JP3238944B2 - 薄毛化抑制用組成物 - Google Patents

薄毛化抑制用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミン官能基により２，
４および６位置においてトリ置換したピリミジンＮ−オ
キサイド化合物またはそのスルホ共役誘導体を含有す
る、薄毛化を抑制しまた毛髪の増殖を誘発しかつ刺戟す
るための特に局所的に適用する組成物ならびにこの組成
物中に使用する新規なピリミジンＮ−オキサイド化合物
またはそのスルホ共役誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン−３−オキサイドまたは「Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ」
は抗高血圧特性をもつが、薄毛化、円形脱毛症、落屑皮
膚炎および禿頭病の治療にも使用されることが現有技術
においてすでに知られている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は、２，４およ
び６位置においてアミン官能基によりトリ置換したピリ
ミジン３−オキサイドから誘導する特定な部類の化合物
を用い、有毛頭皮の疾病を治療するのに特に有効である
局所的適用のために特に使用する薄毛化の治療および予
防のための新規な組成物を見出した。本発明者の企図す
る化合物は毛髪を再生し、毛髪の増殖を誘発しかつ刺戟
しまた薄毛化を抑制するのに特に有効である。この化合
物は化粧品および医薬品中に通常使用する媒体中への優
れた溶解性も示す。さらに本発明者は、この化合物のう
ちある種のものが、Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌよりもかなり低
く、ゼロでさえある抗高血圧活性を示すことを確認して
いる。
【０００４】従って本発明は、ピリミジンＮ−オキサイ
ド化合物またはその特定的なスルホ共役誘導体を含有す
る、薄毛化の治療および予防のための新規な組成物を目
的とする。本発明はこの組成物中に使用する新規なピリ
ミジンＮ−オキサイド化合物またはそのスルホ共役誘導
体も目的とする。他の一目的は薄毛化を治療するための
医薬品を製造するために本発明の化合物を使用すること
である。他の目的は以下の記載および実施例に照らせば
明らかとなろう。
【０００５】本発明の組成物は、生理学的に許容できる
媒体中に、式
【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立に水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基を表わすが、同時には水素原子を
表わさず、Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立に水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ8 アルキル基を表わしあるいはピリミジン環の６
位置に結合する窒素原子とともにＣ3 〜Ｃ8 複素環を形
成するが、同時には水素原子を表わさず、Ｘは水素また
はハロゲン原子を表わし、ＹはＯまたはＯＳＯ3 を表わ
す）をもつ化合物を少くとも一つ含有することを特徴と
する。
【０００６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、化粧品また
は医薬品として許容できる酸付加塩例えばスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、安息香酸、サリチル
酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マ
レイン酸、パモイン酸、メタンスルホン酸、ピクリン
酸、乳酸の塩などに変えてよい。
【０００７】本発明において、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基は
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、第三ブチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ヘ
キシル基のうちから選択するのが望ましい。ハロゲン原
子とは好ましくは塩素または臭素である。Ｃ3 〜Ｃ8 複
素環基とは、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロ
リジノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキル−４´ピペラジノ基
であって、４´位置のアルキル基が望ましくは１〜６個
の炭素原子を含むものである。
【０００８】一般式（Ｉ）の化合物のうちいくつかのも
のは、それ自体既知であり、特にアップジョン社の米国
特許第４，２８７，３３８号および第４，３０８，２７
１号明細書中に抗高血圧剤として記載されている。
【０００９】本発明の新規な化合物は、構造：
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＸは上記の式
（Ｉ）に示したのと同じ意味をもつが、Ｒ1 およびＲ2
は同時にＣ1 〜Ｃ8 アルキル基を表わす）有する化合物
およびその生理学的に許容できる酸付加塩である。
【００１０】下記の式（ＩＡ）
【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ4 は上記に示したのと同じ
意味をもつ）をもつ特定の化合物は、式Ｒ1 ＮＨ2 のア
ミンを式
【化６】 の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンに反応させ
ることによって得ることができる。
【００１１】次にメタクロロ過安息香酸のようなカルボ
キシル過酸によりピリミジン環の３位置において酸化を
行ない、引続いて、得られる生成物のピリミジン環に対
して新核芳香族置換によりＮＨＲ3 Ｒ4 を導入する。こ
の方法は以下の反応図によって表わせる。
【化７】
【００１２】下記の式（ＩＢ）
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は上記に示したのと同
じ意味をもつ）をもつ特定の化合物は、式Ｒ1 ＮＨ2 お
よびＲ2 ＮＨ2 のアミノを式（４）
【化９】 の２，４，６−トリクロロピリミジンに逐次的に反応さ
せて得る。
【００１３】次にカルボキシル過酸、望ましくはメタク
ロロ過安息香酸によってピリミジン環の３位置において
酸化を行ない、引続いて、ＨＮＲ3 Ｒ4 アミンにより、
６位置の塩素原子を新核芳香族置換する。この方法は下
記の反応図により表わせる。
【化１０】
【００１４】下記の式（ＩＣ）
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記と同じ意味
をもつ）をもつ特定の化合物は、式
【化１２】 の２−チオメチル−６−クロロ−４−アミノピリミジン
にＯｘｏｎｅ（商品名）（ＫＨＳＯ5 ）を反応させて得
る。
【００１５】得られる生成物（９）のピリミジン環の２
位置に−ＮＨＲ2 アミノ置換基を導入する。次にカルボ
キシル過酸望ましくはメタクロロ過安息香酸によってピ
リミジン環の３位置において酸化を行ない、次いで新核
芳香族置換により６位置にＮＨＲ3 Ｒ4 アミンを導入す
る。この方法は以下の反応図によって表わせる。
【化１３】
【００１６】Ｙが酸素原子を表わす一般式（Ｉ）の本発
明の特定的化合物は、文献（Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．２
６．（１９８３年）、１７９１〜１７９３頁）に記載の
標準的な方法に従う硫酸塩化によって下記に規定する式
（ＩＤ）のＯ−サルフェート同族体に変えることができ
る。硫酸化反応体としては、三酸化硫黄−ピリジン、三
酸化硫黄−トリエチルアミンまたは三酸化硫黄−エチル
ジイソプロピルアミンの錯体を用いる。使用する溶媒は
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、アセトニトリル
またはこれらの二元混合物であるのが好ましい。温度は
０〜２５℃程度であり、反応時間は１〜２４時間であ
る。
【化１４】
【００１７】下記の式
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記と同じ意味
をもち、Ｘはハロゲンを表わす）をもつ特定の化合物
は、メタノールのようなアルコール存在下で式
【化１６】 をもつＮ−ハロゲノスクシンイミドとの反応により、
（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物から得る。
【００１８】生理学的に許容可能な媒体中に、式（Ｉ）
の化合物またはその生理学的に許容可能な酸付加塩を少
くとも一つ含有する本発明の組成物は、化粧品または医
薬品の分野において、特に局所的に適用することができ
る。本組成物は薄毛化特に禿頭病、円形脱毛症および落
屑皮膚炎の治療および予防に用いる。
【００１９】本組成物は生理学的に許容できる媒体し
て、化粧品であれ医薬品であれ局所的適用に適するあら
ゆる媒体であって活性物質と親和するものを含有してよ
い。本発明の化合物は、この媒体中に溶解した状態であ
ってよく、あるいは、特に微細化されて、分散した状態
であってよい。
【００２０】医薬品として使用するための本組成物は、
軟膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、貼り薬、
含浸ガーゼ、溶液、乳濁液、小胞状分散液、ローショ
ン、ゲル、スプレーまたは懸濁液の形をとる。組成物は
臨床的指示に従って、無水または水性であってよい。本
発明の組成物は０．１〜１０重量％、特に０．２〜５重
量％の範囲の濃度で上記の医薬品組成物中に存在する。
【００２１】化粧品組成物は特に、ローション、ゲル、
石けん、シャンプー、エアロゾルまたはムースの形で使
用され、化粧品として許容できる媒体中に式（Ｉ）の少
くとも一つの化合物またはその酸付加塩の一つを含有す
る。この組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は０．０１
〜５重量％、特に０．０５〜３重量％である。
【００２２】本発明の組成物は、化粧品または医薬品中
に通常使用する種々の添加剤、特に活性物質、例えばチ
アモルホリノンおよびその誘導体または尿素のような水
和剤、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジル
システアミン、およびこれらの誘導体のような脂漏防止
剤、チオキソロンを含有してよい。本発明の化合物は毛
髪の再生および（または）薄毛化の抑制に関する活性を
さらに改善する化合物、一層特定的には下記の化合物と
組合わせることができる。
【００２３】・ニコチン酸エステル、一層特定的にＣ1
〜Ｃ6 アルキルニコチネート特にメチルまたはヘキシル
ニコチネート、ベンジルまたはトコフェロールニコチネ
ート、・技術上周知のステロイド系および非ステロイド
系抗炎症剤、特にハイドロコーチゾン、その塩および誘
導体、ニフルミン酸、 ・レチノイド、一層特定的にトレチノインとも称するｔ
−トランスレチノイン酸、イソトレチノイン、レチノー
ルまたはビタミンＡおよびそれらの誘導体、例えばアセ
テート、パルミテートまたはプロピオネート、亜鉛のそ
れぞれモトレチナイド、エトレチネート、ｔ−トランス
レチノエート、 ・一層特定的にマクロライド、ピラノサイドおよびテト
ラクリン特にエリスロマイシンのうちから選択する抗菌
剤、 ・ＣｉｎｎａｒｉｚｉｎｅおよびＤｉｌｔｉａｚｅｍの
ようなカルシウム拮抗剤、 ・エストリオールもしくはその類縁体またはチロキシン
およびその塩のようなホルモン、 ・オキセンドロン、スピロノラクトン、ジエチルスチル
ベストロールのような抗アンドロゲン剤、 ・ジメチルスルホキシドのようなＯＨ基捕捉剤、 ・ＥＰ−Ａ−２１１，６１０号およびＥＰ−Ａ−６４，
０１２号明細書中に記載のごときエステル化オリゴ糖
類、 ・ＥＰ−Ａ−３７５，３８８号明細書に記載のごときヘ
キソサッカリン酸の誘導体、特にグリコサッカリン酸、 ・ＥＰ−Ａ−３３４，５８６号明細書に記載のごときグ
リコシダーゼインヒビター剤、特にＤ−グルカロ−１，
５−ラクタム、 ・ＥＰ−Ａ−２７７，４２８号明細書に記載のごときグ
リコスアミノグリカナーゼおよびプロテオグリカナーゼ
インヒビター、特にＬ−ガラクトノ−１，４−ラクト
ン、 ・ＥＰ−Ａ−４０３，２３８号明細書に記載のごときチ
ロシンキナーゼ抑制剤、特に１−アミド−１−シアノ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチレン。
【００２４】本発明の化合物に対して、３−メチル−７
−クロロ〔２Ｈ〕−１，２，４−ベンゾ チアジアジン
−１，１−ジオキサイドに相当するジアゾオキサイド；
スピロキサゾンまたは７−（アセチルチオ）−４´，５
´−ジヒドスピロ〔アンドロスト−４−エン−１７，２
´−（３´Ｈ）フラン〕−３−オン；レシチンのような
燐脂質；リノール酸およびリノレン酸；サリチル酸およ
びフランス特許第２，５８１，５４２号明細書に一層詳
細に記載されているサリチル酸誘導体、特にベンゼン環
の５位置に２〜１２個の炭素原子をもつアルカノイル基
を有するサリチル酸誘導体；ヒドロキシカルボン酸また
はケトカルボン酸ならびにその対応するエステル、ラク
トンおよび塩；アントラリン、カロチノイド、５，８，
１１，１４−エイコサテトライノイン酸または５，８，
１１−エイコサトリイノイン酸、それらのエステルおよ
びアミドのような化合物を、必要に応じて他の化合物と
混合して、組合わせることができる。
【００２５】本発明の化合物は非イオンおよび両性界面
活性剤のうちから選択する界面活性剤と組合わせること
もできる。非イオン界面活性剤のうち、フランス特許第
１，４７７，０４８号、第２，０９１，５１６号、第
２，１６９，７８７号、第２，３２８，７６３号、第
２，５７４，７８６号明細書中に特に記載のポリヒドロ
キシプロピルエーテル、エチレンオキサイド１〜１００
モル、望ましくは５〜３５モルを含むオキシエチレン化
アルキル（Ｃ8 〜Ｃ9 ）フェノール、ｎが８〜１５であ
り、Ｘが１〜１０である式ＣｎＨ2 ｎ＋１（Ｃ6 Ｈ10Ｏ
5 ）ｘＨのアルキルポリグリコシドをあげることができ
る。両性界面活性剤のうち、ＣＴＦＡ辞典第３版（１９
８２年刊）に規定されており、特に、ＭＩＲＡＮＯＬ社
によりＭＩＲＡＮＯＬ（商品名）の名で発売のアンホカ
ルボキシグリシネートおよびアンホカルボキシプロピオ
ネートがあげられる。
【００２６】本発明の化合物は再生に関する活性をさら
に改善するとともに化粧品としても有利な特性を示す媒
体、例えばアルキレングリコール特にＣ1 〜Ｃ4 アルキ
レングリコールのまたはジアルキレングリコール特にＣ
1 〜Ｃ4 ジアルキレングリコールのアルキルエーテル特
にＣ1 〜Ｃ4 アルキルエーテル、と、エチルアルコール
と水との揮発性の三元混合物中に導入されてよく、グリ
コール溶媒はエチレングリコールのモノエチルエーテ
ル、プロピレングリコールのモノメチルエーテル、ジエ
チレングリコールのモノメチルエーテルである。
【００２７】本発明の化合物は、ゲル化したまたは増粘
した生理学的に許容できる媒体、例えばヘテロバイオポ
リサッカライドによってゲル化した実質的に水性である
媒体例えばキサンタンガム、スクレログルカン、または
セルロース誘導体例えばセルロースエーテル、ポリヒド
ロキシエチルアクリレートまたはメタクリレートによっ
てゲル化したアルコール水性媒体あるいは多官能性剤に
よって架橋したポリアクリル酸によって特に増粘した実
質的に水性の媒体例えばグッドリッチ社によって発売の
ＣＡＲＢＯＰＯＬ中に導入してもよい。
【００２８】本組成物はまた、保存剤、安定化剤、pH調
整剤、浸透圧変更剤、乳化剤、Ａ−紫外線およびＢ−紫
外線濾光剤、酸化防止剤例えば、α−トコフェノール、
ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエ
ンも含有してよい。生理学的に許容できる媒体は、水、
水と溶媒との混合物あるいは溶媒の混合物からなり、溶
媒は医薬品または化粧品として許容できる有機溶媒から
選択され、一層特定的にはＣ1 〜Ｃ4 低級アルコール例
えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、第三
ブチルアルコール、アルキレングリコールおよびそのア
ルキルエーテル
【００２９】溶媒は、存在する場合、組成物の全重量の
１〜８０重量％の割合で存在する。増粘剤は組成物の全
重量の０．１〜５重量％、特に０．４〜３重量％の割合
で存在するのが好ましい。
【００３０】本発明は、毛髪の美観を改善するために、
毛髪または有毛頭皮に上記に規定した少くとも一つの組
成物を適用することからなる、毛髪または有毛頭皮を化
粧品処理することもまた目的とする。本発明の他の目的
は、毛髪の増殖を誘発しまたは刺戟するまた薄毛化を抑
制する作用をもつ医薬品を製造するために、上記に規定
した式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を使用すること
からなる。
【００３１】処理は、ヒトの有毛頭皮の脱毛部分に上記
に規定した組成物を適用することから主としてなる。好
ましい適用態様は、１日１〜２回の頻度で、週に１〜７
日そして１〜６ヶ月かけて、組成物を１〜２ｇ脱毛部分
に適用することからなる。本発明の組成物は、特に円形
脱毛症、薄毛化、落屑皮膚炎または禿頭病の治療に使用
できる。
【００３２】
【実施例】下記の諸例は、限定的な性格を何らもつこと
なく本発明を例解するためのものである。
【００３３】製 造 例 例１ ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノ
ピリミジン−３−オキサイドこの化合物は下記の反応図
によって生成する。
【化１７】 第１段階 ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン１０ｇをメタ
ノール１００ml中に分散し、次いでプロピルアミン１０
mlを添加しかつ２４時間還流する。媒体を濃縮し、次い
で水１００mlを加える。沈澱を冷時濾過し、次いでアセ
トニトリル中で再結晶する。単離した白色個体を乾燥
し、２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン６．３ｇを得る。 収率＝５５％ 融点＝１０４℃1 Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析ス
ペクトルは期待する構造に一致する。 Ｃ7 Ｈ11Ｎ4 Ｃｌの元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４５．０５ ５．９４ ３０．０２ １８．９９ 実測値 ４５．１３ ５．９８ ３０．１４ １８．８７
【００３４】第２段階 エタノール１００ml中の２−アミノ−４−プロピルアミ
ノ−６−クロロピリミジン５ｇの溶液にメタクロロ過安
息香酸１８ｇを０℃において添加する。この混合物を０
℃で６時間撹拌し、次いで濾過し、２−アミノ−４−プ
ロピルアミノ−６−シクロピリミジン−３−オキサイド
２．４ｇを回収する。 収率＝４４％ 融点＝１９０〜１９５℃1 Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析ス
ペクトルは期待する構造に一致する。
【００３５】第３段階 エタノール中のジメチルアミンの３３％溶液５０ml中に
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−クロロピリミジ
ン２ｇを分散する。３時間にわたって還流する。反応媒
体を真空下で蒸発する。得られる油をメタノール性塩酸
２０mlで処理する。得られる塩酸塩を濾過しかつエーテ
ルですすぎ洗いする。アルコール性カリによって固形物
を処理し、次いでセライト上で濾過しかつ真空乾燥す
る。次に残留物をアセトン５０mlに水３mlを加えたもの
の中で再結晶する。２−アミノ−４−プロピルアミノ−
６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキサイド０．７
７ｇを得る。 収率＝３７％ 融点＝２１７〜２１８℃1 Ｈおよび13Ｃ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析ス
ペクトルは期待する構造に一致する。 Ｃ9 Ｈ17Ｎ5 Ｏの元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５１．１７ ８．１１ ３３．１５ ７．５７ 実測値 ５１．２４ ８．１５ ３３．２３ ７．７０
【００３６】例２ ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−ジメチルア
ミノピリミジン−３−オキサイド この化合物は下記の反応図に従って製造する。
【化１８】 第１段階 ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン−３−オキサイド
【化１９】 エタノール１００ml中に２−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン１０ｇを懸濁する。イソプロピルアミン１８
ｇを添加する。反応媒体を６時間還流する。蒸発乾固
し、次いで水５０ml中にとりこむ。１時間撹拌の後、沈
澱をフリットガラス上で濾過し、次に無水燐酸上で真空
乾燥する。得られる沈澱をエタノール３００ml中にいれ
る。メタクロロ過安息香酸２８．７０ｇを小べらによっ
て添加する。反応媒体を環境温度で６時間撹拌する。水
１００mlを添加し次いでエタノールを蒸発する。反応媒
体のpHを濃塩酸の添加によって１に調整する。１時間撹
拌の後、沈澱をフリットガラス上で濾過し、水５０mlで
すすぎ洗いしかつ除去する。ソーダを添加して濾液をpH
８にする。ジクロロメタン１００mlで２回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙で濾過しかつ蒸発
乾固する。沈澱をエチルエーテル５０ml中にとりこみ、
１時間撹拌し、フリットガラス上で濾過する。２−クロ
ロアミノ−４−イソプロピルアミノ−６−クロロピリミ
ジン−３−オキサイド４．０５ｇを得る。 収率＝３３％1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００３７】第２段階 ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−ジメチルア
ミノピリミジン−３−オキサイド
【化２０】 ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン−３−オキサイド４．５ｇをエタノール２５ml中
にいれる。エタノール中のジメチルアミンの３３％溶液
２０mlを添加する。反応媒体を２時間３０分にわたって
還流し、次いで蒸発乾固する。沈澱をエタノール１０ml
中に溶解する。pHが１になるまで塩酸性エタノールを添
加する。１時間撹拌し、次いでエチルエーテル２０mlを
添加する。沈澱をフリットガラス上で濾過し、エチルエ
ーテル２０mlによってすすぎ洗いし、真空乾燥する。沈
澱を水２０ml中にとりこむ。ソーダの添加によりpHを８
にする。１時間の乾燥の後、沈澱をフリットガラス上で
濾過する。アセトニトリル−水（９／１）５５ml中で再
結晶する。２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−
ジメチルアミノピリミジン−３−オキサイド２．５５ｇ
を得る。 収率＝５６％ Ｃ9 Ｈ17Ｎ5 Ｏの（分子量２１１）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５１．１８ ８．０６ ３３．１７ ７．５８ 実測値 ５１．１５ ８．０７ ３３．１１ ７．７４1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００３８】例３ ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−ジメチルア
ミノピリミジン−３−オキサイド この化合物は下記の反応図に従って製造する。
【化２１】 第１段階 ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン
【化２２】 テトラヒドロフラン１００ml中に２，４，６−トリクロ
ロピリミジン１０ｇをいれる。テトラヒドロフラン２０
ml中にプロピルアミン１９．２０ｇを環境温度において
溶解する。反応媒体を２１時間還流する。再び環境温度
にもどし、次に水１００mlにより洗浄する。水性相をジ
クロロメタン１０mlにより抽出する。有機相を一緒に
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙で濾過しかつ蒸発乾
固する。得られる油をシリカカラム上でのクロマトグラ
フィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン）。
２，４−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン１０．７５ｇを得る。 収率＝８６％ Ｃ10Ｈ17Ｎ4 Ｃｌ（分子量２２８．５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ５２．５１ ７．４４ ２４．５０ １５．５４ 実測値 ５２．５３ ７．４０ ２４．６０ １５．５４1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００３９】第２段階 ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−クロロピリ
ミジン−３−オキサイド
【化２３】 ジクロロメタン２００ml中に２，４，−Ｎ，Ｎ´−ジプ
ロピルアミノ−６−クロロピリミジン６．３５ｇをいれ
る。メタクロロ過安息香酸２１．８０ｇを小べらによっ
て添加する。。反応媒体を環境温度で４時間撹拌する。
蒸発乾固する。残留物を水２００ml中にとりこむ。ソー
ダの添加によりpHを８に調整する。ジクロロメタン１０
０mlで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾紙上で濾過し、蒸発乾固する。得られる油をシリ
カカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する（溶
離液：極性勾配がメタノール０〜５％であるエチルアセ
テート／メタノール）。２，４−Ｎ，Ｎ´−ジプロピル
アミノ−６−クロロピリミジン−３−オキサイド６２０
mgを得る。 収率＝９％1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４０】第３段階 ２，４，−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−ジメチル
アミノピリミジン−３−オキサイド
【化２４】 ２，４，−Ｎ，Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−クロロピ
リミジン−３−オキサイド６２０mgをエタノール１５ml
中にいれる。エタノール中のジメチルアミンの３３％溶
液１mlを加える。反応媒体を７時間３０分にわたって還
流し、次いで蒸発乾固する。エチルエーテル１０ml中に
とりこむ。pHが酸性になるまで塩酸性エタノールを添加
する。１時間撹拌の後、フリットガラス上で濾過する。
沈澱を水５ml中にとりこむ。ソーダの添加によりpHを８
に調整する。１時間の撹拌の後、フリットガラス上で濾
過する。アセトン３ml中で再結晶する。２，４，−Ｎ，
Ｎ´−ジプロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジ
ン−３−オキサイド１２０mgを得る。 収率＝１９％ Ｃ12Ｈ23Ｎ5 Ｏ（分子量２５３）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５６．９２ ９．０９ ２７．６７ ６．３２ 実測値 ５７．０４ ９．１３ ２７．８５ ６．３８1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４１】例４ ２−プロピルアミノ−４−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ−６−ピリミジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２−メチルスルホニル−４−アミノ−６−クロロピリミ
ジン
【化２５】 操作手順 １リットルの三つ口フラスコ内で、２−チオメチル−４
−アミノ−６−クロロピリミジン１３．１７ｇをエタノ
ール４００ml中に溶解する。この溶液を＋４℃まで冷却
し、次いで水３００mlに溶解したＯＸＯｎｅ（商品名）
６９．１４ｇを添加する。反応媒体は不均一となる。激
しく撹拌する。２５℃での１６時間の反応の後、さらに
４時間にわたって反応物を５０℃までゆっくりと加熱す
る。次に媒体を５°〜１０℃まで冷却し、次いで濾過す
る。得られる沈澱を水３００ml中に撹拌下でとりこみ、
次いで濾過する。前回と同様に水１００ml中に沈澱をと
りこむ。濾過および液切りの後、生成物を真空乾燥しか
つＰ2 Ｏ5 上で７０℃において１晩乾燥する。白色粉末
の形の２−メチルスルホニル−４−アミノ−６−クロロ
ピリミジン１０．８５ｇを得る。 収率＝８３％ 融点＝２３９℃ Ｃ5 Ｈ6 ＣｌＮ3 Ｏ2 Ｓ（分子量２０７．６４）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｃｌ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 28.92 2.89 17.11 20.24 15.42 15.42 実測値 29.10 2.95 16.98 20.12 15.59 15.401 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４２】第２段階 ２−ｎ−プロピルアミン−４−アミノ−６−クロロピリ
ミジン
【化２６】 温度計と還流凝縮器とを備えた２５０mlの三つ口フラス
コにＤＭＦ１５０ml中の２−メチルスルホニル−４−ア
ミノ−６−クロロピリミジン６．０４ｇを導入し、次い
でｎ−プロピルアミン２．５６ｇとＫ2 ＣＯ3 ３ｇとを
導入する。ＤＭＦの還流下で２時間３０分にわたって反
応を行う。溶媒を真空下で蒸発し、得られる粗製物を水
１００ml中にとりこむ。この水性相をジエチルエーテル
５０mlで５回抽出する。エーテル相を一緒にし、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥しかつ溶媒を蒸発する。粘度の極めて高い
液状の粗製物５．４ｇを得る。この粗製物をシリカカラ
ムでクロマトグラフィーにかける（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ
／ＣＨ3 ＯＨ（９８／２））。２−プロピルアミノ−４
−アミノ−６−クロロピリミジン２．６１ｇからなる第
１の画分（収率＝４８％、融点＝９２〜９４℃（毛細
管））を得、また２−メチルスルホニル−４−アミノ−
６−プロピルアミノピリミジン１．２ｇからなる第２の
画分（収率＝１８％、融点１００〜１０２℃）を得る。２−プロピルアミノ−４−アミノ−６−クロロピリミジ
ン Ｃ7 Ｈ11Ｎ4 Ｃｌ（分子量１８６．６４）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４５．０４ ５．９５ ３０．０２ １８．９９ 実測値 ４４．９５ ６．０２ ３０．００ １８．８９1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。２−メチルスルホニル−４−アミノ−６−プロピルアミ
ノピリミジン Ｃ8 Ｈ14Ｎ4 Ｏ2 Ｓ（分子量２３０．２９）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 ４１．７３ ６．１３ ２４．３３ １３．９０ １３．９２ 実測値 ４１．７３ ６．１３ ２４．３２ １４．０６ １４．１６1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４３】第３段階 ２−ｎ−プロピルアミノ−４−アミノ−６−クロロピリ
ミジン−３−オキサイド
【化２７】 操作手順 １００mlの三つ口フラスコに水２０ml中のＫＨＣＯ
3 １．５６ｇの溶液とジクロロメタン２０ml中の２−ｎ
−プロピルアミノ−４−アミノ−６−クロロピリミジン
１．２２ｇの溶液とを導入する。２相媒体を＋１０℃ま
で冷却しかつ５５％のｍ−クロロ過安息香酸４．１ｇを
何回かに分けて添加する。媒体を再び環境温度にもど
す。６時間３０分の反応の後、ジクロロメタンを蒸発し
かつ３７％の塩酸１．８３mlによって水性相を酸性化す
る。沈澱するｍ−クロロ安息香酸を濾過し、次いで１０
Ｎのソーダ２．２１mlにより濾液をアルカリ性にする。
このアルカリ相をブタノール５０mlで４回抽出する。ブ
タノール相を一緒にしかつ溶媒を蒸発すると粘稠な液相
を得る。これをジエチルエーテル２５ml中で再結晶す
る。濾過の後、粗製の２−ｎ−プロピルアミノ−４−ア
ミノ−６−クロロピリミジン−３−オキサイド０．８３
ｇを得る。 粗生成物収率＝６３％1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４４】第４段階 ２−ｎ−プロピルアミノ−４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリミジン−３−オキサイド
【化２８】 操作手順 １００mlのフラスコ中にエタノール２０ml中の２−ｎ−
プロピルアミノ−４−アミノ−６−クロロピリミジン−
３−オキサイド０．３９ｇの溶液と３３％のＮ，Ｎ−ジ
メチルアミンのエタノール溶液１７mlとを導入する。媒
体を１０時間にわたって還流する。溶媒を蒸発しかつ得
られる粗製物をシリカカラムでクロマトグラフィーにか
ける（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９２／
８）。２−ｎ−プロピルアミノ−４−アミノ−６−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリミジン−３−オキサイド０．２
５ｇを得る。 収率＝６２％1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析スペクトルは
期待する構造に一致する。
【００４５】例５ ２−アミノ−４−メチルアミノ−６−ピロリジノピリミ
ジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２−アミノ−４−メチルアミノ−６−クロロピリミジン
【化２９】 エタノール１００ml中に２−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン１０ｇを懸濁する。水中のメチルアミノの４
０％溶液１１．８０ｇを添加する。反応媒体を３時間還
流する。環境温度にもどした後、エタノール４０ml中の
過酸化カリウム４ｇの溶液を添加する。１／２時間の撹
拌の後、反応媒体を濾紙で濾過する。蒸発乾固する。得
られる沈澱を水２５ml中にとりこみ、フリットガラス上
で濾過し、水２５mlですすぎ洗いし次いで真空乾燥しか
つ無水燐酸で乾燥する。２−アミノ−４−メチルアミノ
−６−クロロピリミジン８．５０ｇを得る。 収率＝８８％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００４６】第２段階 ２−アミノ−４−メチルアミノ−６−クロロピリミジン
−３−オキサイド
【化３０】 エタノール５０ml中に２−アミノ−４−メチルアミノ−
６−クロロピリミジン４ｇを懸濁する。１０℃まで冷却
の後、メタノール１００ml中のメタクロロ過安息香酸の
溶液１１．９ｇを少量づつ添加する。添加終了後、環境
温度にもどしかつ３時間撹拌する。反応媒体を５℃まで
冷却し、次いでフリットガラス上で濾過する。得られる
沈澱をエタノールと水との２／３対１／３の混合物１６
０ml中で再結晶する。２−アミノ−４−メチルアミノ−
６−クロロピリミジン−３−オキサイド１．６０ｇを得
る。 収率＝３６％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００４７】第３段階 ２−アミノ−４−メチルアミノ−６−ピロリジノピリミ
ジン−３−オキサイド
【化３１】 エタノール７０ml中に２−アミノ−４−メチルアミノ−
６−クロロピリミジン−３−オキサイド３．４ｇを懸濁
する。ピロリジン４．１５ｇを添加する。反応媒体を７
時間還流する。環境温度にもどし、次いでエタノール１
５ml中の水酸化カリウムの８５％溶液１．３０ｇを添加
する。１時間撹拌の後、濾紙で濾過する。濾液を蒸発乾
固する。得られる残留物をアセトニトリルと水との９対
１混合物５０ml中で再結晶する。２−アミノ−４−メチ
ルアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキサイド
２．４０ｇを得る。 収率＝５６％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ9 Ｈ15Ｎ5 Ｏ（分子量２０９）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値（１／２モルの水を含む） ４９．５４ ７．３４ ３２．１１ １１．０１ 実測値 ４９．５４ ７．２２ ３２．１５ １１．３０
【００４８】例６ ２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−６−ジメチルアミ
ノピリミジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン
【化３２】 メタノール１００ml中に２−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン１０ｇを懸濁する。第三ブチルアミン４４．
５０ｇを添加する。反応媒体を４８時間還流する。蒸発
乾固する。残留物を水５０ml中にとりこむ。１時間撹拌
し、次いでフリットガラス上で沈澱を濾過する。エタノ
ールと水との５０対５０混合物６０ml中で再結晶する。
２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン９．２５ｇを得る。 収率＝７５％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００４９】第２段階 ２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン−３−オキサイド
【化３３】 エタノール９０ml中に２−アミノ−４−第三ブチルアミ
ノ−６−クロロピリミジン９ｇを懸濁する。エタノール
２５０ml中のメタクロロ過安息香酸２４．７０ｇの溶液
を少量づつ添加する。反応媒体を環境温度で７時間３０
分還流する。蒸発乾固する。残留物を水１００ml中にと
りこむ。濃塩酸の添加によりpHを１に調整する。１時間
撹拌の後、沈澱をフリットガラス上で濾過しかつ除去す
る。濃過酸化水素の添加によりpHを８に調整し、次いで
ジクロロメタン１００mlにより３回抽出する。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙で濾過しかつ蒸
発乾固する。得られる残留物をアセトンニトリル６０ml
中で再結晶する。２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−
６−クロロピリミジン−３−オキサイド１．３０ｇを得
る。 収率＝１４％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００５０】第３段階 ２−アミノ−４−第三ブチルアミノ−６−ジメチルアミ
ノピリミジン−３−オキサイド
【化３４】 エタノール１５ml中に２−アミノ−４−第三ブチルアミ
ノ−６−クロロピリミジン−３−オキサイド１．２５ｇ
を懸濁する。エタノール中のジメチルアミンの３３％溶
液５mlを添加する。反応媒体を３時間還流し、次いで蒸
発乾固する。残留物を水１０ml中にとりこむ。濃水酸化
ナトリウムの添加によりpHを８に調整する。ジクロロメ
タン２０mlにより３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾紙で濾過し、蒸発乾固する。得られる沈
澱をアセトニトリル１０ml中で再結晶する。２−アミノ
−４−第三ブチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジ
ン−３−オキサイド５２０mgを得る。 収率＝４０％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ10Ｈ19Ｎ5 Ｏ（分子量２２５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５３．３３ ８．４５ ３１．１１ ７．１１ 実測値 ５３．３５ ８．５２ ３１．２２ ７．１７
【００５１】例７ ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミノ−６−ジメチルアミ
ノピリミジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン
【化３５】 エタノール１５０ml中に２，４，６−トリクロロピリミ
ジン１５ｇを懸濁する。エチルアミンの３３％の水溶液
７８ｇを少量づつ添加する。反応媒体を７時間還流す
る。エタノールを蒸発する。残留物をジクロロメタン１
００mlで３回抽出する。有機相を水１００mlで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２，４−Ｎ，
Ｎ´−ジエチルアミノピリミジン１５．９０ｇを得る。 収率＝９７％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ8 Ｈ13Ｎ4 Ｃｌ（分子量２００．５）としての元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４７．８８ ６．４８ ２７．９３ １７．７０ 実測値 ４７．７６ ６．５７ ２７．６９ １７．９０
【００５２】第２段階 ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン−３−オキサイド
【化３６】 エタノール５０ml中に２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミ
ノ−６−クロロピリミジン１２ｇを溶解する。反応媒体
を１０℃に冷却する。エタノール１８０ml中のメタクロ
ロ過安息香酸３２．９ｇの溶液を少量づつ添加する。環
境温度で２４時間撹拌の後、水２００mlを添加する。エ
タノールを蒸発する。得られる水性相のpHを、濃塩酸の
添加によって１に調整する。反応媒体を１時間撹拌し、
フリットガラス上で濾過し、水５０mlですすぎ洗いす
る。沈澱を除去する。ソーダの添加により濾液のpHを８
にし、次いでジクロロメタン１００mlで３回抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ蒸発乾固する。残
留物をシリカカラムでクロマトグラフィーにより精製す
る（溶出剤：エチルアセテート／メタノール）。２，４
−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミノ−６−クロロピリミジン−
３−オキサイド２．２ｇを得る。 収率＝１７％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００５３】第３段階 ２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミノ−６−ジメチルアミ
ノピリミジン−３−オキサイド
【化３７】 エタノール２０ml中に２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチルアミ
ノ−６−クロロピリミジン−３−オキサイド２．２０ｇ
をいれる。エタノール中のジメチルアミンの３３％溶液
１０mlを添加する。反応媒体を５時間還流し、次いで蒸
発乾固する。残留物を水２５ml中にとりこむ。濃ソーダ
の添加によりpHを８に調整し、次いでエチルアセテート
２５mlで４回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾紙で濾過しかつ蒸発乾固する。イソプロピルエー
テル４０ml中で再結晶する。２，４−Ｎ，Ｎ´−ジエチ
ルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキサ
イド７５０mgを得る。 収率＝３３％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５３．３３ ８．４４ ３１．１１ ７．１１ 実測値 ５３．２０ ８．４４ ３１．１３ ７．２４
【００５４】例８ ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン−３−オキサイドの合成
【化３８】 例１の最初の二つの段階に従って製造した２−アミノ−
４−プロピルアミノ−６−クロロピリミジン−３−オキ
サイド２ｇをエタノール２０ml中に懸濁する。ピペリジ
ン１．７５ｇを添加する。反応媒体を１９時間還流す
る。再び環境温度にもどし、次いでエタノール１０ml中
の水酸化カリウム６６０mgの溶液を添加する。１時間撹
拌の後、濾紙で濾過する。濾液を蒸発乾固する。残留物
をアセトン２５ml中で再結晶する。２−アミノ−４−プ
ロピルアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキサ
イド９５０mgを得る。 収率＝３８％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ12Ｈ21Ｎ5 Ｏ（分子量２５１）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５７．３７ ８．３７ ２７．８９ ６．３７ 実測値 ５７．４４ ８．４２ ２７．８８ ６．２１
【００５５】例９ ２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−ジエチルアミノピ
リミジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
【化３９】 エタノール１００ml中に２−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン１０ｇを懸濁する。ブチルアミン１１．１５
ｇを添加する。反応媒体を２時間還流し、次いで蒸発乾
固する。水１００ml中にとりこむ。１時間の撹拌の後、
沈澱をフリットガラス上で濾過し、次に６／４の水／ア
セトニル８０ml中で再結晶する。２−アミノ−４−ブチ
ルアミノ−６−クロロピリミジン８．７５ｇを得る。 収率＝７１％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ8 Ｈ13Ｎ4 Ｃｌ（分子量２００．５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４７．８８ ６．４８ ２７．９３ １７．７０ 実測値 ４７．６３ ６．６０ ２７．８８ １７．７８
【００５６】第２段階 ２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミジン
−３−オキサイド
【化４０】 エタノール１５０ml中に２−アミノ−４−ブチルアミノ
−６−クロロピリミジン８．５ｇを溶解する。エタノー
ル１５０ml中のメタクロロ過安息香酸１９．９５ｇを少
量づつ添加する。反応媒体を環境温度で２時間撹拌す
る。水２５０mlを加え、次いでエタノールを蒸発する。
濃塩酸によってpHを１に調整する。１時間撹拌の後、沈
澱をフリットガラス上で濾過し、水５０mlですすぎ洗い
しかつ除去する。ソーダの添加により溶液のpHを８に調
整する。ジクロロメタン１００mlにより３回抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固す
る。得られる沈澱をアセトニトリル５０ml中で再結晶す
る。２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−クロロピリミ
ジン−３−オキサイド２．３５ｇを得る。 収率＝２６％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ8 Ｈ13Ｎ4 ＯＣｌ（分子量２１６．５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｃｌ 計算値 ４４．３４ ６．００ ２５．８７ ７．３９ １６．４０ 実測値 ４４．２８ ６．０８ ２５．７４ ７．４０ １６．３２
【００５７】第３段階 ２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−ジメチルアミノピ
リミジン−３−オキサイド
【化４１】 エタノール１０ml中に２−アミノ−４−ブチルアミノ−
６−クロロピリミジン−３−オキサイド１．５ｇをいれ
る。エタノール中のジメチルアミンの３３％溶液５mlを
添加する。反応媒体を４時間還流し、次に蒸発乾固す
る。得られる沈澱を水２０ml中にとりこむ。ソーダの添
加によりpHを８に調整する。ブタノール５０mlで３回抽
出する。ブタノール相を蒸発乾固する。沈澱をアセトニ
トリル１０ml中で再結晶する。２−アミノ−４−ブチル
アミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキサイ
ド６１０mgを得る。 収率＝３９％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ10Ｈ19Ｎ5 Ｏ（分子量２２５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５３．３３ ８．４４ ３１．１１ ７．１１ 実測値 ５３．５０ ８．５０ ３１．１１ ７．３０
【００５８】例１０ ２−アミノ−４−エチルアミノ−６−ジメチルアミノピ
リミジン−３−オキサイドの合成第１段階 ２−アミノ−４−エチルアミノ−６−クロロピリミジン
【化４２】 エタノール１００ml中に２−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン１０ｇを懸濁する。エチルアミンの３３％水
溶液２０．８ｇを添加する。反応媒体を２時間還流し、
次いで蒸発乾固する。得られる沈澱を水１００ml中にと
りこむ。１時間撹拌の後、フリットガラス上で濾過す
る。沈澱をアセトニトリル２５ml中で再結晶する。２−
アミノ−４−エチルアミノ−６−クロロピリミジン８．
１０ｇを得る。 収率＝７７％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ6 Ｈ9 Ｎ4 Ｃｌ（分子量１７２．５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４１．７４ ５．２２ ３２．４６ ２０．５８ 実測値 ４１．８１ ５．２８ ３２．５６ ２０．５０
【００５９】第２段階 ２−アミノ−４−エチルアミノ−６−クロロピリミジン
−３−オキサイド
【化４３】 エタノール１５０ml中に２−アミノ−４−エチルアミノ
−６−クロロピリミジン８ｇを懸濁する。エタノール１
５０ml中のメタクロロ過安息香酸２１．８０ｇの溶液を
少量づつ添加する。２時間撹拌の後、反応媒体をロタベ
ーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により１／３に濃縮す
る。沈澱をフリットガラス上で濾過し、エチルエーテル
５０mlで２回洗浄し、次いで９／１のアセトニトリル／
エタノール混合物６０ml中で再結晶する。２−アミノ−
４−エチルアミノ−６−クロロピリミジン−３−オキサ
イド３．０５ｇを得る。 収率＝３５％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。
【００６０】第３段階 ２−アミノ−４−エチルアミノ−６−ジメチルアミノピ
リミジン−３−オキサイド
【化４４】 エタノール２０ml中に２−アミノ−４−エチルアミノ−
６−クロロピリミジン−３−オキサイド３ｇをいれる。
ジメチルアミンのエタノール中の３３％溶液１０mlを添
加する。反応媒体を４時間還流し、次いで蒸発乾固す
る。水２５ml中にとりこみ、次いでソーダの添加により
pHを８に調整する。ジクロロメタン５０mlで４回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙で濾過し、
蒸発乾固する。沈澱を９５．７５／４．２５のアセトニ
トリル／水混合物２６ml中で再結晶する。２−アミノ−
４−エチルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３
−オキサイド１．２０ｇを得る。 収率＝３８％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ8 Ｈ15Ｎ5 Ｏ（分子量１９７）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ４８．７３ ７．６１ ３５．５３ ８．１２ 実測値 ４８．７９ ７．６４ ３５．５２ ８．２９
【００６１】例１１ ２−アミノ−４−プロピルアミノ−５−クロロ−６−ジ
メチルアミノピリミジン−３−オキサイドの合成
【化４５】 エタノール１５ml中に例１の２−アミノ−４−プロピル
アミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オキサイ
ド１ｇを溶解する。エタノール３５ml中のＮ−クロロス
クシンイミド０．７５ｇの溶液を環境温度において少量
づつ添加する。４時間撹拌の後、反応媒体を蒸発乾固す
る。得られる油を水１０ml中にとりこむ。ソーダの添加
によりpHを８にし、次いでブタノール２０mlで３回抽出
する。ブタノール相を蒸発乾固する。残留物をアセトニ
トリル５ml中で再結晶する。２−アミノ−４−プロピル
アミノ−５−クロロ−６−ジメチルアミノピリミジン−
３−オキサイド０．７ｇを得る。 収率＝６０％分析 ・質量分析スペクトルは一致する。 ・1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルは一致する。 Ｃ9 Ｈ16Ｎ5 ＯＣｌ（分子量２４５．５）の元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｃｌ 計算値 ４３．９９ ６．５２ ２８．５１ ６．５２ １４．４６ 実測値 ４４．１９ ６．５４ ２８．４６ ６．７６ １４．３６
【００６２】処方例 例１ 下記の組成物を調製する。 ・２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノ ピリミジン−３−オキサイド ３．０ｇ ・９５°エタノール ３０．０ｇ ・水 全体を１００．０ｇとする量 この組成物はローションの形をとる。例２ 下記の組成物を調製する。 ・４−アミノ−２−プロピルアミノ−６−ジメチルアミノ ピリミジン−３−オキサイド ２．０ｇ ・プロピレングリコール ２０．０ｇ ・エタノール ３０．０ｇ ・水 全体を１００．０ｇとする量 この組成物はローションの形をとる。これらのローショ
ン１〜２mlを有毛頭皮の脱毛部分に１日１または２回適
用しつつ、４ヶ月にわたって治療する。
フロントページの続き (72)発明者 エリック テラノヴァ フランス国アスニエル，リュ モリス ボカノウスキ 60 (56)参考文献 特開 昭56−150066（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−118372（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501947（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−501558（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/06 C07D 239/50 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理学的に許容できる媒体中に、式 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素原子または
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を表わすが、同時には水素原子を
    表わさず、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素原子、Ｃ
    １〜Ｃ８アルキル基を表わしあるいはピリミジン環の６
    位置に結合する窒素原子とともにＣ３〜Ｃ８複素環を形
    成するが、同時には水素原子を表わさず、Ｘは水素また
    はハロゲン原子を表わし、ＹはＯまたはＯＳＯ３を表わ
    す）を有する化合物およびその生理学的に許容可能な酸
    付加塩の少くとも１つを含有することを特徴とする、薄
    毛化抑制用および毛髪の増殖誘発かつ刺戟用組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
    基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
    ｎ−ブチル、第三ブチル、ヘキシル、オクチル、２−エ
    チルヘキシルのうちから選択し、ハロゲン原子は塩素ま
    たは臭素であり、Ｃ３〜Ｃ８複素環基はモルホリノ、ピ
    ペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４′位置のアルキ
    ル基が炭素原子１〜６個をもつＮ−４′−アルキルピペ
    ラジノ基のうちから選択する、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物は２−アミノ−４−プ
    ロピルアミノ−６−ジメチルアミノピリミジン−３−オ
    キサイドまたはその生理学的に許容できる酸付加塩であ
    る、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 軟膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、
    粉末、貼り薬、含浸ガーゼ、施薬を考慮した無水または
    水性のそれぞれ溶液、乳濁液、小胞状分散液、ローショ
    ン、ゲル、スプレーまたは懸濁液の形をとり、かつ式
    （Ｉ）の化合物は、組成物の全重量に対して０．１〜１
    ０重量％の濃度で存在する、請求項１、２または３に記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】 ローション、ゲル、石けん、シャンプ
    ー、エアロゾルまたはムースの形をとり、また化粧品と
    して許容できる媒体中に式（Ｉ）の化合物を少くとも一
    つ０．０１〜５重量％の濃度にて含有する、請求項１、
    ２または３に記載の化粧品組成物。
  6. 【請求項６】 式 【化２】 〔式中Ｘは水素またはハロゲン原子を表わし、ＹはＯま
    たはＯＳＯ３を表わし、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に
    水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表わすが、同時には
    水素原子を表わさず、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水
    素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を表わしあるいはピリミジン
    環の６位置に結合する窒素原子とともにＣ３〜Ｃ８複素
    環を形成するが、ただし、Ｒ１およびＲ２は同時にＣ１
    〜Ｃ８アルキル基を表わすものとする）に相当する化合
    物，および生理学的に許容しうる酸付加塩。
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