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Antigeschwurmittel
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Die Erfindung betrifft ein neues Antigeschwurmittel, das als Wirkstoff
(wirksame Komponente) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel R-Z worin
R eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe, die eine Hydroxylgruppe
oder einen Epoxyring als Substituenten aufweisen kann, und Z COOR' (worin R' ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Phytylgruppe, eine Isophytylgruppe,
eine Dihydrophytylgruppe, eine Decaprenylgruppe oder eine Solanesylgruppe darstellt)
oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens
einem Hilfs- und/oder Trägerstoff und/oder Konservierungsmittel und/oder Stabilisierungsmittel
enthält.
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Es ist bereits eine Reihe von Verbindungen mit einer AntigeschwUr-Aktivität,
wie z.B. Gefarnat (Gefanil, Handelsname fUr ein Produkt der Firma Sumitomo Chemical
Co. Ltd., fUr 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat)
und dgl. fUr die Behandlung von Magengeschwuren vorgeschlagen worden.
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Keine der bisher vorgeschlagenen Verbindungen weist jedoch eine zufriedenstellende
Prdventiv- und Heilungswirkung bei Verdauungsgeschwuren (GeschwUren des Magen-Darm-Traktes)
auf.
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Nach umfangreichen Untersuchungen auf diesem Gebiet wurde eine Gruppe
von Verbindungen gefunden, die sehr wirksam sind fUr die Therapie von Verdauungsgeschwuren
(MagengeschwUren), Diese den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen, die
durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden können, können beispielsweise
nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
In den obigen Formeln bedeuten R eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische
Gruppe, die eine Hydroxylgruppe oder einen Epoxyring als Substituenten aufweisen
kann, X ein Halogenatom, R' eine niedere Alkylgruppe und R1 eine Alkyl-, Phytyl-,
Isophytyl-, Dihydrophytyl-, Decaprenyl- oder Solanesyl-Gruppe oder einen a-Tocopherol-Rest.
Bei der Decaprenylgruppe handelt es sich um die 3,7111'15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-2,6,1O,14,18,22,26,30,
34,38-tetracontadecaenylgruppe.
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Zuerst wird ein aliphatisches Halogenid der allgemeinen Formel (II)
mit einem Diniedrigalkylmalonatester der allgemeinen Formel (III) in einem Alkohol
in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats kondensiert zur Herstellung eines Diniedrigalkyl-aliphatischen
Malonatesters der allgemeinen Formel (IV). Bei dem Alkohol, der fUr diese Reaktion
verwendet wird, kann es sich handeln um Methanol, Äthanol, Isopropanol, t-Butanol
und dgl., und bei dem Alkalimetall, das verwendet wird, kann es sich handeln um
Natrium, Kalium und dgl. Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von
60 bis 100°C, wobei eine Temperatur von etwa 80 C bevorzugt ist.
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Die Reaktionszeit liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 2
bis 10 Stunden, normalerweise ist die Reaktion jedoch innerhalb von etwa 5 Stunden
fast beendet.
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Danach wird der Diniedrigalkyl-aliphatische Malonatester der allgemeinen
Formel (IV) mit einem Alkali in einem Alkohol hydrolysiert und anschließend mit
einer Säure neutralisiert zur Herstellung einer aliphatischen Malonsäure der allgemeinen
Formel (V). Bei dem Alkohol, der für die Reaktion verwendet werden kann, kann es
sich um Methanol, Äthanol und Isopropanol handeln und bei dem Alkali, das verwendet
wird, kann es sich handeln um Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl. Die Reaktion
wird zweckmäßig 3 bis 5 Stunden lang bei 75 bis 850 C durchgeführt. Die dabei erhaltene
aliphatische Malonsdure der allgemeinen Formel (V) wird dann unter vermindertem
Druck erhitzt, um eine Decarboxylierung zu bewirken, wobei man ein Essigsäurederivat
der allgemeinen Formel (I') erhalt. NatUrlich ist ein Teil dieser Essigsuurederivate,
wie z.B. die ölsäure, die Stearinsäure und dgl., auf dem Markt
leicht
erhältlich.
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Zur Herstellung der Esterderivate dieser Verbindungen wird das Essigsäurederivat
der oben angegebenen allgemeinen Formel (I') mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
(VI) kondensiert unter Bildung eines Alkylesters des Essigsäurederivots der allgemeinen
Formel (I). Die Esterbildung kann bewirkt werden nach irgendeinem der bekannten
Verfahren, beispielsweise unter Anwendung des Säurechloridverfahrens, des Säureanhydridverfahrens,
der direkten Veresterung, des Substitutionsverfahrens, des Esteraustauschverfahrens,
des Diazoalkylverfahrens und dgl. Um die dabei auftretenden Nebenreaktionen zu vermeiden,
sollten die Reaktionsbedingungen jedoch zweckmäßig so mild wie möglich gehalten
werden.
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Wenn beispielsweise das Säurechloridverfahren angewendet wird, wird
ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (I') oder ein Salz davon in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol und dgL, gelöst oder dispergiert und unter Kühlen und RUhren
wird ein Halogenierungsmittel, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid,
langsam zugegeben. Nach dem Ruhren der Mischung bei Raumtemperatur fUr weitere 1
bis 6 Stunden und dem anschließenden Erhitzen, falls erforderlich, entsteht ein
Säurehalogenid. Dann wird das dabei erhaltene Säurehalogenid ohne irgendein Lösungsmittel
oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.,
und in Gegenwart einer Base mit einem Alkohol umgesetzt zur Herstellung eines Esters.
Bei der Base, die in der Reaktion verwendet werden kann, kann es sich handeln um
eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin,
ein Alkali-oder Erdalkalimetallcarbonot, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonot, Natriumbicarbonat,
Calciumcarbonat, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid,
wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl Eine tertiäre organische Base, wie Pyridin
und dgl., ist jedoch bevorzugt. Die Reaktion wird normalerweise 1 bis 5 Stunden
lang bei 0 bis 800C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung
in Wasser gegossen und auf Ubliche Weise mit einem organischen Lösungsmittel, wie
Äthyläther, extrahiert.
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Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, verdUnnter Chlorwasserstoffsäure,
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und getrocknet.
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Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem
Druck erhält man einen erfindungsgemäßen Alkylester.
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Wenn die Veresterung unter Anwendung der Substitutionsreaktion durchgeführt
werden soll, wird beispielsweise ein Alkalimetallsalz, ein Silbersalz oder ein tertiäres
organisches Basensalz, wie ein Triäthylaminsalz, eines Essigsäurederivats (I') mit
einem Alkylhalogenid oder einem Sulfat- oder Sulfonatester eines Alkohols umgesetzt
zur Herstellung eines Alkylesters in hochreinem Zustand. Als Lösungsmittel wird
bei der Reaktion ein polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dgl., besonders bevorzugt verwendet.
Die Reaktion wird zweckmäßig 2 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 120°C
durchgeführt.
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Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf ähnliche
Weise behandelt wie vorstehend fUr die Veresterung nach dem Säurechloridverfahren
beschrieben, zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Alkylesters.
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Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten
erfindungsgemäßen
Essigsäurederivate können, falls erforderlich, einer weiteren Reinigung durch Vakuumdestillation
oder Säulenchromatographie und dgl. unterworfen werden.
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Die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen
wird nachfolgend näher erläutert.
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Im Falle eines durch Reserpin induzierten Geschwürs wurde ein Versuch
nach den Angaben in "Arch. Int. Pharmacodym. Ther.", t 113 (1964), durchgefUhrt
und im Falle eines durch Essigsäure induzierten Geschwürs wurde ein Versuch nach
dem in "Jap. J.
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Pharmac.", t29 418 (1969), beschriebenen Verfahren durchgeführt durch
künstliche Erzeugung eines GeschwUrs bei einer Ratte und durch Bewertung des Effektes
der getesteten Verbindungen darauf.
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I. Durch Reserpin induziertes GeschwUr (Präventiv-Test) Es wurden
Gruppen von Ratten verwendet, die jeweils aus 6 männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht
von 150 bis 200 g bestanden. Nach 24-stundigem Fasten wurde eine Probeverbindung
in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oral an die Ratte verabreicht und 30
Minuten nach der Verabreichung wurde Reserpin in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht
intraperitoneal injiziert. 18 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten mit
Chloroform getötet.
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Der Magen wurde herausgenommen und es wurde die Schwere der Hämorrhagie-Verletzung
nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren ("Arch. Int. Pharmacodym. Ther.", 147,
113 (1964)) bewertet.
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Unter Verwendung der folgenden Gleichung wurde der Präventionsgrad
errechnet:
Kontrolle - Test Präventionsgrad = (Geschwijrindex)
(Geschwurindex) x 100 Kontrolle (GeschwUrindex) wobei den Kontrolltieren nur Reserpin
in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabreicht wurde.
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Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben,
in der die folgenden Zeichen verwendet werden: Prüventionsgrad Zeichen - ,\o% +
- 40% + 40% - 600,b ++ 60% -II. Durch Essigsäure induziertes Geschwür (Heilungstest)
Es wurden Gruppen von Ratten verwendet, die jeweils aus 6 männlichen SD-Ratten mit
einem Gewicht von 150 bis 200 g bestanden. Der Magen einer mit Äther anästhesierten
Ratte wurde freigelegt und ohne RUcksicht auf die Verletzung von Blutgefäßen wurden
0,05 ml einer 15-igen wäßrigen Essigsäurelösung unter die Serosa injiziert.
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Am 14. Tage wurden die Ratten mit Chloroform getötet, der Magen wurde
herausgenommen und die Fläche der infizierten Verletzung wurde gemessen. Der Heilungsgrad
wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet: Kontrolle - Test Heliungsgrad
= ################# x 100
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle II angegeben, in der die folgenden Zeichen verwendet werden:
Heilungsgrad Zeichen - 10% + 10% - 25% + 25% - 40% ++
Tabelle I
Präventions-Verbindungen wirkung LD50(g/kg) Phytylessigsäure + Methyl-phytylacetat
+ > 5 Decaprenylessigsäure ++ > 4 Isopropyl-phytylacetat + > 5 Phytyl-acetat
++ > 5 Phytyl-geranylacetat + > 5 Phytyl-citronellylacetat + > 5 Phytyl-farnesylacetat
+ > 5 Phytyl-laurat ++ Phytyl-palmitat ++ > 5 Fhytyl-ole at 1 1+ Isopropyl-oleat
+++ Phytyl-phytylacetat ++ > 5 Phytyl-erucat + Phytyl-brassidat + Phytyl-decaprenylacetat
+ > 4 Dihydrophytyl-stearat + > 4 Dihydrophytyl-oleat + > 4 Solanesyl-acetat
++ Solanesyl-f.arnesylacetat + > 4 Solanesyl-oleat + Solanesyl-phytylacetat +
> 4 Solanesyl-solanesylacetat + > 4 Solanesyl-decaprenylacetat Decaphenyl)-acetat
+ Decaprenyl-elaidat + Decaprenyl-oleat ++ > 5
Tabelle I - Fortsetzung
Präventions- LD50(g/kg Verbindungen wirkung Decaprenyl-phytylacetat ++ > 5 α-Tocopheryl-geranylacetat
++ > 4 α-Tocopheryl-citronellyacetat +++ > 4 α-Tocophenyl-farnesylacetat
++ > 4 α-Tocophenyl-phytylacetat + a-Tocopheryl-solanesylacetat ++ >
4 α-Tocopheryl-decaprenylacetat + > 4 Solanesol + Isodecaprenol + gesättigtes
Decaprenol + > 5 Gefarnat t ontrolle) + Tabelle II Verbindungen Heilwirkung LD50(g/kg)
Phytylessigsäure + > 5 Solanesylessigsäure + Methyl-solanesylacetat ++ > 4
Äthyl-solanesylacetat ++ Decaprenylessigsäure +++ Methyl-decaprenylacetat ++ >
4 Äthyl-decaprenylacetat +++ Isopropyl-decapreRylacetat + > 4 Isomyl-decaprenylacetat
+ > 4 Phytyl-acetat + > 5 Phytyl-stearat + > 4 Phytyl-oleat +++ > 4
Isophytyl-oleat Plytyl-elaidat +++ > 4 + > 4
Tabelle II -
Fortsetzung Verbindungen Heilwirkung LD50(g/kg Phytyl-linoleat + > 4 Phytyl-petroselinat
++ > 5 Phytyl-ricinoleat + Phytyl-9,10-epoxystearat + > 5 Phytyl-brassidat
++ > 4 Phytyl-decaprenylacetat + > 4 Solanesyl-geranylacetat + > 4 Solanesyl-oleat
++ > 4 Decaprenyl-acetat + Decaprenyl-geranylacetat + > 5 Decaprenyl-farnesylacetat
+ > 5 Decaprenyl-oleat ++ > 5 Decaprenyl-petroselinat ++ > 4 Decaprenyl-brassidat
++ > 4 Decaprenyl-phytylacetat ++ > 5 Decaprenyl-solanesylacetat + > 5
DecaprenyE-decaprenylacetat + > 5 α-Tocopheryl-geranylacetat + > 4 α-Tocopheryl-farnesylacetat
++ > 4 a-Tocopheryl-phytylacetat +++ > 4 Solanesol ++ > 4 Decaprenol +++
> 4 Isodecaprenol ++ > 4 gesättigtes Decaprenol ++ >s 5 Gefarnat (Kotrolle)
Die
oben angegebenen Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen eine ausgezeichnete Antigeschwür-Aktivitåt (-Wirksamkeit) aufweisen.
DarUber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen therapeutischen
Effekt nicht nur auf das durch Reserpin oder Essigsäure induzierte Geschwür, sondern
auch auf GeschwUre verschiedener anderer Typen. Wie in den Tabellen I und II angegeben,
ist die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig, wenn sie
auf intraperitonealem Wege an Mäuse verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär oder oral verabreicht werden.
Die orale und intramuskuläre Verabreichung ist bevorzugt. Die Dosierung der fUr
die Behandlung verwendeten erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen bei einem erwachsenen
Menschen liegt innerhalb des Bereiches von 100 bis 1000 mg pro Tag, wobei der Bereich
von 200 bis 300 mg pro Tag bevorzugt ist.
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FUr die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen
in Form von Tabletten, Körnchen oder in Form eines Pulvers vorliegen; erforderlichenfalls
können die Körnchen oder das Pulver in Kapseln enthalten sein und in Form einer
Dosierungseinheit verwendet werden. Die festen Präparate fUr die orale Verabreichung
können beliebige Ubliche Hilfs- oder Trägerstoffe, wie z.B. wasserfreie Kieselsäure,
Magnesiummetasilikataluminat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Saccharose,
Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylstärke oder Glycerin, Bindemittel,
wie Gummiarabicum, Gelatine, Tragant, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon,
Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Desintegrationsmittel,
wie Kartoffelstärke oder das Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, oder Netzmittel,
wie Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, mit Polyoxyäthylen gehärte-tes Rizinusöl,
Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auf Ubliche Weise beschichtet
werden.
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Flussige Präparate für die orale Verabreichung können in Form von
wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Sirupen oder in Form von trockenen Pulverpräparaten,
die vor der Verwendung in einem geeigneten Träger wieder aufgelöst werden können,
vorliegen. Die flüssigen Präparate können Ubliche Zusätze, wie Emulgierhilfsmittel,
z.B. Zuckersirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Emulgiermittel,
wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, einen
nicht-wäßrigen Träger, wie z.B. fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl, Arachisöl,
oder antiseptische Mittel, wie z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat
oder Sorbinsäure, enthalten. Die Präparate für die orale Verabreichung können erforderlichenfalls
Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und dgl. enthalten.
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Wenn die Verbindungen durch Injektion verabreicht werden sollen, können
ihre Präparate in Form von Öllösungen, Emulsionen, wäßrigen Lösungen und dgl. vorliegen.
Diese Lösungen können Ubliche Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel und dgl. enthalten.
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Die pharmazeutischen Präparate (Arzneimittel) der Erfindung können
mehr als 1 %, vorzugsweise 5 bis 50 % der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten,
je nach Art der Verabreichung.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele fUr die Synthese
der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutischen Präparate näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 Decaprenylessigsäure
3,0 g metallisches Natrium wurden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und es wurden
25,0 g Diäthylmalonat zugegeben. Dann wurden unter RUckfluß bei 75 bis 820 C 100
g Decaprenylbromid über einen Zeitroum von 4 Stunden zugetropft. Nach weiterem 1-stündigem
Rühren bei 75 bis 82°C wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen und dann Uber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck wurde der dabei erhaltene
ölige Rückstand, der ein Gewicht von 111,2 g hatte, unter Zugabe von 26,1 g Kaliumhydroxid
in 500 ml Äthanol in einer Stickstoffatomosphäre 3,0 Stunden lang auf 78 bis 800
C erhitzt. Nach dem AbkUhlen wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
auf pH 3,0 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wurde nacheinander
mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann Uber Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das dabei erhaltene
Konzentrat (89,0 g) wurde unter vermindertem
Druck (1 bis 10 mm
Hg) 3 Stunden lang auf 150°C erhitzt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen.
Nach der Reinigung durch Silicagel-Kolonnenchromatographie erhielt man 27,4 g halbkristalline
Decaprenylessigsäure.
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IR #max cm-1 : 2800 - 2400 (COOH), 1710 (C = O), 1665 (C = C), 840
NMR #TMSCDCl3:
Elementaranalyse für C52H84O2 ber.: C 84,26, H 11,42 gef.: 84,47 11,27 % Auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 wurde Solanesylessigsäure hergestellt. Die physikalischen
Konstanten sind nachfolgend angegeben:
IR #max cm-1 . 2800 - 2400 (COOH), 1710 (C=O), 1665 (C = C), 840 NMR #TMSCDCl3 :
Elementaranalyse fUr C47H7602 ber.: C, 83.87; H, 11.38(%) gef.: C, 84.25; II, 11.18(%)
Beispiel
2 Äthyldecaprenylacetat 0,46 g metallisches Natrium wurden in 200 ml absolutem Äthanol
gelöst und es wurden 122 g Decaprenylessigsäure zugegeben. Nachdem einige Zeit lang
gerührt worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer
Dispersion des RUckstandes in 160 ml trockenem Benzol wurden innerhalb eines Zeitraums
von etwa 15 Minuten 10 ml Oxalylchlorid unter Eiskuhlung und unter RUhren zugegeben
und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Nach dem
Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurden 200 ml trockenes
Äthylenchlorid zugegeben. Die lösliche Fraktion wurde über einen Zeitraum von etwa
15 Minuten zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung von 5 ml Äthanol in 100 ml
trockenem Äthylenchlorid und 6 ml Py Pyridin zugetropft. Die dabei erhaltene Lösung
wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
in 200 ml gerührtes Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
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Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure,
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesdttigten Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
Der RUckstand wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei man
8,7 g Äthyldecaprenylacetat in Form eines farblosen Öls erhielt.
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#max cm-1 : 1740 (C = O), 1670 (C = C) NMR #TMSCDCl3:
Elementaranalyse für C54H8802 ber.: C, 84.31; H, 11.53 (%) gef.: C, 84.60; H, 11.34
(%) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse und der Messungen des NMR-Spektrums dieser Verbindungen
sind jeweils in den folgenden Tabellen III und IV angegeben.
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Tabelle III Elementaranalyse (%) Verbindung Summen- berechnet gefunden
Nr. Verbindungen formel C H C H 1 Methyl-solanesyalacetat C48H78O2 83.90 11.44 84.02
11.49 2 Ätyl-solanesyalacetat C49H80O2 83.94 11.50 83.88 11.63 3 Methyl-decaprenylacetat
C53H86O2 84.29 11.48 84.46 11.57 4 Iosproyl-decaprenylacetat C55H90O2 84.33 11.58
84.35 11.51 5 Isoamyl-decaprenylacetat C57H94O2 84.27 11.79 83.91 11.50 6 Methyl-phytylacetat
C23H44O2 78.34 12.58 78.41 12.62 7 Isopropyl-phytylacetat C25H48O2 78.88 12.71 78.82
12.63
Tabelle IV
| #-Werte (CDCl3-Lösung, TMS, 60 MHz) |
| CH3 CH3 #CH2 |
| Verbindung # # #CH2 CH2CO CH2O H Bemerkungen |
| Nr. # |
| 1 - 1.60 2.00 2.30 - 5.10(9H) 3.65(3H, CH3OCO) |
| 2 - " " " 4.10(2H) 5.10( ") 1.24(3H, CH3#CCO) |
| 3 - " " " - 5.05(10H) 3.60(3H, CH3OCC) |
| 4 1.2 " " " - 5.10( ") 5.10(1H, OCH#) |
| 5 0.93 " " " 4.05(2H) 5.07( ") - |
| 6 0.87 " " " - 5.05(1H) 3.63(3H, CH3OCO) |
| 7 0.87, 1.22 " 1.95 " - 5.05(1H) 5.05(1H, O-CH#) |
Die Number in der Spulte "Verbindung Nr." entspricht der jeweiligen Verbindungsnummer
in der Tabelle III.
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Beispiel 3 Phytyloleat und Isophytyloleat
Isophytylolect
Eine Mischung aus 15 g Phytol, 11 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g Kupfer(I)chlorid
wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff bei 90 bis 100°C gerührt, dann wurden 16 g
Ölsäure zugegeben und anschließend wurde weitere 2 Stunden lang bei 90 bis 1000C
gerührt. Nach dem AbkUhlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml n-Hexan versetzt,
durch Filtrieren von unlöslichen Materialien befreit und das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck eingeengt.
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Der RUckstand wurde einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei
man aus der ersten Elutionsfraktion 12,6 g Isophytyloleat und aus der späteren Elutionsfroktion
5,9 g Phytyloleat erhielt.
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Die physikalischen Konstanten von Phytyloleat waren folgende: -1 IR
v max 1730 (C = O) 0)i 1670 (C = C), 970 NMR #TMSCDCl3 :
Elementaranalyse für C38H72O2 ber.: C, 81.36; H, 12.94(%) gef.: C, 81.49; II, 13.08(96)
Die
physikalischen Konstanten fUr Isophytyloleat waren folgende: IR #max cm 1 : 3100
(= CH2), 1730 (C = 0), 1640 (C = C), 995, 925 NMR #TMSCCl4:
Elementaranalyse fUr C38H7202 ber.: C, 81.36; H, 12.94(%) gef.: C, 81.51; H, 12.87(96)
Beispiel 4 Phytyldecaprenylacetat
0,23 g metallisches Natrium wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung
wurden 6,1 g Decaprenylessigsäure zugegeben und nachdem eine Zeit lang gerUhrt worden
war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Dispersion
des dabei erhaltenen RUckstandes in 80 ml trockenem Benzol wurden innerhalb eines
Zeitraums von etwa 15 Minuten unter EiskUhlung und unter RUhren 5 ml Oxalylchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde Uber Nacht weiter gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck eingeengt und mit 100 ml trockenem Äthylenchlorid versetzt.
Die lösliche Fraktion wurde Uber einen
Zeitraum von etwa 15 Minuten
zu einer eisgekühlten und gerUhrten Lösung von 2,9 g Phytol in 50 ml trockenem Athylenchlorid
und 3 ml Pyridin zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml gerührte Eiswasser gegossen und mit
Äther extrahiert.
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Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5 %iger Chlorwasserstoffsäure,
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Der RUckstand
wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei man 5,2 g Phytyldecaprenylacetat
in Form eines farblosen bis erhielt.
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IR y #max cm-1 : 1740 (C = 0), 1660 (C = C) ODOl3 TMS
Elementaranalyse für C72H122O2 ber.: C, 84.80; H, 12,06(%) gef.: C, 84.96; H, 12.21(%)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt. Die
Ergebnisse der Infrarotabsorption (IR) und der Elementaranalyse dieser Verbindungen
sind in der folgenden Tabelle V angegeben und diejenigen der Messungen des NMR-Spektrums
sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.
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Tabelle V Elementaranalyse (%) Verbin- Verbindungen IR (cm-1) berechnet
gefunden dung Nr. #C=O #C=C C H C H C,H,O 8 Phytyl-geranylacetat 1730 1670 80.93
12.31 80.94 12.16 C32H58O2 9 Phytyl-citronellylacetat " " 80.61 12.68 80.88 12.29
C32H60O2 10 Phytyl-farnesylacetat " " 80.65 12.25 80.96 12.76 C37H66O2 11 Phytyl-phytylacetat
" " 81.75 13.07 82.12 13.24 C42H80O2 12 Phytyl-laurat " " 80.26 13.05 80.23 13.11
C32H62O2 13 Phytyl-palmitat " " 80.83 13.19 80.74 13.06 C36H70O2 14 Phytyl-stearat
" " 81.07 13.25 81.38 13.02 C38H79O2 15 Phytyl-elaidat " " 81.36 12.94 81.42 13.15
C38H72O2 16 Phytyl-linoleat " " 81.65 12.62 81.63 12.47 C38H77O2 17 Phytyl-petroselinat
" " 81.36 12.94 81.41 12.91 C38H72O2 18 Phytyl-ricinoleat " " 79.10 12.58 78.70
12.23 C38H72O3 19 Phytyl-9,10-exoxystearat " " 79.10 12.58 79.19 12.64 C38H72O3
20 Phytyl-erucat " " 81.75 13.07 81.69 12.91 C42H80O2 21 Phytyl-brassidat " " 81.75
13.07 81.84 12.95 C42H80O2 22 Dihydrophytyl-stearat 1740 - 80.78 13.56 80.91 13.58
C38H76O2 23 Dihydrophytyl-stearat 1740 - 81.07 13.25 81.22 13.36 C38H74O2
Tabelle
VI
| #-Werte (CDCl3-Lösung, TMS, 60 MHz) |
| Verbindung CH3 CH3 #CH2 H |
| Nr. # CH2 # #CH2 CH2CO CH2O # Bemerkungen |
| 8 0.85 1.20 1.60, 1.68 1.95 2.20 4.44 (2H) 5.10 (3H) |
| 9 " " 1.60, 1.70 1.90 " 4.45 ( ") " (2H) |
| 10 " 1.30 1.60, 1.70 1.95 " 4.50 ( ") " (4H) |
| 11 " " 1.67 1.90 " " ( ") " (2H) |
| 12 " 1.25 1.70 1.95 " 4.57 ( ") 5.30 (1H) |
| 13 " " " " 2.20 4.53 ( ") 5.20 ( ") |
| 14 " 1.30 " " " 4.57 ( ") 5.30 ( ") |
| 15 0.87 1.23 1.67 " " 4.45 ( ") 5.27 (3H) |
| 16 0.85 1.25 1.68 " " 4.55 ( ") 5.35 (5H) 2.75 (2H, #CH2#) |
| 17 " " 1.65 " 2.30 4.53 ( ") 5.20 (3H) |
| # |
| 18 " 1.30 " " 2.20 4.55 ( ") 5.30 (3H) 3.5 (1H, -CH-OH) |
| #O# |
| 19 " " 1.70 " 2.30 4.60 ( ") 5.32 (1H) 2.90 (2H, -CH-CH-) |
| 20 " 1.30 1.70 2.0 2.30 4.55 ( ") 5.27 (3H) |
| 21 " 1.25 1.68 1.95 " " ( ") 5.30 (3H) |
| 22 " " - - 2.27 4.10 ( ") - |
| 23 " 1.27 - 2.0 2.30 " ( ") 5.32 (2H) |
Beispiel 5 Solanesvloleat
6,4 g Natriumoleat wurden in 60 ml trockenem Benzol, das 1 ml trockenes Pyridin
enthielt, dispergiert und unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 7 ml Oxalylchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt.
-
Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde die Reaktionsmischung
mit 80 ml trockenem Benzol gerUhrt und dann wurde die lösliche Fraktion Uber einen
Zeitraum von etwa 20 Minuten zu einer Lösung von 15 g Solanesol in 100 ml trockenem
Benzol und 8 ml trockenem Pyridin unter Eiskühlung und unter RUhren zugegeben. Die
Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Das Reaktionsprodukt
wurde in 150 ml gerUhrtes Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt
wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach
der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und nach der Silicagel-Kolonnenchromatographie
des RUckstandes erhielt man 14,4 g Solanesyloleat in Form eines farblosen bis.
-
IR vmax cm 1 : 1730 (C = 0), 1670 (C = C) NMR #THSCDCl3 :
Elementaranalyse fUr C63H10602 ber.: C, 84.50; 11, 11.93(%) gef.:
C, 84.71; H, 11.95(%) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge
Weise hergestellt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse und die Ergebnisse der Messung
des NMR-Spektrums dieser Verbindungen sind in der folgenden Tabelle VII bzw. in
der Tabelle VIII zusammengefaßt.
-
Tabelle VII Elementaranaly se (%) Verbindung Verbindung Summen- berechnet
gefunden ~ Nr. formel C H C H 24 Solanesyl- C57H92O2 84.59 11.46 84.60 11.25 geranylacetat
25 Solanesyl- C62H400O2 84.87 11.48 84.66 11.38 farnesylacetat 06211100 2 26 Solanesyl-
C67H114O2 84.47 12.06 84.75 11.77 phytylacetat 27 Solanesyl- C92H114O2 85.91 11.60
86.32 11.48 solanesylacetat 28 Solanesyl- C97H156O2 86.03 11.61 86.34 11.37 decaprenylacetat
29 Decaprenyl- C68H114O2 84.75 11.92 84.91 11.99 elaidat 30 Decaprenyl- C68H114O2
84.75 11.92 85.02 12.14 oleat 31 Decaprenyl- C68H114O2 84.75 11.92 84.60 11.78 petroselinat
32 Decaprenyl- C72H112O2 84.80 12.06 84.95 12.33 brassidat 33 Decaprenyl- C62H100O2
84.87 11.48 85.07 11.18 geranylacetat 34 Decaprenyl- C67H108O2 85.10 11.51 85.42
11.54 farnesylacetat 35 Decaprenyl- C72H122O2 84.80 11.06 84.97 11.86 phytylacetate
36 Decaprenyl- C97H156O2 86.03 11.61 86.02 11.47 solanesylacetat 37 Decaprenyl-
C102H164O2 86.11 11.62 86.47 11.75 decaprenylacetat
Tabelle VIII
| -Wert ( CDCl-Lösung, TMS, 60 MHz) |
| Verbindung CH CH, 11 |
| Nr. A 3 tCH ffi3Y011{ CH2C0 01120 |
| 24 60 1.60 1.97 230 450(2H) 505(1111) |
| 25 - - 1.60 1.98 2.30 4.45( ") 5.07(12H) |
| 26 0.85 1.23 1.60 2.00 2.20 4.45( ") 5.05(10H) |
| 27 - - 1.60 1.97 2.30 4.50( ") ,05(18H) |
| 28 903 ) > Z) t; ( Il ) =5 0 Or (19T1) |
| 29 0.85 1.25 1.58 1.97 2.25 4.45( ") 5.03(12B) |
| 30 0.85 1.30 1.(5 2. 202() /1e60( tt) 5.1(121I) |
| 31 0.87 1.30 1.60 2.00 2.30 4.55( tt) 505(12H) |
| 32 0.85 1.30 1.60 1.95 2.20 4.50( ") 5.10(12H) |
| 33 - - 1.60 .oo 2.30 4w45( tt) 5.05(12) |
| 34 - - 1.58 1.97 2.30 4.45( ") 5.05(1311) |
| 35 0.85 1.20 1.60 1.98 2.20 4.45( ") 5.05(1111) |
| 36 » - 1.60 1.97 2.30 4.50( ") 5,05(19H) |
| 37 - - 1.60 1.98 2.30 4.45( ") 5e05(20H) |
Beispiel 6 α-Tocopherylsolanesylacetat
7,4 g Solanesylessigsäure wurden zu einer Lösung von 0,26 g metallischem
Natrium, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, zugegeben und nachdem eine Zeit lang
gerUhrt worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der RUckstand
wurde in 100 ml trockenem Benzol dispergiert. Zu der Dispersion, die mit 2 bis 3
Tropfen trockenem Pyridin versetzt worden war, wurden 5 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung
und unter RUhren zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck wurden 100
ml trockenes Äthylenchlorid zugegeben. Die lösliche Fraktion wurde Uber einen Zeitraum
von etwa 15 Minuten zu einer Lösung von 10,4 g a-Tocopherol, gelöst in 100 ml trockenem
Äthylenchlorid und 7 ml trockenem Pyridin, unter EiskUhlung und unter RUhren zugegeben.
Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Die Reaktionsmischung
wurde in 100 ml gerUhrtes Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wurde nacheinader mit Wasser, 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck und nach der Silicagel-Kolonnenchromatographie des dabei
erhaltenen RUckstandes erhielt man 4,8 g a-Tocopherylsolanesylacetat in Form eines
farblosen Öls.
-
IR man cm 1 : 1760 (C = O), 1670 ( = C) NMR #TMSCDCl3 :
Elementaranalyse für C76H124O3 ber.: C, 84.07; H, 11.51(%) gef.:
C, 84.28; H, 11.29(%) Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge
Weise hergestellt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse und der Messungen des NMR-Spektrums
dieser Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen IX und X jeweils zusammengefaßt.
Tabelle
IX Elementaranalyse (%) Verbindung Summen- berechnet gefunden Nr. Verbindungen formel
C H C H 38 α-Tocopheryl-geranylacetat C41H68O3 80.86 11.26 81.17 11.05 39
α-Tocopheryl-citronellylacetat C41H70O3 80.59 11.55 80.88 11.39 40 α-Tocopheryl-farnesylacetatat
C46H76O3 81.60 11.31 81.53 11.14 41 α-Tocopheryl-phytylacetat C51H90O3 81.54
12.08 81.80 11.89 42 α-Tocopheryl-decaprenylacetat C81H130O3 84.46 11.38 84.39
11.35
Tabelle X
| #-Werte (CDCl3-Lösung, TMS, 60 MHz) |
| CH3 CH3 #CH2 O# CH3 CH2 |
| Verbindung # #CH2 # #CH2 # CH2CO and ## H |
| CH3# CH3 O # |
| 38 0.88 1.23 1.60, 1.67 1.90, 1.93 2.05 2.50 5.10(2H) |
| 39 " 1.25 " " 1.90, 1.95 " " 5.05(1H) |
| 40 " " " " " " " " 5.10(3H) |
| 41 " " 1.68 " " 2.07 " 5.15(1H) |
| 42 " " 1.60 1.97 2.05 " 5.05(10H) |
Beispiel 7 Gesättigtes Decaprenol 26 g Decaprenol wurden in 300
ml Äthanol gelöst. Eine Suspension von 1,5 g Raney-Ni (W-1) in 10 ml Äthanol wurde
zugegeben und in einem Autoklaven wurde 10 Stunden lang unter Schütteln unter einem
Druck von 90 kg/cm² Wasserstoff bei 80°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert
und das Filtrat wurde eingeengt.
-
Der RUckstand mit einem Gewicht von 26 g wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie
gereinigt, wobei man 7,2 g gesättigtes Decaprenol erhielt, dessen physikalische
Konstanten nachfolgend angegebenen sind: IR #maxc,-1 : 3350 (-OH) NMR #TMSCDCl3
: 3.70 (CH2O), 1.20 (CH2) 0.85 (CII3) Elementaranylse für C50H1020 ber.: II, 14029;
C, 83.48(96) gef.: H, 14.23; C, 83.38(%) Beispiel 8 Herstellung von Dihydrophytol
30,0 g (0,101 Mol) Phytol wurden in 200 ml Äthanol gelöst. Eine Suspension von 1,8
g Raney-Ni (W-1) in 5 ml Äthanol wurde zugegeben und es wurde etwa 5 Stunden lang
mit Wasserstoff hydriert, so daß 2 405 ml Wasserstoff (theoretisches Volumen bei
240C = 2 465 ml) absorbiert wurden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
durch
ein Filterpapier wurde das Äthanol abgedampft. Die Ausbeute betrug 29,9 g. Nach
der Silicagel-Kolonnenchromatographie mit Benzol/Hexan (1/1) erhielt man 24,7 g
der Titelverbindung in einer Ausbeute von 82,3 %.
-
Präparat 1 (harte Kapseln) 25 g Solanesylessigsäure und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl
wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben.
Nach dem Abdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes
von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20
g mikrokristalliner Cellulose ("Avicel") gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe
von 30 ml Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mittels einer Pelletisiervorrichtung,
die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,60 mm (B.S. mesh screen Nr. 24)
ausgestattet war ("Xtruder Twin'der Firma Fuji Paudal Co.) zu Körnchen verarbeitet.
-
Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger
als 5 % herabzusetzen, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,00 mm (B.S. mesh screen Nr. 16) gesiebt. Die Körnchen wurden dann unter Verwendung
einer FUllvorrichtung in Kapseln eingefullt in einer Menge von 190 mg pro Kapsel.
-
Präparat 2 (weiche Kapseln) 50 g Methyldecaprenylacetat und 130 g
fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt unter Bildung einer homogenen
Lösung.
-
Eine Gelatinelösung, bestehend aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10
g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propylp
-hydroxybenzoat
und 0,4 g Titandioxid, wurde hergestellt.
-
Unter Anwendung eines manuellen Stanzverfahrens wurden aus einer Folie
der Gelatinelösung weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.
-
Präparat 3 (Injektionslösung) 5 g Isopropyldecaprenylacetat,eine geeignete
Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge
wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml aufgefUllt. Jeweils 1 ml der
Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampulle wurde wärmeversiegelt.
-
Präparat 4 (harte Kapseln) 25 g Phytylgeranylacetat und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl
wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben.
Nach dem Eindampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes
von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20
g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml
Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung,
die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S.
-
mesh screen Nr. 24) (Xtruder Ein'0 der Firma Fuji-Paudal Co.) ausgestattet
war, zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt
auf weniger als 5 % zu verringern und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 1,00 mm (B.S. Nr. 16 mesh screen) gesiebt. Die Körnchen
wurden
dann unter Verwendung einer Fuilvorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapsel
in Kapseln eingefullt.
-
Präparat 5 (harte Kapseln) 25 g Solanesyloleat und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl
wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben.
Nach dem Abdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes
von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20
g mikrokristolliner Cellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml
Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung,
die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S. Nr. 24 mesh
screen) ("extruder Twin' der Firma Fuji-Paudal Co.) ausgestattet war, zu Körnchen
verarbeitet.
-
Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger
als 5 i herabzusetzen,und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,0 mm (B.S. Nr. 16 mesh screen) gesiebt.
-
Die Körnchen wurden dann in einer Menge von 190 mg pro Kapsel unter
Verwendung einer Fülivorrichtung in Kapseln eingefUllt.
-
Präparat 6 (weiche Kapseln) 50 g Phytyldecaprenylacetat und 130 g
fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt zur Herstellung einer homogenen
Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin,
10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4
g Titandioxid bestand. Durch Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen
Stanzverfahren
wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.
-
Präparat 7 (weiche Kapseln) 50 g Decaprenylphytylacetat und 130 g
fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt zur Herstellung einer homogenen
Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin,
10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4
g Titandioxid bestand. Unter Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen
Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.
-
Präparat 8 (Injektionslösung) 5 g Phytyloleat, eine geeignete Menge
Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge
wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils 1 ml der
Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefUllt und die Ampullen wurden wärmeversiegelt.
-
Präparat 9 (Injektionslösung) 5 g Decaprenyloleat, eine geeignete
Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge
wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht.
-
Jeweils 1 ml der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefUllt
und die Ampullen wurden wärmeversiegelt.
-
Präparat 10 (harte Kapseln) 25 g a-Tocopherylgeranylacetat und 7,5
g Polyoxyäthylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie
Kieselsäure eingemischt. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene
Produkt mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5
g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Ganze
wurde unter Zugabe von 30 ml Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mit einer Pelletisiervorrichtung,
die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S. Nr. 24 mesh
screen) ("Xtruder Twin der Firma Fuji-Paudal Co.) ausgestattet war, zu Körnchen
verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als
5 % zu verringern, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,00 mm (B.S. Nr. 16 mesh screen) gesiebt. Die Körnchen wurden danach unter
Verwendung einer Fülivorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapsel in Kapseln
eingefUllt.
-
Präparat 11 (weiche Kapseln) 50 g a-Tocopheryldecaprenylacetat und
130 g fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt unter Bildung einer
homogenen Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine,
19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat
und 0,4 g Titandioxid bestand.
-
Unter Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen Stanzverfahren
wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.
-
Präparat 12 (Injektionslösung) 5 g «-Tocopherylphytylacetat, eine
geeignete Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und
die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils
1 ml der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampullen wurden
wärmeversiegelt.
-
Präparat 13 (harte Kapseln) 25 g Decaprenol und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl
wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben.
Nach dem Abdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes
von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20
g mikrokristallinerCellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml
Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mittels einer Pelletisiervorrichtung, die
mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S. Nr. 24 mesh screen)
("Xtruder Twin der Firma Fuji-Paudal Co.) ausgestattet war, zu Körnchen verarbeitet.
Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als 5 % herabzusetzen,
und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 ,0 mm (B.S.
Nr. 16 mesh screen) gesiebt. Die Körnchen wurden dann in Kapseln abgefullt unter
Verwendung einer FUllvorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapsel.
-
Präparat t4 (weiche Kapseln) 50 g Solanesol und 130 g fraktioniertes
Kokosnußöl wurden miteinander
gemischt unter Bildung einer homogenen
Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin,
10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4
g Titandioxid bestand. Durch Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen
Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils einen Inhalt von 180
mg aufwiesen.
-
Präparat 15 (Injektionslösung) 5 g gesättigtes Decaprenol, eine geeignete
Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge
wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht.
-
Jeweils 1 ml der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefullt
und die Ampullen wurden wärmeversiegelt.