DE2652256A1 - Polyprenyl-derivate - Google Patents

Polyprenyl-derivate

Info

Publication number
DE2652256A1
DE2652256A1 DE19762652256 DE2652256A DE2652256A1 DE 2652256 A1 DE2652256 A1 DE 2652256A1 DE 19762652256 DE19762652256 DE 19762652256 DE 2652256 A DE2652256 A DE 2652256A DE 2652256 A1 DE2652256 A1 DE 2652256A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hexadecatetraen
carbon atoms
compound
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762652256
Other languages
English (en)
Other versions
DE2652256C2 (de
Inventor
Shinsaku Kobayashi
Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of DE2652256A1 publication Critical patent/DE2652256A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2652256C2 publication Critical patent/DE2652256C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/18—Acetic acid esters of trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

woran
R1 und R'
gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem aliphatischen Acylteil bedeuten,
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem aliphatischen Acylteil bedeutet,
eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und,
709822/0983
wenn h eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, die R -Gruppen gleich oder verschieden sein können?unter der Voraussetzung, daß, wenn η 1 oder 2 bedeutet, zumindestens einer der Reste
1 2
R und R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe bedeutet. Diese Derivate sind in der Medizin zur Behandlung von peptischem Ulcus geeignet .
Die Erfindung betrifft somit neue Polyprenyl-Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung Polyprenyl-Derivate der Formel
CH B1 CHpR2 CH, I 2 I 2 j 3
h-C=CH-CH -OK* (I)
1 2
R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylteil darstellen,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylteil darstellt und
η · eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und,
2 wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, die R -Reste gleich oder verschieden sein können und, wenn η 1 oder 2 be-
1 2
deutet, zumindest einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe,
709822/0983
eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe bedeutet«
Pie erfindungsgemäßen Polyprenyl-Derivate (I) sind in der ' Medizin zur Behandlung von peptischem Ulcus wertvoll.
Ί 2 In der vorstehenden Formel (I) können R und R gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy und Octyloxy, eine aliphatische Acyloxygruppe, wie eine Alkanoyloxygruppe, z.B. Acetoxy, Propionyl- ©xy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy, 2-Methylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Oetanoyloxy, 2-Äthylhexanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, n-Lauroyloxy, Myristoyloxy, Pentadecanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, und eine Alkenoyloxygruppe, z.B. Acryloyloxy, Crotonoyloxy, 3-Butenoyloxy, Methacryloyloxy, Tigloyloxy, Sorboyloxy, 10-Undecenoyloxy und Oleoyloxy, eine aromatische Acyloxygruppe, wie eine Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z„B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom und Fluor, oder eine araliphatische Acyloxygruppe, wie Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy und Cinnamoyloxy, bedeuten.
R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, eine aliphatische Acylgruppe, wie eine Alkanoy!gruppe, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methyl-nvaleryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhexanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Pentadecanoyl, PaI-mitoyl und Stearoyl, und eine Alkenoylgruppe, z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Tigloyl, Sorboyl, 10-Undecenoy! und Oleoyl, eine aromatische Acylgruppe, wie eine
709822/0983
Benzoylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Alkyl— gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom und Fluor, oder eine aromatisch-aliphatische Acylgruppe, wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Cinnamoyl .
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung liegen in Form verschiedener geometrischer Isomerer in Abhängigkeit von der Konfiguration der Doppelbindungen vor. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen werden gemäß der von IÜPAC in The Journal of Organic Chemistry, Band 35, 2849 (1970) vorgeschlagenen E,Z-Bezeichnungsweise gekennzeichnet. Die Isomeren und Mischungen der Isomeren werden der Einfachheit halber nachfolgend inklusiv durch die einzige Formel (I) gekennzeichnet, jedoch sei festgestellt, daß die einzige Formel (I) nicht den Bereich der Erfindung beschränken soll.
Gemäß dem Stand der Technik ist bekannt, daß Geranyl-farnesylacetat (Gefarnate) eine anti-ulcerogene Aktivität besitzt (E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn. ,· 1964, 147, Nr.1-2, 113). Jedoch bestand ein zunehmendes R^dür-Fni s für ein neues und verbessertes Medikament, das gegenüber einem breiten Bereich von Geschwüren, insbesondere gegenüber peptischem Ulcus, wie gastrischem Ulcus oder Duodenal-Ulcus, wirksamer ist.
Man befaßte sich jahrelang mit Studien, um neue Pharmazeutika aufzufinden, indem man einen physiologisch aktiven Bestandteil von Pflanzen isolierte. Als Ergebnis dieser Untersuchungen konnte man eine Diterpentendiol-Verbindung, (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, aus Pflanzen isolieren, die der Familie Croton angehören, insbesondere aus Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.), die in Thailand wachsen,und man konnte auch eine chemische Synthese dieser Diterpendiol-Verbindung sowie ihrer Homologen und Derivate durchführen.
709822/0983
AO
Als weiteres Ergebnis dieser Studien wurde überraschenderweise gefunden, daß die vorstehend genannte Diterpenoid-Verbindung und deren Homologe und Derivate, d.h. die Verbindungen der Formel (I), bei der Behandlung von peptischem Ulcus in hohem Ausmaß bei gleichzeitig niedriger Toxizität wirksam sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf Grund der vorgenannten Untersuchungsergebnisse vervollständigt.
Demgemäß ist es ein primäres Ziel der Erfindung, eine neue Gruppe von Polyprenyl-Derivaten der vorstehenden Formel (I) zur Verfügung zu stellen, die eine starke anti-ulcerogene Aktivität besitzen.
Erfindungsgemäß werden neue Polyprenyl-Derivate (I) zur Verfügung gestellt, die als Medikamente für die Behandlung von peptischem Ulcus verwendbar sind.
Von den Polypreny!-Derivaten (I) können als bevorzugte Gruppe diejenigen Verbindungen der Formel (I) genannt werden, 1 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und, wenn η 2 oder 3 bedeutet, die
2
R —Reste gleich oderverschieden sein können, vorausgesetzt, daß, wenn η 1 oder 2 bedeutet, zumindest einer der Reste R
und R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet.
Als bevorzugtere Gruppe der Polyprenyl—Derivate (I) können diejenigen Verbindungen genannt werden, die die Formel (I)
1 2
besitzen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, R eiu Was-
709822/0983
serstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn η 1
2
bedeutet, R die vorstehend definierte Gruppe mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms bedeutet und, wenn η 2 oder 3 bedeu-
2
tet, zumindest einer der Reste R die vorstehend definierte Gruppe mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms darstellt.
Als bevorzugteste Gruppe der Polyprenyl-Derivate (I) können diejenigen Verbindungen der Formel (I) erwähnt werden, worin
1 2
R ein Wasserstoffatom bedeutet, R in der Seitenkette in 7-Stellung der Strukturformel eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-
oxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe darstellt, R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.
Die Aktivitäten der vorliegenden Polyprenyl-Derivate, die den Ulcus unterdrücken, sind aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsversuchen ersichtlich.
(1) Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus Testverfahren
Die Untersuchung wurde gemäß der von C. Blackmann, D.S. Campion und F.N. Fastier in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Band 14, 112 (1959) beschriebenen Methode durchgeführt, die wie folgt abläuft:
709822/0983
AX,
Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (ddY-Stämme, Körpergewicht: 28 bis 33 g) verabreicht, und
30 Minuten danach wurde in einer Dosis von 10 mg/kg Reserpin subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reserpin-Verabreichung wurde das Tier getötet, und der Magen wurde isoliert. Der Magen wurde mit 2 ml von 0,5%-igem Formalin aufgebläht
und fixiert. Dann wurde der Magen durch Aufschneiden entlang der größeren Krümmung geöffnet, und der Ulcus-Bereich
wurde mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen. Die Ul-Cus-Bereiche der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe
wurden verglichen, und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet.
ρ
*1) Ulcus-Bereich (mm ): Summe eines jeden Ulcus-Bereiches
(Länge χ Breite)
Te s terq ebni sse
Die Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus, die sich zeigte, wenn die Testverbindung intraperitoneal verabreicht wurde, ist in der Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Test-Verbindung
Dosisdag/kg, i.p.)
Anzahl der Inhibitions-Mäuse verhältnis (%)
Ver
bindung		 A 100
It B 100
Il C 100
Il D 137
Il E 171
Il F 220
Il G 109
5 68,4
5 65,0
VJ) 59,0
VJ) 54,2
5 64,5
VJi 63,3
VJ) 45,0
7 0 982 2/0983
Verbind g. H I Sefarnate 100 5 57,0
Il J 127 5 6S5
Il K 100 5 ^9,4
Il L 100 5 58,7
Il . M ' 100 5 55,3
Il N 77,8 5 " 6o,l
Il O 105 5
It P 122 5 7-V
Il Q 150 5 ^5,7
Il 193 5 56,2
100 5 10,0
Verbindung A: (E^E^^ 2,6,1O1lV-hexadecate traen-l-ol
B:(E,Z,E)-u.(E,Sf3)-7-Hydroxyjiethyl-3,ll,15-trine thyl-2,6,10 f l^i—hexadecat e traen-l-ol C:(E,Z,E)-,(E,S,E)-,(S,Z,E)-U.(Z,E,E)-7-Hydroxy-
Di(E,Z,E)-7-Hydroxycethyl-3ill,15-triaethyl-2,6,10Jl4
hexadecatetraen-l-ol-diacetat
E : (E, Z ,E ) -7-Hy droxyae thyl-3,11,15- trime thyl-2,6,10, 1^
hexadecatetraen-l-ol-dibeazoat
P: (E1Z,E)-7-Hydroxyme thyl-3 ,!!,l^-triaethyl^,6,10,1^
hexadecatstraea-l-ol-dilaurat
G: (E, Z ,E) -7-Hydrox3-!nethyl-3,11,15-triaethyl-2,6,10,l-'f
hexadecatetraen-1-ol-diaethyläther
709822/098 3
Verbindung H:(E,Ε,Ε) -7-Hydroxycethyl-3, H, 15-trinethyl-2 f 6,10, l*i~ hexadecatetraen-1-ol
Is (EtE,E)-7-Hyäroxyrr.ethyl-3,li;i5-triaethyl-2i6,10,14-hexadecatetraea-1-ol-diacetat
J: (Z,E,E)-7-Hyaroxy:sethyl-3,ll,15-triEethyl-2,6,10,l'!-- ' hexadecatetraen-l-ol
K: (E,Z,Z)-u.(S,E,Z)-7-Hydroxy2iethyl-31ll,15-triniethyl-
2,6t10,lit-hexadecatetraeii-l-ol " Ls (E1E1E)-, (E,Z,S)-, (E,E,Z)- u.(E,Z,Z)-ll-Hydroxy-
iaethyl-3,7; 15-trinethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-
en-l-ol
" M: (E,Z)-u.(S,E)-7-HydroxyEiethyl-3,ll-diaethyl-2,5,10-
dodecatrien-1-ol
" N: (E.Z,E,E)-u.(S,E,E,E)-7,15-Diliydroxyaethyl-3,lldinethyl-2,6,10tl^-hexadecatetraen-1-ol
" . O: (S,E,E,E)-,(E,Z,E,E)-,(E,S,Z,E)-u.(E,Z,Z,E)-7-
Hydroxyirie thy 1-3, Il, 15, IS -1 e trai^e thyl-2,6 1 10·, l^f, lS eicosapentaen-1-ol
" P: (Ε,Ε,Ε,Ε)-,(E,Z1E^)-J(E1E,Z,E)-U-(E1Z1Z^)-?-
Hydroxyne thyl-3,11,15,19- te trarae thyl-2,6,10, lA, 18-
eicosapentaen-1-ol-diacetat
» Q: (E.E,E,E)-,(S,Z,E,E)-,(E,E,Z.E)-U.(E,Z,Z,E)-7-
Hydroxyaethyl-3,11,15,19-tetracethyl-2,6,10,3A ,18-
eicosapentaen-l-ol^ dibenzoat
709822/0983
- yr-
(2) Aktivität gegenüber einem durch Streß hervorgerufenen Ulcus Testverfahren
Der Test wurde gemäß der von K. Takagi und S. Okabe in The Japanese Journal of Pharmacology, Band 18, 9 (1968) beschriebenen Methode durchgeführt, die wie folgt abläuft:
Männliche Ratten (Donryu-Stamm, Körpergewicht: 200 bis 220 g) wurden unter Einschränkung in einem Streß-Käfig gehalten und vertikal in ein bei 23 ± 1°C gehaltenes Wasserbad bis zur Höhe des Schwertfortsatzes des Tieres eingetaucht. Nach einer Eintauchzeit von 8 Stunden unter Einschränkung wurden die Tiere getötet. Der Magen wurde mit Formalin fixiert und sein
*2)
Ulcus-Index gemessen. Die Ulcus-Indices der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen und die Inhibitionsverhältnisse berechnet. Die Test-Verbindung wurde 3 Tage vor und unmittelbar vor dem Eintauchen unter Einschränkung verabreicht.
*2) Ulcus-Index (mm): Summe der Länge eines jeden linearen
Ulcus
Testergebnisse
Die Aktivität gegenüber durch Streß hervorgerufenem Ulcus, die bei oraler Verabreichung der Test-Verbindung erhalten wurde, ist in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Test- Dosis (p.a. Anzahl der Ulcus- Inhibitions-Verbindung Qg/kg/Tag χ 2O Ratten Index verhältnis
Kontrolle —
Verbindung A 10
30
100
Gefarnate 100
300
16 22,3 -
5 ,18,5 17
6. 15,8 57*
11 12,7 *3*
5 25,5 -13
11 55,0 -57
709822/0983
*: Signifikante Inhibition bei einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
(3) Aktivität gegenüber einem durch Cysteamin hervorgerufenen Duodenal-Ulcus Te s tv erf ahr en
Der Test wurde nach der von H. SeIye und S. Szabo in Nature, Band 244, 458 (1973) beschriebenen Methode durchgeführt, die folgendermaßen abläuft:
Männliche Ratten (Donryu-Stamm, Körpergewicht: 200 bis 220 g) ließ man über Nacht hungern, und man behandelte sie oral mit 300 mg/kg Cysteamin, um einen Duodenal-Ulcus zu induzieren. Die Test-Verbindungen wurden viermal oral verabreicht, d.h. 2 Tage vor, unmittelbar vor und am Tag nach der Cysteamin-Behandlung. Die Tiere wurden 2 Tage nach der Cysteamin-Be-
*3)
handlung getötet, und der duodenale Ulcus-Index wurde bestimmt. Die duodenalen Ulcus-Indices der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen, und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet.
«3):" Duodenal-Ulcus-Index: Ulcus eines jeden Tieres, das gemäß den folgenden Kriterien beurteilt wurde.
0: keine krankhafte Veränderung
1: hämorrhagische Flecken
2: Produkt mit Längen- und Breiten-Durchmessern (S) 1 16 mm
5: perforiertes Ulcus
70 9 8 2 2/0983
Testerqebnisse
Die Aktivität gegenüber einem durch Cysteamin hervorgerufe- · nen Duodenal-Ulcus, die sich bei einer oralen Verabreichung der Verbindung ergab, ist in Tabelle III angegeben.
Tabelle III . ' .'
, _ , Duodenaler
Test- Dosis (p. o. Anzahl der uicus- Inhibitions-Verbindung mg/kg/Tag x 2O Ratten Index verhältnis
Kontrolle 100 20 2,45 13
Verbindung A 300 10 2,00 . 3h*
300 18 1,56 10
Gefarnate 1000 10 2,20 31
L-Glutamir. ' 10 . 1,70 '
*: Signifikante Inhibition bei einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
Die akute Toxizität der Verbindung A ist in Tabelle IV angegeben. -
Tabelle IV
Unter- Verabreichungs-
suchtes Dosis (oral) Tod/Uberleben
ddY-Stamm
5000 mg/kg 0/5
. männliche Maus
Donryu -Stamm
1000 mg/kg 0/5
männliche Ratte
709822/0983
Wie aus den Tabellen hervorgeht, sind die genannten Verbindungen der Formel (I) als Medikamente zur Behandlung von peptisch em Ulcus verwendbar.
Diese Verbindungen können parenteral durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder oral in Form von Tabletten,Kapseln, Granulaten, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann von der Kondition, dem Alter, dem Gewicht, der Verabreichungsart und ähnlichem abhängen, wobei einem Erwachsenen gewöhnlich eine Dosierung von 10 bis 1000 mg pro Tag aufeinmal oder in Form von 2 bis 4 aufgeteilten Anteilen verabreicht wird.
Vertreter der Verbindungen der vorgenannten Formel (I) sind nachfolgend angegeben. Jedoch stellen diese Beispiele keine Einschränkung der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.
1. 7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,lO-dodecatrien-1-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
2. 7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und dessen Diacetat, Dicaproat, Dilaurat, Dipalmitat, Dicrotonat, Dibenzoat, Bis-p-methylbenzoat, Bis-p-methoxybenzoat, Bis-p-chlorbenzoat, Bisphenylacetat und Dicinnamat
3. 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-dimethyläther
4. 11-Hydroxymethy1-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
5. 7,15-Dihydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und dessen Triacetat und Tribenzoat
6. 7-Hydroxymethyl-3,11,15,l9-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
7. 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19, 23-pentamethyl-2, 6,10,14,18, 22-tetracoL ahexaen-1-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
70982 2/0983
Die vorstehend genannten Verbindungen liegen auf Grund der Konfiguration der Doppelbindungen in einer Anzahl von Isomeren vor. Daher können die genannten Verbindungen in Form einer Anzahl von Isomeren, die nachfolgend angegeben werden, und Mischungen dieser Isomeren erhalten werden.
Verbindung 1: (E,Z)- und (E,E)-Isomere
Verbindungen 2 und 3: (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere
Verbindung 4:' (E,E,E)-, (E,Z,E)-, (E,E,Z)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)- und (E,Z,Z)-Isomere
Verbindung 5: (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und (E,E,E,E)-Isomere
Verbindung 6: (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (Z,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-Isomere.
Verbindung 7: (E,E,E,E,E)-, (E,Z,E,E,E)-, (E,E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E,E)-, (Z,Z,E,E,E)-, (Z,E,Z,E,E)-, (Z,Z,Z,E,E)- und (E,Z,Z,E,E)-Isomere
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die genannten Verbindungen der Formel (I) nach den folgenden Verfahren erhalten werden·
Verfahren I
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol, eine der Verbindungen der vorstehenden Formel(I), kann durch Extrahieren einer Pflanze, die der Familie Croton angehört, und Isolieren der gewünschten Verbindung aus dem Extrakt erhalten werden.
Das Pflanzenmaterial, das der Extraktion unterzogen wird, kann aus rohen Wirkstoffen bestehen, die von Pflanzen der Familie Croton, die in Thailand wachsen, herstammen, wobei die Pflanzen durch Plau-noi (Croton Columnax'is Airy Shans, ein weiterer Name; Croton joufra Roxb.), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.) ver-
'709822/0983 .
anschaulicht v/erden. Plau-noi ist bevorzugt.
Es besteht hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels für die vorgenannte Extraktion insoweit keine Einschränkung, als es zu den üblicherweise für die Extraktion von Pflanzenbestandteilen verwendeten Lösungsmitteln gehört. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol; ein Äther, wie Äthyläther und Isopropyläther; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform; ein Essigsäureester, wie Methylacetat und Äthylacetat; ein niedrig-Alkylketon, wie Aceton und Methylethylketon, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol.
Die Isolierung der vorgenannten Verbindung aus dem Extrakt kann durch Anwendung üblicher, für die Gewinnung neutraler Bestandteile verwendeter Verfahren durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesem Verfahren können vorzugsweise die Säulen— Chromatographie oder die Kristallisation ihres Derivats angewendet werden, um die gewünschte Verbindung zu isolieren.
Die Verfahren können folgendermaßen dargestellt werden: Der wie vorstehend erhaltene Extrakt öder ue&seu wäßrige Suspension wird mit einem Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, gewaschen, um das Lipoid zu entfernen, und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol und Äther, extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wird mit einer wäßrigen Lösung, die ein Alkylihydrogencarbonat, wie Natriumhydro gen carbon at und Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, enthält, gewaschen, um die sauren Materialien zu entfernen. Die so erhaltene organische Lösung wird auf eine Säule gegeben, die beispielsweise aus Silicagel, Aluminiumoxyd oder Kieselsäure bzw. Kieselerde besteht, und mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthyläther, Benzol, Chloroform, Äthylacetat und Aceton, Mischungen dieser Lösungsmittel und Mischungen zwischen
?09822/0983
diesen Lösungsmitteln und Petroleumlösungsmitteln bzw. Erdöllösungsmitteln bzw. Naphthalösungsmittein, wie n-Pentan und η-Hexan, eluiert. Die gewünschte Verbindung mit der vorgenannten Bezeichnung kann erhalten werden, indem man das Lösungsmittel aus dem Eluat verdampft.
Die vorstehend erhaltene gewünschte Verbindung kann nötigenfalls nach üblichen Verfahren, wie die Bildung eines ihrer Derivate oder Destillation unter vermindertem Druck, weiter gereinigt werden. Bei dem Reinigungsverfahren durch Herstellung von Derivaten wird die aus dem Pflanzenextrakt erhaltene neutrale Komponente mit einem üblicherweise für die Bildung von kristallinen Alkoholderivaten verwendeten Reagens, wie 3,5-Dinitrobenzoylchlorid, Phenyl!socyanat und Phthalsäureanhydrid zur Gev/innung des kristallinen Derivats behandelt. Das so erhaltene Derivat wird dann unter Erzielung der gewünschten reinen Verbindung hydrolysiert.
Verfahren II
Eine Verbindung der angegebenen Formel (I) mit der 6Z-Konfiguration und der 7-Hydroxymethylgruppe, nämlich eine Verbindung der Formel
CH^ CH0R5 CH0OH CH
I I I I 6
CH -C=CH-CH-CCH-C =CH-CHj—--CH-C=G-CH-CH-C=CH-CH-OR , (II) ρ 2 2 2 n-1 2 Zi *- ^ ^
4 5
in der R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine AIkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
CH0R7 CH-R8
1 I + 10 - ■ ■
CH -C=CH-OT-*CH -C=CH-CH0·)—--CH-CH-P(R ) X (Hl) y 2 2 c. n-1 d 2. j
70 9822/0983
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeu—
Ί0
ten, R einen Kohlenv/asser Stoffrest, wie Phenyl und n-Butyl, darstellt, X ein Halogenatom, wie Brom und Jod, bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, und eine Verbindung der Formel
OH5
OHC-CH -CH -C=CH-CH -OR9 . (IV)
9
worin R eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Paraformaldehyd in Gegenwart einer Base umsetzt und die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel
7 8 9
worin R , R , R und η die verstehend angegebenen Bed besitzen, entfernt.
Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe insoweit, als sie nicht andere Teile der Verbindung beeinträchtigt, wenn die Schutzgruppe in die freie Hydroxylgruppe übergeführt wird. Diese Schutzgruppe wird veranschaulicht durch 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppen, die Sauerstoff oder Schwefel in dem Ring enthalten, der substituiert sein kann mit Alkoxy, wie 2-Tetra hydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, eine Alkoxy-(niedrig)alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, 1-jLthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl und 1-Methoxy-l-methyläthyl, und eine Tri-(niedrig)alkylsilylgruppe, wie Tri.aethyl-
709822/0983
silyl, Triäthylsilyl, Tri-n~propylsilyl, Triisopropylsilyl, Tri-n-butylsilyl und Triisobutylsilyl. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Methoxy-l-methyläthyl und Trimethylsilyl. Jedoch sind diese Beispiele nicht einschränkend.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion, die die Verbindung der Formel (III), die Verbindung der Formel (IV) und Paraformaldehyd umfaßt, zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Bezüglich der verwendeten Base besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es sich um eine Base handelt, die für die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet wird. Bevorzugt ist ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium. Ebenso besteht keine spezielle Einschränkung bezüglich des verwendeten Lösungsmittels insoweit, als es an der Reaktion nicht teilnimmt. Bevorzugt sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise eine relativ niedrige Temperatur und liegt am bevorzugtesten zwischen -80 C und Raumtemperatur. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium oder Argon, durchgeführt. Die bevorzugteste Verfahrensweise für diese Reaktion ist die folgende. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Base, wie η-Butyllithium, bei -5 bis 00C in einem Inertgasstrom, wie Argon, zugeführt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei ca. -78 C zugegeben, sek. Butyllithium oder tert.-Butyllithium wird bei ca. -50 C zugegeben, und Paraformaldehyd wird zwischen -10 C und Raumtemperatur zugegeben, wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert, vor allem in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich ist ein Zeitraum von 2 bis 6 Stunden erforderlich.
70 9822/0983
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel (V) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion die Reaktionsmi— schung su Eis-Wasser zugegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, gereinigt werden.
Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung der vorgenannten Formel (II), die die Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aus der Verbindung der vorgenannten Formel (V) umfaßt, kann in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe ausgewählt werden. Beispielsweise wird, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine heterocyclische Gruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl, oder eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, ist, die Reaktion leicht durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (V) mit einer Säure in Kontakt bringt. Bevorzugte Säuren sind eine organische Säure, wie Ameisensäure, £<SL)iyijuurC) £ j-u^/J-uuijaui. c uiiu ^j-lUXUUlauilUlIiuUI c, UlXU fci-Hlfc; anorganische Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Jedoch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, um die Reaktion auf milde Weise durchzuführen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser Alkohole. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Raumtemperatur bevorzugt ist. Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, wie TrimethylsiIyI, so wird die Reaktion leicht durchgeführt, indem man die Verbindung (V) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder Base in Kontakt bringt. Als Säure und Base können eine Säure, wie eine organische Säure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und eine
709822/0983
anorganische Säure, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, eine Base, wie das Hydroxyd eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, z.B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, und das Carbonat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, z.B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, genannt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird im allgemeinen vorzugsweise Raumtemperatur verwendet. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise erhalten werden. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung nach Vervollständigung der Reaktion neutralisiert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Saulenchromatohraphie und die Dünn— Schichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren III
Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung der Z- und Ε-Isomeren in 6-Stellung, nämlich eine Verbindung der Formel
CHB* CH R5 CH-R11 CIU
I 2 I 2 ,2 , j,
CH3-C=CH-CH2* CH2-C=CH-Ch2^-1CH2-C=C-CH2-CH2-C=CH-CH -OR6 (YD
ZH. Und
darstellt, worin R , R , R und η die angegebenen Bedeutungen
ΊΊ
besitzen und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
709822/0983
12 i
CH2H CH2H
-C^H-CH^^-C^-CO-A (VII)
12 13
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasser stoff a torn, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, A eine Methylgruppe, eine geschützte Hydroxymethylgruppe, eine geschützte Formylgruppe oder eine Alkoxyraethylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Verbindung der Formel
CH
in + · 3A
X"(R ) P-CH2-CH2-Ch2-C=CH-CH2-OR (VIII)
10
worin R und X die vorstehend angebenen Bedeutungen besitzen
14
und R eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel
ι 2 ι
CH.R15 A CH
2 ;
ι i l
CH^-C=CH-CK0-(CH-C=CH-CH A- -CH-C=C-CH-CH-C=CH-CK-OR
Z H und
12 13 14
herzustellen, worin R ,R ,R ,A und η die angegebenen Bedeutungen besitzen, Entfernen der Schutzgruppen der Hydroxylgruppe und/oder der Formylgruppe und gewünschtenfalls Reduktion der so erhaltenen Verbindung.
Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann die gleiche sein, wie in Verfahren I veranschaulicht. Zusätzlich kann diese Schutzgruppe eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Benzoyl, sein. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-,
709822/0983
TrimethylsiIy1-, Acetyl- und Benzoylgruppen.
Bezüglich der Schutzgruppe für die Formylgruppe besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie der Gruppe angehört, die ein übliches Acetal bilden kann. Bevorzugt sind Gruppen, die Dimethoxymethyl-, Diäthoxymethyl- und ÄthylendioxymethyI-gruppen bilden.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Kondensationsreaktion, die die Verbindung der Formel (VII) und die Verbindung der Formel (VIII) für die Herstellung der Verbindung der Formel (IX) umfaßt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Bezüglich der verwendeten Base besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie Basen angehört, die für die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet werden. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie η-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium, ein Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiäthylamid und Lithiumdiisopropylamid, ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, und ein Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-tert.-butylato Es besteht ebenfalls keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels insoweit, als es nicht an der Reaktion teilniwmL. Bevur^ugt sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan und η-Hexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein dialkylaliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxyd. Es besteht hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung, jedoch wird bevorzugt eine relativ niedrige Temperatur verwendet, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Am bevorzugtesten wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20 C und Raumtemperatur in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium und Argon, durchgeführt. Das bevorzugteste Verfahren für diese Reaktion ist das folgende. Die Verbindung der Formel (VIII) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Base, wie n-Butyllithium und Natriumhydrid, bei -20 bis 0 C in einem
709822/0983
Inertgasstrom, wie Argon, zugegeben. Anschließend wird die Verbindung der Formel (VII) unterhalb Raumtemperatur zugegeben, wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 8 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (IX) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion Eiswasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, und diese wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die gewünschte Verbindung, die auf diese Weise erhalten wurde, kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel (IX) kann in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Ist beispielsweise die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Acylgruppe, wie Acetyl und Benzoyl, so wird die Reaktion durchgeführt, indem man übliche Verfahren für die Hydrolyse oder Alkoholyse einer Estergruppe mit einer Base oder einer Säure anwendet. Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem die Verbindung (IX) mit einer Base in Kontakt gebracht wird. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxyde und Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhydroxyd, und Carbonate eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und CaI-ciumcarbonat. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol und n-Propanol, einem Äther. z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einer Mischung von V/asser und
709822/0983
einem dieser organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur gibt es keine spezielle Einschränkung, jedoch v/erden im allgemeinen vorzugsweise Temperaturen bei etwa Raumtemperatur verwendet. Die Reaktion zur Entfernung der Hydroxylschutzgruppe, die eine andere ist als die vorstehende, kann unter den gleichen Bedingungen, wie beim Verfahren II beschrieben, durchgeführt werden, bei dem die Verbindung (II) aus der Verbindung (V) hergestellt wird.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe aus der Formylgruppe der Verbindung der Formel (IX), worin der Substituent A eine geschützte Formylgruppe ist, kann in der Weise durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse gewöhnlicher Acetale angewendet wird. Bevorzugt ist eine Methode, bei der man die Verbindung (IX) mit einer Säure in Kontakt bringt. Als bevorzugt zu verwendende Säure kann eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und eine anorganische Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure, genannt v/erden. Die vorliegende Reaktion wird in Wasser oder einem iväßrigen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte wäßrige organische Lösungsmittel sind wäßriger Alkohol, v/ie wäßriges Methanol und wäßriges Äthanol, und ein wäßriger Äther, wie wäßriges Tetrahydrofuran und wäßriges Dioxan. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch werden im allgemeinen bevorzugt Temperaturen bei etwa Raumtemperatur verwendet. ·
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die erhaltene Verbindung durch Entfernen der Schutzgruppe aus der Formylgruppe aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, v/ie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reduktion der die Formylgruppe tragenden Verbindung, die vorstehend erhalten wurde, wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Kontakt
709822/0983
bringt. Bezüglich des verwendeten Reduktionsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es in der Lage ist, lediglich die Formylgruppe zu einerHydroxymethylgruppe ohne Beeinträchtigung anderer Teile der Verbindung zu reduzieren. Bevorzugt sind ein Alkalimetallhydrid-Komplexsalz, wie Natriuraborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Kaliumborhydrid, und Aluminiumtriisopropylat. Desgleichen besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels insoweit, als es nicht an der Reaktion teilnimmt. Wird das Alkalimetallhydrid-Komplexsalz verwendet, so sind ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol, und ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt. Wird Aluminiumtriisopropylat verwendet, so kann Isopropanol verwendet werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch v/erden Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur bevorzugt verwendet.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion überschüssiges Reagens zersetzt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten*
Enthält die durch Reduktion erhaltene Verbindung eine verbliebene Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, so kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten Formel (VI) durch Entfernen der verbliebenen Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Weise erhalten werden· Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, vielter gereinigt v/erden.
Verfahren IV
Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung von Z— und E—Isomeren in 6-Stellung darstellt und bei JLer eine
709822/0983
Hydroxymethylgruppe in 7-Stellung vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel
CH Rli CH-H5 CH0OH CH-,
1 2 1 I »6
CH -C=CH-CH^-f CH-C=CH-CH 4- -CH-C=C-C" -CH-C=CH-CH OR (χ) ρ 2 2 2 n-1 2 j 2 2 2
Z H
und
4 5 6
worin R , R , R und η die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend angegeben wurden, besitzen,
kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
CH -C-CH-CH ^CH -C=CH-CH 4—--CH X (XI)
12 13
worin R , R ,X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und einer Verbindung der Formel
,pi6 . ϋΛ n I5
\& OJ POCH COOE fv-r-r'\
2 2 ■ vXIl;
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel
CH,
' 14
OHC-CH-CH-C=CH-CH OR . (XIII)
14
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel
709822/0983
X2 ι?. ic
vTi K OUpK COOR CH-,
1 ' 'I \* ' ik
CH -C=CH-CH -4CH-C=CH-CH -)—-CH -C=C-CH- -CH -C=CK-CH -OR • <— £ C- Π—J. eL < H 2 2
Z H
und
(XIV)
12 13 14 15
worin R ,R ,R ,R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Reduktion der vorstehend erhaltenen Verbindung sowie Entfernung der Schutzgruppe.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Kondensationsreaktion, die die Verbindung der Formel (XI), die Verbindung der Formel (XII) und die Verbindung der Formel (XIII) umfaßt, zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Bezüglich der verwendeten Base besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie Basen angehört, die für die modifizierte Wittig-Reaktion verwendet werden [w.S. Wadsworth" und W.D. Emmons, J.Am. Chem.Soc, Band 83, 1733 (1961)]. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium und tert.-Butyllithium, ein Hydrid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, und ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Kaliumtert.—butylat. Bezüglich des verwendeten Lösungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan und η-Hexan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylendichlorid, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und tert.-Butanol, ein dialkylaliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Diäthylformamid, und DirnethylsuIfoxyd. Ein geeignetes Lösungsmittel wird mit Rücksicht auf die verwendete Base ausgewählt. Es besteht
709822/0983
- 26 -
ebenfalls hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 0 bis 70° C in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium und Argon, durchgeführt. Das bevorzugteste Verfahren ist das folgende-. Die Verbindung der Formel (XII) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, und in einem Inertgasstrom, wie Argon, gelöst, zu dieser Lösung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur eine Base zugegeben und dann die Verbindung der Formel (XI) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 C. Anschließend wird die vorgenannte Base erneut bei ca. 0 C zugegeben, und die Verbindung der Formel (XIII) wird dann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 C zugegeben. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur variieren. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 2 bis 5 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (XIV) aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen v/erden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion Eiswasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, und diese wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die gewünschte Verbindung, die auf diese Weise erhalten wurde, kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt v/erden.
Die Reaktion zur Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XIV) wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bezüglich des verwendeten Reduktionsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es in der Lage ist, lediglich eine Estergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe ohne Beeinträchtigung anderer Teile der Verbindung zu
709822/0983
- 29 -
reduzieren- Bevorzugt ist eine Aluminiumhydrid-Verbindung, wie. Aluminiurnhydrid, Lithiumaluminium-monoäthoxyhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind ein Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Pentan und η-Hexan, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Einschränkung, jedoch werden bevor zu<
temperatur verwendet«
jedoch werden bevorzugt Temperaturen zwischen -10 C und Raum-
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XIV) kann in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt werden. Jedoch kann, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Acylgruppe ist, wie Acetyl und Benzoyl, diese Schutzgruppe der Einfachheit halber während der vorgenannten Reduktion entfernt werden,
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (X), die durch die Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe erhalten wird, aus der Reaktionsrnischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden« Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion Äthylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um einen Überschuß des Reduktionsmittels zu zersetzen, und der erhaltene Niederschlag wird dann abfiltriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die gewünschte Verbindung, die auf diese Weise erhalten wurde, kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren V
Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), worin die Konfiguration in 6-Stellung E ist und in 7-Stellung eine Hydroxymethylgruppe vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel
709822/0983
CH OH CE2R CHlP CH,
i ι Ι ι 5
CH^-C=CH-CH -<CH -C=CH-CH ·) CH -C=C-CH -CH -C=CH-CH OS6 (XV)
P 2 2 2 n-1 2 2 2 2
E -
4 5 6
worin R , R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
kann erhalten werden durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel
CH2R12 CH2R13 CHO CH, CH -C=CH-CH -4 CH -C=CH-CH> CH -C=C-CH -CH -C=CH-CH -OB^ (XVI)
ZH
und
12 13 14
worin R , R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
um eine Verbindung der Formel
12 IK CH0
CH R^ CHS1^ I CH-,
1 ι I ι p
CH5-C=CH-CH2—(CH2-C=CH-CH2^ CH -C=C-CH -CH -C=CH-CH -OH
(XVII)
12 13 14
herzustellen, worin R , R , R und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Unterziehen der vorstehend erhaltenen Verbindung einer Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe und Reduktion.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion, die die Isomerisierung der Verbindung der Formel (XVI) zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVII) umfaßt, durch Verwendung eines Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt« Bezüglich des verwendeten Katalysators besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als er Katalysatoren
709822/0983
angehört, die für die Isomerisierung von Doppelbindungen verwendet werden können. Bevorzugt sind eine Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat; eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure; eine organische Säure, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; eine Lewis-Säure, wie Borfluorid und Aluminiumchlorid; Jod; Palladiummetall und ein eine Radikalreaktion initiierendes Agens, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril und Benzoylperoxyd. Bezüglich des Lösungsmittels, das gegebenenfalls verwendet wird, besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind Wasser, ein organisches Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol und n-Propanol, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser organischen Lösungsmittel. Es besteht ebenfalls keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Temperaturen zwisehen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt verwendet werden. Der Reaktionszeitraum kann hauptsächlich in Abhängigkeit von dem verwendeten Katalysator und der Reaktionstemperatur variieren. Gewöhnlich beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 12 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (XVII) aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise kann nach Vervollständigung der Reaktion die gewünschte Verbindung nach den folgenden Verfahren, nötigenfalls nach Neutralisation der Reaktionsmischung, erhalten werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird die gewünschte Verbindung erhalten.
709822/0983
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XVII) und die Reaktion zur-Reduktion dieser Verbindung werden beide in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Jedoch kann diese Schutzgruppe während der Isomerisierung oder Reduktion entfernt werden.
Die gewünschte Verbindung der Formel (XV), die wie vorstehend erhalten wird, kann nötigenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren VI
1 2
Eine Verbindung der Formel (I), worin sowohl R als auch R
3 die vorstehend definierte Acyloxygruppe bedeuten und R die vorstehend definierte Acylgruppe darstellt, kann erhalten werden durch Acylieren der Hydroxylgruppe einer der bei den vorstehenden Verfahren I bis V hergestellten Verbindungen.
Bei dem vorliegenden Verfahren kann die Reaktion durchgeführt werden, indem man die Hydroxylgruppen enthaltende Verbindung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bezüglich des verwendeten Acylierungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es ein solches ist, das allgemein für die Acylierung einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt sind ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Capronsäureanhydrid, und ein Säurechlorid bzw. -halogenid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Octanoylchlorid, Lauroylchlorid, Palmitoylchlorid, Crotonoylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, Phenylacetylchlorid und Cinnamoylchlorid. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine derartige Base wird durch eine organische Base, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Lutidin, eine anorganische Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und ein Alkalimetallcarbonat, \-;ie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und ein Alkalimetallsalz einer
709822/0983
organischen Säure, wie Natriumacetat und Kaliumacetat, veranschaulicht. Bezüglich des Lösungsmittels, das gegebenenfalls verwendet v/ird, besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind Wasser, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, und eine heterocyclische Base, wie Pyridin und Picolin. Es besteht ebenfalls bezüglich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung, wobei jedoch Temperaturen zwischen 0 C und Raumtemperatur vorzugsweise verwendet werden. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von dem Acylierungsmittel und der Reaktionstemperatur variieren» Gewöhnlich beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 10 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden« Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion die Reaktionsmischung zu Eiswasser zugegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren VII
1 2 Eine Verbindung der Formel (I), worin jeweils R und R die Alkoxygruppe bedeuten, wie sie vorstehend definiert wurde,
3
und R die Alkylgruppe bedeutet, wie sie vorstehend definiert wurde, kann durch Alkylierung der Hydroxylgruppe einer der in den vorstehenden Verfahren I bis V hergestellten Verbindungen erhalten werden.
Bei dem vorliegenden Verfahren kann die Reaktion durchgeführt werden, indem man die Hydroxygruppen enthaltende Verbindung
709822/0983
mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bezüglich des verwendeten Alkylierungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es ein solches ist, das allgemein für die Alkylierung einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt sind ein Alkylhalogenid und ein Halogenwasserstoff eliminierendes Mittel. Das Alkylhalogenid wird durch Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid, Isobutyljodid, Hexyljodid und Octyljodid veranschaulicht. Das Halogenwasserstoff eliminierende Mittel wird durch ein Metalloxyd, wie Silberoxyd, CaI-ciumoxyd und Bariurnoxyd, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und ein Metallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, veranschaulicht. Bezüglich des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es nicht an .der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt sind ein Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, ein dialkylaliphatisches Säureamid, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxyd. Es besteht ebenfalls bezüglich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung, jedoch werden bevorzugt Temperaturen bei etwa Raumtemperatur verwendet. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art des Alkylierungsmitteis und ähnlichem»Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich zwischen 5 und 20 Stunden.
Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion ein Überschuß an Alkylhalogenid aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen entfernt. Zu dem Rückstand wird Wasser zugegeben, und die erhaltene Mischung wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gerei-
709822/0983
nigt werden.
Die Verbindung der Formel (VII), die als Ausgangsverbindung in dem vorgenannten Verfahren III verwendet wird, ist mit " Ausnahme von Geranylaceton eine neue Verbindung und kann beispielsweise nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Alkoxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe darstellt, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
γη T?12 rw τ?13 CH15-C=CH-CH-^ CH5-C=CH-CH-^ Ί— X (XVIII)
12 13
worin R , R ,X und η die vorstehend angegebenen Bedeutun gen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
ACOCH COOR17 .
worin A eine Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Formylgruppe, wie Dimethoxymethyl, Diäth-
17 oxymethyl und Äthylendioxymethyl und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse und Decarboxylierung unterzieht.
Die folgende Reaktion wird in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Bezüglich der verwendeten Base besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie eine Base ist, die allgemein für die Alkylierung einer aktiven Methylengruppe verwendet wird. Bevorzugt sind ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kaliumtert.-butylat, Hydride eines Alkalimetalls und eines Erd-
709822/0983
alkalimetalIs, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert Butyllithium.
Die Hydrolyse und die Decarboxylierung der vorstehend erhaltenen Verbindung werden unter den gleichen Bedingungen durch geführt, wie sie bei der allgemeinen ketonischen Hydrolyse eines ß-Ketoesters verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt, indem man unter Rückfluß die zur Rede stehende Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, in einem wäßrigen Alkohol, wie wäßrigrigem Methanol und wäßrigem Äthanol, erhitzt.
(2) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, d.h. eine der geschützten Hydroxymethylgruppen, kann durch die folgenden Stufen hergestellt wer den.
CH -C=CH-CH ■—(CH0-C=CH-CH0-)- , CH0COOH (XX)
CHR12 CHR13
1. Stufe ί .1 · ^ CH5-P=CH-Ch2-(CH2-C=CH-CH2^1CH2-COX (XXI)
CH0R12 CH-R13
2. Stufe J^ j 2 ·
> CH3-C =CE-CH2-f CH2-C=CH-Ch2^-1CH2COCHH2 "(XXII)
CH2R12 CH R15
3. Stufe. I I
. -> CH..-C =CH-CH_-f CH0-C=CH-CH0-)- ^CK0CCA (XXIII)
12 13 In den vorstehenden Formeln besitzen R , R , X und η die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend definiert wurden, und A bedeutet eine Acyloxymethylgruppe, wie Acetyloxymethyl und Propionyloxymethyl, d*i. eine der geschützten Hydroxymethylgruppen.
709822/0983
Die erste Stufe ist auf die Herstellung des Carbonsäurenalogenid-Derivats der Formel (XXI) gerichtet und wird durchgeführt, indem man ein Carbonsäure-Derivat mit einem Halogenierung smittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Bezüglich des Halogenierungsmxttels besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es ein solches ist, das allgemein für die Herstellung eines Säurehalogenids verwendet wird. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und Oxalylchlorid.
Die zweite Stufe ist auf die Herstellung des Diazoketons der Formel (XXII) gerichtet und wird durchgeführt, indem man das Säurehalogenid der Formel (XXI) mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Die dritte Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung der Formel (XXIII) gerichtet, worin A eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, und wird durchgeführt, indem man ein Diazoketon der Formel (XXII) mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure, erhitzt.
Die vorliegende Erfindung wird genauer anhand der folgenden Beispiele und Referenzbeispiele erläutert.
Beispiel 1
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen—l-ol
(1) Verfahren unter Verwendung einer Pflanzenextraktion
Ein zerkleinerter roher Wirkstoff von Plau-noi, das in Thailand wächst, (28 kg) wurde mit 3 Anteilen von 20 1 Methanol unter Rückfluß extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Erzielung von 6 72 g Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 1 90%-igem Methanol gelöst und mit η-Hexan gewaschen. Das Methanol wurde verdampft, und es verblieb ein Rückstand," der dann in 3 1 Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische
709822/0983
Schich't wurde rait einer wäßrigen Natriumcarbonat lösung (5 %) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann zur Trockne abgedampft, wobei 117 g eines Öls verblieben. Das so erhaltene Öl wurde auf eine Silicagelsäule (1,5 kg) gegeben. Die Elution wurde zuerst mit Benzol, das 10 % Äthylacetat enthielt, und dann mit Benzol, das 30 % Äthylacetat enthielt, durchgeführt. Die EIuat-Anteile, die den gewünschten Bestandteil enthielten, wurden aus den Eluaten ausgewählt, die mit Benzol eluiert worden waren, das 30 % Äthylacetat enthielt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wobei 17 g des gewünschten Produkts verblieben.
(2) Verfahren unter Verwendung von Synthese-Stufen
Man suspendierte in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 9,0 g (E)-5,9-Dimethyl-4,8-decadien-l-yltripheny!phosphoniumjodid [r.M. Coates und W.H. Robinson, J.Am.Chem.Soc., 93_, 1785 (1971)]. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise die äquimolare Menge einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung von —5 bis 0 C in einem Argonstrom zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf -78 C abgekühlt, und zu dieser Mischung wurden tropfenweise 3,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexenal in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und auf -50 C abgekühlt, und zu dieser wurde die äquimolare Menge sek.-Butyllithium-Pentan-Lösung zugegeben. Man ließ die Temperatur langsam auf -10°C ansteigen und fügte 1,5 g trockenes Paraformaldehyd auf einmal zu. Die Reaktionsmischung v/urde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert. Aus dem n-Hexan-Extrakt wurden 7,2 g eines Öls erhalten, das dann auf einer Silicagel (20 g)-Säule chromatographiert wurde, Das erhaltene Öl (5,8 g) wurde in 50 ml Methanol-Lösung, die 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Mischung v/urde dann nach Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht erhaltene rohe Produkt wurde
70982 2/0983
weiter durch Silicagel (30 g)-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 1,8 g des gewünschten Produkts erhielt.
NMR-Spektrum S PP^
" 1,58 (6H1 S), 1,66 (6H1 S), 1,9-2.3 (12H1 πι),
3,9*· (2H, S), 3,9? (2H, ά), 5,0-5,3 (^H1 πι) IR-Spektrum γ> cm" (flüssig): . 330O1 Ι665, IHo1 133O1 1000
Beispiel 2
(E,Z,S)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
(1) Man suspendierte in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 58,6 g (E)~4-Methyl-6-(2«-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl~ triphenylphosphoniumjodid [R. Tschesche und J. Reden, Ann. 853 (1974)]. Zu dieser Suspension fügte man tropfenweise eine äquimolare Menge n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20°C in einem Stickstoffstrom. Man rührte die Mischung und fügte zu dieser weiterhin 25,4 g (E)—1,l-Dimethoxy-6,lO-dimethyl-5,9—undecadien-2-on (hergestellt in Referenzbeispiel 1) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert. Das so erhaltene rohe Öl wurde in 300 ml 50%-iger Essigsäure suspendiert und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Man erhielt 28,0 g 7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,^-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther aus dem n-Hexan-Extrakt. Das erhaltene Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Natriumborhydrid 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dieses wurde mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Das erhaltene Produkt wurde in 200 ml Methanol gelöst. Hierzu wurden 200 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und man ließ die erhaltene Lösung über Nacht stehen und neutralisierte mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach Abdampfen des Methanols wurde der Rückstand mit
709822/0983
Äther extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das erhaltene Öl wurde dann auf Silicagel chromatographiert, wobei man 18,2 g einer Mischung der (E,Z,E)- und (Ε,Ε,Ε)-Ιξο-meren des 7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ols erhielt.
NMR-Spektrum S ppa (CGI. ): . 1,58 (6E1-S), 1,66 (6II, S), 1/9 - 2,3 (12K1 m),
3,91I- (2H1 S), 3;97 (2H1 d), 5,0 - 5,3 (te, ei) . ΙΒτ-Spektrum \) ca (flüssig):
33ΟΟ, 1665, 3MO1 138O1 1000, 840
(2) Man suspendierte in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 5,4g (E)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumjodid und fügte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20°C in einem Stickstoffstrom zu. Die Mischung wurde bei -20 C 2 Stunden gerührt, und es wurden weiterhin 2,5 g (E)-6,10-Dimethyl-2-oxo-5,9-undecatrien-1-ol-acetat (hergestellt in Referenzbeispiel 2) in 10 ml wasserfreiem-Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde erneut bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und nach Zugabe von Eiswasser wurde mit Äther extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das so erhaltene rohe Öl wurde in 25 ml einer 5%-igen Kaliumhydroxyd-Äthanol-Lösung unter Eiskühlung gelöst und 2 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser extrahierte man mit Äther und behandelte in üblicher Weise. Das erhaltene Produkt wurde dann auf Silicagel chromatographiert, wobei man 0,95 g des gewünschten Produkts erhielt.
(3) Man suspendierte in 10 ml Dimethoxyäthan O575 g 50%-iges Natriumhydrid und rührte diese Suspension nach Zugabe von 4,5 g Triathylphosphonoacetat 30 Minuten. Zu dieser Mischung wurden 5,6 g Homogeranyljodid zugefügt, und man ließ die Reaktion 2 Stunden bei 50°C ablaufen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0 bis 5 C gekühlt und nach Zugabe von 0,75 g 50%~igem Natriumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser
709822/0983
Mischung fügte man 3,4 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-heptenal und ließ die Reaktion 1 Stunde bei 50° C ablaufen. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhielt 4,7 g 7—Carboäthoxy-3,11,15-trimethyl-2,6,10,^-hexadecatetraen-l-ol-acetat.
Der so erhaltene Ester wurde mit Aluminiumhydrid (hergestellt aus 760 mg Lithiumaluminiumhydrid und 880 mg Aluminiumchlorid) in 7 ml Äther weiter reduziert. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben und der Wiederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 3,5 g des gewünschten Produkts erhielt.
Beispiel 3
(E,Z,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,E,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Man suspendierte in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 10,78 g einer Mischung von (E)- und (Z)-Isomeren des 4-Methyl-6~(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-1-yltriphenylphosphoniumbromid (E:Z = 7:3), und man fügte zu dieser Suspension tropfenweise eine äquimolare Menge einer n-Butyllithium—Hexan-Lösung bei -20 C in einem Stickstoffstrom zu. Man rührte die Mischung bei -20°C 1 Stunde lang und fügte dann 5,0 g (E)-l,1-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(l) unter Erzielung von 3,0 g an gewünschtem Produkt behandelt.
NMR-Spektrum S ppm (CDCl,):
1,58, 1,64. (12H), 1,9-2,3 (12H), 3,95, V2* S08
(ta, m), 5,9 - 6,6 CfH, a)
IR-Spektrum \) ca" (flüssig):
3325, 1665, 2MO1 1380, 1000
709822/0983
Beispiel 4
(E,2,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,^-hexadecatetraen-l-ol-diacetat
Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 1,0 g 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und ließ die Lösung nach Zugabe von 2 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen erhielt man 1,1 g des gewünschten Diacetats,
NMR-Spektrum S ppm (CDCl.,):
1,58(3H, β), 1,62 (pH, s), 1,70 (6H1 s)f 2,07 (6E1 s), 1,8 - 2fh (12H1 n), ^,60 (2H1 d), ^, 67 (2H1 s).,
M - 5,6 (ta, .η)
IR-Spektrum Y^ cn (flüssig):
17'K)1 1H5, 1370, 1235, IO25,-960
Beispiel 5
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat
Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 1,0 g 7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und fügte zu dieser Lösung 1,0 ml Benzoylchlorid zu. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 im Hinblick auf das Diacetat behandelt, um 1,5 g des Dibenzoats zu erzielen.
NMR-Spektrum £ ppm ^
1,53 (6H1 s), Ij60 (3H1 s), 1,80 (3H1 s), 1,8 - 2, (12H1 a), ^169 (2H1 Cl)1 ^,76 (2H1 s), 5,0 - 5yh (ta, n), 7,2-7,2* (6h, n), 8,0 (ta, a)
709822/0983
IB-Spektrum γ> ccf1 (flüssig): 1720, 1603, 1590, 3A5O, I38O, 1315, I270, 1105, 1070, 1030, 9if0, 710,
Beispiel 6
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,^-hexadecatetraen-l-ol-dilaurat
Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 1,0 g 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und fügte zu dieser Lösung 2 ml Lauroylchlorid zu. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, um 1,8 g Dilaurat zu erzielen.
KMRv. Spektrum <5pp£ (CCl^):
0,85 (6Ηλ a), 1,2 (JK)H, π), 1,55 (12H1 s), 1,8 - 2,Jt (12H1 π), J^35 (2H. d), k.k2 (2H, s), ^,9 - 5,^ (4HI, n)
IR—Spektrum vca (flüssig):
1738, 1670, iJf6o, 1380, 1160, lioe, 960
Beispiel 7
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-di-n-caproat
Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und fügte zu dieser Lösung 0,5 ml n-Capronsäureanhydrid zu. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gab die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte mit η-Hexan. Der Extrakt wurde dann in der gleichen Weise wie in Bei.spiel 4 behandelt, um 300 mg des gewünschten Di-n-caproats zu erzielen.
709822/0983
NMR— Spektrum cT ppm (CCl^):
•Oy86 (6H1 t), 1,3 (SH, α), 1,4-8 (6H, 3), 1,55 (3H, s), 1,60 (5H1 s), ky35 (2H, d), VfO (23, s), 4-,8 - 5,3 (4-H1. πι)
IR-Spektrum \/ cn" (flüssig):
174-0, 1670, lV?0, 138Ο, 1310, 1270, 12^0, 1170, II05, 1090, 98Ο, 84-0-
Beispiel 8
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicrotonat
Man löste in 2 ml Pyridin 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und fügte zu dieser Lösung 0,5 ml Crotonsäureanhydrid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, um 100 mg des gewünschten Dicrotonats zu erzielen.
NMH-Spektrum 5* ppm (cCl. ):
• 1,59 (6H1 s), 1,65 (3H, s), 1,71-(3H, s), 1,89 (6h, d), ^O (2H, s), if;53 (2H, d), 5,0 (4-H1 m), 5,73 (2JI, d),
6,85 (2H, m)
IR-Spektrum V cn ~ (flüssig):
1720, 1700, 166O1 IHo, 138O, 1310, 1295, 1260, 1180, 1100, 1005, 970, 840, 785, 760
Beispiel 9
(Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicinnamat Man löste in 2 ml Pyridin 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und fügte zu dieser Lö-
709822/0983
sung 0,5 ml Cinnaraoylchlorid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, um 300 mg des gewünschten Dicinnamats zu erzielen.
NfiR-Spektrum F ppn (CCl^):
1,^9 (6H1 s), 1,55 (3H, s), 1,67 (pH, s), h,55 (2H, d), 'r,6 (2H1 s)t,5,0 (2H1 κ), 5,5 (2H1 E)1 6,25 (2E, d), 7,2 (1OH, c), 7,5 (2H, d)
IR-Spektrum 0 ca"1(flüssig):
1710, IShO1 1580, 150O1 l-'^O, 1380, 1325, 1505, 128O1 1250, 1200, ιιβο, UOO1 1070, löco. 980, 860, 765, 70S, 680
Beispiel 10
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-dimethyläther
Man löste in 10 ml N,N-Dimethylformamid 1 g 7-Hydroxymethyl-3,il,i5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol. Zu dieser Lösung fügte man 2 ml Methyljodid und 3 g Silberoxyd und rührte die Mischung 16 Stunden heftig bei Raumtemperatur. Überschüssiges Methyljodid v/urde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Die n-Hexan-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das verbliebene Öl auf Silicagel chromatographiert, wobei man 900 mg des gewünschten Dimethyläthers erzielte.
-Spektrum cipprr. (CDCl-):
1,56 (6E, s), 1,6-1 (6h, s), 1,8-2,3 (12H, m), 3,26
(6H1 s) 3,85 (2H1 s), 3,36 (2H1 d), \B - 5,4 , α)
709822/0983
IS-Spektrum V ca (flüssig):
1680, 1-^55, 1390, HCO1 960, 920
Beispiel 11
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol
Man löste in 100 ml Methanol 10,0 g 7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyläther, hergestellt in Beispiel 2-(l), und fügte zu dieser Lösung 100 rag p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und neutralisierte sie mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Man löste das aus der ätherischen Schicht erhaltene (E,E,E)-7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol in 60 ml Äthanol. Nach Zugabe von 5,5 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung wurde die Lösung 2 Stunden heftig gerührt. Die Mischung wurde dann mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht erhaltene Öl wurde weiter durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 6,6 g des gewünschten (E, E, E)-7-Hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-lols "erhielt.
NKS-Spektrum S PP» (CBCl.,): '
1,51 (6H, s), 1,58 (6H, s), I1-S -2,2 (12H, c), 3,55 (2H,' s), h]03 (2K. O)1 5,0 - 5,3 (4Hf n)
IR-Spektrum ζ) csT (flüssig):
3300, 16 70, 1440, 1380, 1000, 840
Beispiel 12
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-diacetat
Man wiederholte die in Beispiel 4 angegebene Acetylierung, wobei man 1 g (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen—l-ol verwendete,und erzielte 1,0 g des gewünschten Diacetats.
709822/0983
NMR-Spektrum £ppn (CCl, ):
1,60 (6H1 s), 1,66 (3H1-S)1 1,,71 (3H1 s), 1,97 (3Η, s), 2,00 (3Η, s), 1,9 - 2,2 (12Η, a), k^ (2H1 s), 4;50
(2H1 d), h,9 -.5,5 (^H, a)
ΙΕ-Spektrum Q era (flüssig):
1750, 1680, 1^5, 1385, 1375, 12Ί-0, 1030, 96O
Beispiel 13
(Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,l5-trimethvl-2,e,10,l4-hexadecatetraen-1-ol
Man suspendierte in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 37,2 g (2)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumjodid und fügte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20 C in einem Stickstoffstrom. Die erhaltene Mischung wurde bei -20 C 1 Stunde gerührt, und es wurden weiterhin 19,0 g (E)-ll-Diäthoxy-6,lO-dimethyl-5,9-undecadien-2-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das rohe Öl wurde mit mit einer 5%-igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und mit 50%-iger Essigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das so erhaltene Produkt wurde in 100 ml η-Hexan gelöst und nach Zugabe von 100 g Calciumchlorid kräftig bei Raumtemperatur geschüttelt. Das erhaltene Calciumchlorid-Addukt wurde mit Wasser zersetzt und mit η-Hexan extrahiert, wobei man (Z,E,E)-7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14 hexadecatetraen-1-ol erhielt. Dieses Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde durch Aluminium-(120 g)-Säulenchromatographie gereinigt, wonach man 5,8 g des gewünschten Produkts erhielt.
709822/0983
3 3
NMR—Spektrum δ* ppm (CDCl.,):
1,50 C6H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3E, s), 1,8 - 2,2 (12H, n), 3,85 (2H1 s), 3,91(2H1 d), 5,0 - 5,3. (^H1 n). IR*-Spektrum γ ca (flüssig): 3300, 1665, i^o, 1380, 1000, 8ko
Beispiel 14
(E,Z,Z)- und (E,E,Z)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-Hexadecatetraen-l-ol
Man suspendierte in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 18 g (E)-4-Methyl-6-acetoxy-4~hexen-l-yl-triphosphoniumjodid und fügte zu dieser Suspension tropfenweise 2 Mol-Äquivalente einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20°C in einem Stickstoffstrom. Die erhaltene Mischung wurde bei -20°C 1 Stunde lang gerührt, und es wurden weiterhin 8,4 g (Z)-I,1-Diäthoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on (hergestellt in Referenzbeispiel 3) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und nach Zugabe von Eiswasser wurde sie mit η-Hexan extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das Öl wurde mit einer Natriumhydroxydlosung und Essigsäure behandelt und mit 150 mg Natriumborhydrid in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 reduziert, wobei man 3,0g einer Mischung der (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomeren erhielt.
NHH-Spektrum $ ppm (CDCl,):
1,73 (3H1 s.), 1,78 (9H, s), 1,8 - 2,i|- (12H, a), n,l8 (2H, s), V,25 (2H, d), 5,2 - 5,5
—1
IH-Spektrum V cn (flüssig):
3350, I670, 1^50, 1335, 1005, 830
Beispiel 15
ll-Hydroxymethyl-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol Man suspendierte in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 23,1 g (E)-4-Methyl-6-(2·-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-tri-
709822/0983
phenylpho sphoniurn j odid. In der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(l) wurden eine äquiraolare Menge n-Butyllithium und 7,2 g G-Acetoxymethyl-lO-methyl-S,9-undecadien-2-on, hergestellt in den Referenzbeispielen 4 und 5, zu der Suspension zugegeben und die Wittig-Reaktion durchgeführt. Das Produkt wurde mit 70 ml einer 5%-igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und über Nacht mit Methanol, das 100 rag p-Toluolsulfonsäure enthielt, bei Raumtemperatur, behandelt. Man reinigte dann durch Silicagel (100 g)-Säulenchromatographie und erzielte 3,7 g des gewünschten Produkts, das eine Mischung der (E,E,E)-, (E,Z,Z)-, (E,Z,E)- und (E,E,Z)-Isomeren war.
MMR ~Spektrum £ ppm (CDCl-J:
= 1,60 (6h, s), 1,70 (6h, s), 1,8 - 2,¥ (12H, π),
^, 13 (2H, s), 4,13 (2H, d), 5,0 - 5,k (hE, n) IR-Spektrum Ό cm" (flüssig): 3350, 1670, IHO, 138O1 1010, 8ho
Beispiel 16
(E,Z)- und (E,E)-7-Hydroxymethyl-3. 11-dimp.thyi-?,K ; 10-dodecatrien-1-ol
Man suspendierte in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan 1,5 g 50%-iges Natriumhydrid und rührte die Suspension nach Zugabe von 8,9 g Triathylphosphonoacetat I Stunde bei Raumtemperatur. Zu dieser Mischung fügte man 6,5g 4-Methyl-3-pentenylbromid und führte die Reaktion bei 50 C während 3 Stunden aus. Die Reaktionsmischung kühlte man auf 0 bis 5°C ab und rührte nach Zugabe von 1,5 g 50%-igem Natriumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend fügte man 6,8 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-hexenal zu der Reaktionsmischung hinzu und führte die Reaktion 1 Stunde lang aus. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde auf Silicagel chromatographiert, wonach man 2,2 g 7-Carboäthoxy-3,ll-dimethyl-2,6,lO-dodecatrien-l-ol-acetat erhi elt.
709822/0983
Sb'
Der so erhaltene Ester wurde mit Aluminiumhydrid (hergestellt aus 380 mg Lithiumaluminiumhydrid und 440 mg Aluminiumchlorid) in Äther reduziert, um 780 mg des gewünschten Produkts zu erzielen.
IiMS-Spektrum S ppa (CDCl,):
1,60 (3H, s), 1,68 (6H1 s), 2,1 (8h, n), ^,08 (2H, s),
if,10 (2H, d), 5,2 - V1· i3H, a)
IS-Spektrum \) cn (flüssig):
" 3350, 1670, 1375, 12'K), 1000, 830
Beispiel 17
(E,Z,E,E)- und (E,E,E,E)-7,l5-Hydroxymethyl-3,11-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Man führte die übliche Acetylierung an 11,ll-Diäthoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien-l-ol nach dem im Referenzbeispiel6 angegebenen Verfahren durch und behandelte das Acetat (9 g) mit 16,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumjodid, das zuvor mit n-Butyllithium in
100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt worden war. Das Produkt wurde dann mit 1 g Natriumcarbonat in Methanol hydrolysiert und in 80 ml 50%-iger Essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die Hydrolyse des Acetals durchführte. Das so erhaltene Produkt, das die Pormylgruppe besaß, wurde mit 200 mg Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol reduziert. Anschließend wurde die Tetrahydropyranylgruppe des Produkts
durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in üblicher Weise freigesetzt. Das so erhaltene Öl (2,4 g) wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,0 g des gewünschten Triols erhalten wurden.
NMS-Spektrum $ ρρκι (CDCl,):
-1,65 (9H1 s), 2,1 (12K1 n), 'f,0 - ^,2 (6h, π) ,
. 5,1 - 5Λ (^H, η)
709822/0983
IR-Spektrum Ό cm (flüssig):
335O, I67O, IVfO1 1580, 1230, 1060, 10001 9'i-O
Beispiel 18
7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6 r IQ,14,18-eicosapentaen-1-ol
Nach dem in Beispiel 2-(l) angegebenen Verfahren wurden 5,8 g (E)-4-Methyl-6-(2·-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumjodid mit n-Butyllithium in 3O ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran behandelt. Es wurde dann das erhaltene Produkt mit 3,2 g 1,l-Dimethoxy-6,10,l4-trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-on, das nach dem im Referenzbeispiel 7 angegebenen Verfahren hergestellt worden war, behandelt. Das erhaltene Öl wurde mit 40 ml 50%-iger Essigsäure unter Erzielung von 4,2 g 7-Formyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-lol-tetrahydropyranyläther behandelt. Das Produkt wurde mit
150 mg Natriumborhydrid reduziert und mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in der gleichen Weise wie bereits angegeben behandelt und durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Erzielung von 1,6 g des gewünschten Produkts gereinigt. Dieses bestand
aus einer Mischung der (E,E,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,Z,E,E)- und (E,E,Z,E)-Isomeren.
NMR-Spektrum S PP^ (CDCl-.):
1,50 (9H, s), 1,^8 (6h, s), 1,8 - 2,7 (16h, α),
3,98 (2H1 s), ^7OO (2H, d), Jf,9 - V (5H, *)
IR-Spektrum \* cm" (flüssig):
3350, 167O1 1^5, 1380, 1000, 830
Beispiel 19
7-Hydroxymethyl-3,11,15,l9-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol-diacetat
Man acetylierte in 5 ml wasserfreiem Pyridin 500 mg 7-Hydroxymethyl-3,11,15,l9-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol
709822/0983
mit O,5 ml Essigsäureanhydrid. Das erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, und man erzielte 300 mg des gewünschten Diacetats.
HME-Spektrum S PP^ (CCl. ):
1,50 - 1,61 (15H1 s), 1,90 (3H1 s), 1,92 (3H, s)f 1,8 - 2,h (16h-, n), 4,3^ (2H1 s), k,*L (2H, d),
^,8 - 5,4 (5H α) IR-Spektrum \) cn." (flüssig):
1750, 1690, 1390, 1385, 1238, 1025, 96Ο,
Beispiel 20
7-Hydroxymethyl-3,11,15,l9-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol-dibenzoat
Man benzoylierte in 5 ml wasserfreiem Pyridin 230 mg 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol mit 0,5 ml Benzoylchlorid. Das erhaltene Produkt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 unter Erzielung von 280 mg des gewünschten Dibenzoats behandelt.
NMR-Spektrum S ppn (CCl.):
1,55 (9H1 s), 1,62 (3H1 s), 1,75 (3H1 s), 1,9 - 2;2 (16H1 m), 4,70 (2H, d), *f,77 (2H1 s), 5,0 - 5,2l· (5H1 m), 7,3 (6H1 α), 7,90 (^h, o)
IR-Spektrum v> cn (flüssig):
I725, 1680, 1610, 1590, 1453, 1390, 1320, 1275, 1X80, 1110, 1075, 1030, 950, 940, 840, 710,
70 9 822/0983
Referenzbeispiel 1
(E)-I,l-Dimethoxy-6,lO-dimethyl-5,9-undecadien-2-on
Man löste in 350 ml wasserfreiem Äthanol 17,4. g Natriumtnetall und fügte zu diesem tropfenweise 160 g Methyl-4,4-Dimethoxyacetoacetat unter Rühren bei Raumtemperatur. 1 Stunde danach fügte man tropfenweise Geranylbromid, das aus 130 g Geraniol hergestellt worden war, zu der oben erhaltenen Mischung, wobei man mit Eis kühlte. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und 1 Stunde am Rückfluß gekocht Zu dieser Reaktionsrnischung fügte man 42 g Natriumhydroxyd in einer Mischung von 1,4 1 Äthanol und 1,18 1 Wasser, und man erhitzte die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß und extrahierte mit η-Hexan. Der n-Hexan-Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 134 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Siedepunkt 92 bis 95°c/o,O5 mm Hg.
NMR-Spektrum 5" ppm (CDCl,):
1,58 (6h, s), 1,62 (3H1 s), 1,8 - 2,7 (8h, a),
3,35 (GH, s), ^,39 (IH1 s), 5,05 (2H1 a) IR-Spektrum ν cn (flüssig):
1735, 1075, 1000
Referenzbeispiel 2
(E)-6,10-Dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien-l-ol-acetat
Man fügte zu 19,6 g Geranylessigsäure 32 g OxalylChlorid,und man dampfte nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung von überschüssigem Reagens ein. Das erhaltene Säurechlorid wurde in 100 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer ätherischen Lösung, die 0,2 Mol Diazomethan enthielt, unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Äther durch Verdampfen entfernt. Das erhaltene Diazoketon wurde in 100 ml Essigsäure gelöst und 5 Stunden bei 90°C erhitzt. Die Reaktionsraischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer
709822/0983
wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das verbliebene Öl wurde unter vermindertem Druck zur Erzielung von 15,0 g des gewünschten Produkts destilliert. Siedepunkt 132°C/O,O2 mm Hg.
NMR-Spektrum S ppm (CDCl-J;
1,56 (9H1 s), 2,05 (3H1 s), k,k5 (2H1 s)t If,8 - 5,3 (2H1 s) .
IR-Spektrum \? cm"* (flüssig):
1755, 17^0, 1375, 1230, 1060
Referenzbeispie?- 3
(Z)-I,l-Diäthoxy-6,lO-dimethyl-5,9-undecadien-2-on
Die Reaktion von Nerylbromid, das aus 31 g Nerol mit 41,5 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat hergestellt worden war, wurde in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 unter Erzielung von 20 g des gewünschten Produkts durchgeführt. Siedepunkt 122°C/O,O2 mm Hg.
HMR-Spektrum & ppm (CDCl-):
1,32 (6H1 t), 1,65 (3H1 s), l,.?if (6H1 s), 1,8 - 2,7 (8H1-Ei), 3,71 CHI,.»), if,61 (IK, s), 5,19 (2H1 ei)
IR-Spektrum γ> cn (flüssig):
1735, 1075, 1000
Referenzbeispiel 4
1,l-Diäthoxy-6-methyl-5-hepten-2-on
Nach' dem in Referenzbeispiel 1 angegebenen Verfahren führte man die Umsetzung von 7,3 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat mit 4,0 g 3-Methyl-2-butenylChlorid in Gegenwart von Natriumäthylat durch und decarboxylierte das erhaltene Produkt mit einer alkoholischen Natriumhydroxyd-Lösung, wobei man 4,1 g
709822/0983
des gewünschten Produkts erhielt. Siedepunkt 102 bis 103°c/ 1 mm Hg.
NMR-Spektrum <Γρρα (CC^ ):
1,19 C3E, t), 1,60 (3H1 ε), 1,63 (3H1 s), 2,'?2 OlK, m), 3,55 (^E, a), ^,31 (IH, s), 5,02 (IE, t)
IR-Spektrum 0 ca (flüssig):
1730, 1H5, i^foo,. 1380, 1315, 1150, 1100, 1060, 900, 830, 7k5
Referenzbeispiel 5
(E)- und (Z)-6-Acetoxymethyl-10-inethyl-5, 9—undecadien—2—on
Man suspendierte in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 38,5 g 4,4-Äthylendioxypentan-l-yl-triphenylphosphoniumbromid und fügte hierzu eine äquimolare Menge von n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei -20 C in einem Stickstoffstrom. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und auf -6O0C gekühlt. Es wurden zu dieser 14,5 g 1,l-Diäthoxy-6-methyl-5-hepten-2-on zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von Eiswasser mit η-Hexan extrahiert, und man erhielt aus dem Extrakt ein Öl. Das Öl wurde in 250 ml 50%-iger Essigsäure suspendiert und 1 'Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man reduzierte 2,2-Äthylendioxy-6-formyl-10-methyl-5,9-undecadien, das durch n-Hexan-Extraktion erhalten worden war und nicht gereinigt worden war, in 100 ml Äthanol unter Verwendung von 500 mg Natriumborhydrid. Das so erhaltene Produkt wurde auf einer Silicagel (loO g)-Säule gereinigt, und man erhielt 7,3 g 2,2-Äthylendioxy-6-hydroxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien.
NMR-Spektrum £* ppm (CDCl,):
1,19 OH, s), 1,^7 OH, s), 1,58 (33, s), 3,75 (^H1 s), 3,91 (2H1 s), 5,0 - 5,3 (2H, n)
709822/0983
IR-Spektruni \> cn" (flüssig): 1680
7,2 g des so erhaltenen Alkohols wurden mit wasserfreiem Pyridin-Essigsäureanhydrid in der gleichen Weise acetyliert und in 70 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung fügte man 70 mg p-Toluolsulfonsäure und ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das erhaltene Produkt wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit η-Hexan extrahiert. Man erhielt 7,2 g des gewünschten Produkts.
NMK-Spektrum ο ρρα (CDC1.J:
1,5Q (3H1 s), 1,58 (3H, s), 1,91 (311, s), 1,99 (3H, s), 4,32 und V'7 (S und Z) (2H1 s), 5,0 - 3,3 (2H1 n)
IR-Spektrum iS ca" (flüssig):
, 1720, lVi-o, 1370, 1230, 1160, 1050, 1025, 960,
830 ■ -
Referenzbeispiel 6
(E,E)-Il,ll-Diäthoxy~2,6-dimethyl-10~oxo-2,6-undecadien-l-ol
Man löste in 70 ml 95%-igem Äthanol 7,4 g 1,l-Diäthoxy-6,10-dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien und kochte die erhaltene Lösung nach Zugabe von 1,7 g Selenoxyd 15 Minuten am Rückfluß. Man entfernte den Äthylakohol durch Verdampfen und extrahierte den Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther. Der ätherische Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt, wobei ein öl hinterblieb, und dieses Öl wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Erzielung von 3,0 g des gewünschten Produkts gereinigt.
-709822/0983
- yr -
NMR-Spektrum S ρρα (CCl2):
1,20 (6H1 t), 1,50 (6H1 s), 3,5 M ei), 3,S0 (2H, br. s),
*t,32 (IH, s), 5,0 - 5,3 (2H, a)
I3-Spektrum V^ ca (flüssig):
3500, 17IK)1 1^50, 1380, 1325, 1250, 1160, 1105, 107O1 1020, 900
Referenzbeispiel 7
(E,E)- und (Z,E)-l,l-Dimethoxy-6,10,l4-trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-on
Nach dem im Referenzbeispiel 1 angegebenen Verfahren führte man die Umsetzung von Farnesylbromid, das aus 22 g Nerolidol mit 19 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat hergestellt worden war, durch, und die Reaktionsmischung wurde durch Silicagel-(200 g)—Säulenchromatographie unter Erzielung von 12,8 g des gewünschten Produkts gereinigt.
WxR-Spektrum ο υρα (CDCl ):
1,^7 (9H1 s), l,5if (3E1 s), 1T8 - 2,7 (12H1. ta), 3,28 (6k, s), 4,30 (IH, s), if,98 (3H1 n) IR-Spektrum ^ cn"1 (flüssig):
, 1^60, 1390. 1230, 1200, ins, 1080, looo, 960, 8^5
7098 2 2/0983

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formel
    CH S1 CH5R CH-.
    I 2 i 2 i p
    CH^-C=CH-CH -f CH -C=CH-CH }- CH -C=CE-CH ~QRD
    P 2 2 2 n 2 2
    worin
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe.mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem aliphatischen Acylteil bedeuten,
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylteil darstellt,
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und,
    wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt, die R -Reste gleich oder verschieden sein können, vorausgesetzt, daß, wenn
    1 2
    η 1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe darstellt.
    1 2 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyl-
    oxygruppe darstellen, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder
    709822/0983 original inspected
    oder Cinnamoylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis
    3 ist und, wenn η 2 oder 3 bedeutet, die Reste R gleich oder verschieden sein können, vorausgesetzt, daß, wenn η
    1 2
    1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom
    ρ
    bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine
    3 Benzoyloxygruppe oder Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, vorausge-
    2
    setzt, daß, wenn η 1 ist, R die vorstehend definierte Gruppe, die von Wasserstoff verschieden ist, bedeutet und,
    wenn η 2 oder 3 ist, mindestens einer der Reste R die vorstehend definierte, von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe bedeutet.
    4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff-
    2
    atom bedeutet, der Rest R in der Seitenkette in 7-Stellung der Strukturformel eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy-
    3 gruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R ein Wa sserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
    709822/0983
    "Τ" 2652258
    5· 7-Hydroxyaethyl-5, ll-diinethyl-2,6 ,lO-doäecatrien-l-ol.
    6. 7-Eyäraxy£!ethyl--3 ,ll-dinethyl-2,6,10-aodecatrien-l-ol diacetat.
    7. 7-Hydroxyπethyl-31ll-di£ethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol
    dibensoat·
    8. 7-Hydroxyaethyl-3,H,lp-triEethyl-2,β,10, 3A-hexadecatetraen-1-ol.
    9. 7-Hydroxyinethyl-3 ,ll,15-trimethyl-2,6 ,lO^^-hexadecatetraen-1-ol~diacetat. ·
    10. ■ 7-Hydroxymetiiyl-31ll,l5-triaethyl-2,6,l0il^-hexadeca-
    tetraen-1-ol-dicaproat.
    11. 7~Hydroxymethyl-3,11, lp-trimetiiyl-2,6,10, l^f-hexadecatetraen-1-oldilaurat.
    12. 7-Hydroxynethyl-3,11,l5-trimethyl-2,β,1011^-hexadecatetraen-l-ol~>iipalniitat .
    13. 7~Hydroxyaethyl-3, H, l5-triniethyl-2,6,10 5 Ik- hexaaecatetraen-1-oldibenzoat.,
    Ik. 7-Hydroxy«etb.yl-3111, l5-trisethyl-2,6,10, l2f-hexadeca-
    tetraen-1-ol-dicrotonat..
    15. 7-Hydroxyraethyl-3,ll,l5-trinethyl-2,6,101l^-liexadecatetraen-1-ol-bis-p-nethylbenzoat.
    16. 7-HydrQxyciethy.l-3,ll,15-triaetliyl-2,6,101l^-}iexadecatetraen-1-ol-.bis-p-netboxybenzoat.
    17. 7-Hydroxymethyl-3)ll,15-triaethyl-2,6110ll^-hexadecatetraen-l-ol-bis-p-chlorbenzoat.
    18. 7-Hydi-oxyniethyl-3,ll,l5-triEieth.yl-2,6110,lif-hexadecatetraen-l-ol-bis-phenylacetat.
    709822/0983
    19. 7-Hydroxyaethyl-3,11,15-triae thyl-2,6,10, l-'r-hexadecatetraen-1-ol-dicinnamat.
    20. 7-Hydroxycethyl-3,11,15-triaethy 1.-2,6,10,1'r.-hexadecatetraen-l-ol-^disethyläther.
    21. ll-Hydroxyaethyl^^lp-trinethyl-^^lO^f-hexadecatetraen-1-ol.
    22. ll-Eydroxycethyl-3,7,I5-trinethyl-2,6,1O11^-hexadecatetraen-l-ol~diacetat ·
    23. 11-Hydroxyc.e thyl-3,7,15~trit»ethyl-2, β, 10, 1^-hexadecatetraen-1-ol-dibenzoat.
    2A-r 7, l3-Dihydroxymethyl-3,11-dine tttyl-2,6,10, l-'j-hexadecatetraen-1-ol. .
    25. 7,15-Dihydroxyme thyl-3,11-dinie thyl-2, β, 10,1'f-hexaaecatetraen-1-ol-triacetat.
    26. 7,l^-Dihydroxynethyl-J,11-diraethyX-2,6,10,1^-hexadecatetraen-1-ol-tribenzoat.
    27. . 7-Hydroxyaethy1-3,11,15,19-tetraaethyl-2,6,10,1^,18-
    eicosapentaen-1-ol.
    28. 7r-Hydroxyaethyl-3,11,15,19-tetraaethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol-diacetat#
    29. 7-Hydroxyciethyl-3,ll,l5,19-tetraaethyl-2,6,10,l4,l8- «icosapentaen-1-ol-dibenzoat.
    30. (E1Z1E)-, (E1E1E)-, (Z1E1E)^, (E,Z,Z)-, (E1E,Z)-und (Z1Z1E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-triciethyl-2, ο, 10, l^f-hexadecatetraen-1-ol.
    51, (E,Z4E)-und (E,E,E)-7-Kydroxyaethyl-3,ll,15-triaethyl-
    2,6,10,1't-hexadecatetraen-l-ol-öiacetat.
    709822/0983
    32. (E,Z1E)-und (E,E1E)-7-Hyd.roxymethyl-3,ll,15-triniethyl-
    . 2,6,1O1I-V-hexadecatetraen-l-ol-dicrotonat.
    3p. (E,Z,E)- und(E,E,E)-7-KydroxyaethyI-3,lIT15-tri[nethyl-
    2f6,10,lir-hexadecatetraen-l-ol—dicaproat.
    34. (E,Z,E)-und (E,E,E)-7-Kydroxynethyl-3,2IJ15-triraethyl-2t6,10,1^-hexadecatetaen-l-ol-dicinnanat·
    35. (E,Z,E)-und(E,E,E)-7-KyäroxyEiethyl-3,lI,15-triaethyl-2,6,10,1^-hexadecatetraen-l-ol-dibensoat.
    36. (E1Z1E)-und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,lI,15-triniethyl-2,6,10,1^-hexadecatetraen-1-ol— dilaurat..
    37. (E,Z,E)-7-Kydroxyoethyl-3,H,15-trin!ethyl-2,6,10,l^- hexadecatetraen-l-ol-diniethyläther·
    38. ' (E1E,E)-,(E,Z,E)-,(Ε,Ε,Ζ)- und (B1Z,Z)-ll-Hydroxyaethyl-
    3,7,15-trinethyl-2,6,10,l^-hexadecatetraen-l-ol.
    39. (E,Z)- und(E,E)^-Hydroxynethyl^^ll-dimethyl-216,10-dodecatrien-1-ol.
    ^0. ( E, Z, E, E)- un d (E, E, E, E>-7,15-Dihydroxymethyl-3,11-d-lme thyl-
    2f6,10,1^-hexadecatetraen-1-ol.
    ^1. (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)-und(E,Z,Z,E)-7-Hydroxy-
    nethy 1-3,11,15,19-tetraniethy 1-2,6,10,1^,ίδ-eicosapentaenl-ol.
    kZ. (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Ζ,Ε)- und(EiZ,Z,E)-7-Hydroxy-
    nethyl-3,11,15,19-tetramethy1-2,6,1O1I^r,18-eicosapentaenl-ol~diacetat.
    ^3. (E,E,E,E)-,(E,Z,E,E)-,(E,E,Z,E)-und(E,Z,Z,E)-7-Hydroxy-
    aethyl-3,11,15,19-te traiae thyl-2,6,10,14,18-eic osapentaen-1-ol-dibenzoat«
    70 9 822/0983
DE2652256A 1975-11-18 1976-11-16 Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2652256C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/633,097 US4059641A (en) 1975-11-18 1975-11-18 Polyprenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2652256A1 true DE2652256A1 (de) 1977-06-02
DE2652256C2 DE2652256C2 (de) 1985-10-31

Family

ID=24538267

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2652256A Expired DE2652256C2 (de) 1975-11-18 1976-11-16 Polyprenylalkohole und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2660851A Expired DE2660851C2 (de) 1975-11-18 1976-11-16 Derivate von Polyprenylalkoholen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2660851A Expired DE2660851C2 (de) 1975-11-18 1976-11-16 Derivate von Polyprenylalkoholen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4059641A (de)
JP (1) JPS5820933B2 (de)
CH (2) CH631145A5 (de)
DE (2) DE2652256C2 (de)
DK (1) DK145492C (de)
ES (2) ES453455A1 (de)
FR (1) FR2332009A1 (de)
GB (1) GB1533377A (de)
PH (1) PH13382A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100613A1 (de) * 1980-01-12 1981-11-19 Eisai Co., Ltd. "zwei funktionelle gruppen enthaltende terpenoide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende anti-geschwuermittel"
DE3904751A1 (de) * 1988-02-18 1989-08-24 Toyama Chemical Co Ltd Haarwiederherstellungsmittel und verfahren zur haarwuchsfoerderung

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
US4158096A (en) * 1978-03-13 1979-06-12 Zoecon Corporation Intermediates for insect pheromone
FR2420523A1 (fr) * 1978-03-23 1979-10-19 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux derives acides et esters et leur application comme agents antiulcere
US4483871A (en) * 1978-03-23 1984-11-20 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4642314A (en) * 1978-03-23 1987-02-10 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4738801A (en) * 1978-03-23 1988-04-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4267363A (en) * 1978-06-26 1981-05-12 Zoecon Corporation Intermediates for a sex pheramone for yellow scale
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS5742643A (en) * 1980-08-29 1982-03-10 Eisai Co Ltd 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraene-2-ol
JPS57154123A (en) * 1981-03-17 1982-09-22 Sankyo Co Ltd Remedial promotor for wound
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5280048A (en) * 1982-05-28 1994-01-18 Eisai Co., Ltd. β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
US5658958A (en) * 1982-05-28 1997-08-19 Eisai Co., Ltd. β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
DE3318989C2 (de) * 1982-05-28 1996-11-21 Eisai Co Ltd ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
JPH0639449B2 (ja) * 1989-04-10 1994-05-25 エーザイ株式会社 ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
WO1994001097A1 (en) * 1992-07-01 1994-01-20 Sankyo Company, Limited Composition for buccal application containing polyprenyl derivative as active ingredient
RU2141318C1 (ru) * 1993-12-01 1999-11-20 Санкио Компани Лимитед Ингибитор образования воспалительного цитокина, средство для профилактики и лечения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта и синдрома бехчета, способ профилактики и лечения воспалительных заболеваний и язвенного колита
JP2002205939A (ja) * 2001-01-05 2002-07-23 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤組成物
US9872867B2 (en) * 2008-06-06 2018-01-23 Tanya Kuritz Methods and compositions for modulation of innate immunity
EP2423177A1 (de) * 2010-08-25 2012-02-29 Nyken Holding B.V. Analoga von Geranylgeranylaceton
US20150025077A1 (en) 2012-02-29 2015-01-22 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Gga and gga derivatives compositions thereof and methods for treating neurodegenerative diseases including paralysis including them
TW201427938A (zh) * 2012-10-01 2014-07-16 Coyote Pharmaceuticals Inc 香葉基香葉基丙酮（ｇｇａ）和其衍生物之製備方法及彼等與脲或硫脲之共結晶作用
US9119808B1 (en) 2012-10-08 2015-09-01 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850539A (en) * 1953-12-16 1958-09-02 Nat Distillers Chem Corp Synthesis of glycols from conjugated aliphatic diolefins
CH376898A (de) * 1958-08-07 1964-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinonen-(1,4) bzw.-benzochinonen-(1,4)
US3080384A (en) * 1958-12-31 1963-03-05 Hoffmann La Roche Substituted benzoquinones and preparation thereof
US3449407A (en) * 1966-01-11 1969-06-10 Int Flavors & Fragrances Inc Lactic acid esters of polyisoprenoid alcohols
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
GB1420886A (en) * 1973-01-31 1976-01-14 Teikoku Chem Ind Co Ltd Preparation of polyene compounds and intermediates for the use therein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100613A1 (de) * 1980-01-12 1981-11-19 Eisai Co., Ltd. "zwei funktionelle gruppen enthaltende terpenoide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende anti-geschwuermittel"
DE3904751A1 (de) * 1988-02-18 1989-08-24 Toyama Chemical Co Ltd Haarwiederherstellungsmittel und verfahren zur haarwuchsfoerderung
US5236950A (en) * 1988-02-18 1993-08-17 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for hair growth
DE3904751C2 (de) * 1988-02-18 1998-03-26 Toyama Chemical Co Ltd Verwendung von Derivaten höherer Alkohole zur Haarwiederherstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE2652256C2 (de) 1985-10-31
DK518176A (da) 1977-05-19
ES465099A1 (es) 1978-10-01
GB1533377A (en) 1978-11-22
DK145492C (da) 1983-05-02
CH631145A5 (de) 1982-07-30
JPS5820933B2 (ja) 1983-04-26
US4059641A (en) 1977-11-22
FR2332009A1 (fr) 1977-06-17
PH13382A (en) 1980-03-25
DK145492B (da) 1982-11-29
FR2332009B1 (de) 1981-08-14
DE2660851C2 (de) 1986-02-13
CH629471A5 (de) 1982-04-30
JPS5262213A (en) 1977-05-23
ES453455A1 (es) 1978-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2652256A1 (de) Polyprenyl-derivate
DE2659215A1 (de) Prostaglandin-analoga
DE2423155A1 (de) 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
CH618968A5 (de)
DE2418715C2 (de) Allensäureester
DE1812123A1 (de) Verfahren zur Herstellung ungesaettigter Ketone und ungesaettigte Ketone
US4260551A (en) Polyprenyl derivatives
US4192953A (en) Polyprenyl derivatives
DE2517801A1 (de) Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2337581A1 (de) Derivate von 9-hydroxy-13-trans-prostensaeure
EP0086404B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CH629769A5 (de) Verfahren zur herstellung von fluorprostaglandinen.
EP0031426B1 (de) 7-Oxo-PGI2-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
DD244132A5 (de) Verfahren zur herstellung von /4.2.0/ bicyclooctanderivaten
DE2835538A1 (de) Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen
EP0051557B1 (de) 5-Cyan-prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel
CH624930A5 (de)
DE2731459A1 (de) Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2704932A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
DE2715921A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2
DE2716075A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga
DE2355042A1 (de) Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07C 69/007

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2660851

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2660851

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR

8125 Change of the main classification

Ipc: C07C 33/02

D2 Grant after examination
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2660851

Format of ref document f/p: P

8364 No opposition during term of opposition