DE69203545T2 - 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung beim Vermindern des Haarausfalles sowie zum Auslösen und Anregen des Haarwuchses und neue 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate. - Google Patents

2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung beim Vermindern des Haarausfalles sowie zum Auslösen und Anregen des Haarwuchses und neue 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung, insbesondere in topischer Aufbringung, zum Vermindern des Haarausfalles und zum Auslösen und Anregen von deren Wachstum, wobei die Zusammensetzungen in den Positionen 2, 4 und 6 mit einer Amin-Funktion trisubstituierte Pyrimidin-N-oxid-Verbindungen oder deren sulfokonjugierte Derivate enthalten. Die Erfindung betrifft auch neue Pyrimidin-N-oxid-Verbindungen oder deren sulfokonjugierten Derivate, welche in diesen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • In Stand der Technik kennt man bereits das 2,4-Diamino-6- piperidinopyrimidin-3-oxid oder "Minoxidil" bezüglich seiner Eigenschaften als ein den Blutdruck senkendes Mittel, aber auch bezüglich seiner Verwendung bei der Behandlung des Ausfalles von Haaren, der Pelade, der schuppenden Dermatitis und der Alopezie.
  • Die Anmelderin hat nun neue Zusammensetzungen zur Behandlung und Verhinderung des Haarausfalls aufgefunden, welche insbesondere in topischer Applikation verwendet werden und besonders wirksam bei der Behandlung von Erkrankungen der behaarten Haut dank einer besonderen Familie von Derivatverbindungen des in den Positionen 2, 4 und 6 mit einer Amin-Funktion trisubstituierten Pyrimidin-3-oxids sind.
  • Die von der Anmelderin aufgefundenen Verbindungen sind besonders wirksam für den Wachstumsanstoß der Haare und zum Auslösen und Anregen von deren Wachstum und zum Vermindern von ihrem Ausfall. Sie weisen ausserdem eine ausgezeichnete Löslichkeit in gewöhnlich in Kosmetik und Pharmazie verwendeten Medien auf.
  • Ausserdem hat die Anmelderin festgestellt, daß bestimmte dieser Derivate eine antihypertensive Wirksamkeit aufweisen, die deutliche unter derjenigen des Minoxidil und sogar bei nahezu Null liegt.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Zusammensetzungen zur Behandlung und Verhinderung des Ausfallens der Haare anzugeben, welche besondere Pyrimidin-N- oxid-Verbindungen oder deren sulfokonjugierten Derivate enthalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Pyrimidin-N-oxid-Verbindungen oder deren sulfokonjugierte Derivate, welche in diesen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Ein weiterer Gegenstand betrifft die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall.
  • Weitere Gesichtspunkte werden im Lichte der Beschreibung und der sich daran anschließenden Beispiele ersichtlich.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch geeigneten Milieu mindestens eine Verbindung der folgenden Formel enthalten:
  • worin gilt:
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen;
  • R&sub3; und R&sub4; bedeuten, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder bilden zusammen mit dem an die Position 6 des Pyrimidinrings gebundenen Stickstoffatom einen C&sub3;&submin;&sub8;-Heterozyklus, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen;
  • X bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
  • Y bedeutet O oder OSO&sub3;.
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können in ihre kosmetisch oder pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden, wie in die Salze der Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Palmitin-, Methansulfon-, Pikrin-, Milchsäuren usw...
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylreste vorzugsweise aus Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, t-Butyl-, Octyl-, 2-Ethylhexyl- und aus Hexyl-Resten ausgewählt.
  • Unter Halogenatom versteht man vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Unter einer heterozyklischen C&sub3;&submin;&sub8;-Gruppierung versteht man vorzugsweise die Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- und 4'-N-Alkylpiperazino-Gruppierungen, in welcher die Alkylgruppe in Position 4' vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist eine bestimmte Anzahl von Verbindungen an sich bekannt und als antihypertensive Mittel beschrieben worden, insbesondere in US-A-4 287 338 und 4 308 271 (UPJOHN).
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen die Struktur auf:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X dieselben in der obigen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; gleichzeitig einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeuten; deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind ebenfalls umfaßt.
  • Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (IA):
  • worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; dieselben oben angegebenen Bedeutungen haben, können erhalten werden, indem man ein Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; mit dem 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin der Formel reagieren läßt:
  • Man führt sodann eine Oxidation in Position 3 des Pyrimidin- Kerns mit einer Percarboxylsäure wie der m-Chlorperbenzoesäure durch, worauf die Einführung des Amins NHR&sub3;R&sub4; durch nukleophile aromatische Substitution am Pyrimidin-Kern des erhaltenen Produkts erfolgt.
  • Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden: SCHEMA A m-Chlorperbenzoesäure
  • Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (IB):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; dieselben oben definierten Bedeutungen haben, werden erhalten, indem man nacheinander ein Amin R&sub1;NH&sub2; und ein Amin R&sub2;NH&sub2; mit dem 2,4,6- Trichlorpyrimidin der Formel (4) reagieren läßt:
  • Man führt sodann eine Oxidation in Position 3 des Pyrimidin- Kerns mit einer Percarboxylsäure, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure, durch, worauf eine nukleophile aromatische Substitution des Chloratoms in Position 6 durch ein Amin HNR&sub3;R&sub4; erfolgt.
  • Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden: SCHEMA B Oxydation
  • Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (IC):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;,und R&sub4; dieselben oben angegebenen Bedeutungen haben, werden erhalten, indem man Oxone (KHSO&sub5;) mit dem 2- Thiomethyl-6-chlor-4-aminopyrimidin der Formel reagieren läßt:
  • Man führt in Position 2 des Pyrimidin-Kerns des erhaltenen Produkts (9) einen -NHR&sub2;-Aminosubstituenten ein. Man führt sodann eine Oxidation in Position 3 des Pyrimidin-Kerns mit einer Percarboxylsäure, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure, durch, worauf in Position 6 die Einführung des Amins NHR&sub3;R&sub4; durch nukleophile aromatische Substitution erfolgt.
  • Dieses Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden: Oxone SCHEMA C Oxydation
  • Die besonderen Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können in ihre homologen O-Sulfate der unten definierten Formel (ID) durch chemische Sulfatierung gemäß klassischer, in der Literatur (J.Med.Chem., 1983, 26, Seiten 1791-1793) beschriebener Verfahren überführt werden.
  • Man verwendet als Sulfatierungsreagens die Komplexe von Schwefeltrioxid-Pyridin, Schwefeltrioxid-Triethylamin oder Schwefeltrioxid-Ethyldiisopropylamin.
  • Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise Dimethylformamid, Chloroform, Acetonitril oder deren binäre Mischungen. Die Temperatur liegt in der Größenordnung-von 0 bis 25ºC, und die Reaktionszeit schwankt von 1 bis 24 Stunden. Schema D Sulfatierungsmittel
  • Die besonderen Verbindungen der folgenden Formel (IE):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, und R&sub4; dieselben oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogen bedeutet, werden aus den vorgenannten Verbindungen (IA), (IB) und (10) durch Reaktion mit einem N-Halogenosuccinimid der Formel:
  • in Gegenwart eines Alkohols wie Methanol erhalten.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten, können auf kosmetischem oder pharmazeutischen Gebiet angewandt werden, insbesondere in topischer Applikation. Sie sind zur Behandlung und Verhinderung des Ausfalls der Haare und insbesondere der Pelade, Alopezie sowie schuppender Dermatitis-Erkrankungen bestimmt.
  • Die Zusammensetzungen können als physiologisch verträgliches Milieu jedes zur topischen Applikation entweder in der Kosmetik oder in der Pharmazie geeignete Milieu enthalten, welches mit der Wirksubstanz verträglich ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in diesem Milieu entweder in gelöstem oder dispergierten Zustand, insbesondere in mikronisierter Form, vorliegen.
  • Die zur Verwendung in der Pharmazie bestimmten Zusammensetzungen liegen in Form einer Salbe, Tinktur, Creme, Pomade, eines Puders, Tupfers, getränkten Tampon, einer Lösung, Emulsion oder bläschenartigen Dispersion, Lotion, eines Gels, Spray-Produkts oder einer Suspension vor. Sie können entweder wasserfrei oder wässrig vorliegen, gemäß der klinischen Indikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in Konzentrationen von 0,1 bis 10 und insbesondere von 0,2 bis 5 Gew.% vorhanden.
  • Die kosmetischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verwendung in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoo, eines Aerosol oder Schaums bestimmt und enthalten, in einem kosmetisch geeigneten Trägermediun, mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Säureadditionssalze.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in diesen Zusammensetzungen beträgt vorzugsweise 0,01 bis 5 und insbesondere 0,05 bis 3 Gew.%.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verschiedene, gewöhnlich in Kosmetik oder Pharmazie verwendete Additive und insbesondere Wirksubstanzen enthalten, wie hydratisierende Mittel wie das Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrheische Mittel, wie das S- Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und deren Derivate, und das Thioxolon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Verbindungen zusammengebracht vorliegen, die deren Wirksamkeit auf den Wachstumsanstoß und/oder die Verminderung des Haarausfalls noch verbessern, wie insbesondere mit den folgenden Verbindungen:
  • - Estern von Nicotinsäure, insbesondere mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylnicotinaten und ganz besonders mit Methyl- oder Hexylnicotinat und Benzyl- oder Tocopherolnicotinat;
  • - Entzündungshemmenden steroidalen und nicht-steroidalen Mitteln, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, insbesondere mit Hydrocortison, seinen Salzen und Derivaten, oder mit Nifluminsäure;
  • - Retinoiden und insbesondere mit all-trans-Retinoesäure, auch Tretinoin genannt, Isotretinoin, Retinol oder Vitamin A und seinen Derivaten, wie dem Acetat, Palmitat oder Propionat, mit Motretinid, Etretinat, Zink-all-transretinoat;
  • - Antibakteriellen Mitteln, ausgewählt insbesondere aus Makroliden, Pyranosiden und Tetracyclinen und insbesondere Erythromycin;
  • - Calcium-Antagonisten, wie Cinnarizin und Diltiazem;
  • - Hormonen, wie Estriol oder Analoga oder Thyroxin und seinen Salzen;
  • - Antiandrogenen Mitteln, wie Oxendolon, Spironolacton, Diethylstilbestrol;
  • - Fängern von OH-Radikalen, wie dem Dimethylsulfoxid;
  • - veresterten Oligosacchariden, wie den in EP-A-0 211 610 und EP-A-0 064 012 beschriebenen;
  • - Derivaten von Hexosaccharinsäuren, wie den in EP-A-0 375 388 beschriebenen, insbesondere mit Glucosaccharinsäure;
  • - Inhibitoren von Glycosidase, wie den in EP-A-0 334 586 beschriebenen, insbesondere mit D-Glucaro-1,5-lactam;
  • - Inhibitoren von Glycosaminoglycanasen und Proteoglycanasen, wie den in EP-A-0 277428 beschriebenen, insbesondere mit L-Galactono-1,4-lacton;
  • - Inhibitoren von Tyrosin-Kinase, wie den in EP-A-0 403 238 beschriebenen, insbesondere dem 1-Amido-1-cyano(3,4- dihydroxyphenyl)ethylen.
  • Man kann auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Abmischung mit den weiteren Substanzen, Verbindungen wie das Diazoxid, entsprechend dem 3-Methyl-7- chlor(2H)benzo-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid, das Spiroxazon oder 7-(Acetylthio)-4',5'-dihydrospiro(androst-4-en-17,2'- (3'H)furan)-3-on; Phospholipide, wie Lecithin, Linol- und Linolensäuren, Salicylsäure und seine insbesondere in FR 2 581 542 beschriebenen Derivate, insbesondere Salicylsäurederivate, die eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in Position 5 des Benzolrings aufweisen, Hydroxycarboxyl- oder Ketocarboxylsäuren und deren Ester, Lactone und deren entsprechende Salze, Anthralin, Carotenoide, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- oder Eicosa-5,8,11- triinsäuren, ihre Ester und Amide zusammenbringen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit oberflächenaktiven Mitteln zusammengebracht sein, nämlich mit denjenigen aus nicht-ionischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln.
  • Unter den nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln sind Polyhydroxypropylether, die insbesondere in FR 1 477 048, 2 091 516, 2 169 787, 2 328 763 und 2 574 786 beschrieben sind, C&sub8;&submin;&sub9;-Alkylphenole, die mit 1 bis 100 Mol und vorzugsweise mit 5 bis 35 Mol Ethylenoxid oxethyliert sind, und Alkylpolyglycoside der Formel zu nennen:
  • CnH2n+1 (C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub5;)xH (A)
  • worin n 8 bis 15 und x 1 bis 10 betragen.
  • Unter den ampohoteren oberflächenaktiven Mitteln sind die Amphocarboxyglycinate und Amphocarboxypropionate zu nennen, die im Wörterbuch CTFA, 3. Ausgabe, 1982, angegeben sind und insbesondere unter der Bezeichnung MIRANOL von MIRANOL verkauft werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Trägermedien eingebracht werden, welche die Aktivität auf der Ebene des Wachstumsanstoßes noch verbessern, wobei sie zugleich vorteilhafte Eigenschaften im kosmetischen Bereich aufweisen, wie in flüchtige ternäre Mischungen aus Alkylethern von Alkylenglycolen, insbesondere aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen- oder -Dialkylenglycolen, vorzugsweise aus C&sub2;&submin;&sub4;- Dialkylenglycol, Ethylalkohol und Wasser, wobei der glycolische Lösungsmittelbestandteil durch Monoethylether von Ethylenglycol, Monomethylether des Propylenglycols, Monomethylether des Diethylenglycols dargestellt ist.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Verbindung können auch in physiologisch zulässige Trägermedien eingebracht werden, die geliert oder verdickt sind, wie im wesentlichen in wässrige Trägermedien, die durch Heterobiopolysaccharide geliert sind, wie durch Xanthan-Gummi, Skleroglucane oder Cellulosederivate wie die Celluloseether, in hydroalkoholische Trägermedien, die durch Polyhydroxyethylacrylate oder -methacrylate geliert sind, oder in im wesentlichen wässrige Trägermedien, die insbesondere mit durch ein polyfunktionelles Mittel vernetzten Polyacrylsäuren verdickt sind, wie den von GOODRICH verkauften CARBOPOL-Produkten.
  • Die Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Reguliermittel für den pH-Wert, Modifiziermittel für den osmotischen Druck, Emulgatoren, Filterstoffe für UV-A und UV-B, Antioxidantien, wie α- Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butyhydroxytoluol, enthalten.
  • Das physiologisch geeignete Milieu kann aus Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln zusammengesetzt sein, wobei die Lösungsmittel aus organischen Lösungsmitteln, die in der Kosmetik oder Pharmazie zulässig sind, und insbesondere aus C&sub1;-&sub4;-Niedrigalkoholen, wie Ethyl-, Isopropyl- und t- Butylalkohol, aus Alkylenglycolen und deren oben genannten Alkylethern ausgewählt sind.
  • Sind Lösungsmittel vorhanden, liegen sie in Mengenanteilen von 1 bis 80 Gew.% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Verdickungsmittel sind vorzugsweise in Mengenanteilen von 0,1 bis 5 und ganz besonders von 0,4 bis 3 Gew.% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare oder behaarter Haut, wobei man auf diese mindestens eine oben definierte Zusammensetzung aufträgt, um die Ästhetik der Behaarung zu verbessern.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung der Zusammensetzung, die die oben definierten Verbindungen der Formel (I) enthält, zur Herstellung eines Medikaments dar, das den Effekt aufweist, das Wachstum der Haare auszulösen oder anzuregen und ihren Ausfall zu verringern.
  • Die Behandlung beruht grundsätzlich darauf, daß man auf die alopezischen Zonen der behaarten Haut einer Person die oben definierte Zusammensetzung aufbringt.
  • Die Art der bevorzugten Aufbringung beruht darauf, daß man 1 bis 2 g der Zusammensetzung auf die alopezische Zone, mit einer Häufigkeit von 1 bis 2 Aufbringungen pro Tag, während 1 bis 7 Tagen pro Wochen und dies wiederum über eine Zeitdauer von 1 bis 6 Monaten aufträgt.
  • Die Zusammensetzungen können insbesondere bei der Behandlung der Pelade, des Haarausfalls, von schuppenden Dermatitis- Erkrankungen oder der Alopezie verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne in irgendeiner Weise eine Einschränkung darzustellen.
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Amino-4-propylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Das Produkt wird gemäß dem Reaktionsschema hergestellt: m-ChlorperbenzoesäureT
    • Stufe 1
  • Man dispergiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Methanol, fügt dann 10 ml Propylamin zu und hält das Ganze 24 h lang am Rückfluß.
  • Man engt die Mischung ein und fügt dann 100 ml Wasser zu. Die Ausfällung wird in der Kälte abfiltriert und dann aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Man trocknet den isolierten weißen Feststoff, um 6,3 g 2- Amino-4-propylamino-6-chlorpyrimidin zu erhalten.
  • Ausbeute = 55%
  • F. = 104ºC
  • Die ¹H- und ¹³C-NNR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub4;Cl
  • C H N Cl
  • berechnet 45,05 5,94 30.02 18,99
  • gefunden 45,13 5,98 30,14 18,87
    • Stufe 2
  • Man gibt 18 g m-Chlorperbenzoesäure zu einer Lösung von 5 g 2-Amino-4-propylamino-6-chlorpyrimidin in 100 ml Ethanol bei 0ºC.
  • Man rührt diese Mischung 6 h lang bei 0ºC, filtriert dann ab und gewinnt 2,4 g 2-Amino-4-propylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid.
  • Ausbeute = 44%
  • F. = 190 - 195ºC
  • Die ¹H- und ¹³C-NMR- und Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 3
  • Man dispergiert 2 g 2-Amino-4-propylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid in 50 ml einer 33%-igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol.
  • Man hält das Ganze 3 h lang am Rückfluß.
  • Man dampft die Reaktionsmischung unter Vakuum ein.
  • Das erhaltene Öl wird mit 20 ml salzsaurem Ethanol behandelt.
  • Das erhaltene Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Ether gespült.
  • Man behandelt den Feststoff mit alkoholischer Pottasche, filtriert dann über Celite und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird danach aus 50 ml Aceton + 3 ml Wasser umkristallisiert. Man gewinnt 0,77 g 2-Amino-4-propylamino-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 37%
  • F. = 217-218ºC
  • Die ¹H- und ¹³C-NMR- und -Massenspektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein:
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O
  • C H N O
  • berechnet 51,17 8,11 33,15 7,57
  • gefunden 51,24 8,15 33,23 7,70
    • Beispiel 2 2-Amino-4-isopropylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Das Produkt wird gemäß dem Reaktionsschema hergestellt: 2) m-Chlorperbenzoesäure
    • Stufe 1 2-Amino-4-isopropylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Ethanol. Man fügt 18 g Isopropylamin zu. Die Reaktionsmischung wird 6 h lang am Rückfluß gehalten. Man dampft zur Trockene ein, dann nimmt man den Rückstand in 50 ml Wasser auf. Nach einstündigem Rühren wird die Ausfällung über eine Glasfritte abfiltriert und dann im Vakuum über Phosphorsäure getrocknet.
  • Die erhaltene Ausfällung wird in 300 ml Ethanol gegeben. Man fügt in kleinen Spatelspitzenanteilen 28,70 g m- Chlorperbenzoesäure zu. Die Reaktionsmischung wird 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt 100 ml Wasser zu, dann verdampft man das Ethanol. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird nun durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Nach einstündigem Rühren wird die Ausfällung über eine Glasfritte abfltriert, mit 50 ml Wasser gespült und beseitigt. Die Filtrate werden durch Zugabe von Soda auf pH = 8 gestellt. Man extrahiert mit 2 x 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylether aufgenommen, 1 h lang gerührt und über eine Glasfritte abfiltriert. Man erhält 4,05 g 2-Amino-4-isopropylamino-6- chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 33%
  • Die ¹H-NMR und -Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 2 2-Amino-4-isopropylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man gibt 4,5 g 2-Amino-4-isopropylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid in 25 ml Ethanol. Man fügt 20 ml Dimethylamin in 33%- iger Ethanollösung zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h 30 Minuten lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Ethanol solubilisiert. Man fügt salzsaures Ethanol bis pH = 1 zu. Man rührt 1 h lang und fügt dann 20 ml Ethylether zu. Die Ausfällung wird über eine Glasfritte abfiltriert, mit 20 ml Ethylether gespült und im Vakuum getrocknet.
  • Die Ausfällung wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von Soda auf 8 ein. Nach einstündigem Rühren wird die Ausfällung über eine Glasfritte abfiltriert. Man kristallisiert sie aus 55 ml Acetonitril- Wasser (9/1) um. Man erhält 2,55 g 2-Amino-4-isopropylamino- 6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute - 56%
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O ; M = 211
  • C H N O
  • berechnet 51,18 8,06 33,17 7,58
  • gefunden 51,15 8,07 33,11 7,74
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Beispiel 3: 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Das Produkt wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt: m-Chlorperbenzoesäure
    • Stufe 1 2,4,N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin
  • Man gibt 10 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin in 100 ml Tetrahydrofuran. Man fügt bei Umgebungstemperatur 19,20 g Propylamin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zu. Die Reaktionsmischung wird 21 h lang am Rückfluß gehalten. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und wäscht dann mit 100 ml Wasser. Die wässrige Phase wird mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über eine Kolonne aus Kieselgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 10,75 g 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Ausbeute: 86%
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub4;Cl; M = 228,5
  • C H N Cl
  • berechnet 52,51 7,44 24,50 15,54
  • gefunden 52,53 7,40 24,60 15,54
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe2 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man gibt 6,35 g 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin in 200 ml Dichlormethan. Man fügt 21,80 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Spatelmengen zu. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 4 h lang gerührt. Man dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen. Man stellt den pH durch Zugabe von Soda auf 8 ein. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über eine Kolonne aus Kieselgel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Methanol mit einem Polaritätsgradient von 0 auf 5% Methanol) gereinigt. Man erhält 620 mg 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute: 9%
  • Die ¹H-NMR und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 3 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man gibt 620 mg 2,4-N,N'-Dipropylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid in 15ml Ethanol. Man fügt 1 ml Dimethylamin in 33%-iger Ethanollösung zu. Die Reaktionsmischung wird 7 h 30 Minuten lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Man nimmt in 10ml Ethylether auf. Man fügt salzsaures Ethanol bis zu einem sauren pH-Wert zu. Nach einstündigem Rühren filtriert man über eine Glasfritte ab. Die Ausfällung wird in 5 ml Wasser aufgenommen. Man stellt den pH durch Zugabe von Soda auf 8 ein. Nach einstündigem Rühren filtriert man über eine Glasfritte ab. Die Ausfällung wird aus 3 ml Aceton umkristallisiert. Man erhält 120 mg 2,4-N,N'- Dipropylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 19%
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub5;O; M = 253
  • C H N O
  • berechnet 56,92 9,09 27,67 6,32
  • gefunden 57,04 9,13 27,85 6,38
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Beispiel 4 Synthese von 2-Propylamino-4-amino-6-N,N- dimethylaminopyrimidin-3-oxid Stufe 1 2-Methylsulfonyl-4-amino-6-chlorpyrimidin Verfahrensweise:
  • In einen 1 l Dreihalskolben gibt man 13,17 g 2-Thiomethyl-4- amino-6-chlorpyrimidin, gelöst in 400 ml Ethanol. Man kühlt diese Lösung bei +4ºC und fügt dann 69,14 g Oxone , gelöst in 300 ml Wasser, zu. Die Reaktionsmischung wird heterogen. Man rührt kräftig. Nach 16stündiger Reaktion bei 25ºC erwärmt man die Reaktion leicht auf 50ºC weitere 4 h lang. Die Mischung wird sodann bei 5 bis 10ºC gekühlt und abfiltriert. Man nimmt die erhaltene Ausfällung unter Rühren in 300 ml Wasser ein erstes Mal auf und filtriert sie erneut ab. Man nimmt sie wie vorher in 100 ml Wasser auf. Nach Filtration und Lufttrocknung wird das Produkt im Vakuum über P&sub2;O&sub5; bei 70ºC eine Nacht lang getrocknet. Man erhält 10,85 g 2- Methylsulfonyl-4-amino-6-chlorpyrimidin in Form eines weißen Pulvers.
  • Ausbeute = 83%
  • F. = 239 ºC
  • Elementaranalyse für C&sub5;H&sub6;ClN&sub3;O&sub2;S; M = 207,64
  • C H Cl N O S
  • berechnet 28,92 2,89 17,11 20,24 15,42 15,42
  • gefunden 29,10 2,95 16,98 20,12 15,59 15,40
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 2 2-n-Propylamino-4-amino-6-chlorpyrimidin
  • In einen 250 ml Dreihalskolben mit einem Thermometer und einem Rückflußkühler gibt man 6,04 g 2-Methylsulfonyl-4- amino-6-chlorpyrimidin in 150 ml DMF und dann 2,56 g n- Propylamin und 3 g K&sub2;CO&sub3;. Man hält die Reaktion am Rückfluß von DMF 2 h 30 Minuten lang.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Diese wässrige Phase wird mit 5 x 50 ml Diethylether extrahiert.
  • Die Etherphasen werden zusammengefaßt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Man sammelt 5,4 g flüssiges sehr viskoses Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird über eine Kieselgel-Kolonne (Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; CH&sub3;OH (98/2)) chromatographiert. Man erhält eine erste Fraktion von 2,61 g 2-Propylamino-4-amino-6-chlorpyrimidin (Ausbeute = 48%; F. = 92 - 94ºC, (im Röhrchen) und eine zweite Fraktion von 1,2 g 2-Methylsulfonyl-4-amino-6-propylaminopyrimidin (Ausbeute = 18%; F. = 100-102ºC).
    • 2-Propylamino-4-amino-6-chlorpyrimidin
  • Elementaranalyse für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub4;Cl; M = 186,64
  • C H N Cl
  • berechnet 45,04 5,95 30.02 18,99
  • gefunden 44,95 6,02 30,00 18,89
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • 2-Methylsulfonyl-4-amino-6-propylaminopyrimidin
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S; M = 230,29
  • C H N O S
  • berechnet 41,73 6,13 24,33 13,90 13,92
  • gefunden 41,73 6,13 24,32 14,06 14,16
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 3 2-n-Propylamino-4-amino-6-chlorpyrimidin-3-oxid Verfahrensweise:
  • In einen 100 ml Dreihalskolben gibt man 1,56 g KHCO&sub3;, gelöst in 20 ml Wasser, und 1,22 g 2-n-Propylamino-4-amino-6- chlorpyrimidin, gelöst in 20 ml Dichlormethan. Man kühlt die zweiphasige Mischung bei +10ºC und fügt in Anteilen 4,1 g 55%-ige m-Chlorperbezoesäure zu. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur ansteigen. Nach 6 h 30 Minuten Reaktionszeit verdampft man das Dichlormethan und säuert die wässrige Phase mit 1,83 ml 37%-iger Salzsäure an. Man filtriert die ausgefallene m-Chlorperbenzoesäure ab und macht das Filtrat mit 2,21 ml 10 N Soda alkalisch. Man extrahiert diese alkalische Phase mit 4 x 50 ml Butanol.
  • Man vereinigt die butanolischen Phasen und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält eine viskose Flüssigkeit, die man aus 25 ml Diethylether kristallisiert. Nach Filtration sammelt man 0,83 g rohes 2-n-Propylamino-4-amino-6- chlropyrimidin-3-oxid.
  • Rohausbeute = 63%.
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Stufe 4 2-n-Propylamino-4-amino-6-N,N-dimethylaminopyrimidin-3-oxid Verfahrensweise:
  • In einen 100 ml Kolben gibt man 0,39 g 2-n-Propylamino-4- amino-6-chlorpyrimidin-3-oxid, gelöst in 20 ml Ethanol, und 17 ml einer 33%-igen ethanolischen Lösung von N,N- Dimethylamin. Man hält die Mischung 10 h lang am Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel ein und chromatographiert das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgel-Kolonne (Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 92/8). Man gewinnt 0,25 g 2- n-Propylamino-4-amino-6-N,N-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute: 62%
  • Die ¹H-NMR- und Massen-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
    • Beispiel 5 Synthese von 2-Amino-4-methylamino-6-pyrrolidinopyrimidin-3- oxid Stufe 1 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Man suspendiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Ethanol. Man fügt 11,80 g Methylamin, gelöst mit 40% in Wasser, zu. Die Reaktionsmischung wird 3 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur fügt man 4 g Kaliumhydroxid, gelöst in 40 ml Ethanol, zu. Nach 1/2- stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung über Papier filtriert. Man dampft zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Wasser aufgenommen, über eine Glasfritte filtriert, mit 25 ml Wasser gespült und dann im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Man erhält 8,50 g 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Ausbeute = 88%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 2 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 4 g 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin in 50 ml Ethanol. Nach Abkühlung auf 10ºC tropft man 11,9 g m- Chlorperbenzoesäure, gelöst in 100 ml Ethanol, zu. Nach Ende der Zugabe läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 3 h lang. Die Reaktionsmischung wird auf 5ºC abgekühlt und dann über eine Glasfritte filtriert. Die erhaltene Ausfällung wird aus 160 ml einer Mischung aus Ethanol und Wasser von 2/3 bis 1/3 umkristallisiert. Man erhält 1,60 g 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute: 36%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 3 2-Amino-4-methylamino-6-pyrrolidinopyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 3,4 g 2-Amino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin- 3-oxid in 70 m Ethanol. Man fügt 4,15 g Pyrrolidin zu. Die Reaktionsmischung wird 7 h lang am Rückfluß gehalten. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und fügt dann 1,30 g Kaliumhydroxid in 85%-iger Lösung in 15 ml Ethanol zu. Nach 1-stündigem Rühren filtriert man über Papier. Die Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 50 ml einer Mischung aus Acetonitril-Wasser von 9/1 umkristallisiert. Man erhält 2,40 g 2-Amino-4-methylamino-6- pyrrolidinopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 56%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub5;O ; M = 209
  • C H N O
  • berechnet 49,54 7,34 32,11 11,01
  • gefunden 49,54 7,22 32,15 11,30
    • Beispiel 6 Synthese von 2-Amino-4-t-butylamino-6-dimethylaminopyrimidin- 3-oxid Stufe 1 2-Amino-4-t-butylamino-6-chlorpyrimidin
  • Man suspendiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Ethanol. Man fügt 44,50 g t-Butylamin zu. Die Reaktionsmischung wird 48 h lang am Rückfluß gehalten. Man dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen. Man rührt 1 h lang und filtriert dann die Ausfällung über eine Glasfritte ab. Man kristallisiert aus 60 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser von 50/50 um. Man erhält 9,25 g 2-Amino-4-t-butylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Ausbeute: 75%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 2 2-Amino-4-t-butylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 9 g 2-Amino-4-t-butylamino-6-chlorpyrimidin in 90 ml Ethanol. Man tropft 24,70 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 250 ml Ethanol, zu. die Reaktionsmischung wird 7 h 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Man dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 gestellt. Nach 1stündigem Rühren filtriert man die Ausfällung über eine Glasfritte und beseitigt sie dann. Die Filtrate werden durch Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxid auf pH 8 gestellt und dann mit 3 x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 60 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,30 g 2-Amino-4-t-butylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 14%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 3 2-Amino-4-t-butylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 1,25 g 2-Amino-4-t-butylamino-6- chlorpyrimidin-3-oxid in 15 ml Ethanol. Man fügt 5 ml Dimethylamin in 33%-iger Lösung in Ethanol zu. Die Reaktionsimschung wird 3 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird durch Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxid auf 8 gestellt. Man extrahiert mit 3 x 20 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 10 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 520 mg 2-Amino-4-t- butylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 40%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5;O; M = 225
  • C H N O
  • berechnet 53,33 8,45 31,11 7,11
  • gefunden 53,35 8,52 31,22 7,17
    • Beispiel 7 Synthese von 2,4-N,N'-Diethylamino-6-dimethylaminopyrimidin- 3-oxid Stufe 1 2,4-N,N'-Diethylamino-6-chlorpyrimidin
  • Man löst 15 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin in 150 ml Ethanol. Man tropft 78 g Ethylamin in 33%-iger wässriger Lösung zu. Die Reaktionsmischung wird 7 h lang am Rückfluß gehalten. Man dampft das Ethanol ein. Der Rückstand wird mit 3 x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Man erhält 15,90 g 2,4-N,N'- Diethylaminopyrimidin.
  • Ausbeute: 97%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub4;Cl; M = 200,5
  • C H N Cl
  • berechnet 47,88 6,48 27,93 17,70
  • gefunden 47,76 6,57 27,69 17,90
    • Stufe 2 2,4-N,N'-Diethylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man solubilisiert 12 g 2,4-N,N'-Diethylamino-6-chlorpyrimidin in 50 ml Ethanol. Die Reaktionsmischung wird auf 10ºC abgekühlt. Man tropft 32,9 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 180 ml Ethanol, zu. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur fügt man 200 ml Wasser zu. Man dampft das Ethanol ein. Der pH-Wert der sich ergebenden wässrigen Phase wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 gestellt. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang gerührt, über eine Glasfritte filtriert, und es wird mit 50 ml Wasser gespült. Man beseitigt die Ausfällung. Die Filtrate werden durch Zugabe von Soda auf pH 8 gestellt und dann mit 3 x 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgel- Kolonne (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Methanol) gereinigt. Man erhält 2,2 g 2,4-N,N'-Diethylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid.
  • Ausbeute - 17%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 3 2,4-N,N'-Diethylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man löst 2,20 g 2,4-N,N'-Diethylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid in 20 ml Ethanol. Man fügt 10 ml Dimethylamin in 33%-iger Lösung in Ethanol zu. Die Reaktionsmischung wird 5 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 25 ml Wasser auf. Man stellt den pH- Wert durch Zugabe von konzentriertem Soda auf 8 und extrahiert dann mit 4 x 25 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert aus 40 ml Isopropylether um. Man erhält 750 mg 2,4-N,N'- Diethylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute - 33%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5;O; M = 225
  • C H N O
  • berechnet 53,33 8,44 31,11 7,11
  • gefunden 53,20 8,44 31,13 7,24
    • Beispiel 8 Synthese von 2-Amino-4-propylamino-6-piperidinopyrimidin-3- oxid
  • Man suspendiert 2 g 2-Amino-4-propylamino-6-chlorpyrimidin-3- oxid, hergestellt gemäß der beiden ersten Stufen des Verfahrens von Beispiel 1, in 20 ml Ethanol. Man fügt 1,75 g Piperidin zu. Die Reaktionsmischung wird 19 h lang am Rückfluß gehalten. Man läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und fügt dann 660 mg in 10 ml Ethanol gelöstes Kaliumhydroxid zu. Nach 1stündigem Rühren filtriert man über Papier. Die Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 25 ml Aceton umkristalisiert. Man erhält 950 mg 2-Amino- 4-propylamino-6-piperidinopyrimidin-3oxid.
  • Ausbeute = 38%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub5;O; M = 251
  • C H N O
  • berechnet 57,37 8,37 27,89 6,37
  • gefunden 57,44 8,42 27,88 6,21
    • Beispiel 9 Synthese von 2-Amino-4-butylamino-6-diethylaminopyrimidin-3- oxid Stufe 1 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin
  • Man suspendiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Ethanol. Man fügt 11,15 g Butylamin zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Man nimmt in 100 ml Wasser auf. Nach 1stündigem Rühren filtriert man die Ausfällung über eine Glasfritte und kristallisiert sie dan aus 80 ml Wasser/Acetonitril von 6/4 um. Man erhält 8,75 g 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Ausbeute: 71%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub4;Cl; M = 200,5
  • C H N Cl
  • berechnet 47,88 6,48 27,93 17,70
  • gefunden 47,63 6,60 27,88 17,78
    • Stufe 2 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man solubilisiert 8,5 g 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin in 150 ml Ethanol. Man tropft 19,95 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 150 ml Ethanol, zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Man fügt 250 ml Wasser zu und dampft das Ethanol ein. Der pH wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 gestellt. Nach 1stündigem Rühren wird die Ausfällung über eine Glasfritte filtriert, mit 50 ml Wasser gespült und beseitigt. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von Soda auf 8 gestellt. Man extrahiert mit 3 x 100 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,35 g 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 26%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub4;OCl ; M = 216,5
  • C H N O Cl
  • berechnet 44,34 6,00 25,87 7,39 16,40
  • gefunden 44,28 6,08 25,74 7,40 16,32
    • Stufe 3 2-Amino-4-butylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man gibt 1,5 g 2-Amino-4-butylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid in 10 ml Ethanol. Man fügt 5 ml Dimethylamin in 33%-iger Lösung in Ethanol zu. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen. Der pH wird durch Zugabe von Soda auf 8 gestellt. Man extrahiert mit 3 x 50 ml Butanol. Die butanolische Phase wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 10 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 610 mg 2-Amino-4-butylamino-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute: 39%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementanalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5;O; M = 225
  • C H N O
  • berechnet 53,33 8,44 31,11 7,11
  • gefunden 53,50 8,50 31,11 7,30
    • Beispiel 10 Synthese von 2-Amino-4-ethylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3- oxid Stufe 1 2-Amino-4-ethylamino-6-chlorpyrimidin
  • Man suspendiert 10 g 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 100 ml Ethanol. Man fügt 20,8 g Ethylamin in 33%-iger wässriger Lösung zu. Die Reaktonsmischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Nach 1stündigem Rühren filtriert man über einer Glasfritte ab. Die Ausfällung wird aus 25 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 8,10 g 2-Amino-4-ethylamino-6-chlorpyrimidin.
  • Ausbeute = 77%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub6;H&sub9;N&sub4;Cl; M = 172,5
  • C H N Cl
  • berechnet 41,74 5,22 32,46 20,58
  • gefunden 41,81 5,28 32,56 20,50
    • Stufe 2 2-Amino-4-ethylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid
  • Man suspendiert 8 g 2-Amino-4-ethylamino-6-chlorpyrimidin in 150 ml Ethanol. Man tropft 21,80 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 150 ml Ethanol, zu. Nach 2stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer auf ein Drittel eingeengt. Die Ausfällung wird über eine Glasfritte abfiltriert, mit 2 x 50 ml Ethylether gewaschen und dann aus 60 ml einer Mischung aus Acetonitril-Ethanol von 9/1 umkristallisiert. Man erhält 3,05 g 2-Amino-4-ethylamino-6- chlorpyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 35%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
    • Stufe 3 2-Amino-4-ethylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man gibt 3 g 2-Amino-4-ethylamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid in 20 ml Ethanol. Man fügt 10 ml Dimethylamin in 33%-iger ethanolischer Lösung zu. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Man nimmt in 25 ml Wasser auf und stellt den pH durch Zugabe von Soda auf 8. Man extrahiert mit 4 x 50 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Papier filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 26 ml einer Mischung aus Acetonitril/Wasseer von 95,75/4,25 umkristallisiert. Man erhält 1,20 g 2-Amino-4- ethylamino-6-dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute: 38%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub5;O; M = 197
  • C H N O
  • berechnet 48,73 7,61 35,53 8,12
  • gefunden 48,79 7,64 35,52 8,29
    • Beispiel 11 Synthese von 2-Amino-4-propylamino-5-chlor-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid
  • Man löst 1 g 2-Amino-4-propylamino-6-dimethylaminopyrimidin- 3-oxid des Beispiels 1 in 15 ml Ethanol. Man fügt 0,75 g N- Chlorsuccinimid, gelöst in 35 ml Ethanol, tropfenweise bei Umgebungstemperatur zu. Nach 4-stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Wasser aufgenommen. Man stellt den pH durch Zugabe von Soda auf 8 und extrahiert mit 3 x 20 ml Butanol. Die butanolische Phase wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 ml Acetonitril umkristalisiert. Man erhält 0,7 g 2-Amino-4-propylamino-5-chlor-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid.
  • Ausbeute = 60%
  • Analysen:
  • - Massen-Spektrum stimmt überein.
  • - ¹H-NMR-Spektrum stimmt überein.
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub5;OCl; M = 245,5
  • C H N O Cl
  • berechnet 43,99 6,52 28,51 6,52 14,46
  • gefunden 44,19 6,54 28,46 6,76 14,36
    • Formulierungsbeispiele Beispiel 1
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • - 2-Amino-4-propylamino-6-dimethylamino- pyrimidin-3-oxid 3,0g
  • - Ethanol (95º) 30,0 g
  • - Wasser auf 100,0 g
  • Diese Zusammensetzung liegt in Form einer Lotion vor.
    • Beispiel 2
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • - 4-Amino-2-propylamino-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid 2,0 g
  • - Propylenglycol 20,0 g
  • - Ethanol 30,0 g
  • - Wasser auf 100,0 g
  • Diese Zusammensetzung liegt in Form einer Lotion vor.
  • 1 bis 2 ml dieser Lotionen werden auf die alopezischen Zonen der behaarten Haut, 1- bis 2-mal täglich über eine Behandlungsdauer von 4 Monaten aufgebracht.

Claims (18)

1. Zusammensetzung zum Vermindern des Haarausfalls und zum Auslösen und Anregen von deren Wachstum, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch zulässigen Milieu mindestens eine Verbindung der Formel:
worin gilt:
R&sub1; und R&sub2; bedeuten, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen;
R&sub3; und R&sub4; bedeuten, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest oder bilden zusammen mit dem an die Position 6 des Pyrimidinrings gebundenen Stickstoffatom einen C&sub3;&submin;&sub8;-Heterozyklus, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen;
X bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
Y bedeutet O oder OSO&sub3;,
sowie ihre physiologisch zulässigen Säureadditionssalze enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylreste aus Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Hexyl-, Octyl-, 2- Ethylhexyl-Resten, das Halogenatom aus Chlor oder Brom und die heterozyklischen C&sub3;&submin;&sub8;-Gruppierungen aus Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- und aus 4'-N- Alkylpiperazino-Gruppen ausgewählt sind, in welcher die Alkylgruppe in Position 4' 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) 2-Amino-4-propylamino-6- dimethylaminopyrimidin-3-oxid oder eines seiner physiologisch zulässigen Säureadditionssalze ist.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe, Tinktur, Creme, Pomade, eines Puders, Tupfers, getränkten Tampons, einer Lösung, Emulsion, bläschenartigen Dispersion, Lotion, eines Gels, eines Spray- Produkts oder einer wasserfreien oder wässrigen Suspension im Hinblick auf ihre pharmazeutische Anwendung vorliegt.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) in Konzentrationen von 0,1 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
6. Kosmetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoo, Aerosols oder Schaums vorliegt und, in einem kosmetisch geeigneten Trägermedium, mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.% enthält.
7. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich hydratisierende Mittel und antiseborrheische Mittel enthält.
8. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Mittel enthält, die die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) auf der Ebene des Wachstumsanstoßes und/oder der Verminderung des Ausfallens von Haaren noch verbessern.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mittel, die die Wirksamkeit des Wachstumsanstoßes und/oder der Verminderung des Ausfallens von Haaren noch verbessern, Nicotinsäureester, entzündungshemmende steroidale oder nicht-steroidale Mittel, Retinoide, antibakterielle Mittel, Calcium-Antagonisten, Hormone, antiandrogene Mittel, Fängermittel von OH-Radikalen, veresterte Oligosaccharide, Hexosaccharinsäurederivate, Inhibitoren von Glycosidase, Inhibitoren von Glucosaminoglycanasen und Proteoglycanasen, Inhibitoren von Tyrosin-Kinase enthält.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindungen, die die Wirksamkeit auf den Wachstumsanstoß und/oder die Verminderung des Ausfallens von Haaren noch verbessern, Verbindungen enthält, die aus Diazoxid, Spiroxazon, Phospholipiden, Linol- und Linolensäuren, Salicylsäure und ihren Derivaten, Hydroxycarboxyl- oder Ketocarboxylsäuren, ihren Estern, ihren Lactonen und ihren entsprechenden Salzen, Anthralin, Carotenoiden, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und Eicosa-5,8,11- triinsäuren, ihren Estern und Amiden ausgewählt sind.
11. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch oberflächenaktive Mittel enthält, die aus nicht- ionischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt sind.
12. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch zulässige Milieu aus Wasser, einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder aus einer Mischung organischer Lösungsmittel zusammengesetzt ist, wobei die organischen Lösungsmittel pharmazeutisch oder kosmetisch zulässige sind.
13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel aus C&sub1;&submin;&sub4;-Niedrigalkoholen, Alkylenglycolen und Alkylethern von Mono- und Dialkylenglycol ausgewählt sind.
14. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch geeignete Milieu mit einem verdickenden und/oder gelierenden Mittel verdickt ist und Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Regulierungsmittel für den pH-Wert, Modifizierungsmittel für den osmotischen Druck, Emulgatoren, Filterstoffe für UV-A und UV-B, Antioxydantien enthält.
15. Verbindungen gemäß der folgenden Formel:
worin gilt:
X bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom;
Y bedeutet O oder OSO&sub3;,
R&sub1; und R&sub2; beduten, unabhängig voneinander, ein Wassertoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig ein Nasserstoffatom darstellen;
R&sub3; und R&sub4; bedeuten, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder bilden mit dem an die Position 6 des Pyrimidinrings gebundenen Stickstoff einen C&sub3;&submin;&sub8;-Heterozyklus, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; gleichzeitig einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest darstellen;
sowie deren physiologisch zulässige Säureadditionssalze.
16. In Anspruch 15 definierte Verbindungen der Formel (I') zur Verwendung als therapeutische Substanzen.
17. Verwendung der in jedem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alopezie, Pelade, des Ausfallens von Haaren oder von schuppenden Dermatitis- Erkrankungen.
18. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare und von behaarter Haut, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in einem jeden der Ansprüche 1 bis 14 definierte Zusammensetzung auf diese aufträgt.
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