DE3904751C2

DE3904751C2 - Verwendung von Derivaten höherer Alkohole zur Haarwiederherstellung

Info

Publication number: DE3904751C2
Application number: DE3904751A
Authority: DE
Inventors: Hajime Aoyama; Satoshi Ono; Osamu Oohashi; Hirokazu Narita; Shuntaro Takano
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 2009-02-17
Also published as: KR890012623A; SE8900567A0; AU619247B2; DE3904751A1; GB2216003A; BE1004398A4; AU2995389A; US5236950A; NL8900396A; FR2627384A1; CA1339196C; GB8903335D0; KR910004583B1; SE8900567D0; FR2627384B1; GB2216003B; CH678810A5

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

In der nicht-vorveröffentlichten DE-OS-37 38 405 werden sebosuppressive Zubereitungen beschrieben, welche aliphatische, verzweigte und/oder einfach oder mehrfach ungesättigte Akohole mit 8 bis 26 C-Atomen enthalten können. Die US-A- 4,192,953 beschreibt Polyprenylderivate, welche als Medikament zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar sind. Ferner sind Kosmetika mit einem Gehalt an Tetramethylhexadecanol bekannt bzw. Kosmetika, welche Phytylether enthalten (Derwent Ref.: 60454Y/34 (1976), 85-77293/13 und 85-077294/13). Ein Verfahren zur Herstellung eines hydrierten Polyprenols ist in Derwendt Ref. 86-141951/22 beschrie ben. Das hydrierte Polypropenol eignet sich als Bestandteil von Kosmetika zur Haut erfrischung oder als Haartonikum.

Es sind ferner Haarwiederherstellungsmittel bekannt.

Herkömmliche Haarwiederherstellungsmittel umfassen verschiedene Wirkstoffe. Bekannte Haarwiederherstellungsmittel umfassen beispielsweise Aminosäure, wie Serin, Methionin; Vasodilatoren, wie Acetylcholin- Derivate; entzündungshemmende Mittel, wie Salicylsäure und Lithospermi radix-Extrakt; Hor monpräparationen, wie Östradiol; Vitamine, wie Vitamin E; Keratolytika; Benetzungsmittel; Parfüme; Mittel zur Unterdrückung der Schuppenbildung; Kühlmittel; rohe Drogenextrakte; und Fettsäuren.

In der JP-OS 4113/1985 wird als Wirkstoff für ein Haar wiederherstellungsmittel ein Alkohol mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen oder dessen Derivat beschrieben. Die JP-OS 2 07 321/1986 beschreibt als Wirkstoff für ein Haarwiederherstellungsmittel einen höheren aliphatischen Alkohol mit 22 bis 34 Kohlenstoffatomen.

Bei den herkömmlichen Haarwiederherstellungsmitteln ist jedoch der Effekt zur Haarwiederherstellung nicht ausreichend.

Im Hinblick auf die obige Situation haben die Erfinder nach Substanzen geforscht, welche einen ausgezeichneten Haarwiederherstellungseffekt bei Glatzenbildung zeigen, ohne daß irgendwelche Nebenwirkungen auftreten. Dabei wurde festgestellt, daß die im Anspruch 1 angegebene Formel oder ihre pharmazeutisch annehm baren Salze einen ausgezeichneten Haarwuchseffekt zeigen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines Wirkstoffs zur Erzielung eines ausgezeichneten Haarwiederherstellungseffekts.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung gemäß An spruch 1.

Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt die im Zusammenhang mit R¹ genannte acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 20 Kohlenstoffatomen beispielsweises die Phytylgruppe (3,7,11, 15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl-Gruppe), Isophytylgruppe (3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl-Gruppe) und Geranyllinalylgruppe (3,7,11,15-Tetramethylhexadecan-1,6,10,14- tetraen-3-yl-Gruppe); die acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die mit Hydroxylgruppe substituiert ist, umfaßt beispielsweise 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethylhexadecan- 2,6,10,14-tetraen-1-yl- und 2,3-Dihydroxy- 3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanylgruppe; die acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder zwei Acyloxygruppen substituiert ist, umfaßt die obigen acyclischen, verzweigten, höheren aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, substituiert mit der gleichen Acyloxygruppe wie bei der anschließend für R² gegebenen Definition, beispielsweise 2,3-Diacetoxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanylgruppe; und die acyclische, verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen umfaßt beispielsweise 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecenoylgruppe.

Bezüglich R² umfaßt die Alkoxygruppe beispielsweise C_1-8-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; die Alkylthiogruppe umfaßt C_1-8-Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und Butylthio; die Alkylsulfinylgruppe umfaßt C_1-8-Alkylsulfinylgruppen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfinyl und Butylsulfinyl; die Alkylsulfonylgruppe umfaßt C_1-8-Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und Butylsulfonyl; und die Acyloxygruppe umfaßt C_2-20 aliphatische Acyloxygrupen, beispielsweise C_2-20- Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Lauroyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, C_3-20-Alkenoyloxygruppen, wie Acryloyloxy, C_3-20-Alkinoyloxygruppen, wie Propioloyloxy, sowie C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxygruppen, wie Cyclopropylcarbonyloxy und Cyclohexylcarbonyloxy; Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy und Naphthoyloxy; und 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Carbonyloxygruppen, wie Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, 1,4-Dihydropyridylcarbonyloxy, Prolyloxy, Thenoyloxy und Furoyloxy; die Carbamoyloxygruppe; N-C_1-8-Alkylcarbamoyloxygruppen, wie N- Methylcarbamoyloxy und N-Ethylcarbamoyloxy; N,N- Di-C_1-8-alkylcarbamoyloxygruppen, wie N,N-Dimethylcarbamoyloxy und N,N-Diethylcarbamoyloxy; und N-Arylcarbamoyloxygruppen, wie N-Phenylcarbamoyloxy.

Die obigen Gruppen können mindestens einen Substituenten aufweisen, ausgewählt aus C_1-4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl; C_3-7-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl; C_1-4-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Iso propoxy; C_1-4-Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio und Isopropylthio; C_2-4- Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy; C_1-4-Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy und Ethylendioxy; der Hydroxylgruppe; Arylgruppen, wie Phenyl, 3-Nitrophenyl und Naphthyl; der Carboxylgruppe; C_1-4-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; der Aminogruppe; C_1-4- Alkylaminogruppen, wie Methylamino und Ethylamino; Di-(C_1-4-alkyl)-aminogruppen, wie Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino; und Tri-(C_1-4-alkyl)- ammoniogruppen, wie Trimethylammonio und Triethylammonio.

Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe, die Aminogruppe, die Alkylaminogruppen, usw. geschützt sein, beispielsweise durch herkömmliche Schutzgruppen, die beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodra W. Green, John Wiley & Sons, Inc., beschrieben sind.

Die Salze der Verbindung der allgmeinen Formel (I) können beliebige pharmazeutisch akzeptable Salze sein und umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Magnesium und Calcium), organischen Basen (z. B. Triethylamin und Pyridin), Mineralsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und Sulfonsäuren (z. B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Me thansulfonsäure).

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschrieben.

Verfahren (1)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben

R^1a-R^2a (Ia)

wobei R^1a für die gleiche acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen steht wie bei der Definition von R¹ und wobei R^2a für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe steht wie bei der Definition von R², kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

R^1a-OH (Ib)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

R^2a-H (II)

wobei R^2a die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) umfaßt beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium.

Das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (II) umfaßt beispielsweise Säurehalogenide, aktive Säureamide, aktive Ester, Säureanhydride und gemischte Säureanhydride.

Die Verwendung eines herkömmlichen Dehydratisierungs- Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wird bevorzugt, falls die Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird. Falls das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, ist es bevorzugt, eine anorganische oder organische Base, wie Natriumhydrid, Pyridin oder Triethylamin, zu verwenden.

Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Pyridin; Amide, wie Hexamethyl phosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethyl acetamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.

Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder einem Salz derselben eingesetzt. Das Dehydratisierungs- Kondensationsmittel oder die Base werden in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder dem Salz derselben verwendet.

Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.

Verfahren (2)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R^1a-X (III)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat und X für eine entfernbare Gruppe steht, mit dem Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Die entfernbare Gruppe X umfaßt beispielsweise Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod; C_1-4- Alkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy und Ethan sulfonyloxy; und Arensulfonyloxygruppen, wie Toluolsulfonyloxy und Benzolsulfonyloxy.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) umfaßt Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium.

Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel bewirkt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind die gleichen Lösungsmittel wie bei dem Verfahren (1).

Bei der obigen Reaktion wird das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.

Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei -70 bis -150°C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden.

Verfahren (3)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben

R^1a-R^2b (Ic)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat und R^2b für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, wie für R² definiert, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R^1a-X (III)

wobei R^1a und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R^2b-H (IV)

wobei 2^2b die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umfaßt beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; sowie Salze mit organischen Basen, wie Triethylamin und Pyridin.

Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel bewirkt werden, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Pyridin; Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Bei der obigen Umsetzung wird das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.

Verfahren (4)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Id) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben

R^1a-R^2c (Id)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat und R^2c für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wie für R² definiert, steht, kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ie) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben

R^1a-R^2d (Ie)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat und R^2d für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkylthiogruppe, wie für R² definiert, steht, mit 1 oder 2 Äquivalenten eines Oxidationsmittels erhalten werden, um eine entsprechende Sulfinylverbindung (Sulfoxid) oder Sulfonylverbindung (Sulfon) zu gewinnen.

Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel bewirkt werden. Das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; Pyridin; Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; sowie Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Das bei der obigen Reaktion zu verwendende Oxidationsmittel umfaßt beispielsweise anorganische Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat und Kaliumperjodat und organische Oxidationsmittel, wie Peressigsäure und Ben zoylperoxid.

Verfahren (5)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (If) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben

R^1a-R^2e (If)

wobei R^1a die oben angegebene Bedeutung hat und R^2e für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Carbamoyloxygruppe, wie für R² definiert, steht, kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

R^1a-OH (Ib)

wobei R^1a die obige Bedeutung hat, mit einem Cyanat, einem substituierten Isocyanat oder einem substituierten Carbamoylhalogenid erhalten werden.

Das bei der obigen Reaktion zu verwendende Cyanat umfaßt beispielsweise Natriumcyanat, Kaliumcyanat, etc. Das substituierte Isocyanat umfaßt beispielsweise C_1-4-Alkylisocyanate, wie Methylisocyanat, Ethylisocyanat und Propylisocyanat; Arylisocyanate, wie Phenylisocyanat. Das substituierte Carbamoylhalogenid umfaßt beispielsweise C_1-4-Alkyl-subst.-carbamoylhalogenide, wie N-Methylcarbamoylchlorid und N-Ethyl carbamoylchlorid; Di-C_1-4-alkyl-subst.-carbamoylhalogenide, wie N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, N- Ethyl-N-methylcarbamoylchlorid und N,N-Diethylcarbamoyl chlorid.

Die obige Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt die gleichen Lösungsmittel wie bei Verfahren (3).

Bei der obigen Reaktion wird das Cyanat, das substituierte Isocyanat oder das substituierte Carbamoylhalogenid in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) eingesetzt.

Die obige Umsetzung wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C während 10 Minuten bis 20 Stunden bewirkt.

Verfahren (6)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ig) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben

R^1b-R^2f (Ig)

wobei R^1b für die gleiche acyclische, verzweigte Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, wie für R¹ definiert, steht und R^2f die gleiche substituierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe, wie für R² definiert, darstellt, kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ih)

R^1b-OH (Ih)

wobei R^1b wie oben definiert ist, oder eines reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

R^2f-H (V)

wobei R^2f wie oben definiert ist, oder mit einem Salz derselben.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umfaßt beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium.

Das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (Ih) umfaßt beispielsweise Säurehalogenide, aktive Säureamide, aktive Ester, Säureanhydride und gemischte Säureanhydride.

Bei Einsatz der Verbindung der allgemeinen Formel (Ih) ist es bevorzugt, ein herkömmliches Dehydratisierungs- Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu verwenden. Wird das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (Ih) eingesetzt, ist es bevorzugt, eine anorganische oder organische Base, wie Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin oder 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, zu verwenden.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt die gleichen Lösungsmittel wie bei Verfahren (3).

Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ih) oder des reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben verwendet. Bei Verwendung des Dehydratisierungs- Kondensationsmittels oder der Base beträgt die Menge davon mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Salzes derselben.

Die Umsetzung kann gewöhnlich bei -70 bis 150°C während 10 Minuten bis 20 Stunden erfolgen.

Die nach irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung wird zur Entfernung der Schutzgruppe einem herkömmlichen Verfahren unterworfen und dann mittels üblicher Verfahren gereinigt, wie Säulentrennung, Destillation oder dergl.

Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz derselben Isomere hat (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere, etc.), umfaßt die Erfindung alle diese Isomere. Ferner sind alle Kristallformen und Solvate umfaßt.

Der Gehalt der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben in der erfindungsgemäßen Verwendung zur Haarwiederherstellung ist nicht kritisch. Bevorzugt liegt der Gehalt jedoch bei 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei 0,5 bis 5 Gew.-%.

Die erfindungsgemäße Verwendung zur Haarwiederherstellung kann in einem Ausmaß, in dem sein Effekt nicht beeinträchtigt wird, mindestens einen Vertreter der verschiedenen Additive enthalten, die herkömmlicherweise in Haarwiederherstellungsmitteln verwendet, wie Aminosäure (z. B. Serin, Methionin), Hormonpräparationen (z. B. Progesteron, Östradiol), entzündungshemmende Mittel (z. B. Lithospermi radix- Extrakt, Glycirrhetinsäure, Hydrocortisonacetat), Vasodilatoren (z. B. Nicotinsäure, Minoxidil), rohe Drogenextrakte (z. B. Japanese cirata extract, Karottenextrakt), Mittel zur Unterdrückung der Schuppenbildung (z. B. Hinokitiol, Schwefel), Kühlmittel (z. B. 1-Menthol, Campher), Benetzungsmittel (z. B. Glycerin, Mucopolysaccharide, Pyrrolidoncarbonsäure), keratolytische Mittel (z. B. Harnstoff, Resorcin), Parfüme (z. B. Lavendelöl, Neroli, Bergamott), Vitamin A, Vitamin E, Vitamin-E-Derivate, Vitamin B6, Vitamin H, Lecithin, Fettsäuren und dergl.

Als Basis der erfindungsgemäßen Verwendung zur Haarwiederherstellung können beispielsweise verwendet werden: gereinigtes Wasser, einwertige Alkohole (z. B. Ethanol, Isopropylalkohol), mehrwertige Alkohole (z. B. Glycerin, Propylenglykol), höhere Fettsäuren (z. B. Palmitinsäure, Linolsäure), Fette und Öle (z. B. Fettsäureglycerid, Olivenöl, Squalen, Bienenwachs), flüssiges Paraffin, Surfaktantien (z. B. Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl, Stearyltrimethylammoniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Natriumlaurylsulfat), Emulgatoren (Cetylalkohol) und Solubilisiermittel.

Die erfindungsgemäße Verwendung zur Haarwiederherstellung kann in verschiedenen Formen hergestellt werden, beispielsweise als Pulver, Gelees, Haarspülmittel, Haartonikum, Haarcreme, Haarlotion, Haarspray, Haaraerosol und dergl.

Im folgenden wird der Effekt der erfindungsgemäßen Verwendung zur Haar wiederherstellung erläutert.

Test für den Haarwuchseffekt

Eine Gruppe von 4 oder 5 männlichen BDF₁-Mäusen (6 Wochen alt) wird am Rücken bis zu ihrem Hinterteil mit einem Rasierapparat rasiert. Eine Woche lang, beginnend mit dem nächsten Tag nach dem Rasieren, werden 0,2 ml/Maus einer Ethanollösung, enthaltend 1 Gew.-% oder 2 Gew.-% Testosteron (1% bei dem Test in Tabelle 1 und 2% bei dem Test in Tabelle 2), auf den rasierten Bereich bei jeder Maus appliziert, und zwar einmal am Tag, um die Haarwiederherstellung zu unterdrücken. Während 3 Wochen, beginnend mit dem 8. Tag nach dem Rasieren, werden 0,2 ml/Maus der gleichen Lösung zweimal pro Woche appliziert.

Mittlerweile werden 0,2 ml/Maus der jeweiligen Testlösung einmal am Tag während 3 Wochen (mit Ausnahme der Sonntage), beginnend am 8. Tag nach dem Rasieren, appliziert. In der Kontrollgruppe werden 0,2 ml/Maus einer Lösung, bestehend aus 85,5 Gew.-Teilen Ethanol, 10,0 Gew.-Teilen Glycerin und 4,5 Gew.-Teilen gereinigtem Wasser (diese Lösung wird im folgenden als Lösung A bezeichnet), appliziert, und zwar, beginnend mit dem 8. Tag nach dem Rasieren, einmal am Tag während 3 Wochen (mit Ausnahme der Sonntage).

Das Ausmaß der Haarwiederherstellung wird jeden Tag visuell beobachtet, und der Haarwiederherstellungseffekt wird bestimmt, basierend auf der Anzahl der Mäuse, bei denen auf der gesamten Oberfläche des rasierten Bereichs Haar vollständig wiederhergestellt wurde.

Haarwiederherstellungseffekt =
(Anzahl der Mäuse, bei denen Haar vollständig wiederhergestellt wurde)/(Anzahl der untersuchten Mäuse).

In den folgenden Tabellen 1 und 2 sind die Haarwiederherstellungseffekte angegeben, die in 2 und 3 Wochen nach Beginn der Applikation der Testlösung erzielt wurden.

Jede Testlösung wird hergestellt, indem man die jeweils in Tabelle 1 oder 2 angegebene Verbindung einer Lösung A mit der in Tabelle 1 oder 2 angegebenen Konzentration einverleibt.

Tabelle 1

Tabelle 2

Auf den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß das erfindungsgemäße Haarwiederherstellungsmittel einen ausgezeichneten Haarwiederherstellungseffekt aufweist.

Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz anhand von Bezugsbeispielen näher erläutert. In den Bezugsbeispielen sind die Mischungsverhältnisse von gemischten Lösungsmitteln durch das Volumen angegeben. Der bei der Säulenchromatographie verwendete Träger ist Kieselgel 60 Art. 7734 (ein Silicagel, hergestellt von Merck Co.), sofern nicht anders angegeben.

Herstellungsbeispiel 1

Zu einer Mischung, bestehend aus 10,0 g Phytol, 9,0 g Triethylamin und 50 ml Methylenchlorid, gibt man 7,2 g Nicotinsäurechlorid bei 30 bis 40°C. Das resultierende Gemisch wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhält 12,1 g (Ausbeute 90%) öliges Phytylnicotinat.

IR (rein) cm^-1: 2920, 2850, 1725
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 0.99-1.65 (19 H, m), 1.76 (3 H, s), 1.70-2.25 (2 H, m), 4.87 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 5.48 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 7.33, 7.40 (1 H, dd, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz), 8.22, 8.35 (1 H, dt, J = 4.6 Hz, J = 1.9 Hz), 8.74, 8.77 (1 H, dd, J = 4.6 Hz, J = 1.9 Hz), 9.23 (1 H, d, J = 1.9 Hz).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen erhalten.

Herstellungsbeispiel 19

10 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 10,0 g Chloracetylmandelsäurechlorid, werden tropfenweise in eine Lösung von 10,0 g Phytol und 4,5 g Triethylamin, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, bei 30 bis 40°C gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 3,8 g Triethylamin und 2,9 g Thioharnstoff bei Raumtemperatur zu. Das resultierende Gemisch wird 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhält 13,0 g (Ausbeute 90%) öliges Phytylmandelat.

IR (rein) cm^-1: 3500, 2920, 2850, 1730
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 0.99-1.55 (19 H, m), 1.60 (3 H, s), 1.70-2.20 (2 H, m), 3.64 (1 H, bs), 4.64 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 5.14 (1 H, s), 5.27 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.10-7.55 (5 H, m).

Herstellungsbeispiel 20

Phytyllactat wird auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 19 erhalten.

IR (rein) cm^-1: 3450, 2920, 2860, 1730
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.4 Hz), 1.00-1.60 (22 H, m), 1.69 (3 H, s), 1.85-2.30 (2 H, m), 4.10-4.50 (1 H, m), 4.68 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 5.35 (1 H, t, J = 6.8 Hz).

Herstellungsbeispiel 21

Man gibt 10,0 g Bromphytyl zu einer Lösung von 6,4 g Natriumnicotinat, gelöst in 40 ml N,N-Dimethylformamid. Das resultierende Gemisch wird 15 h bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in n-Hexan gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhält 8,4 g (Ausbeute 75%) öliges Phytylnicotinat.

Die Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Herstellungsbeispiel 22

Eine Lösung von 4,74 g N-Acetylglycin und 12,36 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, gelöst in 70 ml Methylenchlorid, wird auf -50°C gekühlt. Dazu tropft man 4,25 g Methansulfonylchlorid. Nach beendetem Zutropfen wird die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Dazu tropft man 10,00 g Phytol bei der gleichen Temperatur, wonach die Temperatur der Mischung innerhalb von 6 h auf Raumtemperatur erhöht wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform). Man erhält 12,00 g (Ausbeute 90,2%) öliges N- Acetylglycylphytyl.

IR (rein) cm^-1: 3280, 2920, 2860, 1747, 1650
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (19 H, m), 1.69 (3 H, s), 1.85-2.30 (5 H, m), 4.01 (2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.66 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 5.39 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 6.23 (1 H, bs).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Herstellungsbeispiel 27

Eine Lösung von 5,00 g N-Trichlorethoxycarbonylglycin und 6,10 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, gelöst in 35 ml Methylenchlorid, wird auf -50°C gekühlt. Dazu tropft man 2,10 g Methansulfonylchlorid. Nach beendetem Zutropfen wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Man tropft 4,93 g Phytol bei der gleichen Temperatur ein, wonach die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb von 6 h auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 86 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 86 ml 0,5 N wäßriger primärer Kaliumphosphatlösung und 13,40 g Zinkpulver versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In die resultierende Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dann wird das Lösungsmittel aus der resultierenden Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 5,80 g (Ausbeute 90%) öliges Glycylphytyl-hydrochlorid.

IR (rein) cm^-1: 3400, 2920, 2860, 1745
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (19 H, m), 1.68 (3 H, s), 1.95-2.12 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.61 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.30 (1 H, t, J = 6.6 Hz).

Herstellungsbeispiel 28

D,L-Valylphytyl-hydrochlorid wird auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 27 erhalten.

IR (rein) cm^-1: 2910, 2850, 1730
NMR (CDCl₃) δ:
0.50-1.5 (18 H, m), 1.05-1.60 (19 H, m), 1.71 (3 H, m), 1.82-2.50 (3 H, m), 4.00 (1 H, s), 4.70 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 5.32 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 8.30 (2 H, s).

Herstellungsbeispiel 29

Man gibt 4,5 g Methyljodid zu einer in 30 ml Methylenchlorid gelösten Lösung von 10,0 g N,N-Dimethylglycylphytyl und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 12,0 g (Ausbeute 88%) öliges Phytyl-α-trimethylammonioacetatjodid.

IR (rein) cm^-1: 2910, 2850, 1735
NMR (CDCl₃) δ:
0.89 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.65 (19 H, m), 1.71 (3 H, s), 1.90-2.30 (2 H, m), 3.74 (9 H, s), 4.70-5.10 (4 H, m), 5.34 (1 H, t, J = 6.1 Hz).

Herstellungsbeispiel 30

Man tropft 10,0 g Phytyl-chlorid in eine Lösung von 2,0 g Natriummethoxid, gelöst in 70 ml Methanol. Die resultierende Mischung wird 4 h bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wird einer Destillation unterworfen (Kp. 148 bis 150°C, 1,5 mm Hg). Man erhält 9,4 g (Ausbeute 95%) öligen Methylphytyl-ether.

IR (rein) cm^-1: 2920, 2850, 1095
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (19 H, m), 1.74 (3 H, s), 1.85-2.30 (2 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.92 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 5.34 (1 H, t, J = 6.7 Hz).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Herstellungsbeispiel 34

Man gibt 0,84 g Natriumhydrid zu einer in 30 ml N,N- Dimethylformamid gelösten Lösung von 2,40 g Ethylmercaptan. Darein tropft man bei 40°C 10,00 g Phytylchlorid und rührt die resultierende Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Nach beendeter Umsetzung wird das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhält 10,00 g (Ausbeute 92%) öligen Ethylphytyl-thioether.

IR (rein) cm^-1: 2920, 2860
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.6 Hz), 1.00-1.60 (22 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.80-2.20 (2 H, m), 2.20-2.80 (2 H, m), 3.14 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 5.30 (1 H, t, J = 7.5 Hz).

Herstellungsbeispiel 35

Man gibt 5,1 g m-Chlorperbenzoesäure in eine Lösung von 10,0 g Ethylphytyl-thioether, gelöst in 30 ml Methylenchlorid. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogensulfit- Lösung, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 9/1). Man erhält 9,4 g (Ausbeute 90%) öliges Ethylphytyl-sulfoxid.

IR (rein) cm^-1: 2910, 2860, 1050
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (22 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.84-2.30 (2 H, m), 2.30-3.00 (2 H, m), 3.45 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 5.27 (1 H, t, J = 7.9 Hz).

Herstellungsbeispiel 36

Man gibt 10,2 g m-Chlorperbenzoesäure zu einer in 50 ml Methylenchlorid gelösten Lösung von 10,0 g Ethylphytylthioether und rührt die resultierende Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 2%iger wäßriger Natriumhydrogensulfit- Lösung, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol). Man erhält 10,0 g (Ausbeute 91%) öliges Ethylphytyl-sulfon.

IR (rein) cm^-1: 2910, 2850, 1305, 1120
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (22 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.90-2.30 (2 H, m), 2.30-3.20 (2 H, m), 3.68 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 5.30 (1 H, t, J = 7.9 Hz).

Herstellungsbeispiel 37

Man gibt 2,0 g Methylisocyanat zu einer in 15 ml Methylenchlorid gelösten Lösung von 5,0 g Phytol. Die resultierende Mischung wird 6 h refluxiert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol). Man erhält 5,5 g (Ausbeute 99,2%) öliges Phytyl-N-methylcarbamat.

IR (rein) cm^-1: 2910, 2850, 1305, 1120
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (19 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.82-2.28 (2 H, m), 3.65 (3 H, s), 4.57 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 5.34 (1 H, t, J = 6.7 Hz).

Herstellungsbeispiel 38

Eine Lösung von 5,0 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadicensäure und 4,3 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, wird auf -50°C gekühlt. Darin tropft man 1,8 g Methansulfonylchlorid. Nach Beendigung des Zutropfens wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Dazu tropft man bei der gleichen Temperatur 3,2 g 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan- 4-methanol. Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 6 h auf Raumtemperatur erhöht. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Raktionsmischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Acetonitril gelöst. Die resultierende Lösung versetzt man mit 5 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure und rührt die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Triethylamin neutralisiert und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol). Man erhält 6,0 g (Ausbeute 96,7%) öliges Glyceryl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat.

IR (rein) cm^-1: 3300, 2920, 2860, 1720, 1640
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 0.99-1.70 (21 H, m), 2.25 (3 H, s), 3.50-4.40 (7 H, m), 5.70 (1 H, s).

Herstellungsbeispiel 39

Eine Lösung von 5,0 g 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecensäure und 4,3 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, wird auf -50°C gekühlt. Darin tropft man 1,8 g Methansulfonylchlorid. Nach beendetem Zutropfen wird die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann tropfenweise mit 2 ml Ethylalkohol bei der gleichen Temperatur versetzt. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 6 h auf Raumtemperatur erhöht. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird einer Destillation unterworfen (Kp. 163 bis 165°C, 0,5 mm Hg). Man erhält 5,0 g (Ausbeute 91,7%) öliges Ethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenant.

IR (rein) cm^-1: 2930, 2870, 1722, 1650
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 0.99-1.77 (24 H, m), 2.25 (3 H, s), 4.15 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.65 (1 H, s).

Herstellungsbeispiel 40

Man gibt 6,6 g Natriumcyanat in kleinen Portionen zu einer Lösung von 10,0 g Phytol, gelöst in 50 ml Essigsäure, und rührt die resultierende Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 3%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol). Man erhält 10,0 g (Ausbeute 87%) öliges Phytylcarbamat.

IR (rein) cm^-1: 3320, 2910, 2850, 1720
NMR (CDCl₃) δ:
0.86 (12 H, d, J = 5.5 Hz), 1.00-1.60 (19 H, m), 1.73 (3 H, m), 1.80-2.30 (2 H, m), 4.57 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 5.34 (1 H, d, J = 7.0 Hz).

Die folgenden Zusammensetzungen (Gew.-%) von Haarwiederherstel lungsmitteln sind für die erfindungsgemäße Verwendung geeig net. Die werden auf Säugetierhaut appliziert. Es sei darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist.

Haarlotion 1
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Phytylacetyllactat	3,0
Pyrrolidoncarbonsäure	0,5
Propylenglykol	5,0
Lavendelöl	0,1
gereinigtes Wasser	11,4

Haarlotion 2
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Phytylacetat	3,0
Pyrrolidoncarbonsäure	0,5
Propylenglykol	5,0
Tocopherylacetat	1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E der Nikko Chemicals)	1,0
Lavendelöl	0,1
gereinigtes Wasser	9,4

Haarcreme 1
Komponente
Menge (Gew.-%)
Phytylacetat
3,0
Olivenöl	5,0
flüssiges Paraffin	50,0
Bienenwachs	1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E der Nikko Chem.)	1,0
Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl (50 E.O)	3,0
gereinigtes Wasser	37,0

Haarspülmittel 1
Komponente
Menge (Gew.-%)
Stearyltrimetylammoniumchlorid
1,5
Distearyldimethylammoniumchlorid	0,5
Cetylalkohol	1,5
Phytylnicotinat	3,0
Natriumlaurylsulfat	3,0
flüssiges Paraffin	1,0
gereinigtes Wasser	89,5

Haarlotion 3
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Methylphytylether	3,0
Pyrrolidoncarbonsäure	0,5
Propylenglykol	5,0
Lavendelöl	0,1
gereinigtes Wasser	11,4

Haarlotion 4
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,0
Glyceryl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat	3,0
Pyrrolidoncarbonsäure	0,5
Propylenglykol	5,0
Tocopherylacetat	1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E; Nikko Chemicals)	1,0
Lavendelöl	0,1
gereinigtes Wasser	9,4

Haarcreme 2
Komponente
Menge (Gew.-%)
Ethylphytylether
3,0
Olivenöl	5,0
flüssiges Paraffin	50,0
Bienenwachs	1,0
Lecithin (Lecinol Y-10E; Nikko Chemicals)	1,0
Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl (50 E.O)	3,0
gereinigtes Wasser	37,0

Haarspülmittel 2
Komponente
Menge (Gew.-%)
Stearyltrimethylammoniumchlorid
1,5
Distearyldimethylammoniumchlorid	0,5
Cetylalkohol	1,5
Glyceryl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat	3,0
Natriumlaurylsulfat	3,0
flüssiges Paraffin	1,0
gereinigtes Wasser	89,5

Haarlotion 5
Komponente
Menge (Gew.-%)
95%iges Ethanol
80,00
Phytol	3,00
Propylenglykol	1,00
Ceramid	0,01
Hinokitiol	0,05
Lavendelöl	0,10
gereinigtes Wasser	15,84

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel R¹-R²wobei R¹ für

(a) eine acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, welche mit einer Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein kann,
(b) eine acyclische, verzweigte, höhere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen, welche mit zwei Hydroxyl- oder Acyloxygruppen substituiert ist, oder
(c) eine acyclische, verzweigte, höhere Acylgruppe mit 20 Kohlenstoffatomen steht, und

R² für eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe steht, falls R¹ die zuerst er wähnte Gruppe (a) ist, und für eine substituierte oder unsubsti tuierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe steht, falls R¹ die zweite Gruppe (b) ist, und für eine Hydroxylgruppe oder eine sustitu ierte oder unsubstituierte Alkoxygruppe steht, falls R¹ die zu letzt erwähnte Gruppe (c) ist, oder ein pharmazeutisch akzepta bles Salz derselben, zur Haarwiederherstellung.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phythyl-, Isophythyl- oder Geranyllinalylgruppe bedeutet und R² eine Hydroxylgruppe ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe steht und R² eine substituierte oder unsubsti tuierte C_2-20 aliphatische Acyloxy-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy- oder 5- oder 6glie drige, heterocylische Carbonyloxygruppe ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierte oder unsubstituierte C_2-20 aliphatische Acyloxy-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy- oder 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Carbonyloxygruppe eine C_2-20 aliphatische Acyloxy-, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy- oder 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Carbonyl oxygruppe ist, die substituiert ist durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Aryl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_2-4-Acyloxy-, C_1-4-Alkylendioxy-, C_1-4-Alkoxycar bonyl-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4)-alkyl)-amino- und Tri-(C_1-4-alkyl)- ammoniogruppen.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe steht und R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Carbamoyloxy gruppe ist oder R¹ eine 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecenoylgruppe und R² eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Alkoxygruppe ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Phytyl-, Isophytyl- oder Geranyllinalylgruppe steht und R² eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet, welche durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Aryl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_2-4-Acyloxy-, C_1-4-Alkylendioxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di- (C_1-4-alkyl)-amino- und Tri-(C_1-4-alkyl)-ammoniogruppen, oder R¹ für eine 3,7,11,15- Tetramethyl-2-hexadecenoylgruppe steht und R² eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, welche durch mindestens einen Substituenten substituiert ist, aus gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, Hydroxyl-, Aryl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_2-4-Acyloxy-, C_1-4-Alkylendioxy-, C_1-4-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C_1-4-Alkylamino-, Di-(C_1-4-alkyl)-amino- und Tri-(C_1-4-alkyl)-ammoniogruppen.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine 2,3- Dihydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanyl- oder eine 2,3-Diacetyloxy-3,7,11,15- tetramethylhexadecanylgruppe steht und R² für eine substituierte oder unsub stituierte C_2-20 aliphatische Acyloxy-, C_3-7-Cycloalakyl-carbonyloxy- oder 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Carbonylgruppe steht.

8. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylnicotinat ist.

9. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylpropionat ist.

10. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylisobutyrat ist.

11. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytyl-3,4,5-trimethoxybenzoat ist.

12. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylacetat ist.

13. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylacetyllactat ist.

14. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylpivalat ist.

15. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytylformyllactat ist.

16. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytyllactat ist.

17. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N-Acetyl-glycylphytyl ist.

18. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N,N-Dimethylglycylphytyl ist.

19. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung D,L-Valylphytyl ist.

20. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytyl-α-trimethylammonioacetat ist.

21. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Methylphytylether ist.

22. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Ethylphytylether ist.

23. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Isopropylphytylether ist.

24. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung t-Butylphytylether ist.

25. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Phytyl-N-methylcarbamat ist.

26. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Glycerin-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat ist.

27. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Ethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenoat ist.

28. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel als Wirkstoff eines Haarwiederherstellungsmittels vorliegt, wobei der Gehalt der Verbindung 0,1 bis 10 Gew.-% beträgt.

29. Verwendung gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Haarwieder herstellungsmittel in Form einer Präparation für topische Anwendungen vorliegt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pulver, Gelee, Haarspülmittel, Salbe, Haarlotion, Paste, Haarcreme, Haartonikum, Haarspray und Haaraerosol.