DE69802249T2 - Neue N-Aryl-2-hydroxy-alkylamide - Google Patents
Neue N-Aryl-2-hydroxy-alkylamideInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die von N-Aryl-2- hydroxy-alkylamiden abgeleitet sind.
- Sie betrifft auch ihr Syntheseverfahren, Zusammensetzungen, die sie enthalten, sowie die Verwendung mindestens einer dieser Verbindungen zur Induzierung und/oder Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls und/ oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/ oder Akne.
- Beim Menschen werden das Haarwachstum und die Haarerneuerung hauptsächlich durch die Aktivität der Haarfollikel bestimmt. Ihre Aktivität ist zyklisch und umfaßt im wesentlichen drei Stadien, nämlich das Anagenstadium, das Katagenstadium und das Telogenstadium.
- Auf das aktive Anagenstadium oder Wachstumsstadium, das mehrere Jahre dauert und während dessen die Haare wachsen, folgen ein sehr kurzes Katagenstadium als Übergangsstadium, das einige Wochen dauert, und dann ein Ruhestadium, das auch als Telogenstadium bezeichnet wird, das einige Monate dauert.
- Am Ende des Ruhestadiums fallen die Haare aus, und es beginnt wieder ein neuer Zyklus. Das Haar erneuert sich daher dauernd, und von den etwa 150 000 Haaren, die das Kopfhaar umfaßt, sind immer etwa 10% im Ruhestadium und werden daher innerhalb weniger Monate ersetzt.
- Es können unterschiedliche Ursachen für einen erheblichen, vorübergehenden oder bleibenden Verlust der Haare verantwortlich sein. Die Alopezie rührt im wesentlichen von einer Störung der Haarerneuerung her, die zunächst die Häufigkeit der Zyklen auf Kosten der Haarqualität und später der Haarmenge beschleunigt. Es tritt eine fortschreitende Verarmung an Haaren durch Rückgang der sog. Terminalhaare in das Stadium der Flaumhaare auf. Bestimmte Bereiche sind bevorzugt betroffen, insbesondere die Geheimratsecken und die Stirnglatze beim Mann; bei den Frauen stellt man eine diffuse Alopezie am Scheitel fest.
- Der Ausdruck Alopezie deckt eine ganze Gruppe von Beeinträchtigungen der Haarfollikel ab, die einen teilweisen oder den gesamten endgültigen Verlust der Haare zur Folge haben. In zahlreichen Fällen tritt der vorzeitige Haarausfall bei genetisch prädisponierten Personen auf, und er betrifft insbesondere Männer. Es handelt sich dabei im einzelnen um androgenetische oder androgene oder auch um androgen-genetische Alopezie.
- In der Kosmetikindustrie oder der pharmazeutischen Industrie werden seit mehreren Jahren Substanzen gesucht, mit denen die Auswirkungen der Alopezie unterdrückt oder vermindert werden können und insbesondere das Haarwachstum induziert oder stimuliert oder der Haarausfall vermindert werden kann.
- Unter diesem Gesichtspunkt wurden bereits zahlreiche sehr unterschiedliche wirksame Verbindungen vorgeschlagen, wie beispielsweise 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid oder Minoxidil, das in den Patenten US 4 139 619 und US 4 596 812 beschrieben ist, oder auch zahlreiche Derivate davon, wie beispielsweise die Derivate, die in den Patentanmeldungen EP 0 353 123, EP 0 356 271, EP 0 408 442, EP 0 522 964, EP 0 420 707, EP 0 459 890 und EP 0 519 819 beschrieben sind.
- Ferner sind auch die Verbindungen aus der Gruppe der N-Aryl-2- hydroxyalkylamide zu nennen, die in der Patentanmeldung WO97/32562 beschrieben sind.
- Es bleibt allgemein die Tatsache bestehen, daß es interessant und nützlich wäre, neben den bereits bekannten Wirkstoffen über weitere Verbindungen verfügen zu können, die potentiell wirksamer und/oder weniger toxisch sind.
- Diese und weitere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) betrifft:
- worin bedeuten:
- R&sub1; Wasserstoff, Halogen, Cyano (-CN), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Perfluoralkyl oder -OR&sub6;, wobei R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
- R&sub2; Nitro (-NO&sub2;), Cyano (-CN), Halogen, -SO&sub2;R&sub7;, -COR&sub7; oder -COOR&sub7;, wobei R&sub7; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituiext ist;
- R&sub3; Wasserstoff, Halogen, Cyano (-CN) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, oder -OR&sub6;, wobei R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
- R&sub4; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist;
- R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist, eine Cyanogruppe (-CN) oder eine Nitrogruppe (-NO&sub2;);
- Y eine Gruppe OR oder eine Gruppe NRR'; und
- R und R', die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydrogruppe (-OH) substituiert ist, oder -COOR&sub6;; wenn Y eine Gruppe NRR' bedeutet, können R und R' einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden.
- Die Erfindung betrifft auch die optischen und/ oder geometrischen Isomere einzeln oder im Gemisch in beliebigen Mengenanteilen, die acylierten Formen oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
- Von den Halogenatomen werden erfindungsgemäß Fluor, Chlor, Iod oder Brom und insbesondere Fluor bevorzugt.
- Unter einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe werden erfindungsgemäß acyclische, geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die von Kohlenwasserstoffen abgeleitet sind, denen ein Wasserstoffatom fehlt, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl und ganz besonders Methyl.
- Unter einer gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierten Alkylgruppe werden vorzugsweise die oben definierten Gruppen verstanden, in denen mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist, einschließlich der perhalogenierten Gruppen, in denen alle Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind.
- Die mit mindestens einem Halogenatom substituierten Alkylgruppen sind vorzugsweise mit mindestens einem Chlor- oder Fluoratom substituiert. Bei den perhalogenierten Gruppen handelt es sich vorzugsweise um perfluorierte Gruppen, insbesondere Perfluormethyl.
- Wenn R&sub1; ein Halogenatom ist, bedeutet R&sub1; vorzugsweise Chlor.
- Wenn R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet R&sub1; vorzugsweise Methyl.
- Wenn R&sub1; eine Perfluoralkylgruppe ist, bedeutet R&sub1; vorzugsweise Trifluormethyl (-CF&sub3;).
- Wenn R&sub1; eine Gruppe -OR&sub6; bedeutet, ist R&sub1; vorzugsweise Methoxy (-OCH&sub3;).
- Wenn R&sub2; ein Halogenatom ist, bedeutet R&sub2; vorzugsweise Chlor.
- Wenn R&sub2; eine Gruppe -SO&sub2;R&sub7; ist, bedeutet R&sub7; vorzugsweise Phenyl.
- Wenn R&sub2; eine Gruppe -COR&sub7; ist, bedeutet R&sub7; vorzugsweise Phenyl.
- Wenn R&sub2; eine Gruppe -COOR&sub7; ist, bedeutet R&sub7; vorzugsweise Ethyl.
- Wenn R&sub5; ein Halogenatom ist, bedeutet R&sub3; vorzugsweise Chlor.
- Wenn R&sub3; eine gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet R&sub3; vorzugsweise Trifluormethyl (-CF&sub3;).
- Wenn R&sub5; eine Gruppe -OR&sub6; bedeutet, ist R&sub6; vorzugsweise Methyl (-CH&sub3;). Wenn R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet R&sub4; vorzugsweise Methyl (-CH&sub3;).
- Wenn R&sub4; eine gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet R&sub4; vorzugsweise Trifluormethyl (-CF&sub3;).
- Wenn R&sub5; eine gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, bedeutet R&sub5; vorzugsweise Trifluormethyl (-CF&sub3;).
- Die Gruppen R&sub4; und R&sub5; können identisch sein; die Gruppen R&sub4; und R&sub5; weisen jedoch vorzugsweise unterschiedliche Bedeutungen auf.
- Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -NHR.
- Wenn R eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe ist, bedeutet R vorzugsweise Butyl.
- Wenn R eine Gruppe -COOR&sub6; ist, bedeutet R&sub6; vorzugsweise Propyl.
- Von den Verbindungen der Formel (I) können angegeben werden:
- - (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-carbamidsäure;
- - (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-carbamidsäureethylester;
- - 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-harnstoff;
- - 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-benzyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-harnstoff;
- - 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-piperidinyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methyl-propionyl)-harnstoff;
- - 1-(4-Sulfonyl-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-harnstoff;
- - 1-(4-Benzoyl-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-harnstoff;
- - (3,4-Dichlor-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)- carbamidsäureethylester; und
- - 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(4-hydroxy-butyl)-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy- 2-methyl-propionyl)-harnstoff;
- Von diesen Verbindungen werden besonders bevorzugt:
- - (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-carbamidsäure;
- - (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-carbamidsäureethylester; und
- - 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- propionyl)-harnstoff.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der Formel (I).
- Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt nach dem von T.L. Patton in J. Org. Chem. 1967, 32(2), 383-388 beschriebenen Verfahren ein N-Aryl-2,4-dioxo-oxazolidin-Derivat hergestellt wird, indem ein Isocyanat in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins mit einem Cyanohydrin umgesetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird mit Salzsäure versetzt, worauf das gebildete N- Aryl-2,4-dioxo-oxazolidin-Derivat mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird. In einem zweiten Schritt wird zu der im ersten Schritt hergestellten N-Aryl-2,4-dioxo-oxazolidin-Lösung ein Alkohol oder ein Amin im Überschuß zugegeben. Die Lösung wird 1 bis 7 Tage auf 25 bis 70ºC erwärmt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt oder umkristallisiert.
- Detaillierte Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im übrigen in den Beispielen angegeben.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft kosmetische oder pharmazeutische und insbesondere dermatologische Zusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel (I) selbstverständlich einzeln oder im Gemisch in beliebigen Mengenverhältnissen enthalten.
- Die Menge der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Verbindungen der Formel (I) ist natürlich von der gewünschten Wirkung abhängig und kann in weiten Bereichen schwanken.
- Die Zusammensetzung kann, wenn es sich um eine kosmetische Zusammensetzung handelt, mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge im Bereich von 0,0001 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 2% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten, wobei diese Mengenanteile als Anhaltspunkt für die Größenordnung angegeben sind.
- Als Anhaltspunkt für die Größenordnung kann die Zusammensetzung, wenn es sich um eine pharmazeutische Zusammensetzung handelt, mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten.
- Die Zusammensetzung kann eingenommen, injiziert oder auf die Haut (beliebige Hautbereiche des Körpers), die Haare, die Nägel oder die Schleimhäute (Mundschleimhaut, Backenschleimhaut, Zahnfleisch, Schleimhaut im Genitalbereich, Bindehaut) aufgetragen werden. In Abhängigkeit von der Verabreichungsform kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in beliebigen, üblicherweise verwendeten, galenischen Formen vorliegen.
- Für eine topische Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung insbesondere in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Dispersionen vom Typ Lotion oder Serum, Emulsionen von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ Milch, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wäßrigen Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) hergestellt werden, Suspensionen oder Emulsionen weicher Konsistenz vom Typ einer wäßrigen oder wasserfreien Creme oder eines wäßrigen oder wasserfreien Gels oder auch in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder ionischen und/oder nichtionischen Vesikeldispersionen vorliegen. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
- Sie können für das Haar auch in Form von wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, als Creme, Gel, Emulsion, Schaum oder in Form von Aerosolzusammensetzungen, die auch ein Treibmittel unter Druck enthalten, verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch eine Zusammensetzung zur Pflege der Haare sein; es handelt sich insbesondere um Haarwaschmittel, Lotionen für Wasserwellen, Behandlungslotionen, Frisiercremes oder Frisiergele, Farbmittelzusammensetzungen (insbesondere zum oxidativen Färben), gegebenenfalls in Form von färbenden Haarwaschmitteln, restrukturierende Haarlotionen, Zusammensetzungen für dauerhafte Verformungen (insbesondere Zusammensetzungen für den ersten Schritt einer Dauerwelle), Lotionen oder Gele gegen Haarausfall und Haarwaschmittel gegen Parasiten und dergleichen.
- Zur Injektion kann die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen oder öligen Lotion oder in Form von Serum vorliegen. Für die Augen kann sie in Form von Tropfen und zur Einnahme in Form von Kapseln, Granulat, Sirup oder Tabletten vorliegen.
- Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden.
- Die Zusammensetzungen können ferner als feste Zubereitungen vorliegen und Seifen oder Reinigungsstücke bilden.
- Die Zusammensetzungen können auch als Aerosol konfektioniert sein und ein Treibmittel unter Druck enthalten.
- Wenn die Zusammensetzung eine Emulsion ist, kann der Anteil der Fettphase im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 5% bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Wachse, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den herkömmlichen in der Kosmetik verwendeten Verbindungen ausgewählt. Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,3% bis 30 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Die Emulsion kann ferner Lipidvesikel enthalten.
- Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine ölige Lösung oder ein öliges Gel ist, kann die Fettphase mehr als 90% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
- Jede kosmetische Zusammensetzung kann bekanntermaßen auch in der Kosmetik übliche Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Zusätze, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Hilfsstoffe sind so, wie sie herkömmlich in der Kosmetik verwendet werden, beispielsweise 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Hilfsstoffe können entsprechend ihrer Art in die Fettphase, die wäßrige Phase und/oder die Lipidkügelchen gegeben werden.
- Von den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen oder Wachsen können die Mineralöle (Vaselineöl), pflanzliche Öle (flüssige Fraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle oder Siliconwachse (Cyclometicon), fluorierte Öle (Perfluorpolyether), Bienenwachs, Carnaubawachs oder Paraffinwachs genannt werden. Zu den Ölen können Fettalkohole und Fettsäuren (Stearinsäure) gegeben werden. Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren können beispielsweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch von PEG-6/PEG-32 /Glykolstearat genannt werden, das unter der Bezeichnung Tefose®63 von der Firma Gattefosse im Handel ist.
- Von den erfindungsgemäß verwendbaren Lösungsmitteln können die niederen Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, und Propylenglykol genannt werden.
- Von den erfindungsgemäß verwendbaren hydrophilen Gelbildnern können die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen und Tone genannt werden; von den lipophilen Gelbildnern sind die modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearat, hydrophobe Kieselsäure, Ethylcellulose und Polyethylen zu nennen.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weitere hydrophile Wirkstoffe enthalten, wie Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Pflanzenextrakte und Hydroxysäuren.
- Von den lipophilen Wirkstoffen können Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, die essentiellen Fettsäuren, Ceramide, etherische Öle und Salicylsäure und ihre Derivate verwendet werden.
- Es ist erfindungsgemäß ferner möglich, mindestens eine Verbindung der Formel (I) mit weiteren Wirkstoffen zu kombinieren. Von diesen Wirkstoffen können beispielsweise genannt werden:
- - Mittel, die die Wirksamkeit bezüglich des Wachstums und/ oder der Verlangsamung des Haarausfalls verbessern und die im Hinblick auf diese Wirksamkeit bereits beschrieben wurden, wie beispielsweise Nicotinsäureester, insbesondere Tocopherylnicotinat, Benzylnicotinat und die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylnicotinate, wie Methylnicotinat oder Hexylnicotinat, Pyrimidinderivate, wie 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid oder "Minoxidil", das in den Patenten US 4 139 619 und US 4 596 812 beschrieben ist, und Mittel, die das Haarwachstum fördern und die von der Anmelderin in der Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0648488 beschrieben sind;
- - Mittel, die die Differenzierung und/ oder Proliferation und/ oder Pigmentierung der Haut vermindern, wie Retinoesäure und ihre Isomere, Retinol und seine Ester, Vitamin D und seine Derivate, die Östrogene wie Estradiol, Kojisäure oder Hydrochinon;
- - antibakterielle Mittel, wie Clindamycinphosphat, Erythromycin oder Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline;
- - antiparasitäre Mittel, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder die Pyrethroide;
- - Antimykotika, insbesondere die Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie Econazol, Ketoconazol oder Miconazol und ihre Salze, Polyenverbindungen, wie Amphotericin B, Verbindungen aus der Gruppe der Allylamine, wie Terbinafin, oder auch Octopirox;
- - antivirale Mittel, wie Aciclovir;
- - steroidale Antiphlogistika, wie Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat, oder nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Ibuprofen und seine Salze, Diclofenac und seine Salze, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Glycyrrhetinsäure;
- - Anästhetika, wie das Hydrochlorid von Lidocain und seine Derivate;
- - Mittel gegen Juckreiz, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
- - Keratolytika, wie die α- und β-Hydroxycarbonsäuren oder β-Ketocarbonsäuren, deren Salze, Amide oder Ester und insbesondere die Hydroxysäuren, wie Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Citronensäure und allgemein Fruchtsäuren und 5-(n-Octanoyl)-salicylsäure;
- - Mittel gegen freie Radikale, wie α-Tocopherol und seine Ester, die Superoxid-Dismutasen, verschiedene Metallchelatbildner oder Ascorbinsäure und ihre Ester;
- - Antiseborrhoeika wie Progesteron;
- - Antischuppenmittel, wie Octopirox oder Zinkpyrithion;
- - Mittel gegen Akne, wie Retinoesäure oder Benzoylperoxid; und
- - Extrakte pflanzlicher oder bakterieller Herkunft.
- Zu der obigen Liste können weitere Verbindungen hinzugefügt werden, beispielsweise Diazoxid, Spiroxazon, Phospholipide wie Lecithin, Linolsäure und Linolensäure, Salicylsäure und ihre in dem französischen Patent FR 2 581 542 beschriebenen Derivate, beispielsweise Salicylsäurederivate, die eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in 5- Stellung des Benzolrings tragen, Hydroxycarbonsäuren oder Ketocasbonsäuren und ihre Ester, Lactone und ihre entsprechenden Salze, Anthralin, Carotinoide, Eicosatetraensäure und Eicosatriensäure und ihre Ester und Amide, Vitamin D und seine Derivate und Extrakte pflanzlicher oder bakterieller Herkunft.
- Gemäß einer speziellen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Mittel, das unter den antibakteriellen Mitteln, antiparasitären Mitteln, Antimykotika, antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Juckreiz, Anästhetika, Keratolytika, Mitteln gegen freie Radikale, Antiseborrhöika, Antischuppenmitteln, Mitteln gegen Akne und/oder Mitteln, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut vermindern, und Extrakten pflanzlicher oder bakterieller Herkunft ausgewählt ist.
- Es können auch Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, die mindestens eine oben definierte Verbindung in Form von Liposomen enthalten; dies wurde insbesondere in der am 13. Oktober 1994 von der Firma Anti Cancer Inc. hinterlegten Patentanmeldung WO94/22468 beschrieben. Die in den Liposomen eingekapselte Verbindung kann selektiv an die Haarfollikel abgegeben werden.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann parenteral, enteral oder auch topisch verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise auf topischem Wege verabreicht.
- Die vierter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der oben definierten Formel (I) als Wirkstoff in einem physiologisch akzeptablen Medium in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Die Verbindungen der Formel (I) öffnen in hervorragender Weise die Kaliumkanäle, was eine Haupteigenschaft von Minoxidil darstellt, die die einzige derzeit bekannte Verbindung ist, die bei der Behandlung von Haarausfall wirksam ist.
- Sie stellen außerdem hervorragende rezeptorielle Antagonisten von Androgenen dar, wobei die Androgene für eine besonders verbreitete Form der Alopezie verantwortlich sind, die Androgen-abhängige Alopezie. Es ist ferner auch bekannt, daß die Androgene bei Hyperseborrhoe und Akne beteiligt sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen bemerkenswerte Aktivitäten auf, die ihre Verwendung als Arzneimittel rechtfertigen, insbesondere zur Induzierung und/oder Stimulation des Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls und/ oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/oder Akne.
- Nach Kenntnis der Anmelderin wurde die Verwendung der von N-Aryl-2- hydroxy-alkylamiden abgeleiteten Derivate mit doppelter Wirksamkeit- Öffnung der Kaliumkanäle/antiandrogen- zur Bekämpfung des Haarausfalls und/oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/oder Akne im Stand der Technik bisher nicht beschrieben.
- Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in einem physiologisch akzeptablen Medium in einer kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die Verbindung oder die Zusammensetzungen zur Induzierung und/ oder Stimulation des Haarwachstums und/ oder zur Verlangsamung des Haarausfalls und/oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/ oder Akne dienen sollen.
- Die Verbindungen können selbstverständlich einzeln oder im Gemisch verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung soll auf die Bereiche des Körpers aufgebracht werden, bei denen eine Behandlung erforderlich ist, beispielsweise Bereiche der Kopfhaut mit Alopezie und die Haare einer Person. Die kosmetische Zusammensetzung kann gegebenenfalls mehrere Stunden mit der Kopfhaut und den Haaren im Kontakt belassen und dann gegebenenfalls ausgespült werden. Die Zusammensetzung, die mindestens eine oben definierte Verbindung in einer wirksamen Menge enthält, kann beispielsweise abends aufgetragen werden, wonach die Zusammensetzung während der gesamten Nacht im Kontakt mit den Haaren und der Kopfhaut bleibt; morgens kann gegebenenfalls eine Haarwäsche durchgeführt werden. Diese Anwendungen können je nach der anwendenden Person täglich über einen Zeitraum von einen oder mehreren Monaten wiederholt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare und/oder der Kopfhaut und/oder der Haut, das dadurch gekennzeichnet ist, das es darin besteht, auf die Haare und/oder die Kopfhaut und/oder die Haut eine kosmetische Zusammensetzung aufzutragen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen Menge enthält, diese mit den Haaren und/oder der Kopfhaut und/ oder der Haut in Kontakt zu belassen und gegebenenfalls zu spülen.
- Das Behandlungsverfahren stellt insoweit ein kosmetisches Verfahren dar, als es dazu dient, das ästhetische Aussehen der Haare und/oder der Haut dadurch zu verbessern, daß ihnen eine größere Festigkeit und ein besseres Aussehen gegeben wird.
- Im folgenden werden zur Erläuterung Beispiele angegeben, die die Erfindung jedoch in keiner Weise einschränken. Beispiel 1: Synthese von (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)-carbamidsäureethylester der folgenden Formel:
- C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;F&sub6;N&sub2;O&sub4; MG = 398
- 1,09 g 4-Isocyanato-2-trifluormethyl-benzonitril werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst. Es werden 150 ul Triethylamin und anschließend eine Lösung von 860 mg Trifluoraceton-cyanohydrin in 10 ml wasserfreiem THF zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
- Man gibt 5 ml Methanol und nach 30 min 10 ml 1 N Salzsäure zu. Nach 2 h bei Raumtemperatur werden 20 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsmedium wird viermal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Es fallen 540 mg weißer Niederschlag an.
- 4,3 g 4-(5-Methyl-2,4-dioxo-5-trifluormethyl)-oxazolidin-3-yl)-2-trifluor- methyl-benzonitril werden in 50 ml Ethanol solubilisiert. Die Lösung wird 7 Tage auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan) und dann in einem Gemisch von Heptan 2 / Toluol 1 umkristallisiert.
- Man erhält 1,4 g des (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methyl-propionyl)-carbamidsäureethylesters mit einer Ausbeute von 29%.
- ¹H-NMR (in CD&sub3;CN): d (ppm) = 1,23 (t, 3H); 1,87 (d, 3H); 4,27 (q, 2H); 7,75 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,93 (s, 1H).
- ¹³C-NMR (in CD&sub3;CN): d (ppm) = 14,14; 17,51; 64,17; 81,06; 104,26; 116,66; 117,34; 123,60; 123,99; 134,12; 137,38; 143,66; 151,49; 165,97. Elementaranalyse: Beispiel 2: Synthese von (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)-carbamidsäure der folgenden Formel:
- C&sub1;&sub3;H&sub8;F&sub6;N&sub2;O&sub4; MG = 370
- 100 mg des in Beispiel 1 hergestellten 4-(5-Methyl-2,4-dioxo-5- trifluormethyl)-oxazolidin-3-yl)-2-trifluormethyl-benzonitrils werden in 20 ml eines Gemisches von Ethanol und Wasser 7 : 3 solubilisiert und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und dann chromatographisch an Kieselgel RP18 gereinigt (Elutionsmittel: Wasser 6 / Acetonitril 4). Es fallen 18 mg (4-Cyano-3- trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)- carbamidsäure mit einer Ausbeute von 17% an.
- ¹H-NMR (in CD&sub3;CN): d (ppm) = 1,86 (s, 3H); 7,75 (dd, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
- ¹H-NMR (in DMSO-d&sub6;): d (ppm) = 1,81 (s, 3H); 7,84 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 10,88 (s, 1H); 14,36 (s, OH).
- ¹³C-NMR (in CD&sub3;CN): d (ppm) = 16,36; 104,15; 116,68; 117,28; 122,36; 134,12; 137,54; 143,72; 151,52; 166,97.
- ¹&sup9;F-NMR (in CD&sub3;CN); d (ppm) = -61,00 (CF&sub3;); -77,12 (F11). Beispiel 3: Synthese von 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)-harnstoff der folgenden Formel:
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;C&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub3; MG = 387
- 3 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionamid werden in 50 ml THF solubilisiert, das vorab über Natrium/Benzophenon destilliert wurde. Man gibt 1 g Natriumhydrid (NaH, 60% in Öl) zu. Das Reaktionsmedium wird 30 min gerührt und anschließend auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 2,3 g Ethylchlorformiat in 10 ml THF zugefügt, wobei 5ºC nicht überschritten werden. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium in 100 ml Eiswasser gegossen und dann viermal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid von 20 % gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 1/Dichlormethan 1). Es fallen 1,25 g 3- (3,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-5-trifluormethyl-oxazolidin-2,4-dion mit einer Ausbeute von 38% an.
- ¹H-NMR (in DMSO-d&sub6;): d (ppm) = 1,96 (s, 3H); 7,57 (dd, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,90 (d, 1H).
- ¹³C-NMR (in DMSO-d&sub6;): d (ppm) = 15,05; 81,84; 121,49; 126,78; 128,35; 129,75; 131,35; 131,62; 132,46; 150,98; 165,95. Elementaranalyse:
- 200 mg 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methyl-5-trifluormethyl-oxazolidin-2,4- dion werden in 10 ml Dichlormethan solubilisiert. Man gibt 55 ul Propylamin zu. Das Reaktionsmedium wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan).
- Man erhält 155 mg 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-methyl-propionyl)-harnstoff mit einer Ausbeute von 63%.
- ¹H-NMR (in DMSO-d&sub6;): d (ppm) = 0,84 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,81 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 7,59 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,95 (d, 1H); 10,17 (s, OH).
- Die Messung der Rezeptoraffinität für den Rezeptor der Androgene wurde nach dem Verfahren durchgeführt, das von Schilling und Liao in "The Prostate", 1984, 5, S. 581-588 beschrieben wurde.
- Bei der Durchführung des Versuchs wurde das Referenzmolekül (Miboleron) parallel bei 8 Konzentrationen getestet, um das Experiment zu bestätigen.
- 1 2
- 2 4
- Die Referenz (Miboleron) inhibiert bei einer Konzentration von 4,3 nM die Fixierung von Testosteron an seinen Rezeptor zu 50%.
- Die Experimente werden nach den Verfahren von Newgreen et al. (Br.J. Pharmacol., 100, 1990, S. 605-613), Bray et al. (Arch. Pharmacol., 344, 1991, S. 351-359) und Wickerden et al. (Br.J. Pharmacol., 103, 1991, 5. 1148-1152) durchgeführt.
- Die Gewebe (glatte Aorta-Muskeln) werden unter eine Anfangsspannung von 2 g gesetzt, nachdem sie einzeln in Behältern angebracht wurden.
- Nach Einstellung des Gleichgewichts werden die Gewebe einer Kaliumchlorid-Lösung (KCl, 20 mM) ausgesetzt, um eine beständige kontraktile Antwort zu erhalten.
- Nach Stabilisierung der kontraktilen Antwort wird die Relaxationswirkung (von Typ Öffnung der Kaliumkanäle) der zu testenden Moleküle in Abhängigkeit von der angewandten Konzentration bestimmt.
- Bei der Durchführung der Versuche werden zwei Referenzmoleküle eingesetzt, Cromakalim und Minoxidil. Sie weisen IC50-Werte in der Größenordnung von 1 uM auf.
- 1 2
- 2 3
- Die Ergebnisse zeigen, daß die Moleküle eine gemischte Aktivität aufweisen.
- Beispiele für Zusammensetzungen, die ein N-Aryl-2-hydroxy-alkylamidderivat enthalten. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, die in der Kosmetik oder Pharmazie geläufig sind.
- Verbindung des Beispiels 3 1,000 g
- Propylenglykol 30,000 g
- Ethanol 40, 500 g
- Wasser ad 100,000 g
- Diese Lotion wird ein- bis zweimal täglich in einer Menge von 1 ml pro Anwendung auf die Kopfhaut aufgetragen.
- Verbindung des Beispiels 2 0,5000 g
- Kawain 2,000 g
- Hydroxypropylcellulose* 3,500 g
- Ethanol ad 100,000 g
- Diese Lotion wird ein- bis zweimal täglich in einer Menge von 1 ml pro Anwendung auf die Kopfhaut aufgetragen.
- Verbindung des Beispiels 1 0,200 g
- Propylenglykolmonomethylether** 20,000 g
- Hydroxypropylcellulose* 3,000 g
- Ethanol 40,000 g
- Minoxidil 2,000 g
- Wasser ad 100,000 g
- Diese Lotion wird ein- bis zweimal täglich in einer Menge von 1 ml pro Anwendung auf die Kopfhaut aufgetragen.
- Verbindung des Beispiels 3 0,100 g
- Propylenglykol 10,000 g
- Isopropanol ad 100,000 g
- 1 ml dieser Lotion wird ein- bis zweimal täglich auf die Kopfhaut aufgetragen.
- * Klucel G® von der Firma Hercules
- ** Dowanol PM® von der Firma Dow Chemical
- Für alle in den Beispielen beschriebenen Zusammensetzungen wurde in Abhängigkeit von den behandelten Personen nach mehreren Monaten der Behandlung eine Verlangsamung des Haarausfalls und/ oder ein Nachwachsen festgestellt.
Claims (30)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin bedeuten:
R&sub1; Wasserstoff, Halogen, Cyano (-CN), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Perfluoralkyl oder
-OR&sub6;, wobei R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sub2; Nitro (-NO&sub2;), Cyano (-CN), Halogen, -SO&sub2;R&sub7;, -COR&sub7; oder -COOR&sub7;,
wobei R&sub7; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine
Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit mindestens einem
Halogenatom substituiert ist;
R&sub3; Wasserstoff, Halogen, Cyano (-CN), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die
gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituiert
ist, oder -OR&sub6;, wobei R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe
bedeutet;
R&sub4; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit
mindestens einem Halogenatom substituiert ist;
R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die mit mindestens einem Halogenatom
substituiert ist, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit
mindestens einem Halogenatom substituiert ist, eine Cyanogruppe
(-CN) oder eine Nitrogruppe (-NO&sub2;);
Y eine Gruppe OR oder eine Gruppe NRR'; und
R und R', die identisch oder voneinander verschieden sind,
Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens
einer Hydroxygruppe (-OH) substituiert ist, oder -COOR&sub6;; wenn
Y eine Gruppe NRR' bedeutet, können R und R' einen 5- oder 6-
gliedrigen Ring bilden;
oder ihre optischen und/ oder geometrischen Isomere einzeln oder
im Gemisch in beliebigen Mengenanteilen, die acylierten Formen
oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; Chlor bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;
vorzugsweise Methyl bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;
Trifluormethyl (-CF&sub3;) ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;
Methoxy (-OCH&sub3;) ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; Chlor bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Gruppe -SO&sub2;R&sub7; ist, worin R&sub7; Phenyl bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Gruppe -COR&sub7; ist, worin R&sub7; Phenyl bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Gruppe -COOR&sub7; ist, worin R&sub7; Ethyl bedeutet.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; Chlor bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; Trifluormethyl (-CF&sub3;) bedeutet.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub3; eine Gruppe -OR&sub6; bedeutet, worin R&sub6; Methyl (-CH&sub3;)
ist.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub4; Methyl (-CH&sub3;) bedeutet.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub4; eine Trifluormethylgruppe (-CF&sub3;) ist.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub5; eine Trifluormethylgruppe (-CF&sub3;) ist.
16. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß Y eine Gruppe -NHR bedeutet.
17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R eine Butylgruppe ist.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß R eine Gruppe -COOR&sub6; ist, wobei R&sub6; Propyl bedeutet.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter:
- (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-carbamidsäure;
- (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-carbamidsäureethylester;
- 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff;
- 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-benzyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff;
- 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-piperidinyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff;
- 1-(4-Sulfonyl-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff;
- 1-(4-Benzoyl-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff;
-
(3,4-Dichlor-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-carbamidsäureethylester; und
- 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(4-hydroxy-butyl)-1-(3,3,3-trifluor-2-
hydroxy-2-methyl-propionyl)-harnstoff;
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter:
- (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-carbamidsäure;
- (4-Cyano-3-trifluormethyl-phenyl)-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-carbamidsäureethylester; und
- 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-propyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-
methyl-propionyl)-harnstoff.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach
einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es einen
ersten Schritt, in dem ein Isocyanat in einem wasserfreien
Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins mit einem Cyanohydrin
umgesetzt wird, das erhaltene Gemisch dann mit Salzsäure versetzt
wird und das gebildete N-Aryl-2,4-dioxo-oxazolidin-Derivat
anschließend mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet
und chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird; und
einen zweiten Schritt umfaßt, in dem zu der im ersten Schritt
hergestellten N-Aryl-2,4-dioxo-oxazolidin-Lösung ein Alkohol oder ein
Amin im Überschuß zugegeben wird, die Lösung 1 bis 7 Tage auf 25
bis 70ºC erwärmt und anschließend zur Trockene eingedampft und
der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt oder
umkristallisiert wird.
22. Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 20 enthält.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in der Kosmetik oder Pharmazie verwendet werden soll.
24. Kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder
23, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung
der Formel (I) in einer Menge im Bereich von 0,0001 bis 5% des
Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einer
Menge von 0,001 bis 2% des Gesamtgewichts der
Zusammensetzung enthält.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22
oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine
Verbindung der Formel (I) in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 10%
des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in
einer Menge von 0,01 bis 5% des Gesamtgewichts der
Zusammensetzung enthält.
26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens ein Mittel enthält, das
unter den antibakteriellen Mitteln, antiparasitären Mitteln,
Antimykotika, antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln
gegen Juckreiz, Anästhetika, Keratolytika, Mitteln gegen freie
Radikale, Antiseborrhöika, Antischuppenmitteln, Mitteln gegen Akne
und/ oder Mitteln, die die Differenzierung und/ oder Proliferation
und/oder Pigmentierung der Haut vermindern, und Extrakten
pflanzlicher oder bakterieller Herkunft ausgewählt ist.
27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch
gekennzeichnet, daß sie zur Induzierung und/ oder Stimulation des
Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls
und/oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/oder Akne
dienen soll.
28. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
nach den Ansprüchen 1 bis 20 als Arzneimittel.
29. Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung
der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 20 in einer
kosmetischen Zusammensetzung oder zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die Verbindung oder die
Zusammensetzungen zur Induzierung und/oder Stimulation des
Haarwachstums und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls
und/oder zur Behandlung von Hyperseborrhoe und/oder Akne
vorgesehen sind.
30. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare und/oder der
Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, daß auf
die Haare und/oder die Kopfhaut und/oder die Haut eine
kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 24 oder
26 oder 27 aufgetragen wird, diese mit den Haaren und/oder der
Kopfhaut und/ oder der Haut in Kontakt belassen wird und
gegebenenfalls gespült wird.
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