造： ｃｉｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩３．３９（
０，０１４５モル）と水５（ｌｊＩ（！の懸濁液を撹拌
しながら５℃に冷やし、固体炭酸ナトリウムを徐々に添
加してｐＦ１８．３にする（エーテル数滴を加えると泡
が崩れる）。暗色の溶液に２０％（重量／容量）炭酸ナ
トリウムを滴加してＰＨ７，４〜８．３に保持し、撹拌
、冷却しながら、この溶液にＤ−３−アセチルチオ−２
−メチルプロピオニルクロリド３．１９（０，００１７
モル）のエーテル５Ｍ１２溶液を少量づつ加える。ｐＨ
８，３で安定した後（約１５分で安定する。この時点で
溶液は非常に透明になる。）、１時間撹拌と冷却を続け
る（２０％炭酸ナトリウム約１３ｘ（ｌを消費する。）
。この溶液を酢酸メチル４０ｙｔ（ｌで洗い（洗液は捨
てる。）、新鮮な酢酸エチル４０ｘ（ｌで抽出して冷却
、撹拌し、６Ｎ塩酸で注意してｐＩ−１２に調節し、塩
化ナトリウムで飽和させて各層を分離する。水層を更に
酢酸エチルで（４０＊（ｘ３回）抽出し、有機層を合し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を（最終的に０゜２
＊ｙＨｇで）蒸発させて黄橙色の粘い生成物４．３ｇを
得る。この粗生成物を温酢酸エチル３０ｘＱに溶解し、
ジシクロヘキシルアミン２．４ｇと酢酸エチル５１Ｑの
混合物で処理しく一夜冷やした後）、結晶性ジシクロヘ
キシルアミン塩４，９９を得る。融点１７７〜１７９℃
（１７３℃で焼結）；［αＪ背−４６°（エタノール中
、濃度ｃ＝１％）。この物質４゜８ｇをアセトニトリル
５０ｊｒｌｉ！から結晶化し、無色固体として［１（Ｓ
）、４Ｒコー１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１
−オキソプロピル）−４−フェニル−Ｌ−プロリン・ジ
シクロヘキシルアミン塩４．２９を得る。融点１７９〜
１８１’Ｃ（１７６℃で焼結）；［α］付−４７°（エ
タノール中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、Ｃ＋ＪＩｙ＋Ｎ０４Ｓ　”　Ｃ＋＊Ｉ（ｔ３
Ｎとして、 計算値：　Ｃ，６７，４０％；ＩＬ８．５８％；Ｎ、５
．４２％；Ｓ６゜２１％、 実測値：　Ｃ，６７，４５％、１−１．８．７６％；Ｎ
、５．３８％、Ｓ、６．２７％。
上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル４０１１２
に懸濁して撹拌し、１０％硫酸水素カリウム５０１１２
で処理する。各層を分離して水層を酢酸で（４０１（２
％３回）抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をエーテルに溶解し、蒸
発を（最終的に０　、２　ｌｌｌｌ−１ｇで）繰り返す
ことにより、上記アミン塩をその遊離酸に変換し、無色
吸湿性の泡様固体として［１（Ｓ）。
４Ｒ１−１−［３−アセチルチオ−２−メチル−■−オ
キソプロピルｊ−４−フェニル−Ｌ−プロリン２．７２
を得た。［αコ２５−７４°（エタノール中、濃度ｃ＝
１％）；　Ｒｒ＝０．１２（シリカゲル上、トルエン：
酢酸（８５：１５）で溶離、りんモリブデン酸と加熱に
より可視化）。
実施例２ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−［（４−メチル）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造；
− フェニルマグネシウムプロミドの代わりに４メチルフエ
ニルマグネシウムプロミド当量を用い、実施例１ａに従
って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−４−［（４−メチル）フェニル］−Ｌ−プロリンを
得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［（４−メチル）フェニルコーし
一プロリン塩酸塩の製造 実施例１ｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−ヒド
ロキシ−４−［（４−メチル）フェニル］Ｌ−プロリン
をトリフルオロ酢酸で処理し、Ｎカルボベンジルオキシ
−３，４−デヒドロ−４１（４−メチル）フェニル］−
Ｌ−プロリンを得る。
得られた物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処
理してｃｉｓ−４−［（４−メチル）フェニル］Ｌ−プ
ロリン塩酸塩を得る。
ｃ、［＋（Ｓ）、４Ｒコー１−［３−アセチルチオ−２
−メチル−Ｉ−オキソプロピル］−４−［（４−メチル
）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造：実施例！ｄに従っ
てｃｉｓ−４−［（４−メチル）フェニル］−Ｌ−プロ
リン塩酸塩の＠濁液を撹拌しながらこれをＤ−３−アセ
チルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドで処理し、
［１（Ｓ）、４　Ｒ］Ｉ−（３−アセチルチオ−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−［（４−メチル）フ
ェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
実施例３ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−（フェニルプロピル）−Ｌ−プロリンの製造： フェニルマグネシウムプロミドの代わりにフェニルプロ
ピルマグネシウムプロミド当量を用い、実施例１ａに従
って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−４−（フェニルプロピル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｂ、ｃｉｓ　−４−（フェニルプロピル）−Ｌ−プロリ
ン塩酸塩の製造； Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ４−（フェ
ニルプロピル）−Ｌ−プロリンをジアゾメタンのエーテ
ル溶液で処理し、得られたメチルエステルをトリフルオ
ロ酢酸とトリフルオロ酢酸無水物の混合物で処理するこ
とにより脱水する。
生成物を鹸化してＮ−カルボベンジルオキシ−３４−デ
ヒドロ−４−（フェニルプロピル）−Ｌ−プロリンを得
る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ−４−（フェニルプロピル）−Ｌプロリン塩酸
塩を得る。
ｃ、　（４Ｓ）　−１−［３−アセチルヂオー！−オキ
ソプロピル］−４−（フェニルプロピル）−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー 実施例１ｄに従ってｃｉｓ−４−（フェニルプロピル）
−Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながらこれを３
−アセチルチオプロピオニルクロリドで処理し、（４Ｓ
）−１−（３−アセチルチオ−！オキソプロピル）−４
−（フェニルプロピル）Ｌ−プロリンを得る。
実施例４ ａＮ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキン−４−［
（２−メトキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造： フェニルマグネシウムプロミドの代わりに２メトキシフ
エニルマグネシウムプロミド当量を用い、実施例１ａに
従って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシ−４−［（２−メトキシ）フェニル］−Ｌ−プロリ
ンを得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［（２−メトキシ）フェニル１−
しプロリン塩酸塩の製造： 実施例１ｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−ヒド
ロキシ−４−［（２−メトキシ）フェニル］−Ｌ−プロ
リン塩酸塩をトリフルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３，４−デヒドロ−４−［（２−メトキ
シ）フェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ−４−［（２−メトキン）フェニル］Ｌ−プロ
リン塩酸塩を得る。
ｃ、　［（Ｓ）、４　Ｒ］−１−［３−アセチルチ第２
−メチルー１−オキソプロピル］−４−［（２メトキシ
）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１ｄに従
ってｃｉｓ−４−［（２−メトキシ）フェニル］−Ｌ−
プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながらこれをＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドで処理
し、口（Ｓ）、４Ｒ］Ｉ−（３−アセチルチオ−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−［（２−メトキシ）
フェニルコム−プロリンを得る。
実施例５ ａ、ｃｉｓ−４−シクロヘキシル−し−プロリン塩酸塩
の製造： ｃｉｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩４．１９（
０，０１７モル）のエタノール１５０酎溶液を二酸化白
金０．６９で処理し、パル（Ｐａｒｒ）水素化装置上、
水素３気圧の下に２４時間振盪する。窒素雰囲気下に触
媒を濾別してこれをエタノールで洗い、濾液と洗液を回
転蒸発器上、最終的に０．２ｘｍＨｇで乾燥する。泡様
残留物をエーテル１００Ｊ！ｅ下に摩擦して固体を得、
蒸発を繰り返した後、生成物をエーテル１００１１２に
再懸濁し、−夜冷やして濾過し、無色固体としてｃｉｓ
−４−シクロへキシル〜Ｌ−プロリン塩酸塩３．５９を
得る。融点１６５〜１６７℃（発泡、１４５℃で焼結）
：［α］甘せＩ６°（メタノール中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、ＣＩＩＨＩｓ　Ｎ　Ｏｔ　’　ＨＣＱ　”　
０　、２５　ＨｔＯとして、 計算値：　Ｃ，５５，４５％、Ｈ，８，６７％；Ｎ、５
．８８％；Ｃρ、１４．８８％、実測値：　Ｃ，５５，
７０％；Ｈ，８，３７％；Ｎ、５．８１％：ＣＩ２．１
４．９０％。
ｂ、　［１（Ｓ）、４　Ｒツー１−１３−（アセチルチ
オ）２−メチル−１−オキソプロピル］−４−シクロヘ
キシル−し−プロリンのｔＪａニー実施例１ｄに従って
ｃｉｓ〜４−シクロヘキシルし一プロリン塩酸塩３．４
ｙ（０，０１４５モル）とＤ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニルクロリド３．１９（０，０１７’Ｅ
ニル）を、水７０ｘｒｌ中、炭酸ナトリウムの存在下に
反応させて粘性を有する明黄色生成物５．１９を得る。
この粗生成物をジシクロヘキシルアミン２．７２と酢酸
エチル３０ｚ（１の混合物で処理してそのジシクロヘキ
シルアミン塩６．２９を得る。融点１８９〜１９１’Ｃ
（１８５℃で焼結）；［α］背−６３°（エタノール中
、濃度ｃ＝１％）。これを沸騰アセトニトリル６０ｚ（
ｌで処理して冷やし、無色固体として［１（’Ｓ）、　
４　！１］−１−［３−アセチルチオ−２−メチル−１
−オキソプロピル］−４−シクロヘキシル−し−ゾロリ
ン・ジシクロヘキシルアミン塩５．７２を得る。融点１
９１−１９３℃（１８８℃で焼結）：［αコ２５■〕 ６４°（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、ＣＩ？Ｈ１？Ｎ０−５−Ｃ１ｔＨｔｓＮとし
て、 計算値：Ｃ，６６，６２％、８９．９４％；Ｎ、５．３
６％；Ｓ、６．１３％、 実測値：Ｃ，６６，４２％；Ｉ９．７０％；Ｎ、５．３
０％；　Ｓ、６．２１％。
上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル５０ｘＱに
懸濁して撹拌し、１０％硫酸水素カリウム７０＊（ｌで
処理する。各層を分離し、水層を酢酸エチルで（５０Ｊ
１１２Ｘ３回）抽出し、有機層を合して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をエーテルに溶
解し、蒸発を（最終的に０．２＊ｘｌ１ｇで）繰り返す
ことにより、上記ジシクロヘキシルアミン塩を遊離酸に
変換し、無色ガラス様残渣として［１（Ｓ）、４１１］
−１−［３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキ
ソプロピル］−４−シクロヘキシル−し−プロリン３　
、８　ｇヲ得る。
［α］２’　１０８°（エタノール中、濃度ｃ＝Ｉ％）
；１１ｆ０．４９（シリカゲル上、塩化メチレン：メタ
ノール：酢酸（９０：５：５）で溶離、ヨウ素蒸気、り
んモリブデン酸および加熱で可視化）。
ｃ、［１（Ｓ）、４Ｒコー４−シクロへキシル−１−（
３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリン・アルギニン塩（１：１）の製造ニー 水１８ｘ（ｌ中、［１（Ｓ）、４Ｒ１−１−［３−アセ
チルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−シ
クロヘキシル−し−プロリン３．８９（０，０１１モル
）を１．２５時間に渡って濃水酸化アンモニウム７．５
ＪＩ１２で加水分解し、無色ガラス様生成物として［１
（Ｓ）、４Ｒ］−４−シクロへキシル＝■（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキツブ０ピル］−Ｌ−プロリ
ン３．２９を得る。［α〕Ｄ−８５℃（エタノール中、
濃度ｃ＝１％）；　ＲｆＯ。
１８（シリカゲル上、トルエン：酢酸（８５：１５）で
溶離、りんモリブデン酸と加熱およびメルカプタン試薬
で可視化）。
元素分析、Ｃ＋ａＨｔｓＮｓＳ・０．２５Ｈ，Ｏとして
、 計算値：　Ｃ，５９，２７％；Ｈ，８，４０％；Ｎ、４
．６１％：Ｓ、１０．５５％、 実測値：　Ｃ，５９，１９％；　Ｈ，８，４２％；Ｎ、
４．８７％、Ｓ、１０．５７％。
この生成物３．１５９（０，０１０モル）のメタノール
４００１溶液をアルゴン雰囲気下に撹拌し、９８％Ｌ−
プロリンアルギニン１．８５ｇ（０，１０モル）で処理
し、これが再び溶液となるまで撹拌する。回転蒸発器で
そのメタノールを除き、砕けやすい残渣をエーテル２０
０ｚ＆下に摩擦しく蒸発を繰り返し）、無色固体を得る
。この物質をエーテル２００１１２に再懸濁して２時間
冷やし、アルゴン雰囲気下に濾過して［１（Ｓ）、４Ｒ
］−４−シクロへキシル−１−（３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・Ｌ−ア
ルギニン塩（１：ｌ）４．６９を得た。融点１２６〜１
２９℃（発泡、９８℃で焼結）；［αコ背−４５゜（エ
タノール中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏ３Ｓ　”　Ｃｅ
　ＨＩ　４　Ｎ　−Ｏｔ・０．５　Ｈｔｏとして、 計算値：　Ｃ，５２，０６％；Ｈ，８，３５％；Ｎ、１
４．５１％、Ｓ、６．６４％、 実測値：　Ｃ，５１，７７％；　Ｈ，８，４２％；Ｎ、
１４．８９％、Ｓ、６．７０％。
実施例６ ａ、　ｃｉｓ−４−（１，４−シクロへキサジェニル）
Ｌ−プロリンの製造ニー 米国特許第３，４８５，８１９号明細書のイグザンプル
ｌに従ってｃｉｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリンをリチ
ウムとアンモニアで処理し、ｃｉｓ−４（１，４−シク
ロへキサジェニル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｂ、［１（Ｓ）、４Ｒコー１−［３−（アセデルチオ）
２−メチル−１−オキソプロピルコ−４−（１。
４−シクロへキサジェニル）−Ｌ−プロリンの製造： 実施例１ｄに従ってｃｉｓ−４−（１，４−シクロへキ
サジェニル）−Ｌ−プロリンとＤ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオニルクロリドを反応させ、［＋　（
Ｓ）、４　Ｒ］−１−［３−アセチルチ第２−メチルー
１−オキソプロピルｌ−４−（１，４シクロへキサジェ
ニル）−Ｌ−プロリンを得る。
実施例７ ａ、　ｃｉｓ　−４−（１−シクロへキセニル）−Ｌ−
プロリンの製造ニー ｃｉｓ−４−（１，４−シクロへキサジェニル）−Ｌ−
ブロリンをパラジウム−炭素触媒で処理し、パル水素化
装置上、水素３気圧の下に振盪してｃｉｓ−４−（１−
シクロへキセニル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｂ、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−（３−アセチルチ第２−
メチルー！−オキソプロピル）−４−（１−シクロへキ
セニル）−Ｌ−プロリンの製造：実施例１ｄに従ってｃ
ｉｓ−４−（１−シクロへキセニル）−Ｌ−プロリンと
Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリ
ドを反応させてｃ＋　（Ｓ）、　４　Ｒ］−ｔ−（３−
アセチルチオ−２−メチル−Ｉ−オキソプロピル）−４
−（１−シクロへキセニル）−Ｌ−プロリンを得る。
実施例８ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［（４−フェニ
ル）フェニル］−４−ヒドロキシーＬ−プロリンの製造
； フェニルマグネシウムプロミドの代わりに（４−フェニ
ル）フェニルマグネシウムプロミド当量を用い、実施例
１ａに従って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
［４−（フェニル）フェニル］４−ヒドロキシ−し一プ
ロリンを得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４［４−（フェニル）フェニル］−Ｌ
プロリン塩酸塩の製造ニー 実施例１ｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ−４＝［
４−（フェニル）フェニルツー４−ヒドロキシ−し一プ
ロリンをトリフルオロ酢酸で処理しζＮ−カルボベンジ
ルオキシ−３，４−デヒドロ−４−［４−（フェニル）
フェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
この物質を実施例１ｃの操作に従って水素化し、塩酸で
処理してｃｉｓ　−４−［４−（フェニル）フェニル−
Ｌ−プロリン塩酸塩を得る。
ｃ、　［１（Ｓ）、４　Ｒ］　−１−（３−アセチルチ
オ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４−（
フェニル）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例
１ｄの操作に従ってｃｉｓ　−４−［４−（フェニル）
フェニル］−Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しなが
らＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロ
リドで処理し、［１（Ｓ）、４Ｒ］Ｉ−（３−アセチル
チオ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４−
（フェニル）フェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
実施例９ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［４−（フェノ
キシ）フェニルコー４−ヒドロキシ−し一プロリンの製
造ニー フェニルマグネシウムプロミドの代わりに（４−フェノ
キシ）フェニルマグネシウムプロミド当量を用い、実施
例１ａに従って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４
−［４−（フェノキシ）フェニルツー４−ヒドロキシ−
し一プロリンを得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［４−（フェノキシ）フェニルコ
ーム−プロリン塩酸塩の製造： 実施例ｔｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−［４
−（フェノキシ）フェニルツー４−ヒドロキシ−し一プ
ロリンをトリフルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３，４−デヒドロ４−［４−（フェノキシ）
フェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ　−４−［４−（フェノキシ）フェニル］−Ｌ
−プロリン塩酸塩を得る。
ｃ、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−［３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−［４−（フ
ェノキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例
１ｄに従って（Ｈｉｓ−４−［４（フェノキシ）フェニ
ル］−Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながらＤ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドで
処理し、［１（Ｓ）、４　Ｒ］−１＝（３−アセチルチ
オ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４−（
フェノキシ）フェニル−しプロリンを得る。
実施例１０ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｌ−プロリンの
製造ニー フェニルマグネシウムプロミドの代わりに４−（フェニ
ルチオ）フェニルリチウム当量を用い、実施例！の操作
に従って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒド
ロキシ−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｌ−
プロリンを得る。
ｂ、ｃｉｓ−４〜（フェニルチオ）フェニルチオし一プ
ロリン塩酸塩の製？ｉニー 実施例１ｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−ヒド
ロキシ−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｌ−
プロリンをトリフルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３，４−デヒドロ−４−４４−（フェニル
チオ）フェニルＥ−Ｌ−プロリンを得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｌ
−プロリン塩酸塩を得る。
ｃ、［１（Ｓ）、４Ｒコー１−［３−（アセチルチオ）
２−メチル−１−オキソプロピル］−４−［４（フェニ
ルチオ）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造：実施例１ｄ
の操作に従ってｃｉｓ−４−［４−（フェニルチオ）フ
ェニル］−Ｌ−プａリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながら
Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリ
ドで処理し、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−（３−アセチル
チオ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４−
（フェニルチオ）フェニル］−Ｌ−プロリンを得る。
実施例１１ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［４−（フェニ
ルメチル）フェニルコー４−ヒドロキシーＬ−プロリン
の製造： フェニルマグネシウムプロミドの代わりに４〜（フェニ
ルメチル）フェニルリチウム当量を用い、実施例１ａに
従って処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［４−
（フェニルメチル）フェニルゴー４−ヒドロキシ−し一
プロリンを得る。
ｂ、　ｃｉｓ−４−［４−（フェニルメチル）フェニル
］Ｌ−プロリン塩酸塩の製造： 実施例ｔｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−［４
−（フェニルメチル）フェニルゴー４−ヒドロキシ−し
一プロリンをトリフルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３，４−デヒドロ−４−［４−（フェニ
ルメチル）フェニル］−Ｌプロリンを得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ　−４−［４−（フェニルメチル）フェニル］
−Ｌ−プロリン塩酸塩を得る。
ｃ、　［１（Ｓ）、４　Ｒ１−１−（３−アセチルチオ
−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４−（フ
ェニルメチル）フェニル］−Ｌ−プロリンの製造；実施
例１ｄに従ってｃｉｓ　−４−［４−（フェニルメチル
）フェニル］−Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しな
がらＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルク
ロリドで処理し、［１（Ｓ）、４Ｒ］夏−（３−アセチ
ルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［４
−（フェニルメチル）フェニル−Ｌ−プロリンを得る。
実施例１２ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−（α−ナフチル）−Ｌ−プロリンの製造：フェニルマ
グネシウムプロミドの代わりにα−ナフチルマグネシウ
ムプロミド当量を用い、実施例１に従って処理し、Ｎ−
カルボベンジルオキシ４−ヒドロキシ−４−（α−ナフ
チル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−（α−ナフチル）−Ｌ−プロリン
塩酸塩の製造ニー 実施例１ｂに従ってＮ−カルボベンジルオキシ４−ヒド
ロキシ−４−（α−ナフチル）−Ｌ−プロリンをトリフ
ルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベンノルオキシ−３，
４−デヒドロ−４−（α−ナフチル）−Ｌ−プロリンを
得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
、ｃｉｓ−４−（α−ナフチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩
を得る。
ｃ、　［１（Ｓ）、４　Ｒ］　−１−（３−アセチルチ
第２−メチルー１−オキソプロピル）−４−（α−ナフ
チル）−Ｌ−プロリンの製造； 実施例１ｄに従ってｃｉｓ−４−（α−ナフチル）−Ｌ
−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しなからＤ３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドで処理し、［
１（Ｓ）、　４　Ｒ〕−１−（３−アセチルチオ−２−
メチル−１−オキソプロピル）−４（α−ナフチル）−
Ｌ−プロリンを得る。
実施例１３ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリンの製造：フェニルマ
グネシウムプロミドの代わりにβナフヂルマグネシウム
プロミド当量を用い、実施例１に従って処理し、Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ４−ヒドロキシ−４−（β−ナフチ
ル）−ｔ７−プロリンを得る。
ｂ、ｃｉｓ−４−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリン塩酸
塩の製造： 実施例１ｂに従ってＮ〜カルボベンジルオキシ４−ヒド
ロキシ−４−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリンをトリフ
ルオロ酢酸で処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−３，
４−デヒドロ−４−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリンを
得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ−４−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩
を得る。
ｃ、　（４Ｒ）　−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−４−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 実施ＦｓＪ１　ｄに従ってｃｉｓ−４−（β−ナフチル
）−Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しながら３−ア
セチルチオプロピオニルクロリドで処理し、（４１１）
−１−（３−アセチルチオ−１−オキソプロピル）−４
−（β−ナフチル）−Ｌ−プロリンを得る。
実施例１４ ａ、　　３−［［（４−メトキシ）フェニルメチル］チ
オコ２−トリフルオロメチルプロピオニルクロリドの製
造： １−トリフルオロメチルアクリル酸３．９９と４＝メト
キシベンジルチオール４，３ｇのみの混合物を１００〜
１１０℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷やし、得
られた固体をシクロヘキサンから再結晶して３−［［（
４−メトキシ）フェニルメチル］チオ］−２−トリフル
オロメチルプロパン酸を得る。融点７２〜７４℃。
この酸を塩化チオニルで処理して３−　［［（４メトキ
シ）フェニルメチルコチオコーク−トリフルオロメチル
プロピオニルクロリドを得る。
ｂ、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−［３−［［（４−メトキ
シ）フェニルメチル］チオ］−２−トリフルオロメチル
−Ｉ−オキソプロピル］−４−フェニル−Ｌ−プロリン
の製造ニー ３−［［（４−メトキシ）フェニルメチル］チオ］２−
トリフルオロメチルプロピオニルクロリドとｃｉｓ−４
−フェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩を反応させて［１（Ｓ
）、４　Ｒ］−１−［３−［［（４−メトキシ）フェニ
ルメチルコチオ〕−２−トリフルオロメチル−１−オキ
ツブａピルコー４−フェニル−Ｌ−プロリンを得る。
実施例１５ ａ、３−［［（４−メトキシ）フェニルメチル］チオ］
２−メチルチオプロピオニルクロリドの製造；３−［［
（４−メトキシ）フェニルメチル］チオ］−２−メチル
チオプロパン酸［米国特許箱４，１１６゜９６２号明細
書のイグザンプルｌＯの操作に従って製せられる。コを
塩化チオニルで処理し、３−［［（４−メトキシ）フェ
ニルメチル］チオコー２−メチルチオプロピオニルクロ
リドを得る。
ｂ、［１（Ｓ）、４Ｒ］−１−［３−［［（４−メトキ
シ）フェニルメヂルコチオコ〜２−メチルチオ−Ｉ−オ
キソプロピルニー４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー ３−［［（４−メトキシ）フェニルメチルｊチオ〕２−
メチルヂオブロピオニルクロリド（上記ａの生成物）と
ｃｉｓ−４−フェニル−Ｌ−プロリン塩酸塩を反応させ
テ［１（Ｓ）、４　Ｒ］−１−［３−［［（４メトキシ
）フェニルメチル１チオコー２−メチルチオ−ｌ−オキ
ソプロピル］−４−フェニル−しプロリンを得る。
実施例１６ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４
−（フェニルエチル）−Ｌ−プロリンの製造フェニルマ
グネシウムプロミドの代わりに（フェニルエチル）マグ
ネシウムプロミド当量を用い、実施例１ａに従って処理
し、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−４−
フェニルエチル−Ｌ−プロリンを得る。
ｂ、ｃｉｓ−４−（フェニルエチル）−Ｌ〜プロリン塩
酸塩の製造： Ｎ−カルボ゛ベンジルオキシー４−ヒドロキ？＝４−（
フェニルエチル）−Ｌ−プロリンを実施例３ｂに従って
処理し、Ｎ−カルボベンジルオキシ３．４−デヒドロ−
４−（フェニルエチル）−Ｌプロリンを得る。
この物質を実施例１ｃに従って水素化し、塩酸で処理し
てｃｉｓ−４−（フェニルエチル）−Ｌ−プロリン塩酸
塩を得る。
ｃ、　［１（Ｓ）、４　Ｓ］　　１−（３７セチルチ第
２−メチル−１−オキソプロピル’）−４−（フェニル
エチル）−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例１ｄに従ってｃｉｓ−４−（フェニルエチル）−
Ｌ−プロリン塩酸塩の懸濁液を撹拌しなからＤ−３−ア
セチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドで処理し
、［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−［３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−才キソプ口ピル］４−（フェニルエ
チル）−Ｌ−プロリンを得る。
実施例１７ ａ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−（フェニルメチ
レン）−Ｌ−プロリンの製造ニー ！Ｑフラスコに水素化ナトリウム７．６９（０，１６モ
ル、５０％懸濁液として）と乾燥ジメチルスルホキシド
１５０１ｔＱを入れる。この混合物を撹拌し、次いで７
０℃で３０分間保持する（この時点で水素化ナトリウム
全量が反応し終わる。）。この溶液を３０℃に冷やし、
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（減圧下に
一夜乾燥したもの）６１．１ｇ（０，１６モル）とジメ
チルスルホキシド１５０ｘＱの混合物を少量づつ加え、
得られた強烈な赤色の墾濁液を７０℃に加熱する。この
混合物を２５℃に冷やし、Ｎ−カルボベンジルオキシ−
４−ケト−し一プロリン１３．２ｙ（０，０５モル）の
りメチルスルホキシド４０ｘ（！溶液で２０分間処理す
る。これを６５〜７０℃で４時間保持し、室温で一夜保
持した後、炭酸水素カリウム１０９の氷水４００ｘＱ溶
液中に注ぐ。これに若干量の氷を加えて容量ｌＩ２にし
、エーテルで（２５０ｘＣＸａ回）抽出する。エーテル
層を捨て、水層を冷やし、６Ｎ塩酸５０ｙｔＱで酸性に
する。生成物をクロロホルム２５０ｘｆｆ１次いでクロ
ロホルム１００ｊＩＱで２回抽出する。有機層を合して
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させて粘
性を有する淡褐色残留物１０２９を得る。残留物をエー
テル５００３Ｆ（７で処理し、この褐色残留物（はとん
どトリフェニルホスフィンオキシト）からエーテルを傾
瀉し、褐色残留物をエーテルで（１００肩（ｊｘ２回）
処理する。エーテル層を合して冷やし、炭酸水素ナトリ
ウム１０ｇの水２００ｘ（！溶液を少１づつ加える。
各層を分離して有機層を水１０ｘＱで抽出する。エーテ
ル層を捨て、水層を合して冷やし、６Ｎ塩酸１８ｉ（Ｊ
で酸性にし、エーテルｌ００ｘσで３回抽出する。有機
層を合して硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸
発させて淡黄色泡様物質８．９９（５２，６％）を得る
。この化合物の大部分（８，６ｇ）をアセトニトリル２
０ＲＩ２に溶解し、ジシクロヘキシルアミン４．６ｇで
処理する（生成物か徐々に結晶する。）。冷所に一夜放
置した後、はとんど無色のジシクロヘキシルアミン塩を
濾過し、乾燥してＮ−カルボベンジルオキシ−４−（フ
ェニルメチレン）−Ｌ−プロリン・シンクロヘキシルア
ミン１１．０９を得る。融点１４２〜ｆ５０’ｃ。アセ
トニトリル６５ｚρがら再結晶した後、はとんど無色の
ジシクロヘキシルアミン塩９．５２を得る。融点１５０
〜１５５℃；［α］Ｄ＋　７．７°（クロロポルム中、
濃度ｃ＝Ｉ％）。
元素分析、ＣｚｏｌＬｅＮ０４・ｃ＋ｔＨｔ３Ｎとして
、計算値：　Ｃ，７４，０９％；　Ｈ，８，１６％；Ｈ
５，４０％、 実測値：　Ｃ，７３，８７％；Ｈ８，１８％；Ｈ５，３
３％。
このジシクロヘキシルアミン塩９．４９を酢酸エチル１
００ｍｆｆに懸濁し、１０％硫酸水素カリウム１００ｘ
５で処理する。混合物を振盪し、水層を酢酸エチル５０
肩ρで２回抽出する。有機層を合して硫酸マグネシウム
で乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させ、淡黄色泡様固体とし
てＮ−カルボベンジルオキシ−４−（フェニルメチレン
）−Ｌ−プロリン６゜４９（３８％）を得る。［α］２
５　　ｚ、ｓｏ（クロロホルム中、濃度ｃ＝Ｉ％）；　
Ｒｆｏ、２９（シリカゲル上、トルエン：酢酸（８５：
１５）で溶離）。
ｂ、ｃｉｓ−４−（フェニルメチレン）−Ｌ−プロリン
の製造； Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−（フェニルメチレン）
−Ｌ−プロリン６．１９の酢酸エチル２００ｘＱ溶液を
二酸化白金０．６９を加え、混合物を水素ｌ気圧の下に
振盪する。水素の吸収は最初すみやかであって、実質的
に３０分で止まる。無色溶液を濾過し、濾液を濃縮して
Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ−４（フェニルメチ
ル）−Ｌ−プロリン５．７ｇを得る。これをメタノール
２００Ｊ１７２と水３０ｚ（ｌに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素触媒２９とメタノール７０１１１７２のスラリ
ーで処理する。混合物を水素２気圧の下に振盪する。水
素の吸収は実質的に４０分間で終わる。７０分後にセラ
イト床に通して触媒を濾過し、濾液を濃縮し、淡灰色固
体としてｃｉｓ−４−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリ
ン３．３９（８９％）を得る。融点２００〜２０１’Ｃ
（分解）：　ＣａＥ甘−３，５’　（Ｎ塩酸中、濃度Ｃ
＝１％）。この物質には少量の触媒が存在する。
元素分析、Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＯｔ”　ｌ／４ＨｔＯとして
、計算値：ｃ、ｅ８．７ｆ％：Ｈ，７，４５％；Ｎ、６
．６８％、 実測値：　Ｃ，６８，２１％、Ｈ，７，６２％：Ｎ、６
．５６％。
ｃ、［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルメ
チル）−Ｌ−プロリンの製造ニー 炭酸ナトリウム１ｇの水４０酎溶液にｃｉｓ−４（フェ
ニルメチル）−Ｌ−プロリン２．４９（０，０１２モル
）を懸濁し、懸濁液を撹拌しながら１０℃に冷やし、Ｄ
−３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリド
２．２９（０，０１２モル）のエーテル５酎溶液を１０
分間に渡って加える。この１０分間に更に炭酸ナトリウ
ム１．７９を少量づつ加えてｐＨ約８に保持する（溶液
が得られる。）。
水浴を除き、溶液を室温で２時間撹拌し、冷やして酢酸
エチル５０３１１２を加え、混合物を６Ｎ塩酸８ｘＱで
酸性にする。各層を分離して水層を酢酸エチルで（２５
ｉＩ２Ｘ２回）抽出する。有機層を合して硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させて粘性を有する淡
黄色残留物４．５９を得る。これを酢酸エチル２０順に
溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．３ｇの酢酸エチル
５ｊ１１２溶液で処理する。
この溶液に種結晶を加えてジシクロヘキシルアミン塩を
速やかに結晶化させる。−夜冷やした後、はとんど無色
の固体３．８ｇを得る。融点１６７〜２６９℃（１６３
℃で焼結）。この物質を温アセトニトリル１５ｘＱに浸
し、冷却、濾過して無色固体３．５ｇを得る。融点１６
７〜１６９℃。アセトニトリル４５ｊＩｅから再結晶し
た後、［１（Ｓ）、４Ｒコ−１−（３−アセチルチオ−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルメ
チル）−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩３．
２９を得る。
融点１６９〜１月℃；［αコク５−８Ｏ°（クロロホル
ム中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、Ｃ＋５ＨｔｓＮＯ＊ＳφＣ＋ｔＨｔ３Ｎとし
て、 計算値：　Ｃ，６７，８８％、Ｈ，８，７４％；Ｎ、５
．２８％、Ｓ、６．０４％、 実測値：Ｃ，６７，６０％、、Ｈ，８，９５％；Ｎ、５
．２４％；　Ｓ、６．００％。
ＭｔＪした上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル
３０ｍ（ｌに懸濁し、１０％硫酸水素カリウム３０酎を
少量づつ加える。各層を分離して水層を酢酸エチルで（
２０ｇｇｘ２回）抽出する。有機層を合して硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させることにより上
記ジシクロヘキシルアミン塩をその遊離酸に変換し、泡
様半固状の［１（Ｓ）、４Ｓコー１−（３−アセデルチ
オ−２−メチル１−オキソプロピル）−４−（フェニル
メチル）Ｌ−プロリン２．０ｆ（４９％）を得る。［ａ
］背−ｔ２１°；ｒｔｒｏ、１ｉ５（シリカゲル上、ト
ルエン：酢酸（８５：１５）で溶離）。
ｄ、　［１（Ｓ）、４　ｓコ−１−（３−メルカプト−
２−メチル−！−オキソプロピル）−４−（フェニルメ
チル）−Ｌ−プロリンの製造ニー アルゴン雰囲気下、［１（Ｓ）、４Ｓコー１−（３−ア
セチルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル）４−（
フェニルメチル）−Ｌ−プロリン！、９９を濃アンモニ
ア５ｉ＆の水１２ｚＩ２冷溶液で処理する。
混合物を数分間撹拌して溶液とし、次いで室温で９０分
間放置し、冷やして酢酸エチルで（１５ｘρＸ２回）抽
出する。水層を撹拌して酢酸エチル１５１１２で抽出し
、５Ｎ塩酸１０３１（！で酸性にし、各層を分離する。
水層を酢酸エチルで（１５ｉＱｘ２回）抽出する。有機
層を合して硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を蒸
発させて無色の泡状物を得る。これをエーテルｌ０１１
Ｑに溶解し、溶媒を回転蒸発器上で除き、無色泡状物と
して［１（Ｓ）、４５］−１−（３−メルカプト−２−
メチル−！−オキツブａピル）−４−（フェニルメチル
）−Ｌ−プロリン１．６３ｇ（９６％）を得た。融点４
３〜４８℃（３７℃で焼結）；　［ａ、］甘せ８５°（
エタノール中、濃度ｃ＝１％）；　［０，５８（シリカ
ゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（９０：５：
５）で溶離）。
元素分析、Ｃ＋ｓＨ＊＋Ｎ０ｓＳ−１／４Ｈ！Ｏとして
、 計算値：Ｃ，６１，６１％、Ｈ，６，９５％：Ｎ、４．
４９％、Ｓ、ＩＯ，２８％： ＳＨ，１０，５９％、 実測値：Ｃ，６１，４８％：Ｈ，７，１０％；Ｎ、４．
６９％、Ｓ、１０．３５％； ＳＨ，１０，５７％。
上記酸を酢酸エチルに溶解し、■−アダマンタンアミン
と酢酸エチルの混合物で処理し、沈澱として［＋　（Ｓ
）、４　Ｓ］−１−（３−メルカプト−２メヂルーｌ−
オキソプロピル）−４−（フェニルメチル）−Ｌ−プロ
リン・Ｉ−アダマンタンアミン塩を得た。融点２２０〜
２２２℃（分解）。
実施例Ｉ８ ａ、　［（４−フルオロフェニル）メチル］トリフェニ
ルホスホニウムクロリドの製造ニ トリフェニルホスフィン７９．０９（０，３モル）のキ
シレン４００ｍ１２溶液を撹拌しなから４−フルオロベ
ンジルクロリド４３．３９（０，３モル）で処理する。
この溶液を加熱しくこの時点で生成物が結晶化し始める
。）、６時間還流する。室温で一夜放置した後、固体を
濾取し、キシレン、次いで酢酸エチルで洗い、デシケー
タ中で乾燥して［（４フルオロフエニル）メチル］トリ
フェニルホスホニウムクロリド７３．３９（６０％）を
得る。融点２９５〜２９８℃。
ｂ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］−Ｌ−プロリンの製造実施例１
７ａの操作に従って水素化ナトリウム７．６ｇ（０，１
６モル、５０％懸濁液として）とジメチルスルホキシド
１５０３！（！を反応させ、［（４フルオロフエニル）
メチルコトリフェニルポスホニウムクロリド６５．０９
（０，１６モル）で処理し、次いでＮ−カルボベンジル
オキシ−４−ケト−１゜−プロリン１３．２ｇ（０，０
５モル）と反応させ、淡黄色のＮ−カルボベンジルオキ
シ−４−［（４−フルオロフェニル）メチレン］−Ｌ−
プロリン７゜０９（３９％）を得る。［０，３１０ルエ
７：酢酸（８５：１５）で溶離）。この物質をアセトニ
トリル２０＊（２に溶解し、ジシクロヘキシルアミン３
．６９で処理することにより、そのジシクロへキシルア
ミン塩が溶液から速やかに結晶化する。溶液を冷所で一
夜放置した後、生成物を濾取して冷アセトニトリルとエ
ーテルで洗浄し、無色のＮ−カルボベンジルオキシ−４
−［（４−フルオロフェニル）メチレン］−Ｌ−プロリ
ン・ジシクロへキシルアミン塩８．０ｇ（３０％）を得
る。１５９〜１６１℃：［（Ｚ　］２５＋　７　、０°
（クロロホルム中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、Ｃｙｏｆ（＋ａＦＮＯ４・ＣＩ！Ｈ！３Ｎ　
・！／４ｌ−（ｔｏとして、 計算値：Ｃ，７１，０２％；Ｈ７，７３％；Ｎ、５．１
８％；　Ｆ’、３．５１％、実測値：Ｃ，７１，３５％
；Ｈ，７，８６％：Ｎ、４．８９％、Ｆ、３．１４％。
このジシクロヘキシルアミン塩８．０９を実施例１７ａ
に従って酢酸エチルに懸濁し、１０％硫酸水素カリウム
で処理し、淡黄色シロップ状物質としてＮ−カルボベン
ジルオキシ−４−［（４−フルオロフェニル）メチレン
］−Ｌ−プロリン５．３ｇを得る。
ｃ、　ｃｉｓ　−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］Ｌ−プロリンの製造。
実施例１７ｂの操作に従ってＮ−カルボベンジルオキシ
−４−［（４−フルオロフェニル）メチレン］−Ｌ−プ
ロリン５．１９を水素化し、無色に近いｃｉｓ−４−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｌ−プロリン３．
０９（９２％）を得る。融点２０７〜２０９℃（分解）
；［α］２”−５，ＯＮ塩酸中、濃り 度ｃ＝１％）。
元素分析、ＣＩｔ　ＨＩ４Ｆ　Ｎ　Ｏｔ・ｌ／４Ｈ，Ｏ
として、 計算値：　Ｃ６３，２８％、Ｈ，６，４２％；Ｎ、６．
１５％；　Ｆ、８．３４％、 実測値：　Ｃ，６３，２８％、　ＩＩ、６．４９％；Ｎ
、６．１３％；Ｆ、８．０５％。
ｄ、［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−（３−アセチルチ第２
−メチルー１−オキソプロピル）−４−［（４フルオロ
フエニル）メチル］−Ｌ−プロリンの製造実施例１７ｃ
の操作に従って水性炭酸ナトリウム溶液中、ｃｉｓ　−
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｌ−プロリ
ン２．７９（０，０１２モル）とＤ−３−アセチルチオ
−２−メチルブプロピオニルクロリド２．３ｙ（０，０
１３モル）を相互作用させて淡黄色シロップ状物質４．
８ｇを得る。これを酢酸エチル３０ｙｘＱに溶解し、ジ
シクロへキシルアミン２．５ｇで処理する（溶液から生
成物が速やかに結晶化する。）。−夜冷やした後、無色
の生成物を濾取、乾燥して粗塩生成物４．９ｙ（７４％
）を得る。融点１７７〜１７９℃（１７２℃で焼結）。
この物質をアセトニトリル４５１５から結晶化して生成
物４．３９を得る。融点１７６〜１７８℃；［α］甘せ
６７°（クロロホルム中、濃度ｃ＝１％）。
アセトニトリル３５１１１１２から再結晶した後、無色
の［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−Ｌ−プロリン・ジシクロへキシ
ルアミン塩４．１９（６２％）を得る。融点１７７〜１
７９℃；［α３２５６ｇ°（クロロホルム中、濃度ｃ−
１％）。
元素分析、ＣＩｍＨ＊ｔＦＮＯ４Ｓ−Ｃ＋ｔＨｔａＮと
して、 計算値：　Ｃ，６５，６６％、Ｈ，８，２７％；Ｎ、５
．ｌ　１％；Ｆ、３．４６％； Ｓ、５．８４％、 実測値二Ｇ、６５．７８％；　Ｈ，８，３５％；Ｎ、５
．１３％、Ｆ、３．２４％； Ｓ、５．７９％。
実施例１７ｃの操作に従って上記ジシクロヘキシルアミ
ン塩純品を酢酸エチルに懸濁し、１０％硫酸水素カリウ
ムで処理することにより、このアミン塩を遊離酸に変換
して無色吸湿性の［１（Ｓ）。
４８］−１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−Ｌ−プロリン２．７９（６２％）を得る。
融点４０〜４５℃（３°５℃で焼結）；［α］甘せ１４
６．７°（クロロホルム中、濃度ｃ＝１％）。
ｅ、　［１（Ｓ）、４　Ｓコー４−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・Ｌ−アルギニ
ン塩の製造ニー 実施例１７ｄに従って［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−（３−
アセチルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル）−４
−［（４−フルオロフェニル）メチルコーし一プロリン
２．７ｇを水性アンモニアで処理し、きわめて吸湿性を
有する無色の泡状物質として［１（Ｓ）、４Ｓｌ−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン２．３７９（１００％）を得る。［α］２５−８４
．５°（エタノール中、濃度ｃ−１％）；　ＲｆＯ，５
４（シリカゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（
９０：５：５）で溶離）。
この物質の一部（２，１７ｙ）をメタノール１００ｚＱ
に溶解し、これをＬ−アルギニン１．０９とメタノール
１００ｉＱの懸濁液に、撹拌しながら添加する。室温で
３０分間撹拌（Ｌ−アルギニン全量が溶解）した後、生
成した無色溶液を回転蒸発器で濃縮して無色の粒状固体
を得る。この固体をエーテル２００酎に懸濁して固体を
該溶媒と共につき砕く。エーテルを除き、残留物３．１
７９をエーテル１００ｘ（！に懸濁し、室温で一夜放置
した後、濾過して無色固状の［１（Ｓ）、４Ｓｌ−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−（３−メル
カプト２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ン・Ｌ−アルギニン塩２．９９（８７％）を得た。
融点１２４〜１２７℃；［αコせ−４７°（エタノール
中、濃度ｃ＝１％）。
元素分析、Ｃ＋ａＨｔ。ＦＮＯ３Ｓ−Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４
０１・ｌ／４Ｈ，０として、 計算値：　Ｃ，５２，４２％、Ｈ，６，８０％；Ｎ、１
３．８９％、Ｆ、３．７７％； Ｓ、６．３６％、−８Ｈ，６，５６％、実測値：Ｃ，５
２，４１％；Ｈ，７，０５％；Ｎ、１２．９０％、Ｆ、
３．３３％； Ｓ、６．３５％、　−５ｒ−１，６，３７％。
上記［１（Ｓ）、４　Ｓ］−４−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンを酢酸エチルに溶
解し、ｌ−アダマンタンアミンで処理して［１（Ｓ）、
４　Ｓｌ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルコー
１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン・１−アダマンタンアミン塩を得た
。融点２１７〜２１９℃。
元素分析、ＣＩＩＨ！０ＦＮＯ３Ｓ−ＣＩＯＨ１？Ｎと
して、 計算値：Ｃ，６５，５２％、Ｈ，７，８３％；Ｎ、５．
８８％、 実測値：Ｃ，６６，５５％、Ｈ，８，０４％二Ｎ、５．
７３％。
実施例１９ ａ、　［（２−メトキシフェニル）メチルコトリフェニ
ルホスホニウムクロリドの製造ニー 実施例１８ａに従ってトリフェニルホスフィンを２〜メ
トキシベンジルクロリドで処理し、［（２−メトキシフ
ェニル）メチルコトリフェニルホスホニウムクロリドを
得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−（（２−メトキシフェニル）メチ
ルコーし一プロリンの製造ニー 実施例１７ａの操作に従ってジメチルスルホキシド中、
［（２−メトキシフェニル）メヂル］トリフェニルホス
ホニウムクロリドを水素化ナトリウム、次いでＮ−カル
ボベンジルオキシ−４−ケト−ヒープロリンと反応させ
てＮ〜カルボベンジルオキシ−４−［（２−メトキシフ
ェニル）メチレン］−Ｌプロリンを得る。この物質を実
施例１７ｂに従って水素化し、ｃｉｓ−４［（２−メト
キシフェニル）メチル］−Ｌ−プロリンを得る。
（！、［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−（３−アセチルチ第２
−メチルー１−オキソプロピル）−４−［（２−メトキ
シフェニル）メチル］−Ｌ〜プロリンの製造実施例１７
ｃに従ってｃｉｓ−４−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−Ｌ−プロリンとＤ−３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオニルクロリドを反応さけ、［１（Ｓ）、４
Ｓコー１−（３−アセチルチ第２−メチルー１−オキソ
プロピル）−４−［（２−メトキシフェニル）メチル］
−Ｌ−プロリンを得る。
実施例２０ ａ、　［（４−メチルフェニル）メチル］トリフェニル
ホスホニウムクロリドの製造ニー 実施例１８ａに従ってトリフェニルホスフィンを４−メ
チルベンジルクロリドで処理し、［（４メチルフエニル
）メチル」トリフェニルホスホニウムクロリドを得る。
ｂ、ｃｉｓ　−４−［（４−メチルフェニル）メチル１
Ｌ−プロリンの製造ニー 実施ｆＰＪ１７ａの操作に従ってジメチルスルホキシド
中、［（４−メチルフェニル）メチルコトリフェニルホ
スホニウムクロリドを水素化ナトリウム、次いでＮ−カ
ルボベンジルオキシ−４−ケトーＬプロリンを反応させ
てＮ−カルボベンジルオキシ−４−［（４−メチルフェ
ニル）メチレン］−Ｌ−プロリンを得る。この物質を実
施例１７ｂに従って水素化し、ｃｉｓ−４＝［（４−メ
チルフェニル）メチル］−Ｌ−プロリンを得る。
ｃ、　［１（Ｓ）、４　Ｓｌ　−１［３（アセチルチオ
）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−［（４−
メチルフェニル）メチル］−Ｌ−プロリンの製造実施例
１７ｃに従ってｃｉｓ−４−［（４−メチルフェニル）
メチル］−Ｌ−プロリンとＤ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオニルクロリドを反応させ、［１（Ｓ）、
４Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−２メチル−１−オキ
ソプロピル）−４−［（４−メチルフェニル）メチル］
−Ｌ−プロリンを得る。
実施例２！ ａ、　［（４−メチルチオフェニル）プロピル１トリフ
エニルホスホニウムクロリドの製造：実施例１８ａに従
ってトリフェニルホスフィンを（４−メチルチオフェニ
ル）プロピルクロリドで処理し、［（４−メチルチオフ
ェニル）プロピル１トリフエニルホスホニウムクロリド
を得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［（４−メチルチオフェニル）プ
ロピル］−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例１７ａに従ってジメチルスルホキシド中、［（４
−メチルチオフェニル）プロピル１トリフエニルホスホ
ニウムクロリドを水素化ナトリウム、次いでＮ−カルボ
ベンジルオキシ−４−ケト−Ｌプロリン・フェニルメチ
ルエステルと反応させ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４
−［（４−メチルチオフェニル）プロピレン］−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステルを得る。この物質を実
施例１７ｂに従って水素化し、ｃｉｓ　−４−［（４−
メチルチオフェニル）プロピル］−Ｌ−プロリンを得る
。
ｃ、［１（Ｓ）、４Ｓコー１−［３−（アセチルチオ）
２−メチル−１−オキソブチルコ−４−［（４−メチル
チオフェニル）プロピル］−Ｌ−プロリンの製造： 実施例１７ｃの操作に従ってｃｉｓ−４−［（４−メチ
ルチオフェニル）プロピル］−Ｌ−プロリンとＤ３−ア
セチルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドを反応さ
せ、［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（４−メチ
ルチオフェニル）プロピル］−Ｌ−プロリンを得る。
実施例２２ ａ、［（３−１リフルオロメチルフエニル）メチルコト
リフェニルホスホニウムクロリドの製造ニー実施−Ｈ８
８に従ってトリフェニルホスフィンを３−トリフルオロ
メチルベンジルクロリドで処理して［（トリフルオロメ
チルフェニル）メチル］トリフェニルホスホニウムクロ
リドを得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）メチル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１７ａ
に従ってジメチルスルホキシド中、［（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）メチル］トリフェニルホスホニウム
クロリドを水素化ナトリウム、次いでＮ−カルボベンジ
ルオキシ−４−ケトＬ−プロリンと反応させ、Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−４−［（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）メチレン］−Ｌ−プロリンを得る。この物質を
実施例＋７ｂに従って水素化し、ｃｉｓ　−４−［（３
−）リフルオロメチルフェニル）メチル］−Ｌ−プロリ
ンを得る。
ａ、（４Ｓ）　　１−［４（アセチルチオ）−１−オキ
ソブチル］−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル
）メチル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１７ｃに従
ってｃｉｓ　−４−［（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）メチル］−Ｌ−プロリンと４アセチルチオブヂロイ
ルクロリドを反応させて（４Ｓ）−１−［４−（アセデ
ルチオ）−１−オキソブチル］−４−［（３−トリフル
オロメチルフェニル）メチル］−Ｌ−プロリンを得る。
実施例２３ ａ、（フェニルエチル）トリフェニルホスホニウムクロ
リドの製造ニー 実施例１８ａに従ってトリフェニルホスフィンをフェニ
ルエチルクロリドで処理し、（フェニルエチル）トリフ
ェニルホスホニウムクロリドを得る。
ｂ、ｃｉｓ−４−（フェニルエチル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー ジメチルスルホキシド中、（フェニルエチル）トリフェ
ニルホスホニウムクロリドを水素化ナトリウム、次いで
Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ケト−トープロリン・
フェニルメチルエステルと反応させ、Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−４−（フェニルエチレン）−Ｌ−プロリン・
フェニルメチルエステルを得る。この物質を実施例１７
ｂに従って水素化し、ｃｉｓ−４（フェニルエチル）−
Ｌプロリンを得る。
ｃ、　（４Ｓ）　−１−（３−アセチルチオ−１−オキ
ソプロピル）−４−（フェニルエチル）−Ｌ−プロリン
の製造ニー 実施例１７．ｃに従ってｃｉｓ−４−（フェニルエチル
）−Ｌ−プロリンと３−アセチルチオプロピオニルクロ
リドを反応させて（４Ｓ）−１−（３−アセチルチオ−
１−オキソプロピル）−４−（フェニルエチル）−Ｌ−
プロリンを得る。
実施例２４ ａ、［（シクロヘキシル）メチル］トリフェニルホスホ
ニウムクロリドの製造ニー 実施例１８ａの操作に従ってトリフェニルホスフィンを
シクロヘキシルメチルクロリドで処理し、［（シクロヘ
キシル）メチル］トリフェニルホスホニウムクロリドを
得る。
ｂ、　ｃｉｓ　−４−［（シクロヘキシル）メチルコー
し一プロリンの製造二一 実施例１７ａの操作に従ってジメチルスルホキシド中、
［（シクロヘキシル）メチルコトリフェニルホスホニウ
ムクロリドを水素化ナトリウム、次いでＮ−カルボベン
ジルオキシ−４−ケト−ヒープロリンと反応させ、Ｎ−
カルボベンジルオキシ４−［（シクロヘキシル）メチレ
ン］−Ｌ−プロリンを得る。この物質を実施例１７ｂに
従って水素化し、ｃｉｓ−４−［（シクロヘキシル）メ
チル］−Ｌ−プロリンを得る。
ｅ、［１（Ｓ）、４Ｓコー１−（３−アセチルチオ−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（シクロヘキ
シル）メチル］−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１７ｃ
の操作に従ってｃｉｓ−４−［（シクロヘキシル）メチ
ル］−Ｌ−プロリンとＤ−３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロピオニルクロリドを反応させ、［１（Ｓ）、４　
Ｓ］−１−（３−アセチルチ第２−メチルーＩ−オキソ
プロピル）−４−［（シクロヘキシル）メチル］−Ｌ−
プロリンを得る。
実施例２５ ａ、　［（４−クロロフェニル）メチルコトリフェニル
ホスホニウムクロリドの製造ニー 実施ＰＪ１８ａの操作？こ従って沸騰キシレン８００ｘ
Ｑ中、トリフェニルホスフィンＩ　５８ｙ（０，６０モ
ル）と４−クロロベンジルクロリド９７９を反応させ、
無色固体として［（４−クロロフェニル）メチルコトリ
フェニルホスホニウムクロリドＩ６！９を得る。融点２
８３〜２８５℃。
ｂ、　Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［（４−クロロ
フェニル）メチレン］−Ｌ−プロリンの製造：実施Ｐ１
１７ａの操作に従って水素化ナトリウム１５．２９（０
，３２モル、５０％油性懸濁液として）とジメチルスル
ホキシド３００１ｔＩ２を相互に作用させ、［（４−ク
ロロフェニル）メチル〕トリフェニルホスホニウムクロ
リドｌ　３５９（０，３２モル）とジメチルスルホキシ
ド３００ｘ＆の懸濁液（７０℃に加温した後、２２℃に
冷やしたもの）、次いでＮ−カルボベンジルオキシ−４
−ケト−ヒープロリン２６．４ｇ（０，１モル）のジメ
チルスルホキシド８０１ρ溶液で処理し、粘着性を有す
る泡状物として淡黄色生成物１３９を得る。この物質を
アセトニトリル３０ｚ（ｌに溶解し、ジシクロヘキシル
アミン６．５９で処理し、無色に近いＮ−カルボベンジ
ルオキシ−４−［（４−クロロフェニル）メチレン１Ｌ
−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩１５゜３９を得
る。融点１８０〜１８２℃（１７７℃で焼結）；［α］
ｐ＋６．２°（クロロホルム中、濃度Ｃ＝１％）。
元素分析、ＣｙｏＨ＋ｅＣ（ＪＮＯ＋”　Ｃ＋＊Ｈ！３
Ｎとして、 計算値：　Ｃ，６９，４１３％、Ｈ，７，４７％；Ｎ、
５．０７％、Ｃ＆、６．４１％、 実測値：　Ｃ，６９，１４％、Ｈ，７，２０％二Ｎ、５
．０３％；ＣＩ２，６．２３％。
このジシクロヘキシルアミン塩生成物７．５ｇを実施例
１７ａの操作に従って酢酸エチルに懸濁し、１０％硫酸
水素カリウムで処理し、粘着性のＮカルボベンジルオキ
シ−４−［（４−クロロフェニル）メチレン］−Ｌ−プ
ロリン５．３９を得る。
ｃ、　ｃｉｓ　−４−［（４−クロロフェニル）メチル
］−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩の製造： Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−［（４−クロロフェニ
ル）メチレン］−Ｌ−プロリン５．３ｇ（０，０１モル
）のエタノール１５０ｚ（Ｊ溶液を二酸化白金０．４５
９で処理し、パル水素化装置上、出発圧力１５１ｂｓ（
ビンゲージ）で振盪する。水素の吸収を注意して監視し
、圧力５１ｂｓに低下したときは速やかにビンに水素を
満たしてその圧力を１５１ｂｓにする。８分後に水素の
吸収速度の顕著な低下が観察される。合計１０分後（水
素圧２１．５１ｂｓ）に水素化を止める。触媒を濾別し
て（窒素雰囲気下にセライトベツドに通して）これをエ
タノールでよく洗い、濾液と洗液を合して蒸発させ（最
終的に０．２ｘｘＨｇで）、砕けやすい無色の泡様物質
としてＮ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ−４−［（４
クロロフエニル）メチル］−Ｌ−プロリンを得る。
この物質４．５９（０，０１２モル）を酢酸（３０〜３
２％）中、臭化水素２５ｍ１２で処理し、ゆるく栓をし
て磁気撹拌する。３０分後、黄橙色混合物（幾らかの結
晶生成物が分離する。）をエーテルで５００ｊＩＱに希
釈し、冷やしながら３０分間撹拌して沈澱生成を完成さ
せる。窒素雰囲気下に明桃色の生成物を濾取してエーテ
ルで洗い、減圧下に乾燥してｃｉｓ−４−［（４−クロ
ロフェニル）メチル］−Ｌ−プロリン臭化水素酸塩３．
３９を得る。融点２３３〜２３５℃（徐々に暗色となり
、焼結した後、分解）；［α］甘せ１．５°（メタノー
ル中、濃度Ｃ−１％）。
元素分析、Ｃ＋ｔＨ＋＋Ｃ１２Ｎ０ｔ−ＨＢｒとして、
計算値：Ｃ，４４，９５％、Ｈ，４，７２％；Ｎ、４．
３７％；Ｂｒ、２４．９２％ 実測値：Ｃ，４５，０３％；Ｈ，４，７２％；Ｎ、４．
３８％；Ｂｒ、２４．６５％ ｄ、　［１（Ｓ）、４　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ
−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（４クロ
ロフエニル）メチル］−Ｌ−プロリンの製造：実測値１
７ｃの操作に従って水３５ｚ（ｌ中、ｃｉｓ−４−［（
４−クロロフェニル）メチル］−Ｌ−プロリン臭化水素
酸塩３．３９（０，１０モル）とＤ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロピオニルクロリド２．１９（０，０１
１６モル）を、炭酸ナトリウムの存在下に反応させ、淡
桃色のガラス様生成物４゜０９を得る。これを酢酸エチ
ル３０ｘＱに溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．Ｏｇ
で処理して粗ジシクロヘキシルアミン塩４．２５９を得
る。融点１８８〜１９０℃（１８１℃で焼結）；［α］
背−６７゜（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。アセトニ
トリル１００ｊＩＩｌ！から結晶化して［１（Ｓ）、４
　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−４−［（４−りａロフェニル）メチル
７−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩３．６９
を得る。融点１８９〜１９１℃（Ｉ　Ｆ３１’Ｃで焼結
）；［αコ２５ｅｓ℃（エタノール中、濃度ｃ＝１％）
。
元素分析、Ｃ＋５ＨｔｔＣ１２ＮＯａＳ−Ｃ１ｔＨｘｓ
Ｎとして、 計算値：　Ｃ６３，７５％、Ｈ，８，０２％；Ｎ、４．
９６％、（Ｊｌ、６．２７％。
Ｓ、５．６７％、 実測値：　Ｃ，６３，７５％：Ｈ，７，９４％；Ｎ、４
．９３％：Ｃｆｆ、６．２８％；Ｓ、５．４３％。
このジシクロヘキシルアミン塩純品３．５９を実施例１
７ｃに従って酢酸エチルに懸濁し、１０％硫酸水素カリ
ウムで処理することにより該塩を遊離酸に変換し、粘着
性の泡様物質として［１（Ｓ）。
４　Ｓ］−１−（３−アセチルチオ−２−メチル−１オ
キソプロピル）−４−［（４−クロロフェニル）メチル
］−Ｌ−プロリン２．５９を得る。［α」２５１０７°
　（エタノール中、濃度ｃ＝１％）：　Ｒｒｏ、５４（
シリカゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（９０
：５：５）で溶離、りんモリブデン酸および加熱により
可視化）。
ｅ、［１（Ｓ）、４Ｓ］−４−［（４−クロロフェニル
）メチル］−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの製造ニー水１１ｚｊ
中、［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−（３−７セチルチオー２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（４−クロロ
フェニル）メチル］−Ｌ−プロリン２．４ｇ（０，００
６２モル）を濃水酸化アンモニウム４．５ｘ（ｌで処理
し、無色の無定形固体として［１（Ｓ）、４　Ｓ］−４
−［（クロロフェニル）メヂルコ−１−（３−メルカプ
ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン
１．９５９を得た。融点５０〜５３℃（４３℃前後で焼
結）；［α］付−７４゜（エタノール中、濃度ｃ−１％
）；　ＲｆＯ，４６（シリカゲル上、塩化メチレン：メ
タノール・酢酸（９ｏ：５；５）で溶離、りんモリブデ
ン酸および加熱で可視化）。
元素分析、Ｃｌ１ｌＨ２０Ｃ１２ＮＯ３Ｓ　・０．２５
ｔＬＯとして、 計算値：　Ｃ，５５，４８％、Ｈ，５，９６％；Ｎ、４
．０４％；Ｃｌ、１０．２４％；Ｓ、９．２６％、 実測値：Ｃ，５５，４８％：Ｈ，６，０２％；Ｎ、４．
２７％、　（Ｊｌ、　Ｉ　Ｏ，３９％；Ｓ、９．１９％
。
この物質を酢酸エチル中、■−アダマンタンアミンで処
理して［１（Ｓ）、４　Ｓ］−４−［（４−クロロフェ
ニル）メチル１〜１−（３〜メルカプト−２メチル−１
−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・１−アダマンタン
アミン塩を得た。融点２１８〜２２０℃（分解、２１４
℃で焼結）。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｒ＿１は−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｍ−（シクロアルキル）、１−シクロヘキセ
    ニル、１，４−シクロヘキサジエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（α−ナフチル）または−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−（β−ナフチル）；ｍは０、１、２または
    ３；Ｒ＿５は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
    数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
    ルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオまたはフェニ
    ルメチル；ｑは１、２または３（但しＲ＿５が水素、メ
    チル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合のみ
    ｑは１より大である）を表わす］。 ２、Ｒ＿１がシクロヘキシルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； ｍが０、１または２；Ｒ＿５が水素、メチル、メトキシ
    、メチルチオ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル
    またはヒドロキシである前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がシクロヘキシルである前記第２項記載の化
    合物。 ４、Ｒ＿１がフェニルである前記第２項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１がフェニルメチルである前記第２項記載の化
    合物。 ６、Ｒ＿１が（４−フルオロフェニル）メチルである前
    記第２項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が（４−クロロフェニル）メチルである前記
    第２項記載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元して 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とする４−置換プロ
    リン類の製造法 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル；Ｒ＿１は−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｍ−（シクロアルキル）、１−シクロヘキセ
    ニル、１，４−シクロヘキサジエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（α−ナフチル）または−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−（β−ナフチル）；ｍは０、１、２または
    ３；Ｒ＿５は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
    数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
    ルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオまたはフェニ
    ルメチル；ｑは１、２または３（但し、Ｒ＿５が水素、
    メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合の
    みｑは１より大である）を表わす］。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
CA1258853A (en) * 1982-04-30 1989-08-29 Rudiger D. Haugwitz Substituted 4-phenoxy prolines
US4468519A (en) * 1982-06-14 1984-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4623729A (en) 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4508901A (en) * 1982-08-19 1985-04-02 Eli Lilly And Company Quiuolizine and indolizine enzyme inhibitors
US4404282A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitor
US4404281A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitors
GR78665B (ja) * 1982-08-19 1984-09-27 Lilly Co Eli
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4456595A (en) * 1982-12-06 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4675408A (en) * 1983-08-01 1987-06-23 Eli Lilly And Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4594431A (en) * 1983-08-01 1986-06-10 Eli Lilly Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4602092A (en) * 1983-09-19 1986-07-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
US4501901A (en) * 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4594199A (en) * 1983-09-19 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making phosphinic acid intermediates
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
US4649147A (en) * 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
DE3814663C2 (de) * 1987-05-01 1999-12-02 Squibb & Sons Inc Triphenyler, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
US4851514A (en) * 1987-05-01 1989-07-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby
US4937355A (en) * 1989-01-17 1990-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives
AU632596B2 (en) * 1989-08-21 1993-01-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
US7659305B2 (en) * 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
SE0302381D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485819A (en) * 1968-07-02 1969-12-23 Squibb & Sons Inc Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins
US3946000A (en) * 1973-10-31 1976-03-23 Bristol-Myers Company 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
CA1109475A (en) * 1978-07-27 1981-09-22 Miguel A. Ondetti Thiopropanoylamino acid derivatives
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines

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AT374453B (de) 1984-04-25
FR2491063A1 (fr) 1982-04-02

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