JP3073047B2 - 毛髪の脱落防止並びに発育促進用組成物 - Google Patents

毛髪の脱落防止並びに発育促進用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、毛髪の脱落を防止しか
つその発育を誘導および促進させるために、特に局所適
用に使用されることを目的とする、２−アルキル−４−
アミノ（または２，４−ジアルキル）−ピリミジン−３
−オキシドの誘導体を含有する組成物、並びにその組成
物中に使用される２−アルキル−４−アミノ−ピリミジ
ン−３−オキシドの新規な誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】既に従来の技術において２，４−ジアミ
ノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシドまたは
「ミノキシジル」（“Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ”）はその抗
高圧症薬としての特性のために知られているが、同時に
毛髪の脱落、円形脱毛症、剥離性皮膚炎および脱毛症の
治療における使用のために知られている。
【０００３】本発明者は毛髪の脱落の治療と防止のた
め、特に局所適用に使用される、２−アルキル−４−ア
ミノ−ピリミジン−３−オキシドまたは２，４−ジアル
キル−ピリミジン−３−オキシドの誘導体の特殊な一群
の化合物を含む新規な組成物を見出した。
【０００４】出願人により取り上げられたこれらの化合
物は毛髪の再生および特にその発育の誘導および促進と
脱落の防止のため有効であり、またミノキシジルと反対
に、抗高血圧作用をほとんど示さないかまたは比較的弱
い作用を示す。
【０００５】その上、これらの化合物は化粧品または医
薬品に慣用の媒体中への溶解性を示し、その溶解度は明
かにミノキシジルのそれにまさっている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明はそれ故２−ア
ルキル−４−アミノ（または２，４−ジアルキル）−ピ
リミジン−３−オキシド誘導体の特殊な化合物を含有す
る、毛髪の脱落の治療および防止を目的とする新規な組
成物を対象とする。本発明は同時にこの組成物中に用い
られる２−アルキル−４−アミノ−ピリミジン−３−オ
キシドの新規な誘導体を対象とする。
【０００７】他の一つの対象は本発明の化合物を、毛髪
の脱落の治療処置を目的とする医薬の製造へ利用するこ
とに関する。本発明の他の対象は以下の説明および実施
例を読むことにより明らかになろう。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の組成物の本質的
特徴は、生理学的に許容される媒体中に次式に相当する
少なくとも１種の化合物を含有することである。
【化１１】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 −Ｃ8 の飽和鎖状ア
ルキル基を表わし、Ｒ2 はＣ1 −Ｃ8 の飽和鎖状アルキ
ル基、あるいは−ＮＨＲ3 基（Ｒ3 は水素原子または−
ＣＯＯＲ4 基を表わし、Ｒ4 はＣ1 −Ｃ4 の鎖状アルキ
ル基を表わす）を表わす。
【０００９】Ｘは、（ｉ）
【化１２】 〔式中、Ｒ5 とＲ6 は同一または異なり、Ｃ1 −Ｃ12の
鎖状または分枝鎖の、１つ以上のハロゲン原子により置
換されることもあるアルキル基、Ｃ1 −Ｃ12の鎖状アル
ケニル基、Ｃ3 −Ｃ10のシクロアルキル基または次式に
相当するアリール基またはアラルキル基を表わす。
【化１３】 式中、ｎは０〜４の値をとり、そしてＲ7 および／また
はＲ8 は互いに独立に水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 の低級アル
キル基またはアルコキシ基またはトリフルオロメチル基
を表わす。
【００１０】Ｒ5 とＲ6 はその結合されている窒素原子
と共に次の各基、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジ
ノ、ジヒドロピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、４−アルキルピペラジノ、モル
ホリノ、チアモルホリノ、から成る群より選択される飽
和または不飽和のヘテロ環を形成することができる。〕
【００１１】（ii) −ＯＲ9 基〔Ｒ9 は１つ以上のハロ
ゲン原子により置換されることもある鎖状または分枝鎖
のＣ1 −Ｃ12のアルキル基、Ｃ2 −Ｃ12のアルケニル
基、Ｃ 3 −Ｃ10のシクロアルキル基、Ｃ7 −Ｃ12のアラ
ルキル基、場合により１つまたは２つの基により置換さ
れたフェニル基（置換基は互いに独立にＣ1 −Ｃ6 のア
ルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基である）を表わす〕、
【００１２】（iii)−ＳＲ10基〔Ｒ10は前記に定義され
たＲ9 と同じ意味を有する〕、を表わす。Ｙは酸素原子
または−ＯＳＯＲ3 - 基を表わすが、但しＹが酸素を表
わしかつＸが−ＮＲ5 Ｒ6 基を表わす場合には、Ｒ2 は
Ｃ1 −Ｃ8 の飽和鎖状アルキル基または−ＮＨＣＯＯＲ
4 （Ｒ4 はＣ1 −Ｃ4 の鎖状アルキル基である）を表わ
すことを条件とする。
【００１３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物におい
て、Ｘが
【化１４】 の基を表わす化合物の中で特に好まれるものは、該化合
物において、Ｒ2 がメチル基を表わしかつＸがピペリジ
ノ基を表わす、あるいはＲ2 が−ＮＨＲ3 基を表わし
（Ｒ3 は式（Ｉ）の定義において述べられた意味する）
かつＸが次のアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ｎ−ブチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−
メチルピペラジノ、ベンジルアミノまたはアニリノの中
の１つを表わす、化合物である。
【００１４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物におい
て、Ｘが−ＯＲ9 基を表わす化合物の中で特に好まれる
ものは、該化合物において、Ｒ2がメチル基を表わしか
つＸがエトキシ基を表わす、あるいはＲ2 が−ＮＨＲ3
基を表わし（Ｒ3 は式（Ｉ）において示された意味を有
する）かつＸが次のアルコキシ基、エトキシ、ブトキ
シ、１−メチル−エチルオキシおよび２，４−ジメチル
−フェニルオキシ、を表わす、化合物である。
【００１５】Ｙが酸素原子を表わしかつＲ２が−ＮＨＲ
３基を表わす場合には、式（Ｉ）の化合物は下記の方程
式に従う互変異性体の２種の形で存在する。
【化１５】 媒体の性質に従って、前記の形の１つが他に比べて支配
的である。
【００１６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、化粧品とし
てまたは医薬品として許容される酸の付加塩、例えば硫
酸、塩酸、臭酸、リン酸、酢酸、安息香酸、サリチル
酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マ
レイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ピクリン酸、乳
酸、などの塩に変換されることができる。
【００１７】一般式（Ｉ）の化合物の中で若干の化合物
はそれ自身知られておりかつ抗高圧症薬としてまたは合
成中間体として記載されている。
【００１８】それらは特に米国特許第３ ４６４ ９８
７号および第４ ２８７３３８号明細書に記載されてい
る。あるいは技術文献（Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．２９（１），９８−１０４（１９８１））に引用さ
れている。
【００１９】本発明の他の１つの対象を構成する新規化
合物は次の式（Ｉ′）に相当する。
【化１６】 （式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ2 ，Ｒ1 は前記式（Ｉ）において示
されたものと同じ意味を有するが、但し次のことを条件
とする。）
【００２０】１°）Ｘが
【化１７】 を表わす場合に（Ｒ5 とＲ6 は式（Ｉ）において示され
た同じ意味を有する）、もしＹがＯを表わすならば、Ｒ
1 とＲ2 は互いに独立にＣ1 −Ｃ8 の飽和鎖状アルキル
基を表わす。もしＹがＯＳＯ3 - を表わすならば、Ｒ2
はＮＨ2 を表わさない。
【００２１】２°）ＸがＯＲ9 を表わす場合に（Ｒ9 は
前記に示されたものと同じ意味を有する）、もしＹがＯ
を表わすならば、Ｒ2は前記に定義されたようなＮＨＲ
3 基を表わす。
【００２２】式（Ｉ′）の新規化合物は生理学的に許容
される酸の付加塩の形であることができる。
【００２３】一般式（Ｉ）に相当する本発明の化合物は
次の式（II) の、６の位置で置換されたピリミジン−３
−オキシドの誘導体から得られる。
【化１８】 式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 −Ｃ8 の飽和線状アル
キル基を表わし、Ｒ2 はアミノ基またはＣ1 −Ｃ8 の飽
和線状アルキル基を表わし、Ｚは塩素と臭素の中から選
ばれるハロゲン原子、スルホナート基（例えば、トシラ
ート、ブロシラートまたはメシラート）または求電子性
基（例えば、ハロゲン原子またはニトロ基）により置換
されたフェノキシ基を表わす）。
【００２４】式（II) の化合物は、Ｚ基の性質に応じ
て、次の反応式に従って合成することができる。
【化１９】
【００２５】段階１ ６の位置でヒドロキシル化された式（III)の化合物は式
（IV) のハロゲンまたはスルホナート誘導体に変換され
る。式（IV) 中Ｚ1 はハロゲン原子またはスルホナート
基を表わす。
【００２６】ハロゲン化の方法は古典的なもので、技術
文献（ＪＥＲＲＹ ＭＡＲＣＨ，Ａｄｖｏｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、第５９３
頁）に記載されている。最も多く使用されるハロゲン化
剤はリンのオキシハロゲン化物であり、例えば塩素化用
にはオキシ塩化リンである。
【００２７】用いられるスルホン化法も古典的なもの
で、技術文献（ＪＥＲＲＹＭＡＲＣＨ，Ａｄｖｏｎｃｅ
ｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、第
４４４頁）に記載されている。その方法はスルホン酸ハ
ロゲン化物を、塩基の存在で、式（III)の化合物に反応
させることから成る。
【００２８】段階２ 式（IV) の化合物は有機過酸化物、例えばメタクロロペ
ル安息香酸の作用により、プロトン性または非プロトン
性溶媒、例えばジクロロメタン、の存在で容易にＺ1 基
のパラの位置で酸化される。
【００２９】段階３ 化合物（IV) は、文献特にフランス特許第１ ５１３
７３９号明細書（特にＲ2 がＮＨ2 を表わす場合）に記
載されている古典的な方法に従って、求電子性基を持つ
フェノキシ基Ｚ2 により置換されることができる。
【００３０】段階４ 段階３の結果として生成する化合物（Ｖ）は、フランス
特許第１ ５１３ ７３９号明細書に記載の方法に従っ
て、有機過酸の作用によりＺ2 基のパラ位置で酸化され
る。
【００３１】式（ＩＡ）に相当する本発明に従う特殊な
化合物は、
【化２０】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｒ6 は前記一般式（Ｉ）に
おいて示された意味を有する〕式（II）の化合物にアミ
ン
【化２１】 を反応させることにより得られる。
【００３２】反応は、溶媒（アルコール、特にエタノー
ルであってよい）の存在で、または反応体としてかつ同
時に溶媒として役立つアミンの存在で、２０〜１５０℃
の範囲内の温度において、米国特許第３ ６４４ ３６
４号および第３ ４６４ ９８７号明細書（この場合Ｚ
はフェノキシ基を表わす）に記載の方法に従って行われ
る。
【００３３】この化合物の製造は次の図式により表わさ
れることができる。
【化２２】
【００３４】式（ＩＢ）の本発明に係る特殊な化合物
は、
【化２３】 アルコラートＲ9 Ｏ- Ｗ+ （Ｒ9 は式（Ｉ）において示
された同じ意味を有しかつＷはナトリウム、カリウムま
たはリチウムのようなアルカリ金属を表わす）の適合す
るアルコール中の溶液を式（II) （この場合Ｚは塩素ま
たは臭素あるいは求電子性基により置換されたフェノキ
シ基を表わす）に反応させることにより得られる。
【００３５】ヨーロッパ特許第５７５４６号明細書に記
載されたようなＷｉｌｌｉａｍｓｏｎの方法が４０〜１
００℃の間に含まれる温度で適用される。
【００３６】この化合物の製造は次の図式で表わすこと
ができる。
【化２４】
【００３７】式（ＩＢ）の化合物は次の図式により表わ
される他の１つの方法に従って得ることができる。
【化２５】
【００３８】この方法は式（VI) の化合物（この場合Ｒ
2 ，Ｒ1 およびＺは式（II) において示された同じ意味
を有する）にＷｉｌｌｉａｍｓｏｎの反応を実施して式
（VII)の６位置のアルコキシル誘導体を得ることから成
る。後者は次に選択的に３位置で温和な有機過酸、例え
ばメタクロロペル安息香酸またはマグネシウムモノペル
フタラートにより酸化される。
【００３９】式（ＩＢ）の化合物は、一般的に、Ｂ2 の
行程によるとより到達し易く、特に６位置に立体障害の
あるアルコラート（例えば、イソプロピラート）の分岐
のある場合にそうである。
【００４０】式（ＩＣ）の本発明に係る特殊な化合物
は、
【化２６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ10は前記に示された意味を
有する。〕式（II) の化合物に式Ｒ10Ｓ- Ｗ+ （Ｒ10お
よびＷ+ は前記と同じ意味を有する）のチオラートを、
エーテル類の中から選ばれた溶媒（好ましくはエチレン
グリコールのモノ−またはジメチルエーテル）の存在
で、５０〜１５０℃程度の温度で反応させることにより
得られる。
【００４１】反応は文献（Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｔｈｅ
Ｐｙｒｖｉｍｉｄｉｎｅ，第１６巻、補遺II、第VI
章、Ｆ項）記載の古典的方法に従って行われる。
【００４２】この化合物の製造は次の図式Ｃにより表わ
すことができる。
【化２７】
【００４３】式（Ｉ）においてＹが酸素原子を表わす、
前記のいろいろな方法で得られた式（Ｉ）の本発明によ
る特殊な化合物は以下に定義される式（ＩＤ）のそれら
のＯ−サルフェート同族体に、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８３，２６，Ｐ．１７９１−１７９３）に
記載された古典的な方法に従って、化学的サルフェート
化により変換されることができる。
【００４４】サルフェート化の反応体として三酸化硫黄
−ピリジン、三酸化硫黄−トリエチルアミンまたは三酸
化硫黄−エチルジイソプロピルアミンの錯体が使用され
る。
【００４５】使用される溶媒は好ましくはジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、クロロホルムまたはそれら
の二元混合物である。温度は約０〜２５℃であり、そし
て反応時間は１時間と２４時間の間で変る。
【００４６】そのようにして得られる式（ＩＤ）の化合
物の製造は次の図式により表わすことができる。
【化２８】
【００４７】一般式（Ｉ）においてＹが酸素原子を表わ
しかつＲ2 がアミノ基−ＮＨ2 を表わす、本発明による
式（Ｉ）の化合物は下記に定義されたような式（ＩＥ）
のそれらのカルバメート同族体に変換されることができ
る。
【００４８】化合物（ＩＥ）は文献（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，
Ａｄｖａｎｃｅｄ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，第３版、Ｐ．３７０）の古典的製法に従って、次の
図式に表わされるように、ピリジンのような第３級アミ
ンの存在でアルキルクロロホルミアートの作用により製
造される。
【化２９】
【００４９】式（ＩＥ）の化合物はアルコール性カセイ
カリ液で容易に加水分解され、そして式（Ｉ）において
Ｙが酸素原子を表わしかつＲ2 がアミノ基−ＮＨ2 を表
わす、それらの前駆物質を再び生成することができる。
【００５０】本発明に従う式（ＩＥ）の化合物は、下記
に定義される式（VIII) を有するオキサジアゾロピリミ
ジノンの合成のための中間体を構成することができる。
【化３０】 （式中、Ｒ1 とＸは一般式（Ｉ）において示された意味
を有する。）
【００５１】化合物（VIII) は式（ＩＥ）のカルバメー
ト誘導体の、文献（Ｊ．Ｃ．ＭＵＬＬＥＲ，Ｈｅｌｖｅ
ｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，第６６巻、１９
８３、Ｐ．６６９−６８２）に記載の方法に従って、環
化−内部脱離により得られる。
【００５２】式（VIII) の化合物およびその化粧品およ
び医薬品として許容される酸付加塩は新規でありかつ本
発明の他の１つの対象を構成する。それらは広範な用途
にそして特に毛髪の脱落の治療と予防およびその再生の
促進のために用いられることができる。
【００５３】本発明に従うこれらの組成物は、生理学的
に許容される媒体中に少なくとも１種の式（Ｉ）に相当
する化合物または生理学的に許容される酸付加塩を含
み、化粧品および医薬品の分野、特に局所適用に使用さ
れることができる。それらは毛髪の脱落そして特に円形
脱毛症、禿頭症並びに剥離性皮膚炎の治療と予防および
毛髪再生の促進を目的としている。
【００５４】これらの組成物は生理学的に許容される媒
体として、化粧品用にせよ、医薬用にせよ、局所適用に
適し、そして有効物質と相容性のあるすべての媒体を含
むことができる。
【００５５】本発明の化合物は、溶解状態にせよ、分散
状態、特にミクロン的微粒化の分散状態にせよ、これら
の媒体中に存在することができる。
【００５６】医薬として使用される目的の組成物は軟
膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、スタンプ
剤、含浸タンポン、溶液、乳液、小胞状懸濁液、ローシ
ョン、ゲル、スプレイあるいは懸濁剤の形で存在する。
それらは臨床医の指示に従って、無水物でも含水物でも
あり得る。
【００５７】本発明の化合物は医薬用組成物中に０．１
〜１０重量％の、そして特に０．２〜５重量％の範囲内
の濃度で存在する。
【００５８】化粧品用組成物は特にローション、ゲル、
石けん、シャンプー、エアゾールまたはムースの形で使
用されるように用意されており、そして化粧品として許
容される支持体の中に式（Ｉ）の化合物またはその酸付
加塩のそれぞれ少なくとも１種を含有している。
【００５９】これらの組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃
度は、好ましくは、０．０１〜５重量％、そして特に
０．０５〜３重量％の間に含まれる。
【００６０】本発明組成物は化粧品または医薬品に慣用
されているいろいろな添加剤および特に有効物質、例え
ば、チアモルホリノンおよびその誘導体または尿素のよ
うな保湿剤、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステアミン、およびそれらの誘導体、チオキソ
ロンのような過剰皮脂防止剤を含有することができる。
【００６１】本発明組成物はまた毛髪の再生および／ま
たは脱落の防止に関するその作用を改良する化合物を配
合されることができる。前記の化合物は例えば次のよう
なものである。 −ニコチン酸エステル、より詳しくはＣ1 −Ｃ6 アルキ
ルのニコチネートそして特にメチルニコチネートまたは
ベンジルニコチネート。 −従来の技術においてよく知られているステロイド系お
よび非ステロイド系の抗炎症薬そして特にヒドロコルチ
ゾン、その塩および誘導体、ニフルミン酸。 −レチノイドおよび特にｔ−トランスレチノイン酸、例
えばトレチノイン、イソトレチノイン、レチノールまた
はビタミンＡおよびその誘導体、例えば、アセテート、
パルミネートまたはプロピオネート、モトレチニド、エ
トレチネート、亜鉛のｔ−トランスレチノエート。 −抗菌薬、特にマクロライド、ピラノシドおよびテトラ
サイクリンそして特にエリスロマイシンの中から選ばれ
たもの。 −カルシウムの拮抗薬、例えば特にシンナリジンおよび
ジルチアゼム。−ホルモン、例えばエステリオールまた
は類似体あるいはチロキシンおよびその塩。 −抗アンドロゲン薬、例えばオキセンドロン、スピロノ
ラクトン、ジエチルスチルベストロール。 −ＯＨラジカル捕捉剤、例えばジメチルスルホキシド。
【００６２】また本発明の化合物と共に、場合により他
のものと混合して、例えば３−メチル−７−クロロ−
１，２，４−２Ｈベンゾチアジアジン−１，１−ジオキ
シドに相当するジオキシド、スピロキサゾンまたは７−
（アセチルチオ）−４′，５′−ジヒドロスピロ〔アン
ドロスト−４−エン−１７，２′−（３′Ｈ）フラン〕
−３−オン、レシチンのようなホスホリピド、リノール
酸およびリノレン酸、サリチル酸およびフランス特許第
２ ５８１ ５４２号明細書に記載のその誘導体、そし
て特にベンゼン環の５位置に２〜１２の炭素を有するア
ルカノイル基を持つサリチル酸誘導体、ヒドロキシカル
ボン酸またはケトカルボン酸およびそれらのエステル、
ラクトンおよびそれらの相当する塩、アントラリンまた
は１，８，９−トリヒドロキシ−アントラセン、カロチ
ノイド、５，８，１１，１４−エイコサテトレン酸また
は５，８，１１−エイコサトリイン酸、それらのエステ
ルおよびアミドなどのような化合物を配合することがで
きる。
【００６３】本発明の化合物は同様に界面活性剤、特に
非イオン性および両性の界面活性剤の中から選択される
ものに配合されることができる。非イオン性界面活性剤
の中から、特にフランス特許第１ ４７７ ０４８号、
第２ ０９１ ５１６号、第２ １６９ ７８７号、第
２ ３２８ ７６３号、第２ ５７４ ７８６号明細書
に記載のポリヒドロキシプロピルエーテル、１〜１００
モルのエチレンオキシドそして好ましくは５〜３５モル
のエチレンオキシドを含むオキシエチレン化（Ｃ8 −Ｃ
9 ）アルキルフエノール、次式
【化３１】 Ｃn Ｈ2n+1（Ｃ6 Ｈ10Ｏ5 ）x Ｈ （Ａ） 〔式中、ｎは８から５までまたｘは１から１０まで変
る〕、のアルキルポリグリコシドが挙げられる。
【００６４】両性界面活性剤の中から、特にＣＴＦＡ辞
典、第３版、１９８２に定義されているアンホカルボキ
シグリシネートおよびアンホカルボキシプロピオネート
で、特にＭＩＲＡＮＯＬ社により商品名 ＭＩＲＡＮＯ
Ｌレジスタで販売されているものが挙げられる。
【００６５】本発明の化合物は、再生に関する作用を改
良しかつ同時に化粧品の観点からも有益な性質を提供す
る支持体、例えばアルキレングリコールのアルキルエー
テル、特にＣ1 −Ｃ4 のアルキルの、Ｃ1 −Ｃ4 のアル
キレンのグリコール、またはジアルキレングリコール、
好ましくはＣ1 −Ｃ4 のジアルキレングリコール、エチ
ルアルコールおよび水などの三元揮発性混合物中に導入
されることができ、そのグリコール溶媒は特にエチレン
グリコールのモノエチルエーテル、プロピレングリコー
ルのモノメチルエーテル、ジエチレングリコールのモノ
メチルエーテルである。
【００６６】本発明の化合物は同様にゲル化または増粘
された支持体、例えば、キサンタンガムやセルロース誘
導体のようなヘテロビオポリサッカライドによりゲル化
された本質的に水性の支持体、ポリヒドロキシエチルア
クリレートまたはメタクリレートによりゲル化されたヒ
ドロアルコール性支持体、あるいは特に多官能剤により
架橋されたポリアクリル酸（例えば、グッドリッチ社よ
り販売されているＣａｒｂｏｐｏｌ）により増粘された
本質的に水性の支持体などの中に導入されることができ
る。
【００６７】この組成物は同様に防腐剤、安定剤、ｐＨ
調節剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶＡおよびＵＶＢの
濾光剤、酸化防止剤（例えば、α−トコフエノール、ブ
チルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエ
ン）を含有することができる。
【００６８】生理学的に許容される媒体は水、または水
と溶媒の混合物、あるいは数種の溶媒の混合物により構
成されることができる。前記の溶媒は化粧品または医薬
品として許容される有機溶媒の中から選ばれ、そして特
にＣ1 −Ｃ4 の低級アルコール（例えば、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコー
ル）、アルキレングリコール、アルキレングリコールお
よびジアルキレングリコールのアルキルエーテル（例え
ば、エチレングリコールのモノエチルエーテル、プロピ
レングリコールのモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールのモノメチルエーテル）の中から選択される。溶
媒が存在する場合には、それは組成物の全重量につき１
〜８０重量％の範囲に含まれる割合にある。
【００６９】生理学的に許容される媒体は化粧品または
医薬品に慣用の増粘剤の助けにより濃厚化することがで
き、そして特にヘテロビオポリサッカライド、例えばキ
サンタンガム、スクレログルカン、セルロースエーテル
のようなセルロース誘導体、架橋または非架橋のアクリ
ルポリマーが挙げられる。
【００７０】これらの増粘剤は組成物の全重量につき
０．１〜５重量％、そして特に０．４〜３重量％の範囲
内の割合に存在することが好ましい。
【００７１】本発明はまた毛髪または頭皮の美容的処置
方法を対象とし、該方法は髪の美観を改良することを目
的として上記に定義されたような少なくとも１種の組成
物をそれに適用することから成る。
【００７２】本発明の他の１つの対象は、毛髪の発育を
誘導または促進しかつその脱落を防止するという効果を
有する医薬の製造のために、前記に定義されたような式
（Ｉ）の化合物を含有する組成物を使用することから成
る。
【００７３】その処置は主として人の有毛頭皮の脱毛症
の区域の上に、前記に定義されたような組成物を適用す
ることから成る。
【００７４】特に好まれる適用方法は脱毛症の区域の上
に前記組成物１〜２ｇを１日に１〜２回適用の頻度で、
毎週１〜７日の間そしてそれを１〜６か月の間続けて適
用することから成る。
【００７５】これらの組成物は特に円形脱毛症、毛髪の
脱落、剥離性皮膚炎の治療に使用される。
【００７６】
【実施例】以下の例は本発明を例示する目的のものであ
るが、制限的性格を付与するものではない。
【００７７】
【製造例】例１ ２−メチル−４−アミノ−６−（Ｎ−
メチルピペラジノ）−ピリミジン−３−オキシド 第１部 ２−メチル−４−アミノ−６−クロロ−ピリミ
ジンの製造 ７２０ｍｌのオキシ塩化リン中に１５０ｇ（１．２モ
ル）の２−メチル−４−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリ
ミジン無水物をよく攪拌しながら少しづつ加える。５時
間の間軽く還流させる。黄色の溶液を得る。２０℃に冷
却の後、生成した沈殿を吸引濾過する。濾液を殆ど乾燥
するまで蒸発させて、油状の残留液を回収する。この油
状の残液を少しづつ、５００ｇの氷の上に攪拌しながら
かつ受器を氷の中で冷却しながら注ぐ。ある時間後得ら
れた溶液の中に、少しづつ沈殿を導入する。その添加は
発熱的であり、氷浴の中で冷やすことが必要である。溶
解は完全である。その溶液を０℃に冷やしてから、２０
％アンモニア水（８５０ｍｌ）の添加によりｐＨ８まで
アルカリ性にする。生成物は非常に濃厚になる。吸引分
離してから、濾紙上で１００ｃｃの塩化ナトリウム１０
％水溶液で洗い、次に２００ｍｌの水で洗う。かくして
１４４．２ｇの粗生成物を得て、それをアセトニトリル
中で再結晶させる。融点１９１℃の純生成物９７ｇ
（０．６７６モル）を回収する。再結晶した生成物の収
率は５６．３％である。Ｃ5 Ｈ6 Ｎ3 Ｃｌの元素分析
値，分子量＝１４３．５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４１．８１ ４．１８ ２９．２７ ２４．７４ 測定値 ４１．７０ ４．２５ ２９．３９ ２４．６４ 質量スペクトルおよびＮＭＲ13Ｃ（核磁気共鳴）スペク
トルは期待の構造に一致している。
【００７８】第２部 ２−メチル−４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−３
−オキシドの製造 ５０．２３ｇ（０．３５モル）の２−メチル−４−アミ
ノ−６−クロロ−ピリミジンを７００ｍｌのメタノール
中に一部溶解させる。０℃に冷やしてから、よく攪拌し
ながら、１３１．７ｇ（０．４２モル）の約５５％のｍ
−クロロペル安息香酸を、温度が５℃以下に留まるよう
に少しつづ導入する。導入の完了後、５℃以下にまた３
時間保ち、次に室温に戻す。２０℃に４時間おいた後、
もはや始めの生成物の痕跡も残っていない。夜の間冷凍
庫に放置する。翌日、吸引分離し、その沈殿を３０ｍｌ
の冷たいメタノールで洗う。それを１２０ｍｌの冷やし
たメタノール中に攪拌しながら再び戻す。吸引分離し、
乾かす。かくして融点＝１９１℃の純生成物２７．４ｇ
を得る。メタノール性の母液を約２００ｍｌに濃縮して
２番品を回収する。その沈殿を吸引分離して、１０ｍｌ
の冷メタノールで洗い、次にそれを２５０ｍｌのエチル
エテールの中に攪拌しながら溶解して、それが含むｍ−
クロロ安息香酸を除き、そして最後に２５ｍｌの冷メタ
ノール中に溶解する。かくして融点＝１９１℃の純生成
分５．４３ｇを回収する。総収率は５８．８％である。
Ｃ5 Ｈ6 Ｎ3 ＯＣｌの元素分析値，分子量＝１５９．５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｃｌ 計算値 ３５．６１ ４．１５ ２４．９２ １４．２４ ２１．０７ （０．５ｍＨ2 Ｏを含む） 測定値 ３５．１５ ４．２６ ２４．８２ １４．８８ ２０．８０ 質量スペクトルおよびＮＭＲ13Ｃスペクトルは期待の構
造に一致している。
【００７９】第３部 ２−メチル−４−アミノ−６−（Ｎ−メチルピペラジ
ノ）−ピリミジン−３−オキシドの製造 冷却器、温度計、磁気攪拌機およびアルゴン導入口を備
えた５０ｍｌの三つ口フラスコの中に、本例の第２部に
より製造された２−メチル−４−アミノ−６−クロロ−
ピリミジン−３−オキシド３ｇを３０ｍｌのＮ−メチル
ピペラジン中に懸濁させて入れる。その反応液をアルゴ
ン雰囲気の下に７０℃で３時間３０分の間攪拌する。反
応液を蒸発乾固させてから、次にその残渣をシリカゲル
上でエチルアセタート／メタノールの溶離勾配を用いて
クロマトグラフにかける。蒸発の後、固体の粗生成物を
得て、それをアセトニトリル−水（９７−３）の混合液
中で再結晶させる。収率 ３５％ 融点 ２００℃ Ｃ10Ｈ17Ｎ5 Ｏの元素分析値，分子量＝２２３ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５３．５９ ７．６４ ３１．２６ ７．５０ （０．５ｍ水を含む） 測定値 ５３．５９ ７．６６ ３１．４３ ７．２９ ＮＭＲ 1Ｈスペクトルおよび質量スペクトルは期待の構
造に一致している。
【００８０】例２ ２−メチル−４−アミノ−６−エト
キシ−ピリミジン−３−オキシド 操作方法 冷却器、温度計、磁気攪拌機およびアルゴン
導入口を備えた５０ｍｌの三つ口フラスコの中で、０．
４８ｇのナトリウムを４５ｍｌのエタノール中に溶解さ
せる。例１の第２部により製造された２−メチル−４−
アミノ−６−クロロ−ピリミジン−３−オキシド３ｇを
加えてから、その反応液を２５時間３０分の間還流させ
る。その不均一混合物を蒸発乾固させる。残渣をシリカ
ゲルカラム上でエチルアセタート−メタノールの溶離勾
配を用いて精製する。蒸発の後、固体の粗生成物を得
て、それをアセトニトリル中で再結晶させる。収率
２３％ 融点 １５７℃ Ｃ7 Ｈ11Ｎ3 Ｏ2 の元素分析値，分子量＝１６９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値 ４９．７０ ６．５１ ２４．８５ １８．９３ 測定値 ４９．６４ ６．５７ ２４．９５ １８．９４ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８１】例３ ２−メチル−４−アミノ−６−
（２，４−ジメチルフエニル）オキシ−ピリミジン−３
−オキシド 例２に記載の操作方法に従い、２，４−ジメチルフエノ
ールと共に処理する。 温度 ７５℃ 時間 ２４時間 アセトニトリル中で再結晶 収率 ３７％ 融点 １５９℃ Ｃ13Ｈ15Ｎ3 Ｏ2 の元素分析値，分子量＝２４５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値 ６３．６７ ６．１２ １７．１４ １３．０６ 測定値 ６３．５２ ６．１７ １７．１８ １３．３０ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８２】例４ ２−メチル−４−アミノ−６−（１
−メチル）エチルオキシ−ピリミジン−３−オキシド 第１部２−メチル−４−アミノ−６−（１−メチル）エ
チルオキシ−ピリミジンの製造 操作方法 冷却器、温度計、アルゴン導入口および磁気
攪拌機を備えた２５０ｍｌの三つ口フラスコの中で、
１．８ｇのナトリウムを１５０ｍｌのイソプロパノール
中に溶解させる。例１の第１部により製造された２−メ
チル−４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン１０ｇ
（６．９７・１０-2モル）を加えてから、その反応液を
アルゴン雰囲気の下に２４時間還流させる。その不均一
混合物を蒸発乾固させる。固体残渣を最少量のエチルア
セタート中に溶解させてから、あらかじめシリカをいっ
ぱい詰めたフリットガラス濾板で濾過する。その濾液を
次に蒸発乾固させる。沈殿物を冷やした石油エーテルに
溶解させる。かくして５．１ｇを得る。 収率 ４４％ 融点 １０６℃ Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏの元素分析値，分子量＝１６７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５６．９７ ７．８１ ２４．９２ １０．２８ （０．０８モル水を含む） 測定値 ５７．０４ ７．８６ ２５．０４ １０．２０ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８３】第２部 ２−メチル−４−アミノ−６−（１−メチル）エチルオ
キシ−ピリミジン−３−オキシドの製造 操作方法 冷却器、温度計および磁気攪拌機を備えた５
０ｍｌの三つ口フラスコの中に、２ｇ（１．２・１０-2
モル）の２−メチル−４−アミノ−６−（１−メチル）
エチルオキシ−ピリミジンを３０ｍｌのエタノール中に
懸濁させて入れる。０℃に冷やしてから、メタクロロペ
ル安息香酸（２当量）を小さなへらで加える。０〜５℃
で４時間攪拌する。その反応液をエチルアセタート−メ
タノールにより溶離勾配を用いてシリカゲルカラム上で
精製する。蒸発の後、固体の粗生成物を得て、これをト
ルエン中で再結晶させる。 収率 ６５％ 融点 １４０℃ Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 の元素分析値，分子量＝１８３ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５１．４４ ７．１８ ２２．５１ １８．８６ （０．２モル水を含む） 測定値 ５１．５１ ７．３０ ２２．６２ １８．４５ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８４】例５ ２−メチル−４−アミノ−６−ブト
キシ−ピリミジン−３−オキシド 第１部 ２−メチル−４−アミノ−６−ブトキシ−ピリミジンの
製造 例４第１部に記載の操作に従ってブタノールと共に処理
する。 温度 ９０℃ 時間 ３時間 石油エーテル−アセトン混合物中での再結晶 収率 ６９％ 融点 ９２℃ Ｃ9 Ｈ15Ｎ3 Ｏの元素分析値，分子量＝１８１ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値 ５９．６７ ８．２９ ２３．２０ ８．８４ 測定値 ５９．９４ ８．３１ ２３．２９ ９．０２ ＮＭＲ 1Ｈ スペクトルおよび質量スペクトルは期待の
構造に一致している。
【００８５】第２部 ２−メチル−４−アミノ−６−ブトキシ−ピリミジン−
３−オキシドの製造 例４第２部に記載の操作方法に従って２−メチル−４−
アミノ−６−ブトキシ−ピリミジンと共に処理する。 温度 ０−１０℃ 時間 ６時間 シクロヘキサン中での再結晶 収率 ４６％ 融点 ９４℃ Ｃ9 Ｈ15Ｎ3 Ｏ2 の元素分析値，分子量＝１９７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ５２．８８ ７．７４ ２０．５６ １８．８０ （０．４モル水を含む） 測定値 ５２．８３ ８．００ ２０．６１ １８．７７ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８６】例６ ２−メチル−４−エトキシカルボニ
ルアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシド 操作方法 冷却器、温度計、磁気攪拌機および添加用ア
ンプルを備えた５０ｍｌの三つ口フラスコの中に、２ｇ
（９．６・１０-3モル）の２−メチル−４−アミノ−６
−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシドを、分子ふる
いの上であらかじめ乾燥した２０ｍｌのジクロロメタン
の中に懸濁させて入れる。１．１当量の、あるいは１．
５ｍｌのトリエチルアミンを加える。反応液を０℃に冷
やしてから、一滴づつ１．１当量の、あるいは１ｍｌの
エチルクロロホルミアートを加える。室温（２０℃）に
戻してから、４時間攪拌する。反応液に１０ｍｌの水を
加える。有機相を次の媒体で抽出する。 −１０ｍｌの１％塩酸、 −１ｍｌの１％炭酸ナトリウム溶液、 −２×１０ｍｌの水。 次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾紙上で濾過の後、
その溶液を蒸発する。白い沈殿物を得る。収量＝１．８
ｇ。その沈殿物を９ｍｌの水の中で再結晶させる。収量
＝１．４ｇ。 収率 ５２％ 融点 １３４℃ Ｃ13Ｈ20Ｎ4 Ｏ3 の元素分析値，分子量＝２８０ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値 ５５．７１ ７．１４ ２０．００ １７．１４ 測定値 ５５．７５ ７．２１ ２０．１６ １７．３４ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致している。
【００８７】例７ ２−メチル−４−アミノ−６−ピペ
リジノ−３−スルホオキシ−ピリミジニウムヒドロキシ
ドの分子内塩 第１の方法 ３．４２ｍｌ（０．０２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンの、氷の中で冷やした２５ｍｌのクロロ
ホルム中溶液に攪拌しながら０．６６６ｍｌ（０．０１
モル）のクロロスルホン酸を加える。３０分待った後
に、例１に従って製造された１．０４ｇ（０．００５モ
ル）の２−メチル−４−アミノ−６−ピペリジノ−ピリ
ミジン−３−オキシドを加えてから、それを窒素下で１
５°〜２０℃に４時間３０分の間保つ。溶媒を蒸発させ
る。その残渣を少量の水に溶解させると、白色の生成物
を結晶させるので、それを濾別する。ＤＭＦ−水混合物
中で再結晶の後、１．３ｇの純分子内塩を得るが、これ
は２３５℃で分解する。収率は９０．２％である。 Ｃ10Ｈ16Ｎ4 Ｏ4 Ｓの元素分析値，分子量＝２８８ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 ４１．６６ ５．５５ １９．４５ ２２．２２ １１．１１ 測定値 ４１．４９ ５．５９ １９．４６ ２２．１１ １１．０８ 質量スペクトルおよびＮＭＲ 1Ｈスペクトルは期待の構
造に一致している。
【００８８】第２の方法 １．０４ｇ（０．００５モル）の２−メチル−４−アミ
ノ−６−ピペラジノ−ピリミジン−３−オキシドの１５
ｍｌのＤＭＦ中懸濁液の中に、３．１８ｇ（０．０２モ
ル）の三酸化硫黄−ピリジン錯体を攪拌しながら加え
る。６時間の間周囲温度に保つ。得られた溶液を６０ｇ
の氷水により希釈する。得られた白い沈殿物を濾別し、
それを冷水で洗う。ＤＭＦ−水混合物中で再結晶の後、
１．１ｇの純分子内塩で、２３５℃で分解するものを得
る。収率は７６．４％である。
【００８９】例８ ２−メチル−４−アミノ−６−ジメ
チルアミノ−３−スルホキシ−ピリミジニウムヒドロキ
シドの分子内塩 ０．７２ｍｌ（０．００４２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンの、氷の中で冷した１２ｍｌのクロ
ホルム−ジメチルホルムアミド１−１混合物中溶液に攪
拌しながら０．１３３ｍｌ（０．００２モル）のクロロ
スルホン酸を加える。３０分待った後、例２に従って製
造された０．１６８ｇ（０．００１モル）の２−メチル
−４−アミノ−６−ジメチルアミノ−ピリミジン−３−
オキシドを加えてから、それを窒素下で５°〜１０℃の
間に７時間保つ。溶媒を蒸発させる。その残渣を少量の
水に溶解させると、白色の生成物を結晶させるので、そ
れを濾別する。ＤＭＦ−水 混合物中で再結晶の後、
０．１１ｇの純分子内塩を得るが、これは２２６℃で分
解する。収率は４４．３％である。 Ｃ7 Ｈ12Ｎ4 Ｏ4 Ｓの元素分析値，分子量＝２４８ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 ３３．８７ ４．８４ ２２．５８ ２５．８１ １２．９０ 測定値 ３３．９０ ４．９０ ２２．６７ ２６．００ １２．８４ 質量スペクトルおよびＮＭＲ 1Ｈスペクトルは期待の構
造に一致している。
【００９０】例９ ２，４−ジメチル−６−ピペリジノ
−ピリミジン−３−オキシド 第１部 ２，４−ジメチル−６−クロロ−ピリミジンの製造 操作方法 温度計、冷却器および磁気攪拌機を備えた２
５０ｍｌの三つ口フラスコの中に、２０ｇ（１６．１・
１０-2モル）の２，４−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピ
リミジンの１５０ｍｌオキシ塩化リン中懸濁液を導入す
る。１．５時間９０℃に加熱する。次にその液を冷却さ
せてから、蒸発乾固させる。その残渣は周囲温度で結晶
しているが、それを少しづつ、あらかじめ塩化ナトリウ
ムを含む氷浴中で−５℃に冷やされたジクロロメタン
（２００ｍｌ）と１０％アンモニア水（３００ｍｌ）か
ら成る二成分混合物に加える。その混合物を冷却しなが
ら１／２時間攪拌してから、次に有機相をデカンテーシ
ョンにより分離し、中性になるまで水で洗い、次に硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過してから蒸発させる。得
られた黄色の液体をジクロロメタン−メタノール（９９
／１）の溶離系と共にシリカをいっぱい詰めたフリット
ガラスの上で濾過する。収集された純画分を蒸発させ
る。１６．４ｇの、持続する香りのある無色の液体を得
たが、それは冷蔵庫の中で結晶する。 収率 ７１％ Ｃ6 Ｈ7 ＣｌＮ2 の元素分析値，分子量＝１４２．５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ５０．５３ ４．９１ １９．６５ ２４．９１ 測定値 ５０．６１ ４．８８ １９．５５ ２４．９４ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃ スペクトルおよび質量スペクトルは
期待の構造に一致する。
【００９１】第２部 ２，４−ジメチル−６−クロロ−ピリミジン−３−オキ
シドの製造 温度計と磁気攪拌機を備えた５００mlの三つ口フラスコ
の中で、２０ｇ（１４．０３・１０-2モル）の２，４−
ジメチル−６−クロロ−ピリミジンを３００mlのジクロ
ロメタンの中に溶解させる。５℃に冷やしてから、次に
６５．３ｇの５５％のメタクロロペル安息香酸（または
１．５当量）を一定の割合で加える。反応液をそれから
２４時間周囲温度（２５℃）で攪拌し、次にフリット３
の上で濾過する。その濾液を６％カセイソーダ水溶液１
５０mlで洗い、次に再び中性に戻すため２×５０mlの水
で洗う。それを次に硫酸ナトリウムの上で乾燥し、次に
濾紙で濾過してから、蒸発させる。粗塊状物をｎ−ヘキ
サン中で再結晶させる。 収量 １０．８９ｇ 収率 ４９％ 融点 １００℃ Ｃ6 Ｈ7 Ｎ2 ＯＣｌの元素分析値，分子量＝１５８ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｃｌ 計算値 ４５．００ ４．４８ １７．５０ １０．８３ ２２．１８ （０．８モルＨ2 Ｏを含む） 測定値 ４５．０７ ４．４２ １７．５９ １０．９７ ２２．１５ ＮＭＲ13Ｃおよび質量スペクトルは期待の構造に一致し
ている。
【００９２】第３部 ２，４−ジメチル−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−
オキシドの製造 温度計、冷却器および磁気攪拌機を備えた２５０mlの三
つ口フラスコの中に１００mlのピペリジンを入れ、次に
１３．５ｇ（８．５１・１０-2モル）の２，４−ジメチ
ル−６−クロロ−ピリミジン−３−オキシドを、６０℃
以上に発熱が進まないようにして、一定の割合に加え
る。次に反応液を周囲温度に戻らせる。それから塩酸ピ
ペリジニウムを混合物から濾過により除いてから、その
濾液を蒸発乾固させる。得られた油状物は周囲の条件で
速やかに結晶する。その結晶塊を最少量のエタノールに
溶解させてから、次に熱を加えないでエチルエーテルを
加えて沈殿を生じさせる。１／２時間攪拌してから沈殿
物を濾別してから、吸引して液を除く。最後に９０ジタ
ロメタン−１０メタノールの溶離液系と共にシリカゲル
上で濾過すると白い結晶体を得させる。 収量 ６．５ｇ 収率 ３７％ 融点 １３７℃ Ｃ11Ｈ17Ｎ3 Ｏの元素分析値，分子量＝２０７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 ６３．２１ ８．２３ ２０．１１ ８．５２ （０．１モルＨ2 Ｏを含む） 測定値 ６３．１９ ８．２０ ２０．０１ ８．５７ ＮＭＲ 1Ｈ，13Ｃおよび質量スペクトルは期待の構造に
一致している。
【００９３】例１０ ２，４−ジメチル−６−ピペリジ
ノ−３−スルホオキシ−ピリミジウムヒドロキシドの分
子内塩 例９により製造された１．０３５ｇの２，４−ジメチル
−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシドを用い
て、例７に記載の第１の方法の操作手順に従う。反応時
間は２時間３０分であり、そして温度は０℃と５℃の間
に維持される。得られた生成物は、ジメチルホルムアミ
ド−水の混合物中で再結晶させられ、製品は２０２℃で
分解する。収率は６９．６％である。Ｃ11Ｈ37Ｎ3 Ｏ4
Ｓの元素分析値，分子量＝２８７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｓ 計算値 ４５．５３ ５．９７ １４．４９ ２２．９６ １１．０４ （０．１６ｍのＨ2 Ｏを含む） 測定値 ４５．６０ ５．９８ １４．４１ ２２．９６ １１．１０ 質量スペクトルおよびＮＭＲ 1Ｈスペクトルは期待の構
造に一致している。
【００９４】例１１ ２，４−ジメチル−６−エトキシ
−ピリミジン−３−オキシド 操作方法 冷却器、温度計、磁気攪拌機およびアルゴン
導入口を備えた５０mlの三つ口フラスコの中で、０．３
２ｇ（１．１当量）のナトリウムを３０mlの無水アルコ
ールに溶解させる。例９の第２部により製造された２ｇ
（０．０１２６モル）の２，４−ジメチル−６−クロロ
−ピリミジン−３−オキシドを加えて、周囲温度で２時
間１５分攪拌する。反応液を塩酸性エタノールで中性に
する。蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルのカラムの上
でエチルアセタート−メタノール混液を溶離液として用
いて精製する。蒸発の後、固体の粗生成物を得て、これ
をヘキサン中で再結晶させる。 収量 ８１％ 融点 １０１℃ Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ2 の元素分析値，分子量＝１６８ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 理論値 ５７．１４ ７．１４ １６．６７ １９．０５ 測定値 ５７．０９ ７．２０ １６．５７ １９．０１ ＮＭＲ 1Ｈスペクトルおよび質量スペクトルは期待の構
造に一致している。
【００９５】組成物例 次のような組成物を調製する。 −２，４−ジメチル−６−ピペリジン− ピリミジン−３−オキシド
５．０ｇ この組成物はローションの形をしている。この組成物の
１〜２ｇが頭皮の脱毛症の区域に、治療の３か月間に、
１日に１〜２回の塗布の割合で、場合によりその浸透を
促進するためマッサージを伴なって適用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/47 239/47 Ｚ 239/48 239/48 498/04 １０５ 498/04 １０５ (56)参考文献 特開 平２−160710（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−156921（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ； ｖｏｌ．27（Ｎｏ．11）ｐ2642−2646 （1979) Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａ ｃｕｅｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ； ｖｏｌ．31（Ｎｏ．12）ｐ4533−4538 （1982) Ｈｅｌｖｅｔｉｃ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ；ｖｏｌ．66（Ｎｏ．２）ｐ 669−672（1983) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/42 A61K 7/06 A61K 31/505 A61K 31/506 A61K 31/535 A61P 17/14 C07D 239/34 C07D 239/47 C07D 239/48 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 毛髪の脱落を防止しかつその発育を誘導
    および促進させるために使用されることを目的とする組
    成物において、生理学的に許容される媒体中に、次式
    （Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基を
    表わし、 Ｒ2はＣ1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基、あるいは−ＮＨ
    Ｒ3基（Ｒ3は水素原子または−ＣＯＯＲ4基を表わし、
    Ｒ4はＣ1−Ｃ4の鎖状アルキル基を表わす）を表わし、 Ｘは、 （ｉ） 【化２】 〔式中、 Ｒ5とＲ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ12の
    鎖状または分枝鎖の、１つ以上のハロゲン原子により置
    換されることもあるアルキル基、Ｃ2−Ｃ12の鎖状アル
    ケニル基、Ｃ3−Ｃ10のシクロアルキル基または次式、 【化３】 （ｎは０〜４の値をとり、そしてＲ7および／またはＲ8
    は互いに独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル基ま
    たはアルコキシ基あるいはトリフルオロメチル基を表わ
    す)に相当するアリール基またはアラルキル基を表わ
    し、 Ｒ5とＲ6はその結合されている窒素原子と共に次の各
    基：アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジ
    ノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オ
    クタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、ジヒドロ
    ピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ
    アゾール、４−アルキルピペラジノ、モルホリノおよび
    チアモルホリノから成る群より選択される飽和または不
    飽和のヘテロ環を形成することができる〕、 （ii) −ＯＲ9基〔Ｒ9は１つ以上のハロゲン原子により
    置換されることもある鎖状または分枝鎖のＣ1−Ｃ12の
    アルキル基、Ｃ2−Ｃ12のアルケニル基、Ｃ3−Ｃ10のシ
    クロアルキル基、Ｃ7−Ｃ12のアラルキル基、又は場合
    により１つまたは２つの基により置換されたフェニル基
    （置換基は互いに独立にＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ1−
    Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
    メチル基である）を表わす〕、又は （iii)−ＳＲ10基〔Ｒ10は前記に定義されたＲ9と同じ
    意味を有する〕を表わし、 Ｙは酸素原子または−ＯＳＯ3 -基を表わすが、但しＹが
    酸素を表わしかつＸが−ＮＲ5Ｒ6基を表わす場合には、
    Ｒ2はＣ1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基または−ＮＨＣＯ
    ＯＲ4（Ｒ4はＣ1−Ｃ4の鎖状アルキル基である）を表わ
    すことを条件とする）に相当する少なくとも１種の化合
    物およびそれらの生理学的に許容される酸の付加塩を含
    有することを特徴とする、上記組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1とＲ2はメチル基を表わしかつＸはピペリジノ基を表
    わすか、あるいはＲ1はメチルを表わしかつＲ2は−ＮＨ
    Ｒ3を表わし（Ｒ3は請求項１において示された同じ意味
    を有する）、およびＸはジメチルアミノ、ジエチルアミ
    ノ、ｎ−ブチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−
    メチルピペラジノ、ベンジルアミノまたはアニリノを表
    わす化合物の中より選択される、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1とＲ2はメチルを表わしかつＸはエトキシ基を表わす
    か、あるいはＲ1はメチルを表わしかつＲ2は−ＮＨＲ3
    を表わし（Ｒ3は請求項１の場合と同じ意味を有す
    る）、およびＸはエトキシ、ブトキシ、１−メチルエト
    キシまたは２，４−ジメチルフェノキシの各基を表わす
    化合物の中より選択される、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１より３のいずれか１項に記載さ
    れた少なくとも１つの化合物を生理学的に許容される媒
    体中に含有することを特徴とする、局所適用を目的とす
    る医薬または化粧品組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物は組成物の全重量につ
    き０．１〜１０重量％の範囲の濃度で存在する、請求項
    ４記載の医薬用組成物。
  6. 【請求項６】 次式 【化４】 （式中、 Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基を
    表わし、 Ｒ2はＣ1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基、−ＮＨＲ3基（Ｒ
    3は水素原子または−ＣＯＯＲ4基を表わし、Ｒ4はＣ1−
    Ｃ4の鎖状アルキル基を表わす）を表わし、 Ｙは酸素原子または−ＯＳＯ3 -基を表わし、 Ｘは （ｉ） 【化５】 〔式中、 Ｒ5とＲ6は同一または異なり、水素原子、Ｃ1−Ｃ12の
    鎖状また分枝鎖の、１つ以上のハロゲン原子により置換
    されることもあるアルキル基、Ｃ2−Ｃ12の鎖状アルケ
    ニル基、Ｃ3−Ｃ10のシクロアルキル基または次式 【化６】 （式中、ｎは０〜４の値をとり、 Ｒ7および／またはＲ8は互いに独立に水素原子、Ｃ1−
    Ｃ6の低級アルキル基またはアルコキシ基あるいはトリ
    フルオロメチル基を表わす）に相当するアリール基また
    はアラルキル基を表わし、 Ｒ5とＲ6はその結合されている窒素原子と共に次の各
    基：アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジ
    ノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オ
    クタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、ジヒドロ
    ピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ
    アゾール、４−アルキルピペラジノ、モルホリノおよび
    チアモルホリノから成る群より選択される飽和または不
    飽和のヘテロ環を形成することができるが、但し、 Ｙが酸素を表わす場合には、Ｒ1とＲ2は互いに独立にＣ
    1−Ｃ8の飽和鎖状アルキル基を表わしかつＸがジメチル
    アミノを表わす場合には同時にメチル基を表わさず、か
    つＹがＯＳＯ3 -基を表わす場合には、Ｒ2は−ＮＨ2を表
    わさないことを条件とする〕、 （ii) −ＯＲ9基〔Ｒ9は１つ以上のハロゲン原子により
    置換されることもある鎖状または分枝鎖のＣ1−Ｃ12の
    アルキル基、Ｃ2−Ｃ12のアルケニル基、Ｃ3−Ｃ10のシ
    クロアルキル基、Ｃ7−Ｃ12のアラルキル基を表わす
    が、但し、 Ｙが酸素原子を表わす場合には、Ｒ2は前記に定義され
    たような−ＮＨＲ3基を表わすことを条件とする〕、 (iii)−ＳＲ10基（Ｒ10はＲ9と同じ意味を有する）を表
    わす）に相当することを特徴とする化合物並びにそれら
    の化粧品としてまたは医薬品として許容される酸付加
    塩。
  7. 【請求項７】 ２−メチル−４−アミノ−６−エトキシ
    ピリミジン−３−オキシド、 ２−メチル−４−アミノ−６−（２，４−ジメチルフェ
    ニル）オキシ−ピリミジン−３−オキシド ２−メチル−４−アミノ−６−（１−メチル）エトキシ
    ピリミジン−３−オキシド、 ２−メチル−４−アミノ−６−ブトキシピリミジン−３
    −オキシド、 ２−メチル−４−エトキシカルボニルアミノ−６−ピペ
    リジノ−ピリミジン−３−オキシド、 ２，４−ジメチル−６−ピペリジノピリミジン−３−オ
    キシド、 ２，４−ジメチル−６−ピペリジノ−３−スルホキシピ
    リミジニウムヒドロキシドの分子内塩 の中から選択される、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 次式 【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ8の鎖状アルキル
    基を表わし、 Ｘは、 （ｉ） 【化８】 〔Ｒ5とＲ6は同一または異なり、水素原子、１つ以上の
    ハロゲン原子により置換されることのあるＣ1−Ｃ12の
    鎖状または分枝鎖アルキル基、Ｃ2−Ｃ12の鎖状アルケ
    ニル基、Ｃ3−Ｃ10のシクロアルキル基または次式 【化９】 （式中、ｎは０〜４の値をとり、 Ｒ7および／またはＲ8は互いに独立に水素原子、Ｃ1−
    Ｃ6の低級アルキル基またはアルコキシ基あるいはトリ
    フルオロメチル基を表わす）、 Ｒ5とＲ6はその結合されている窒素原子と共に次の各
    基、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジ
    ノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、オ
    クタメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、ジヒドロ
    ピリジノ、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ
    アゾール、４−アルキルピペラジノ、モルホリノおよび
    チアモルホリノから成る群より選択される飽和または不
    飽和のヘテロ環を形成することができる〕、 （ii) −ＯＲ9基〔Ｒ9は１つ以上のハロゲン原子により
    置換されることもある鎖状または分枝鎖のＣ1−Ｃ12の
    アルキル基、Ｃ2−Ｃ12のアルケニル基、Ｃ3−Ｃ10のシ
    クロアルキル基、Ｃ7−Ｃ12のアラルキル基又は、場合
    により１つまたは２つの基により置換されたフェニル基
    （置換基は互いに独立にＣ1−Ｃ6のアルキル基、Ｃ1−
    Ｃ6のアルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
    メチル基である）を表わす〕、 (iii) −ＳＲ10基（Ｒ10はＲ9と同じ意味を有する）を
    表わす）に相当することを特徴とする化合物並びにそれ
    らの化粧品としてまたは医薬品として許容される酸付加
    塩。
  9. 【請求項９】 毛髪の脱落を防止しかつその発育を誘導
    および促進させるための局所適用に使用されることを目
    的とする医薬または化粧品用組成物において、生理学的
    に許容される媒体の中に請求項７に記載された式（VII
    I) に相当する少なくとも１つの化合物を含有すること
    を特徴とする、上記組成物。
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