DE2812978C2

DE2812978C2 - Antimagengeschwürmittel

Info

Publication number: DE2812978C2
Application number: DE2812978A
Authority: DE
Inventors: Shigeo Saitama Kawase; Katsura Kawagoe Saitama Kogure; Michiko Saitama Nagai; Yoshiyuki Tahara; Teruhito Tokio / Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1978-03-23
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1984-09-20
Also published as: DE2812978A1

Description

bedeutet, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder HilfssioiT und/oder Konservierungsmittel und/oder Stabilisierungsmittel enthält.

Die vorgenannten Verbindungen verleihen dem erfindungsgemäßen Antimagengeschwürmittel einen hervorragenden therapeutischen Effekt, nicht nur was durch Reserpin oder Essigsäure hervorgerufene Geschwüre, sondern auch Geschwüre anderer Art angeht. Darüber hinaus ist die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig.

Besonders gute Ergebnisse wetden erzielt, wenn es sich bei dem Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Antimagengeschwürmittel um Phytyl-oleat, Isophytyl-oleat, ii-Tocopheryl-citronellylacetat, tf-Tocopheryl-phytylacetat, Decaprenylessigsäure, Ethyl-decaprenylacetat und/oder Decaprenol handelt.
κι Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden die Verbindungen:

Phytylgeranylacetat, Phytylcitronellylacetat, Isophytyloleat, Phytylelaidat, Phytylpetroselinat, Phytylricino-

leat, Piiytyl-9,10-epoxystearat. Phytylphytylacetat, Phytylerucat, Phytylbrassidat, Phytyldecaprenylacetat, Dihydrophytylstearat, Dihydrophytyloleat, Solanesylgeranylacetat, Solanesylfarnesylacetat, Solanesylphytylacetat, Solanesylsolanesylacetat, Solanesyldecaprenylacetat, Decaprenylgeranylacetat, Decaprenylfarnesylace-

i> tat, Decaprenylelaidat, Decaprenyloleat, Decaprenylpetroselinat, Decaprenylbrassidat, Decaprenylsolanesylacetat, Decaprenyldecaprenylacetat, Decaprenylphytylacetat, tr-Tocopherylgeranylacetat, a- Tocopherylcitronellylacetat, tf-Tocopherylfarnesylacetat, a^Tocopherylphytyiacetat. a-Tocopherylsolanesylacetat, a-Tocopheryldecaprenylacetat, Methylphytylacetat, lsopropylphytylacetat, Solanesylessigsäure, Methylsolanesylacetat, Äthylsolanesylacetat, Decaprenylessigsäure, Methyldecaprenylacetat, E!hyldecaprenylacetat und hydriertes

:o Decaprenol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

R-X +	CH^COOR');	► R CH(COOR)₂
(A)	(B)	(C)
►	R-CH(COOH)₂ -	> R-CH₂COOH
	(D)	(E)
R-CH₂	COOH + R¹ —OH	> RCH₂COOR¹
(E)	(F)	(G)

In den obigen Formeln bedeuten R eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe, die eine Hydroxylgruppe oder einen Epoxyring als Substituenten aufweisen kann, X ein Halogenatom, R' eine niedere Aikylgruppe und R¹ eine Alkyl-, Phytyl-, Isophytyl-, Dihydrophytyl-, Decaprenyl- oderSolanesyl-Gruppe oder einen ίϊ-Tocopherol-Rest.
Bei der Dfccaprenylgruppe handelt es sich um die 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-2,6,1O,14,18,22,26,-

4n 30,34,38-tetracontadecaenylgruppe.

Zuerst wird ein aliphatisches Halogenid der Formel (A) mit einem Diniedrigalkylmalonatester der Formel (B) in einem Alkohol in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats kondensiert zur Herstellung eines Diniedrigalkylaliphatischen Malonatesters der Formel (C). Bei dem Alkohol, der für diese Reaktion verwendet wird, kann es sich um Methanol, Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol handeln, und bei dem Alkalimetall, das verwendet wird, kann es sich um Natrium oder Kalium handeln. Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereiches von 60 bis 10O⁰C, wobei eine Temperatur von etwa 8O⁰C bevorzugt ist. Die Reaktionszeit liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 2 bis 10 Stunden, normalerweise ist die Reaktion jedoch innerhalb von etwa 5 Stunden beendet.
Danach wird der Diniedrigalkyl-aliphatische Malonatester der Formel (C) mit einem Alkali in einem Alkohol

5ü hydrolysiert und anschließend mit einer Säure neutralisiert zur Herstellung einer aliphatischen Malonsäure der allgemeinen Formel (D). Bei dem Alkohol, der für die Reaktion verwendet werden kann, kann es sich um Methanol, Ethanol oder Isopropanol handeln und bei dem Alkali, das verwendet wird, kann es sich um Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid handeln. Die Reaktion wird zweckmäßig 3 bis 5 Stunden bei 75 bis 85°C durchgeführt. Die dabei erhaltene aliphatische Malonsäure der allgemeinen Formel (D) wird dann unter vermindertem Druck erhitzt, um eine Decarboxylierung zu bewirken, wobei man ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (E) erhält. Natürlich ist ein Teil dieser Essigsäurederivate, wie z. B. die Ölsäure oder die Stearinsäure, auf dem Markt leicht erhältlich.

Zur Herstellung der Esterderivate dieser Verbindungen wird das Essigsäurederivat der oben angegebenen allgemeinen Formel (E) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (F) kondensiert unter Bildung eines Alkyl-

Mi esters des Essigsäurederivats der allgemeinen Formel (G). Die Esterbildung kann bewirkt werden nach irgendeinem der bekannten Verfahren, beispielsweise unter Anwendung des Säurechloridverfahrens, des Säureanhydridverfahrens, der direkten Veresterung, des Substitutionsverfahrens, des Esteraustauschverfahrens oder des Diazoalkylverfahrens. Um die dabei auftretenden Nebenreaktionen zu vermeiden, sollten die Reaktionsbedingungen jedoch zweckmäßig so mild wie möglich gehalten werden.

t<5 Wenn beispielsweise das Saurechloridverfahren angewendet wird, wird ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel (E) oder ein Salz davon in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol gelöst oder dispergiert und unter Kühlen und Rühren wird ein Halogenierungsmittel, wie Oxalylchorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, langsam zugegeben. Nachdem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur für weitere 1 bis 6 Stunden

und dem anschließenden Erhitzen, falls erforderlich, entsteht ein Säurehalogenid. Dann wird das dabei erhaltene Säurehalogenid ohne irgendein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol und in Gegenwart einer Base mit einem Alkohol umgesetzt zur Herstellung eines Esters. Bei der Base, die in der Reaktion verwendet werden kann, kann es sich um eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, Chinolin, Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, handeln. Eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, ist jedoch bevorzugt. Die Reaktion wird normalerweise 1 bis 5 Stunden bei 0 bis 80⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und auf übliche Weise mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethyläther, extrahiert.

Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter ChlorwasserstolTsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man einen erfindungsgemäßen Alkylester.

Wenn die Veresterung unter Anwendung der Substitutionsreaktion durchgeführt werden soll, wird beispiels- i> weise ein Alkalimetallsalz, ein Silbersalz oder ein tertiäres organisches Basensalz, wie ein Triethylaminsalz, eines Essigsäurederivats (E) mit einem Alkylhalogenid oder einem Sulfat- oder Sulfonatester eines Alkohols :

umgesetzt zur Herstellung eines Alkylesters in hochreinem Zustand.

Als Lösungsmittel wird bei der Reaktion ein polares Lösungsmittel, wie N.N-Dimcthylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, besonders bevorzugt verwendet. Die :o Reaktion wird zweckmäßig 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur bis 12O⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise behandelt, wie vorstehend für die Veresterung nach dem Säurechloridverfahren beschrieben, zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Alkylesters.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Essigsäurederivate können, falls erforderlich, einer weiteren Reinigung durch Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie 25 !

unterworfen werden.

Die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen wird nachfolgend näher erläutert.

Im Falle eines durch Reserpin induzierten Geschwürs wurde ein Versuch nach den Angaben in »Arch. Int. Pharmacodym. Ther.«, 147, 113 (1964), durchgeführt und im Falle eines durch Essigsäure induzierten Geschwürs wurde ein Versuch nach dem in »Jap. J. Pharmac«, 19,418 (1969), beschriebenen Verfahren durch- M) geführt durch künstliche Erzeugung eines Geschwürs bei einer Ratte und durch Bewertung des Effektes der getesteten Verbindungen darauf.

I. Durch Reserpin induziertes Geschwür

(Präventiv-Test) -¹⁵

Es wurden Gruppen von Ratten verwendet, die jeweils aus 6 männlichen SD-Ratlen mit einem Gewicht von 150 bis 200 g bestanden. Nach 24stündigem Fasten wurde eine Probeverbindung in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oral an die Ratte verabreicht und 30 Minuten nach der Verabreichung wurde Reserpin in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal injiziert. 18 Stunden nach der Verabreichung wurden die -to Ratten mit Chloroform getötet. Der Magen wurde herausgenommen und es wurde die Schwere der Hämorrhagie-Verletzung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (»Arch. Int. Pharmacodym. Ther.«, 147, 113 [1964]) bewertet. Unter Verwendung der folgenden Gleichung wurde der Präventionsgrad errechnet:

_n .. . Kontrolle (Geschwürindex) - Test (Geschwürindex) _1Λ_ ^

Praventionsgrad = - * χ 100,

Kontrolle (Geschwürindex)

wobei den Kontrolltieren nur Reserpin in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabreicht wurde.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, in der die folgenden Zeichen ver- so

WCItUCL WCIUCII.

Praventionsgrad Zeichen

- 10 ±

10% - 40% +

40% - 60% ++

II. Durch Essigsäure induziertes Geschwür (Heilungstest)

Es wurden Gruppen von Ratten verwendet, die jeweils aus 6 männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g bestanden. Der Magen einer mit Äther anästhesierten Ratte wurde freigelegt und ohne Rücksicht auf die Verletzung von Blutgefäßen wurden 0,05 ml einer 15%igen wäßrigen Essigsäurelösung unter die Serosa injiziert. Am 14. Tage wurden die Ratten mit Chloroform getötet, der Magen wurde herausgenommen und

M)

die Fläche der infizierten Verletzung wurde gemessen. Der Heilungsgrad wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet:

He.lungsgrad - Kontrolle (Fläche) - Test (Fläche) _χ _m Kontrolle (Fläche)

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben, in der die folgenden Zeichen verwendet werden:

Heilungsgrad

Zeichen

- 10% 10% - 25% 25% - 40% 40% -

Tabelle I

Verbindungen Präventionswirkung

LD₅₀

Phytylessigsiiure Methyl-phytylacetat Decaprenylessigsäure Isopropyl-phytylacetat Phytyl-acetat Phytyl-geranylacetat Phytyl-citronellylacetat Phytyl-farnesylacetat Phytyl-laurat Phytyl-palmitat Phytyl-oleat Isophytyl-oleat Phytyl-phytylacetat Phytyl-erucat Phytyl-brassidat Phytyl-decapreny !acetal Dihydrophytyl-stearat Dihydrophytyl-oleat Solanesyl-acetat Solanesyl-farnesylacetat Solanesyl-oleat Solanesyl-phytylacetat Solanesyl-solanesylacetat Solanesyl-decaprenylacetat Decaprenyl-acetat Decaprenyl-elaidat Decaprenyl-oleat Decaprenyl-phytylacetat ff-Tocopheryl-geranylacetat >5 >5

>4

>5

>4

>5

>4

>5

>4

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindungen

a^Tocopheryl-citronellylacetat ff-Tocopheryl-farnesylacetat ff-Tocopheryl-phytylacetat ff-Tocopheryl-solanesylacetat ff-Tocopheryl-decaprenylacetat Solanesol

Isodecaprenol

gesättigtes Decaprenol Gefarnat (Kontrolle)

Tabelle II

Verbindungen

Phytylessigsäure Solanesylessigsäure Methyl-solanesylacetat Äthyl-solanesylacetat Decaprenylessigsäure Methyl-decaprenylacetat Äthyl-decaprenylacetat Isopropyl-decaprenylacetat Isoamyl-decaprenylacetat Phytyl-aceiat

Phytyl-stearat

Phytyl-oleat

Isophytyl-oleat Phytyl-elaidat

Phytyl-Iinoleat

Phytyl-petroselinat Phyiyi-ricinoieat Phytyl-9,10-epoxysteara1 Phytyl-brassidat Phytyl-decaprenylacetat Solancsyl-geranylacetat Solanesyl-oleat Decaprenyl-acetat Decaprenyl-geranylacetat Decaprenyl-farnesylacetat Decaprenyl-oleat Decaprenyl-petrosetinat

Pnivenlionswirkung	LD.
4 44	>4
4- +	>4
+	>4
44	>4
4	>4
4	>4
4	>4

Heilwirkung

4+ +

4 4

44

4

Ml(g/kg)

>5

^4

>4

~>4

>4

>5

>4

>5

>4

>5

>4

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindungen Heilwirkung LD₅₁I (g/kg)

Decaprenyl-brassidat ++ >4

Dccaprenyl-phytylacetat ++ >5

Decaprenyl-sulanesylucelut + >5

Dccaprenyl-decaprcnylacelal + >5

(r-'lücopheryl-geranylacetai + >4

iz-Tocopheryl-larnesylacotal ++ >4

¹^ a-Tocopheryl-phytylacelal + + + >4

Solanesi)! ++ >4

Decaprenol + + + >4

:o Isodecaprenol ++ >4

gesäitigtes Decaprenol ++ >5

Gefarnat (Kontrolle) ±

Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen eine ausgezeichnete Antigeschwür-Aktivität (-Wirksamkeit) aufweisen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen therapeutischen Effekt nicht nur auf das durch Reserpin oder Essigsäure induzierte Geschwür, sondern auch auf Geschwüre verschiedener anderer Typen. Wie in den Tabellen 1 und I! angegeben,

!i> ist die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig, wenn sie aufintraperitonealem Wege an Mäuse verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär oder oral verabreicht werden. Die orale und intramuskuläre Verabreichung ist bevorzugt. Die Dosierung der Tür die Behandlung verwendeten erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen bei einem erwachsenen Menschen liegt innerhalb des Bereiches von 100 bis lOOOmgproTag, wobei der Bereich von 200 bis

:>5 300 mg pro Tag bevorzugt ist.

Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen in Form von Tabletten, Körnchen oder in Form eines Pulvers vorliegen; erforderlichenfalls können die Körnchen oder das Pulver in Kapseln enthalten sein und in Form einer Dosierungseinheit verwendet werden. Die festen Präparate für die orale Verabreichung können beliebige übliche Hilfs- oder TrägerstofTe, wie z. B. wasserfreie Kieselsäure,

4M Magnesiummetasilikataluminat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Saccharose, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylstärke oder Glycerin, Bindemittel, wie Gummiarabicum, Gelatine, Tragant, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Desintegrationsmittel, wie Kartoffelstärke oder das Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, oder Netzmittel, wie Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auf übliche Weise beschichtet werden.

Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Sirupen oder in Form von trockenen Pulverpräparaten, die vor der Verwendung in einem geeigneten Träger wieder aufgelöst werden können, vorliegen. Die flüssigen Präparate können übliche Zusätze, wie Emulgierhilfsmittel, z. B. Zuckersirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylceilulose, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat. mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, einen nicht-wäßrigen Träger, wie z. B. fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl, Arachisöl, oder antiseptische Mittel, wie z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-phydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten. Die Präparate für die orale Verabreichung können erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und dg!, enihaiien. Wenn die Verbindungen durch Injektion verabreicht werden sollen, können ihre Präparate in Form von Öllösungen. Emulsionen, wäßrigen Lösungen und dgl. vorliegen. Diese Lösungen können übliche Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel und dgl. enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate (Arzneimittel) der Erfindung können mehr als 1%, vorzugsweise 5 bis 50% der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, je nach Art der Verabreichung. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und

wi ihrer pharmazeutischen Präparate näher erläutert.

Beispiel 1
Decaprenylessigsäure

CH₃

-CH₂-COOH

3,0 g metallisches Natrium wurden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und es wurden 25,0 g Diäthylmalonat zugegeben. Dann wurden unter Rückfluß bei 75 bis 82°C 100 g Decaprenylbromid über einen Zeitraum von 4 Stunden zugetropft. Nach weiterem lstündigem Rühren bei 75 bis 82°C wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck wurde der dabei erhaltene ölige Rückstand, der ein Gewicht von 111,2 g hatte, unter Zugabe von 26,1 g Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol in einer Stickstoffatmosphäre 3,0 Stunden lang auf 78 bis 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherexlrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das dabei erhaltene Konzentrat (89,0 g) wurde unter vermindertem Druck (1 bis 10 mm Hg) 3 Stunden lang auf 15O⁰C erhitzt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen. Nach der Reinigung durch Silicagel-Kolonnenehromatographie erhielt man 27,4 g halbkristalline Decaprenylessigsäure.

15 IR wem"¹:

2800-2400 (COOH), 1710 (C = O), 1665 (C = C), 840

NMR <5?gf'³:

/CHA / H\ -°

1,60 (ι J, 1,97 ("^CH₂), 2,33 (CH₂CO), 5,05 (1 OH, . ), 11,15 (1 H, CO₂H) \A / V A/

Elementaranalyse für Cs₂H₈₄O₂

ber.: C 84,26; H 11,42%; :5

gef: C 84,47; H 11,27%.

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel I wurde Solancsylessigsäurc hergestellt. Die physikalischen Konstanten

Solanesylessigsäure

sind nachfolgend angegeben:

CH₃
H—(-CH₂-C=CH- CH₂-I—CH₂-COOH

IR v_mttVcm"':

2800-2400 (COOH), 1710 (C = O), 1665 (C = C), 840

NMR <Jgg'>:

/ pll \ / H \

1,60 (^ ³J, 1,98 (^CH,), 2,33 (CH₂CO), 5,05 ί9 H, .J, 11,33 (1 H, CO

H)

Elementaranalyse für C₄₇H₇₆O₂

ber.: C 83,87; H 11,38%;

gef: C 84,25; H 11,18%.

Beispiel 2
Äthyldecaprenylacctat

0,46 g metallisches Natrium wurden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und es wurden 122 g Dccaprenyl- 5> essigsaure zugegeben. Nachdem einige Zeit lang gerührt worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Dispersion des Rückstandes in 160 ml trockenem Benzol wurden innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 Minuten 10 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurden 200 ml trockenes Äthylenchlorid zugegeben. Die lösliche Frak- tion wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung von 5 ml Äthanol in 100 ml trockenem Äthylenchlorid und 6 ml Pyridin zugelropft. Die dabei erhaltene Lösung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml gerührtes Eiswassergegossen und mit Äther extrahiert. Der Äthercxtral.t wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung ge- to waschen und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei man 8,7 g Äthyldecaprenylacetat in Form eines farblosen Öls erhielt.

1,97 r^NCH₂ oder ^CH₁), 2,30 (CH₂CO), 4,03

IR v^cnT¹:

1740 (C = O), 1670 (C = C), NMR dfjjf¹':

1,20 (CH₃^OCO). 1,58 (ί"^

(2 H, CH₂O), 5,05 ho H, j)

Elementaranalyse für Cs₄H₈₈O₂

ber.: C 84,31; H 11,53%;

gef.: C 84,60; H 11,34%.

15 Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse und der Messungen des NMR-Spektrums dieser Verbindungen sind jeweils in den folgenden Tabellen IH und IV angegeben.

Tabelle IH

Ver bindung Nr.	Verbindungen	IV	Summen form c I	Elementaranalysc (%) bercchnei C H	11,44	gefunden C	H
1	Methyl-solanesylacetat	C₄₈H₇₈O₂	83.90	11,50	84,02	11,49
2	Äthyl-solanesylacetat	C₄I)H₈₀O₂	83,94	11,48	83,88	11,63
3	Methyl-decapreny lace tat	Cs₃H₈₆O₂	84,29	11,58	84,46	11,57
4	Isopropyl-decaprenylacetat	C₅₅H₉₀O₂	84,33	11,79	84,35	11,51
5	lsoamyl-decaprenylacetat	Cs₇Hg₄O₂	84,27	12,58	83,91	11,50
6	Methyl-phytylacetat	C₂₃H₄₄O₂	78,34	12,71	78,41	12,62
7	Isopropyl-phytylacetat	C₂₅H₄₈O,	78,88		78,82	12,63
Tabelle

Ver- (i-Werle (Cnci,-t osung. TMS. M) MH/)

CH ¹X

bindung .... Nr ^tMl

y\ CH.CO CH,O

CH,

Il

Bemerkungen

CH;

3,65 (3H, CH₃OCO) 1,24 (3H, CH₃^OCO)

1 - 1.60 2,00 2,30 - 5,10 (9H)

2 - 1.60 2.00 2.30 4,10(2H) 5,10 (9H)

3 - 1,60 2.00 2,30 - 5,05 (10H) 3,60 (3H, CH₃OCO)

4 1,2 1,60 2,00 2.30 - 5,10 (10H) 5,10 (IH, 0CH<)

5 0,93 1,60 2,00 2,30 4,05 (2H) 5,07 (10H) -

6 0,87 1.60 2,00 2,30 - 5,05(1H) 3,63(3H₁CH₃OCO)

7 0,87,1,22 1.60 1,95 2,30 - 5,05(1H) 5,05 (IH, O—CH<)

Die Nummer in der Spalte »Verbindung Nr.« entspricht der jeweiligen Vcrbindungsnummer in der Tabelle III. Beispiel 3

Phytyloleat und Isophytylolcat Phytyloleat

CH,

H—[C H,fc—C Il =CH—KTHvTj— COO-C H₂-CH = C-C H₂-

CH, CH₂-CH₂-CH-CH₃-J₁-I

IO

CH = CH —f CH₂

lsophytylolcal

COO — C — CH_: —|- CH, — CH; CH=CH₂

CH,

CH-CH.

Eine Mischung aus 15 g Phytol, 11 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g Kupfer(l)chlorid wurde 2 Stunden lang unter StickstofT bei 90 bis 100⁰C gerührt, dann wurden 16 g Ölsäure zugegeben und anschließend wurde 2 Stunden lang bei 90 bis 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml n-Hexan versetzt, durch Filtrieren von unlöslichen Materialien befreit und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man aus der ersten Elutionsfraktion 12,6 g Isophytyloleat und aus der späteren Elutionsfraktion 5,9 g Phylyloleat erhielt. Die physikalischen Konstanten von Phytyloleat waren folgende:

IR v_mavcn

1730 (C = O), 1670 (C = C), 970

0,88 ι ³J, 1,25 (^ACH;), 1,68 ι ³J, 2,0 (^CH₂), 2,30 (CH₂CO), 4,60 (2 H, CH₂O),

Elementaranalyse für C₃₁₁H₇₂O₃

ber.: C 81,36; H 12,94%;

gef.: C 81,49; H 13,08%.

Die physikalischen Konstanten für Isophytyloleat waren folgende:

IR v_maxcm ':

3100 (=CH₂), 1730 (C=O), 1640 (C = C), 995. 925

CH_A

,87 (, ³V 1,25 (^CH₂), 1,46 (θ —j—-Y 2,0 (^CH₂), 2,20 (CH₂CO),

/HH \

,1 1,4H, -C = C- oder =CH₂/, 5,9 (1 H, -CH=)

Elementaranalyse für C₃₈II₇JO₂

ber.: C 81,36; H 12,94%;

gef.: C 81,51; H 12,87%.

Beispiel 4 Phytyldeeapreny !acetal

CH,

-+ch A-ch ch

-CH₂-COO-CH₂-CH = C-

CH,

CH₂-CH₂- CH -CH,-_TH

0,23 g metallisches Natrium wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 6,1 g Decaprenylessigsäure zugegeben und nachdem eine Zeit lang gerührt worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Dispersion des dabei erhaltenen Rückstandes in 80 ml trockenem Benzol wurden innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 5 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit 100 ml trockenem Äthylenchlorid versetzt. Die lösliche Fraktion wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung von 2,9 g Phytol in 50 ml trockenem Äthylenchlorid und 3 ml Pyridin zugetropfl und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperaturgerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml gerührtes Eiswassergegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mil Wasser, 5%iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silieagel-Kolonnenehromatographie gereinigt, wobei man 5,2 g Phytyldecaprenylacetal in Form eines farblosen Öls erhielt.

IR v_ma>cm

-1.

1740 (C = O), 1660 (C = C)

NMR

0,85 (j^³\ L20 (^CH₂J, 1,60 (?"'). 2,0 (^CH₂), 2,30 (CH₂CO), 4,55 (2 H, CH₂O), 5,10 (ll H, I

Elementaranalyse fur C₇₂H₁₂₂O₂

bei.: C 84,80; H 12,06%;

gef.: C 84,96; H 12,21%.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden aufanaloge Weise hergestellt. Die Ergebnisse der Infrarotabsorption (IR) und der Elementaranalyse dieser Verbindungen sind in der folgenden Tabelle V angegeben und diejenigen der Messungen des NMR-Spektrums sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.

Tabelle V

Ver bindung Nr.	Verbindungen	VI	IR (cm ') ν C=O	,C=C	Elementaranalyse ( berechnet C H	12,31	H	%) gefunden C	H	C, H, O
8	Phytyl-geranylacetat	Ver- rf-Wertc (CDCI.-Lösung. TMS. 60 Milz) h'" ^ch' y^y\ ^cl1' /\ ™ A ™ λ _λ	1730	1670	80,93	12,68	80,94	12,16	C32H58O2
9	Phytyl-citronellylacetat	1730	1670	80,61	12,25	80,88	12,29	C₃₂H₆₀O₂
10	Phytyl-farnesylacetat	1730	1670	80,85	13,07	80,96	12,76	C₃₇H₆A
11	Phytyl-phytylacetat	1730	1670	81,75	13,05	82,12	13,24	CuH₈₀O₂
12	Phytyl-laurat	1730	1670	80,26	13,19	80,23	13,11	C₃₂H₆₂O₂
13	Phytyl-palmitat	1730	1670	80,83	13,25	80,74	13,06	C₃₆H₇₀O₂
14	Phytyl-stearat	1730	1670	81,07	12,94	81,38	13.02	C₃₈H₇I)O;
15	Phytyl-elaidat	1730	1670	81,36	12,62	81,42	13,15	C₃₈H₇₂O₂
16	Phytyl-Iinoleat	1730	1670	81,65	12,94	81,63	12,47	C₃₈H₇₇O₂
17	Phytyl-petroselinat	1730	1670	81,36	12,58	81,41	12,91	C₃8H7₂O₂
18	Phytyl-ricinoleat	1730	1670	79,10	12,58	78,70	12,23	C38H72O1
19	Phytyl-9,10-exoxystearat	1730	1670	79,10	13,07	79,19	12,64	C₃₈H₇₂O,
20	Phytyl-erucat	1730	1670	81,75	13,07	81,69	12,91	C42H80O2
21	Phytyl-brassidat	1730	1670	81,75	13,56	81,84	12,95	C42H80O2
22	Dihydrophytyl-stcarat	1740	-	80,78	13,25	80,91	13,58	C₃₈H₇₆O₂
23	Dihydrophytyl-oleat	1740	-	81,07		81,22	13,36	C₃SH₇₄O₂
Tabelle
C H,C CH; CH;	ο c		Bemerkungen

8 0.85

9 0.85

10 0.85

11 0.85

12 0.85

1.20 1.20 1.30 1,30 1.25

1.60. 1.68 1,95

1,60, 1,70 1,90

1,60. 1,70 1,95

1,67 1,90

1,70 1,95

2,20 4.44 (211) 5,10 (3H)

2,20 4,4<i (211) 5,10 (2H)

2,20 4,50 (211) 5,10 (4H)

2,20 4,50 (2H) 5,10 (2H)

2,20 4.57 (2H) 5,30 (IH)

12

Tabelle VI (Fortsetzung)

Ver- (S-Werlc (CDCI.i-Lösunüi. TMS. 60 Mil/)

ClI,

CIl,

cn. co cii.o

CII.

CIl,

CII,

13	0,85	1,25	1,70	1,95	2,20
14	0,85	1,30	1,70	1,95	2,20
15	0,87	1,23	1,67	1,95	2,20
16	0,85	1,25	1,68	1,95	2,20
17	0,85	1,25	1,65	1,95	2,30

18 0,85

0,85 0,85 0,85 0,85 0,85

1,30

1,30 1,30 1,25 1,25 1.27

1,65

1,70 1,70 1,68

1.95

1,95

2,0

1,95

2,0

2,20

2,30 2,30 2,30 2,27 2,30

4,53 (2H) 5,20 (111)

4,57 (2H) 5,30 (IH)

4,45 (2H) 5,27 (311)

4,55 (2H) 5,35 (5H) 2,75 (2H, ^CH₂ ⁷N

4,53 (2H) 5,20 (3H)

4,55(211) 5,30 (3H) 3,s(jH, —CH — OHj

4,60 (2H) 5,32 (111) 2,90 ^2H. — CH-CH-J

4,55 (211) 5.27 (311)

4,55 (2H) 5,30 (3H)

4,10 (2H) -

4,10 (2H) 5.32 (211)

Beispiel 5
Solanesyloleat

= CH-[CH₂]^-COO —-CH₂-CH = C-CH₂

CH,

-H

0,85 (^CH₃), 1,25 (^CH₂), 1,60

³V 2,0 (^ACH₂), 2,20 (CH₂CO), 4,58 (2 H, CH₂O),

Elementaranalyse für QjHi₀₆Oj ber.: C 84,50; H 11,93%;

gef.: C 84,71; H 11,95%.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse und die Ergebnisse der Messung des NMR-Spektrums dieser Verbindungen sind in der folgenden Tabelle VlI bzw. in der Tabelle VIII zusammengefaßt.

6,4 g Natriumoleat wurden in 60 ml trockenem Benzol, das 1 ml trockenes Pyridin enthielt, dispergiert und unter Rühren und unter Eiskühlung wurden 7 ml Oxalylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stun- 4o den lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Einengen unter vermindertem Druck wurde die Reaktionsmischung mit 80 ml trockenem Benzol gerührt und dann wurde die lösliche Fraktion über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten zu einer Lösung von 15 g Solanesol in 100 ml trockenem Benzol und 8 ml trockenem Pyridin unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in 150 ml gerührtes Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und der 45 Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und nach der Silicagel-Kolonnenchromatographie des Rückstandes erhielt man 14,4 g Solanesyloleat in Form eines farblosen Öls.

IR v„„cm"':

1730 (C = O), 1670 (C = C)

NMR (5ThF'':

Tabelle VH

24 25

■*? 26 27 28 29 30 31

55 32 33 34

36 37

Ver bindung Nr.	Verbindungen	Summen formel	Elemcnlarunaly.se (%) berechnet	Il	gefunden	H
			C	11,46	C	11,25
24	Solanesylgeranylacetat	C₅₇H₁₁₃O₃	84,59	11,48	84,60	11,38
25	Solanesylfarnesylacetal	Q₁₃H O₃	84,87	12,06	84,66	11,77
26	Solanesylphytylacelat	C₆₇Hn₄O₂	84,47	11,60	84.75	11,48
27	Solanesylsoianesy lace tat	C₁₂H_14nO₂	85,91	11,61	86,32	11,37
28	Solanesyldecaprenylacetat	C₇H₁₅₁₁O₂	86,03	11,92	86,34	11,99
29	Decaprenyieiaidui	C_6nH₁I₄O₃	84,75	11,92	84,91	12,14
30	Decaprenyloleat	C₆₁₁HiI₄O₂	84,75	11,92	85,02	11,78
31	Decaprenylpetroselinat	C₆₈H₁₁₄O;	84,75	12,06	84,60	12,33
32	Decaprenylbrassidat	C₇₃Hi₃₃O₃	84,80	11,48	84,95	11,18
33	Decaprenylgeranylacctat	C₆₃H₁₁₁₁₁O₃	84,87	11,51	85,07	11,54
34	Decaprenyll'arnesylacetat	C₆₇H_111nO₃	85,10	12,06	85,42	11,86
35	Decaprenylphytylacetate	C₇₃H₁₃₃O₃	84,80	11,61	84,97	11,47
36	Decaprenylsolanesylacetat	C₁₇H ,,,,O₃	86,03	11,62	86,02	11,75
37	Decaprenyldecaprenylacetat	Ci₁₁₃Hi₆₄O₃	86,11		86,47
Tabelle >
\er-	rt-Wcric ICDC IrI iisung. TMS. Wl MII/)			C¹H-O
Nr.	CII, /\ C¹H, \ ·"' λ	,/\ ei Yn. A C¹H,	I.CO	H A

0.85

0.85 0.85 0.87 0.85

0.85

1,23

1,25 i,30 1,30 1,30

1,20

1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 1,58 1.65 1,60 1.60 1,60 1,58 1,60 1,60 1,60

1,97	2,30	4,50 (2H)	5,05 (UH)
1.98	2,30	4,45 (2H)	5,07 (12H)
2,00	2,20	4,45 (2H)	5,05 (10H)
1,97	2.30	4,50 (2H)	5.05 (18H)
1,98	2,30	4.45 (2H)	5,05 (19H)
1,97	2.25	4.45 (2H)	5,03 (12H)
2.05	2.20	4,60 (2H)	5,14 (12H)
2,00	2,30	4.55 (2H)	5,05 (12H)
1.95	2,20	4,50 (2H)	5,10 (12H)
2,00	2,30	4,45 (2H)	5,05 (12H)
1,97	2,30	4,45 (2H)	5.05 (13H)
1,98	2,20	4,45 (2H)	5,05 (HH)
1,97	2,30	4,50 (2H)	5,05 (19H)
1,98	2,30	4,45 (2H)	5,05 (20H)

CH₃

Beispiel 6

a-TocopherylsolanesylaceLii
CH,

H CH₂-C = CH-CH,

CH₂-COO

CH,

CH,

CH,

CH,
CH,- CH₂-CH-CH,-

-H

7,4 g Solanesylessigsiiure wurden zu einer Lösung von 0,26 g metallischem Natrium, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, zugegeben und nachdem eine Zeit lang gerührt worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml trockenem Benzol dispergiert. Zu der Dispersion, die mit 2 bis 3 Tropfen trockenem Pyridin versetzt worden war, wurden 5 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck wurden 100 ml trockenes Äthylenchlorid zugegeben. Die lösliche Fraktion wurde über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zu einer Lösung von 10,4gtf-Tocopherol, gelöst in 100 ml trockenem Äthylenchlorid und 7 ml trockenem Pyridin, unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml gerührtes Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5%igcr Chlorwasscrstoffsäure, einer gesättigten Natriumbicurbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und nach der Silicagel-Kolonnenchromatographie des dabei erhaltenen Rückstandes erhielt man -4.S g ii-Tocopherylsolanesylacetat in Form eines farblosen Öls.

IR v,„„ cm"':

1760 (C = O), 1670 (C = C)

NMR

CH-,

ι ³Y 1,25 (^CH₂), 1,60 ι ■), 1,93,1,97 |^ACH,|, 2,05

2,50 CH₂CO und

CH₃

Elementaranalyse für C-JIi₂₄O,

ber.: C 84,07: H 11,51%;

gef.: C 84,28: H 11,29%.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden aufanaloge Weise hergestellt. Die Hrgennisse der HIcmentaranalyse und der Messungen des NMR-Spektrums dieser Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen IX und X jeweils zusammengefaßt.

Tabelle IX

Ver- Verbindungen

bindung

Nr.

Summcn-	Flcmenlaranalyse (%)	H	gefunden	H	(,'J
formel	berechnet	11,26	C	11.05
	C	11.55	81,17	11,39
CuHh₁₁O,	80,86	11,31	80.88	11.14	6 5
C₄₁H₇₀O.,	80,59	12,08	81.53	11.89
C₄₁₁H₇₁₁O,	81.60	11,38	81.80	11,35
CmIL₁₀O₁	81,54		84.39
CsiH,„,O,	84,46

38 ff-Tocopheryl-geranylacetat

39 ö-Tocopheryl-citroneliylacetat

40 ff-Tocopheryl-farnesylacetat

41 ff-Tocopheryl-phytylacetat

42 ff-Tocopheryl-decaprenylacetat

	X	I)-WcMc (CIH I CHi ι	-I oiunp. I MS YlI-	Ml Mil/ cn, 1	28	1,67	12 978	CH,	2,05	CI1..CO V ο	und H- \	H J\	(2H)
label le					1,67		CH,	2,05				(IH)
\ci- ^iiulunii Ni	0,88	1,23	1,60,		1,67	cn, CH;	2,05	2,50		5,10	(3H)
	0.88	1,25	1,60,				2,07	2,50		5,05	(IH)
38	0,88	1,25	1,60,		1.90, 1,93	2,05	2,50		5,10	(10H)
39	0.88	1,23	1,68	1,90, 1,95		2.50		5,15
40	0.88	1.25	1.60	1,90, 1,95		2.50		5,05
41			1,90, 1,95
42			1.97

Beispiel 7
Gesättigtes Decaprenol

26g Decaprenol wurden in 300 ml Äthanol gelöst. Eine Suspension von 1,5 gRaiiey-Ni (W-I) in 10 ml Äthanol wurde zugegeben und in einem Autoklaven wurde 10 Stunden lang unter Schütteln unter einem Druck von 90 kg/cm- Wasserstoff bei 80⁰C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fillrat wurde eingeengt. Der Rückstand mit einem Gewicht von 26 g wurde durch Silicagcl-Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei man 7,2 g gesättigtes Decaprenol erhielt, dessen physikalische Konstanten nachfolgend angegeben sind:

.-.ρ IR v„,„ cm ':

3350 (—OH)

NMR (5ViI¹S¹':
., 3,70 (CH₂O). 1.20 (CH;), 0.85 (CH,)

Elementaranalyse für C^|H|„_:Ü
ber.: C 14,29; H 83.48%;

gef: C 14,23; H 83.38%.

Beispiel 8
Herstellung von Dihydrophytol

30,0 g (0,101 Mol) Phvtol wurden in 200 ml Äthanol gelöst. Eine Suspension von 1,8 g Raney-Ni (W-I) in 5 ml ■»> Äthanol wurde zugegeben und es wurde etwa 5 Stunden lang mit Wasserstoff hydriert, so daß 2405 ml Wasserstoff (theoretisches Volumen bei 24⁰C = 2465 ml) absorbiert wurden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators durch ein Filterpapier wurde das Äthanol abgedampft. Die Ausbeute betrug 29,9 g. Nach der Silicagel-Kolonnenchromatographie mit Benzol/Hexan (1/1) erhielt man 24,7 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 82,3%.

Präparat 1 (harte Kapseln)

25 g Solanesylessigsäure und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben. Nach dem Abdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, S g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose (»Avicel«) gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mittels einer Pelletisiervorrichtung, die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,60 mm ausgestattet war zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als 5% herabzusetzen, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von

fto 1,00 mm gesiebt. Die Körnchen wurden dann unter Verwendung einer Füllvorrichtung in Kapseln eingefüllt in einer Menge von 190 mg pro Kapsel.

Präparat 2 (weiche Kapseln)

50 g Methyldecaprenylacetal und 130 g fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt unter BiI-(O dung einer homogenen Lösung. Kine Gelatinelösung, bestehend aus93 g Gelatine, l9gGlycerin, lOgD-Sorbil, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titandioxid, wurde hergestellt. Unter Anwendung eines manuellen Stanzverfahrens wurden aus einer Folie der Gelatinelösung weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.

Präparat 3 (Injektionslösung)

5 g Isopropyldecapreovlacetat, eine geeignete Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml aufgefüllt Jeweils 1 ml :·.-.

der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampulle wurde wärmeversiegeit.

Präparat 4 (harte Kapseln) vT

25 g Phytylgeranylacetat und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produki mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml Wasser durchgeknetet. Das '/'.

Produkt wurde unter Verwendung einer Pellelisiervorrichtung, die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm ausgestattet war, zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als 5% zu verringern und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm gesiebt. Die Körnchen wurden dann unter Verwendung einer Füllvorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapseln eingefüllt.

Präparat 5 (harte Kapseln) ;:

25 g Solanesyloleal und 7,5 g Polyoxyülhylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure 7ugegeben. Nach dem Abdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produki mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxvpropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 rru Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung, die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite :> von 0,60 mm ausgestattet war, zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als 5% herabzusetzen, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm gesiebt. Die Körnchen wurden dann in einer Menge von 190 mg pro Kapsel unter Verwendung einer Füllvorrichtung in Kapseln eingefüllt.

Präparat 6 (weiche Kapseln)

50 g Phytyldecaprenylacetat und 130 g fraktioniertes KokosnuBöl wurden miteinander gemischt zur Herstellung einer homogenen Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titandioxid bestand. Durch Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.

Präparat 7 (weiche Kapseln)

50 g Decaprenylphytylacetat und 130 g fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt zur Herstellung einer homogenen Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Älhyl-p-hydroxybenzoal. 0.2 g Propyl-p-hydroxybcnzoat und 0.4 g Titandioxid bestand. Unter Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten. 45

ι Präparat 8 (Injektionslösung)

5 g Phytyloleat, eine geeignete Menge Arachisöl u:id 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils 1 ml der Lösung wurde Mi aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampullen wurden wärmcvcrsiegelt.

Präparat 9 (Injektionslösung)

5 g Decaprenyloleat, eine geeignete Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils 1 ml der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampullen wurden wärmeversiegelt.

Präparat 10 (harte Kapseln)

25 g ff-Tocopherylgeranylacetat und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wur- mi den 25 g wasserfreie Kieselsäure eingemischt. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke. 7.5 g I lydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Gan/.e wurde unter Zugabe von M) ml Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mit einer Pelletisiervorrichlung. die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm ausgestattet war, zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergc- c ·> halt auf weniger als 5% /u verringern, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweile von 1,00 mm gesiebt. Die Körnchen wurden danach unter Verwendung einer Füllvorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapsel in Kapseln eingefüllt.

Präparat 11 (weiche Kapseln)

50 g tf-Tocopheryldecaprenylaeetat und 130 g fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt unter Bildung einer homogenen Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glyce- > rin, 10 g D-Sorbit, 0,4g ÄtHyl-p-hydroxybenzoat,0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titandioxid bestand. Unter Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils 180 mg enthielten.

Präparat 12 (Injektionslösung)

5 g σ-Tocopherylphytylacetat, eine geeignete Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils 1 ml der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampullen wurden wärmcversiegelt.

Präparat 13 (harte Kapseln)

25 g Decaprer.ol und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl wurden in Aceton gelöst und dann wurden 25 g wasserfreie Kieselsäure zugegeben. Nach dem Abdampfen des Aceions wurde das dabei erhaltene Produkt mit 5 g des Calciumsalzes von Carboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Ganze wurde unter Zugabe von 30 ml Wasser durchgeknetet. Das Produkt wurde mittels einer Pellelisiervorrichtung, die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.60 mm ausgestattet war, zu Kömchen verarbeitet. Die Körnchen wurden getrocknet, um ihren Wassergehalt auf weniger als 5% herabzusetzen, und dann wurden sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm gesiebt. Die

:> Körnchen wurden dann in Kapseln abgefüllt unter Verwendung einer Füllvorrichtung in einer Menge von 190 mg pro Kapsel.

Präparat 14 (weiche Kapseln)

in SOgSolanesol und 130 g fraktioniertes Kokosnußöl wurden miteinander gemischt unter Bildung einer homogenen Lösung. Es wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die aus 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat. 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titandioxid bestand. Durch Verwendung dieser Gelatinelösung in einem manuellen Stanzverfahren wurden weiche Kapseln hergestellt, die jeweils einen Inhalt von 180 mg aufwiesen.

Präparat 15 (Injektionslösung)

5 g gesättigtes Decaprcnol, eine geeignete Menge Arachisöl und 1 g Benzylalkohol wurden miteinander gemischt und die Gesamtmenge wurde durch Zugabe von weiterem Arachisöl auf 100 ml gebracht. Jeweils 1 ml 4n der Lösung wurde aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und die Ampullen wurden wärmeversiegelt.

Claims

Patentansprüche:

I. Antimagengeschwürmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als WirkstofTmindestens eine Verbindung der Formel I

R²-COOR'

worin

R' eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe, die als SubsUtuenten eine Hydroxylgruppe oder einen Epoxyring aufweisen kann, und

R-' eine Phytyl-, Isophylyl-, Dihydrophytyt-, Decaprenyl- oder Solanesylgruppe
bedeutet, oder der Formel Il

R⁴CHjCOOR⁵ worin R⁴ eine Phytyi-, Solanesyl- oder Decaprenylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder der Formel UI

CH₃

CH,— C — CH — CH,-|—CH₂CO —

CH,

CH,
CH₂-CH₂-CH-CH₂

worin

η eine ganze Zahl und

A und B ein WasserstofTatompaar oder eine Einfachbindung bedeuten und worin dann, wenn η nicht mehr als 2 bedeutet, A und B jeweils unabhängig voneinander ein Wassersloffatompaar oder eine Einfachbindung bedeuten, oder der Formel IV

R¹OH

worin

R" eine Solanesyl-, Decaprenyl-, lsodecaprenyl-, Dihydrophytyl- oder eine gesättigte Decaprenylgruppe

bedeulet, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger- und/ oder Hilfsstoff und/oder Konservierungsmittel und/oder Stabilisierungsmittel enthält.
2. Antimagengeschwürmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um Phytyl-oleat. Isophytyl-oleat. a-Tocopheryl-citronellylacetat, a-Tocopheryl-phytylacetat, Decaprenylessigsäure, Ethyl-decaprenylacetat und/oder Decaprenol handelt.
3. Phytylgeranylacetat. Phytylcitronellylacetat, lsophytyloleat, Phytylelaidat, Phytylpelroselinat, Phylylricinoleat, Phytyl-9,10-epoxystearat, Phytylphytylacetat, Phylylerucat, Phytylbrassidat, Phytyldecaprenylacetat. Dihydrophytylstcarat, Dihydrophytyloleat, Solanesylgeranylacetat, Solanesylfarnesylacetat, Solanesylphytylacetat, Solanesylsolanesylacetat, Solanesyldecaprenylacetat, Decaprenylgeranylacetat, Decaprenyllarnesylacetat. Decaprenylelaidat, Decaprenyloleat, Decaprenylpetroselinat, Decaprenylbrassidat, Decaprenylsolanesylacetat. Decaprenyldecaprcnylacctat, Decaprenylphytylacetat, a-Tocopherylgeranylacetat, a-Tocophcrylcitronellylacetat, a-Tocopheryllarnesylacelat, a-Tocophcrylphytylacetat, tf-Tocopherylsolanesylacetat, a-Tocopheryldecaprenylacetat. Methylphytylacctal, Isopropylphytylacetat, Solanesylessigsäure,

Methylsolanesylacetat, Ethylsolanesylacetat, Decaprenylessigsäure, Methyldecaprenylacetat, Ethyldecaprenylacetat und hydriertes Decaprenol.

Die Erfindung betrifft ein neues Antimagengeschwürmittel, das als Wirkstoffmindestens eine Verbindung der nachstehend angegebenen Formeln I, H, III oder IV, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem Hilfs- und/oder Trägerstoff und/oder Konservierungsmittel und/oder Stabilisierungsmittel, enthält.

Es sind bereits eine Reihe von Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren vorgeschlagen worden, wie z. B. aj-Dimethyl^o-octadienyl-S^.n-trimethyM.&^-tetradecatrienodt (Handelsname Gefarnat oderGefanil). Keine der bisher vorgeschlagenen Verbindungen weist jedoch eine zufriedenstellende Präventiv- und Heilwirkung bei Magengeschwüren (Geschwüren des Magen-Darm-Traktes) auf.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Antimagengeschwürmittel zu entwickeln, die eine bessere Präventiv- und Heilwirkung als die bisher bekannten einschlägigen Mittel aufweisen.

Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun überraschend eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die für die Therapie von Magengeschwüren (Verdauungsgeschwüren) sehr wirksam sind.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst mit einem Antimagengeschwürmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I

R²-COOR'

(I)

worin

R² eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe, die als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder einen Epoxyring aufweisen kann, und

R¹ eine Phytyl-, Isophytyl-, Dihydrophytyl-, Decaprenyl- oder Solanesylgruppe
bedeutet, oder der Formel Il

R⁴CH₂COOR' (11)

worin

R⁴ eine Phytyl-, Solanesyl- oder Decaprenylgruppe und
R^s ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
bedeuten, oder der Formel III

CH,

CH₂- C — CH — CH₂-(— CH₂CO-O—f^
Λ Β

CH,

CH₁

CH,

CH₂-J-CH₂-CHj-CH-CH₂-I₇-H

(III)

worin

R" O H

(IVi

worin

R⁶ eine Solancsyl-, Decaprenyl-, Isodecuprcnyl-, Dihydrophytyl- oder eine gesättigte Decaprenylgruppe

η eine ganze Zahl und

A und B ein Wasserstoffatompaar oder eine Einfachbindung bedeuten und worin dann, wenn η nicht mehr mi als 2 bedeutet, Λ und B jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatompaar oder eine Einfachbindung bedculcn, oder der Formel IV