CA2043573A1 - Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives d'alkyl-2 amino-4 pyrim dine oxyde-3 - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique ou cosmétique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant au moins un composé de formule: (I) dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C8; R2 désigne un radical alkyle en C1-C8 ou un groupement NHR3 dans lequel R3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR4, R4 représentant un radical alkyle en C1-C4; X désigne un groupement , -OR9 ou -SR10, dans lesquels R5 et R6 désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C12 éventuellement substitué, un groupe alcényle en C2-C12, cycloalkyle en C3-C10, aralkyle ou aryle, ou bien R5 et R6 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé; R9 désigne un radical alkyle en C1-C12 éventuellement substitué, un groupe alcényle en C2-C12, cycloalkyle en C3-C10, aralkyle en C7-C12 ou phényle éventuellement substitué; R10 est identique à R9; Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement OSO3?; ou l'un de ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables. La composition selon l'invention est d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle ou aralkyle répondant à la formule: où n vaut 0 à 4; et R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé choisi dans le groupe constitué par les groupements aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamorpholino; (ii) un groupement -OR9, dans lequel R9 désigne un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, destinée à être utilisée en application topique, notamment pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquamantes et la stimulation de leur repousse.

Description

` 2~3~7.~

L'invention concerne des compositions destinées à
être utilisées, notamment en application topique, pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3, ainsi que des nou-veaux dérives d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 utili-ses dans ces compositions.
On connaît dejà, dans l'état de la technique, le diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 ou "Minoxidil"
pour ses propriétés d'agent anti-hypertenseur, mais égale-ment pour son utilisation dans le traitement de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante et de l'alopécie.
La Demanderesse a decouvert de nouvelles composi-tions pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux, utilisees notamment en application topique, con-tenant une famille particulière de composes dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 ou de dialkyl-2,4 pyrimidine oxyde-3.
Les composés retenus par la Demanderesse sont efficaces pour la repousse des cheveux et notamment pour induire et stimuler leur croissance et freiner leur chute, et contrairement au minoxidil, présentent une activité
anti-hypertensive sensiblement nulle ou plus faible.
De plus, ces composes presentent des solubilites dans des milieux habituellement utilises en cosmétique et en pharmacie, nettement supérieures à celles du minoxidil.

~3~73 La présente invention a donc pour objet de nou-velles compositions destinees au traitement et à la pre-vention de la chute des cheveux, contenant des composés particuliers dérives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3.
L'invention vise egalement de nouveaux derives d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 utilises dans ces compositions.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisa-tion des composes selon l'invention pour la preparationd'un medicament destiné au traitement therapeutique de la chute des cheveux.
Les compositions conforrnes à l'invention sont essentiellement caracterisees par le fait qu'elles con-tiennent dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compose repondant à la formule:

~R1 ~ N (I) dans laquelle:
Rl designe un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lineaire sature en Cl-C8;
R2 designe un radical alkyle lineaire sature en Cl-C8 ou un groupement -NHR3 dans lequel R3 designe un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR4 où R4 represente un radical alkyle lineaire en C1-C4;

~337~

X désigne:

(i) un groupement - N

'R6 dans lequel:
R5 et R6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou bien encore un groupe aryle ou aralkyle répondant à la formule:

- (CH2~

où
n vaut 0 à 4;
R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en Cl-C6 ou un radical trifluorométhyle;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé
choisi dans le groupe cons-titue par les groupements aziri-dino, azetidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétra-hydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imida-zole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamor-pholino;
(ii) un groupemen-t -OR9, dans lequel Rg désigne un radical alkyle en Cl-C12, linéaire ou ramifié, éven-tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellemen-t substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en Cl-C6, un radical alcoxy en Cl-C6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; ou (iii) un groupement -SRlo, dans lequel Rlo a la même signification que le radical Rg défini précédemment;
Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3 ;
ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Parmi les composés de formule générale (I), selon la présente invention, dans laquelle X désigne un groupe-ment les composés particulierement préférés son-t ceux pour lesquels:
- R2 désigne un radical méthyle et X désigne le groupe pipéridino; ou bien 3 ~ 7 3 - R2 désigne un groupement -NHR3 dans lequel R3 a la signification précitee et X designe l'un des groupes amino suivants: dimethylamino, diethylamino, n-butylamino, pipéridino, morpholino, méthyl-~4 piperazino, benzylamino et anilino.
Parmi les composés de formule génerale (I), selon la presente invention, dans laquelle X designe le groupe-ment -ORg, les composes par-ticulièrement préférés sont choisis parmi ceux pour lesquels:
- R2 designe un radical méthyle et X désigne le groupe ethoxy; ou bien - R2 désigne le groupement -NHR3 dans lequel R3 a la signification précitee et X designe les groupes alcoxy suivants: éthoxy, butoxy, methyl-l éthyloxy et diméthyl-

2,4 phényloxy.
Lorsque Y désigne un atome d'oxygène et R2 dési--gne le groupement -NHR3, les composés de formule (I) exis- -tent sous deux formes tautomères, suivant l'equilibre ci-dessous:
OH

R3-UN ~ W ~

(I) (I2) Selon la nature du milieu, l'une des formes peut être preponderante par rapport à l'autre.
Les composes de formule (I), conformes à la pre-sente invention, peuvent être transformes en leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement = 2~357~

acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, zhlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, ben-zoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picri-que, lactique, etc...
Parmi les composés de formule générale (I), un certain nombre de composes sont connus en eux-memes et ont ete decrits comme agents anti-hypertenseurs ou comme intermediaires de synthèse.
Ils sont notamment decrits dans les brevets ame-ricains Nos. 3.464.987 et 4.287.338; ou cites dans la litterature technique (Chem. Pharm. Bull. 29 (1), 98-104 (1981)).
Les composes nouveaux qui constituent un autre objet de l'invention, repondent à la formule (I') sui-vante: ~
Y
2\~N~R 1 ~

dans laquelle X, Y, R2, Rl ont les memes significationsque celles indiquees dans la formule (I) ci-dessus, sous reserve que: / R5 1) lorsque X designe -N \ , dans laquelle R~
R5 et R6 ont la signification precitee;
- si Y designe un atome d'oxygène, Rl et R2 designent, independamment l'un de l'autre, un groupe alkyle lineaire sature en Cl-C8;

rl 3 - si Y désigne un groupement OSO3~, R2 ne désigne pas NH2;
2) lorsque X désigne un groupement ORg, dans lequel Rg a la signification précitée, si Y désigne un atome d'oxygène, R2 désigne le groupe N~IR3 tel que défini ci-dessus.
Les composés nouveaux de formule (I') peuvent se trouver sous forme de sels d'addition d'acides physiologi-quement acceptables.
Les composés conformes à la présente invention répondant à la formule générale (I), sont obtenus à partir d'un dérivé du pyrimidine oxyde-3 substitué en position 6, de formule suivante (II):
o 'I` .
R2~N~Rl ~ (II) dans laquelle:
Rl désigne un atome d'hydrogene ou un radical alkyle linéaire saturé en Cl-C8;
R2 désigne un groupe amino ou un radical alkyle linéaire saturé en Cl-C8;
Z désigne un atome d'halogene choisi parmi le chlore ou le brome, un groupement sulfonate tel que tosy-late, brosylate ou mésylate ou un groupement phénoxy sub-stitué par des groupes électro-attracteurs comme les ato-mes d'halogene ou des groupements ni-tro.

2 ~ 7 3 Les composes de formule (II), suivant la nature du groupe Z, peuvent être synthetises selon le schéma reactionnel suivant:

R2~\N/Rl R2~

OH Z
(III) ¦ (IV) R2 ~ ~ ~ R

~ Etape ~ Zl' 2 Etape 1: (V) Les composes de formule (III) hydroxylés en posi-tion 6 sont transformes en leurs dérives halogenes ou sulfonates de formule (IV) dans laquelle Zl designe un atome d'halogène ou un groupement sulfonate.
Les methodes d'halogénation sont classiques et décrites dans la littérature technique (JERRY MARCH, Advanced Organic Chemistry, 3eme édition, page 593);
l'agent halogénant le plus utilisé est un oxyhalogénure de phosphore tel que l'oxychlorure de phosphore pour la chlo-ruration.
Les méthodes de sulfonation utilisées sont clas-siques et décrites dans la littérature -technique (JERRY

MARCH, Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, page 444). Elles consistent a faire réagir un halogénure d'acide sulfonique, en présence de base, sur les composés de formule (III).

~3~7~

Etape 2:
Les composés de formule (IV) sont facilement oxydés en position para du groupement Zl par action d'un peracide organique tel que ].'acide métachloroperbenzoïque, en présence d'un solvant protique ou aprotique tel que le dichlorométhane.
Etape 3:
Les composés (IV) peuvent être substitués par des groupes phénoxy Z2 portant des groupes électro-attrac-teurs, selon les méthodes classiques décrites dans lalittérature, notamment le brevet fran~ais No. 1.513.739 (en particulier dans le cas ou R2 désigne NH2).
Etape 4:
Les composés (V) résultant de l'étape 3 sont oxydés en position para du groupement Z2 par action d'un peracide organique, selon les methodes décrites dans le-brevet français No. 1.513.739.
Les composés particuliers, selon l'invention, répondant a la formule (IA):

2\,/~ ~,R 1 ~ I (IA) /~

dans laquelle R1, R2, R5, R6 ont les significations indi-quées dans la formule génerale (I) ci-dessus, sont obtenus en faisant réagir une amine de formule:

H-N \

sur les composés de formule (II).
On procède en présence d'un solvant qui peut être un alcool, de préférence l'éthanol, ou de l'amine servant de réactif et à la fois de solvant, à une température comprise entre 20 et 150 C, suivant les procédés décrits dans les brevets américains Nos. 3.644.364 et 3.464.987 où
Z désigne un groupe phénoxy.
La préparation de ces composés peut être repré-sentée par le schéma A suivant:

~ ~ R~

20 (II) (IA) SCHEMA A
Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (IB):

~ ~/ R 1 (IB) ORg 2 ~ 7 3 sont obtenus en faisant réagir une solution de l'alcoolate RgO W~ dans laquelle Rg a la même signification indiquée dans la formule (I) et W désigne un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium, dans l'alcool cor-respondant, sur les composés de formule (II), dans laquel-le Z désigne un atome de chlore ou de brome ou un groupe-ment phénoxy substitué par des groupes électro-attrac-teurs.
On applique la méthode de Williamson telle que décri-te dans le brevet européen No. 57.546 à une tempéra-ture comprise entre 40 et 100C.
La préparation de ces composés peut être repré-sentée par le schéma Bl suivant:
O O
'I 1`
2~ ~ ~ R1 ~ ~> R2 ~ R

Z ORg SCHEMA B (IB) Les composés de formule (IB) peuvent être obtenus suivant un autre procédé représenté par le schéma B2 suivant:

R2 y N \ I~ ~ ~ Rl R2 ~ ~ ~ 1 RgO ~ ~ RCO3H

z ORg ORg (VI) (VII) (IB) 2~3~3 Ce procéde consiste à effectuer une réaction ae Williamson sur le composé de formule (VI), dans laquelle R2, Rl et Z ont les mêmes significations indiquées dans la formule (II), pour obtenir un dérivé alcoxylé en position 6 de formule (VII). Ce dernier est ensuite oxydé sélec-tivement en position 3 par un peracide organique doux tel que l'acide métachloroperben~oique ou le monoperphtalate de magnésium.
I,es composés de formule (IB) sont, d'une manière générale, plus accessibles par la voie du procéde B2, en particulier pour le branchement d'alcoolates stériquement encombrés en position 6, tels que l'isopropylate.
Les composés particuliers, selon l'invention, répondant à la formule (IC):
O

(IC) S-Rlo dans laquelle Rl, R2 et Rlo ont les significations indi-quées précédemment, sont obtenus en faisant réagir sur les composés de formule (II) un thiolate de formule RloS~W~, dans laquelle Rlo et W ont les mêmes significations que précédemment, en présence d'un solvant choisi parmi les éthers, de préférence le mono- ou diméthyléther de l'éthy-lèneglycol, à une temperature de l'ordre de 50 à 150 C.
On procède suivant les méthodes classiques de la littérature (D.J. Brown, The Pyrimidines, Vol. 16, Supple-ment II, Chapitre VI, Section F).

-" 2~3~3 La préparation de ces composes peut être repre-sentee par le schema C suivant:

O O
'I` 'I`
2 ,Rl R2 N~ ~ R

~ R]oS~W~ ~ ~

z SRlo (Il) (IC) SCHEMA C
Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les differents procédés décrits précedem-ment, peuvent être transformés en leurs homologues O-sul-fates de formule (ID) définie ci-apres, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1791-1793).
On utilise comme r~actif de sulfatation les com-plexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triethylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diiso-propylamine.
Les solvants utilises sont de préférence le dime-thylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires. La température est de l'ordre de 0 à
25 C et le temps de reaction varie entre 1 heure et 24 heures.
La préparation des composés de formule (ID) ainsi obtenue peut être représentée par le schéma D suivant:

~`` 2~3~7~

o oso R 2 N--~R 1 ~'~ R 1 sulfatation X X
(I) (ID) SCHEMA D
Les cornposés de formule générale (I), selon l'in-vention, dans laquelle Y designe un atome d'oxygène et R2 le groupe amino -NH2, peuvent être transformes en leurs homologues carbamates de forrnule (IE) telle que définie ci-dessus.
Les composés ( IE ) sont prepares selon les metho-des classiques de la littérature (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, p. 370) par action d'un chloroformiate d'alkyle en présence d'une amine tertiaire -telle que la pyridine, comme représenté par le schéma E
suivant:

20 H2N \ N ~ Rl R40-C-HN ~ R
carbamatation>

X X
(I) (IE) SCE~EMP~ E
Les composés de formule (IE) sont facilement hydrolysables en milieu po-tasse a'coolique, et peuvent redonner naissance à leurs précurseurs de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène et R2 un groupe amino -NH2.

-- 1~ --2 ~

Les composés de formule (IE), conformes à l'in-vention, peuvent constituer des intermédiaires pour la synthèse des oxadia~olopyrimidinones ayant la formule (VIII) définie ci-dessous:

~ N
~ ~Rl l ll (VIII) ~/~

dans laquelle Rl et X ont la signification indiquée dans la formule génerale (I).
Les composes de formule (VIII) sont obtenus par cyclisation-elimination interne des derives carbamates de formule (IE), selon les methodes decrites dans la littera-ture (J.C. MULLER, Helve-tica Chimica Acta, Vol. 66, 1983, p. 669-672).
Les composes de formule (VIII) et leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement et pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention. Ils peuvent recevoir des applications diver-ses et notamment dans l'utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et la stimulation de leur repousse.
Les compositions conformes à la presente inven-tion, contenant dans un milieu physiologiquement accepta-ble, au moins un compose repondant à la formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être appliquees dans le domaine cos-métique ou pharmaceutique, notamment en application topique. Elles sont destinées pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopecie ainsi que des dermatites desqua-mantes et la stimulation de leur repousse.
Ces compositions peuvent comporter, à titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprie pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active.
Les composes conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'etat dissous, soit à
l'etat dispersé, notamment sous forme micronisée.
Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésicu-~
laire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension.
Elles peuvent etre, soit anhydres, soit aqueuses, selon llindication clinique.
Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprises de préférence entre 0,1 et 10% en poids, et en particulier entre 0,2 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions cosmétiques sont notamment des-tinées à etre utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contien-nent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides.

2~ 3~3 La concentration de ces composés de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est, de preference, comprise entre 0,01 et 5% en poids,et en particulier entre 0,05 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilises en cosmetique ou en pharmacie et en particulier des substan-ces actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses derives ou l'uree; des agents antiseborrheiques, tels que la S-carboxymethylcystéine, la S-benzylcystéamine, et leurs dérivés; la thioxolone.
Les composes conformes à l'invention peuvent être associes à des composes ameliorant encore leur activite sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que les composes suivants: -- les esters d'acide nicotinique, dont plus par-ticulièrement les nicotinates d'alkyle en Cl-C6 et notam-ment le nicotinate de methyle ou le nicotinate de benzyle;
- les agents anti-inflammatoires steroidiens et non steroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique;
- les rétinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotréti-noïne, le rétinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motreti-nide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc;
- les agents antibactériens choisis plus particu-lièrernent parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine;

2~a~3~73 - les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem;
- des hormones, telles que l'estriol ou des ana-logues ou la thyroxine et ses sels;
- des agents antiandrogènes, tels que l'oxendo-lone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le dimé-thylsulfoxyde.
On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde-1,1;
la spiroxazone ou 7-(acétylthio)-4',5'-dihydrospiro [androst 4-ène-17,2'-(3'H)furan]-3 one; des phospholipi-des, tels que la lécithine; les acides linoléique et lino-léniquei l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français No. 2.581.542, et plus particulierement les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 a 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou céto-carboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou la trihydroxy-1,8,9 an-- thracène, les caroténoides, les acides eicosatétraynoï-que-5,8,11,14 ou eicosatriynoique-5,8,11, leurs esters et amides.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés a des agents tensio-actifs dont notamment ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphoteres.

2~3~

Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français Nos. 1.477.048; 2.091.516; 2.169.787;
2.328.763; 2.574.786; I.es alkyl(C8-Cg)phénols oxyéthylénés comportan-t de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de pré-férence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpoly-glycosides de formule:
CnH2n+l(C6Hl0O5)x dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la marque de commerce MIRANOL par la Société MIRANOL.
Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'acti-vité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylène-glycol, en particulier d'alkyle en C1-C4, d'alkylene en Cl-C4 glycol ou de dialkyleneglycol, de préférence de dialkylène en Cl-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoéthyléthers de l'éthylèneglycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou - épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gelifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des sup-~3~73 ports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthyl-acrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryli-ques réticulés par un agent polyfonctionnel, tels que ceux vendus sous la marque de commerce CARBOPOL par la Société
GOODRICH.
Ces compositions peuvent également contenir des ayents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants, tels que l'~-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène.
Le milieu physiologiquement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceu-tique et choisis plus particulière-ment parmi les alcools inférieurs en Cl-C4, comme l'alcool ethylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutyli-que, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycolet de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d'éthy-lèneglycol, le monomé-thyléther de propylèneglycol, le monométhyléther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises de préférence entre 1 et 80% en poids, par rap-port au poids total de la composition.
Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants habituelle-ment utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièremen-t citer les hétérobiopolysaccharides tels -- ~0 --~` 2~5~

que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, les polymeres acryliques, réticulés ou non.
Les épaississan-ts son-t présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids, et en particulier entre 0,4 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmetique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant a leur appliquer au moins une composition telle que definie ci-dessus, en vue d'ameliorer l'esthetique de la chevelure.
Un autre objet de l'invention est constitue par l'utilisation de la composition contenan-t les composes de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un rnédicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute.
Le traitement consiste principalement a appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus.
Le mode d'application préféré consiste a appli-quer 1 a 2 g de la composition sur la zone alopécique, a une fréquence de une a deux applications par jour, pendant 1 a 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois.
Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, des dermatites desquamantes.
Les exemples suivants sont destinés a illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractere limi-tatif.

5 ~ ~

EXEMPLES DE PREPARATION

Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.
lere partie:
Préparation de la méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine Dans 720 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute peu a peu, sous bonne agitation, 150 g (1,2 moles) de méthyl-2 amino-4 hydroxy-6 pyrimidine anhydre. On porte au reflux léger pendant 5 heures. On obtient une solution jaune. Apres refroidissement a 20 C, on essore le préci-pité formé. En évaporant presqu'a sec le filtrat, on récupere un résidu huileux. On coule ce résidu huileux, peu a peu, sur 500 g de glace, sous agitation et en refroidissant le récipient dans la glace. Dans la solu-tion obtenue apres un certain temps, on introduit, peu a peu, le précipité. L'addition est exothermique et il faut-bien refroidir dans un bain de glace. La dissolution est -totale. On refroidit la solution a 0 C et on alcalinise a pH 8 par addition d'ammoniaque a 20% (850 ml). La forma-tion devient tres épaisse. On essore, lave sur le filtreavec 100 ml de solution aqueuse a 10% de chlorure de sodiurn, puis avec 200 ml d'eau. On obtient 144,2 g de produit brut que l'on recristallise dans l'acétonitrile.
On récupere 97 g (0,676 mole) de produit pur de point de fusion = 191C. Le rendement en produit recristallisé est de 56,3%.
Analyse élémentaire pour C5H6N3Cl ; PM = 143,5.

Calculé41,81 4,18 29,27 24,74 Trouvé41,70 4,25 29,39 24,64 :` ` 2 ~ 3 Les spectres de masse et de RMN C sont confor-mes à la structure attendue.
2ème partie:
Preparation du methyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 On dissout par-tiellement 50,23 g (0,35 mole) de methyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine dans 700 ml de methanol. On refroidit à 0 C et sous bonne agitation, on introduit, par petites fractions, 131,7 g (0,42 mole) d'acide m-chloroperbenzoique à environ 55%, de façon que la temperature reste inferieure à 5 C. Après la fin d'in-troduction, on maintient encore 3 heures en-dessous de 5C
puis on laisse revenir à temperature ambiante. Après 4 heures à 20C, il ne reste plus que des traces de produit initial. On abandonne au freezing pour la nui-t. Le len-demain, on essore, lave le precipite avec 30 ml de metha-nol froid. On le reprend sous agitation dans 120 ml de methanol glace. On essore, sèche. On obtient 27,4 g de produit pur de point de fusion = 191 C.
On recupère un 2ème jet en concentrant les eaux-mères methanoliques à environ 200 ml. On essore le preci-pite, on le lave avec 10 ml de methanol froid, puis on le reprend dans 250 ml d'ether e-thylique sous agitation pour eliminer l'acide m-chlorobenzoïque qu'il contient, et enfin dans 25 ml de me-thanol froid. On recupère ainsi 5,43 g de produit pur de point de fusion = 191C. Le rendement global est de 58,8%.

3S7~

Analyse élémentaire pour C5H6N3OC1 ; PM = 159,5.
C H N O Cl Calculé avec 0,5 m H2O 35,61 4,15 24,92 14,24 21,07 Trouvé 35,15 4,26 24,82 14,88 20,80 Les spectres de masse et de RMN C sont confor-mes à la structure attendue.
3ème partie:
Préparation du mét _1-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.
On porte, au reflux léger, pendant 4 heures 30 minutes, sous agitation et sous azote, une solution de 44 g (0,261 mole) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 dans 352 ml de pipéridine. On obtient une suspen-sion jaune. On refroidit dans un bain de glace/sel, on essore, lave le précipité sur le filtre avec 30 ml de pipéridine, puis avec de l'éther éthylique. On le reprend ensuite, sous agitation, deux fois dans 150 ml d'eau gla-cée. On essore, sèche sous vide a température ambiante.
On obtient 42 g de produit sous forme de monohydrate. On le recristallise dans de l'acétonitrile avec 3% d'eau. On récupère, après séchage a 80 C, 37,8 g (0,181 mole) de produit pur anhydre de point de fusion = 200 -200,5C. Le rendement est de 69,6%.
Analyse élémentaire pour CloH16N4O ; PM = 208.
C H N O
Calculé 57,69 7,69 26,92 7,69 Trouvé 57,60 7,79 26,93 7,89 Les spectres de masse et de RMN C sont confor-mes à la structure attendue.

2 ~

Méthyl-2 amino-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3.
-MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant,d'un thermomè-tre e-t d'une agitation magnétique, on place 2 g (1,254.10 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimi-dine oxyde-3, préparée suivant la partie 2 de l'exemple 1, en suspension dans 20 ml d'une solution éthanolique de diméthylamine a 33%. On agite le milieu réactionnel pen-dant 6 heures à 30C. On refroidit à 5C puis on ajoute50 ml de potasse alcoolique a 10%. On agite pendant 1 heure. On filtre sur un verre fritté préalablement rempii de silice. La solution obtenue est évaporée a sec. Le précipité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (99,5-0,5). Masse obtenue: 1,56 g.
Rendement: 74%.
PF: 215C.
Analyse élémentaire pour C7H12N4O ; PM = 168.
C H N O

20 Calculé avec 0,2 mole d'eau 48,95 7,22 32,63 11,18 Trouvé 48,99 7,15 32,69 10,95 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes a la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 diéthylamino-6 pyrimidine oxyde-3.

MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 Znl~ muni d'un réfrigérant, d'un thermome-tre, d'une agitation magnétique et d'une 30 entrée d'argon, on place 3 g (1,88.10 2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, préparée suivant la 2~ 7~

partie 2 de l'exemple 1, en suspension dans 30 ml de diéthylamine. On agite le milieu réactionnel sous atmos-phère d'argon pendant 4 jours à 55C. On évapore à sec le milieu réac-tionnel puis on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution acétate d'éthyle/méthanol. Après évaporation, on obtient un pro-duit brut solide qui est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau t99,5-0,5).
Rendement: 15%.
PF: 143 C.
Analyse élémentaire pour CgH16N4O i PM = 196-C H N O

Calculé avec 0,22 mole d'eau 54,00 8,22 28,00 9,77 Trouvé 54,03 8,21 28,08 9,52 Les spectres RMN H et de masse sont conformes à
la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3.
Suivant le mode opératoire decrit à l'exemple 3, avec la morpholine.
Temperature: 90 C.
Temps: 4 heures 30 minutes.
Recristallisation dans un melange acetonitrile-eau (99-1).
Rendement: 23%.
PF: 203C.
Analyse elémentaire pour CgH14N4O2j; PM 2I0.
C ~ H N O

Calculé avec 0,44 mole d'eau 49,54 6,82 25,69 17,94 Trouvé 49,60 6,74 25,86 18,15 ~J~3~7~

Les spectres RMN H et de masse son-t conformes à
la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 (N-méthylpipérazino)-6 pyrimidine oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3, avec la N-méthylpipérazine.
Tempéra-ture: 70 C.
Temps: 3 heures 30 minutes.
Recristallisa-tion dans un mélange acétonitrile-eau (97-3)-Rendement: 35%.
PF: 200 C.
Analyse élémentaire pour CloH17N5O i PM = 223.
C H N - O

Calculé pour 0,05 mole d'eau 53,59 7,64 31,26 7,50 Trouvé 53,59 7,6~ 31,43 7,29 Les spectres RMN H et de masse sont conformes à
la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 (n-butylamino)-6 pyrimidine oxyde-3.
M _E OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un therrnomètre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on place 3 g (1,88.10 2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 préparé suivant la partie 2 de l'exemple 1, et 7,53 g (4 eq) de bicarbonate de potassium en suspension dans 30 ml d'éthanol. On agite le milieu réactionnel sous atmosphère d'argon et on intro-duit 3,7 ml (2 eq) de butylamine. On chauffe à reflux de l'éthanol pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ~ ~0~3~3~

évapore a sec puis est repris par 20 ml d'eau. On refroi-dit à 0C et on filtre sur verre fritté. On obtient 2,6 g de produit brut. Le précipité est dissous dans un mélange acétate d'éthyle-methanol (80-20). On ajoute 2 g de silice par gramme de produit et on agite pendant 30 minu-tes. On filtre et on évapore à sec le filtrat. Le préci-pité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (70-30).
Rendement: 21%.
PE': 222 C.
Analyse élémentaire pour CgH16N4O ; PM = 196-C H N O
Théorie 55,10 8,16 28,57 8,l6 Trouvé - 55,08 l8,21 28,54 8,35 Les spectres RMN H et de masse sont conformes à
la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 benzylamino-6 pyrimidine oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 6, avec la benzylamine.
Température: reflux de l'éthanol.
Temps: 27 heures 30 minutes.
Recristallisation dans un mélange acétonitriIe-eau (97-3).
Rendement: 21%.
PF: 210C.
Analyse élémentaire pour C12H14N4O : PM = 230-C H N O
Théorie 62,60 6,09 24,34 6,95 30 Trouvé 62,47 6,12 24,48 7,00 2 ~ 7 ~

Les spectres RMN H et de masse sont conformes a la structure attendue.

Methyl-2 arnino-4 anilino-6 pyrimidine oxyde-3.
Suivant le mode operatoire décrit à l'exemple 6, avec l'aniline.
Température: reflux de l'éthanol.
Temps: 3 jours 18 heures.
Recristallisation dans un melange acetonitrile-eau (99-1).
Rendement: 14~.
PF: 241C.
Analyse elementaire pour CllH12N4O ; PM = 216-C H N O

Calculé pour 0,2 mole d'eau 60,10 5,64 25,50 8,74 Trouvé 60,06 5,75 25,47 8,44 Les spectres RMN H et de masse sont conformes ala structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 ethoxy-6 pyrimidine oxyde-3.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 100 ml, muni d'un refrigérant, d'un thermometre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on dissout 0,48 g de sodium dans 45 ml d'éthanol. On ajoute 3 g (1,88.10 2 moles) de methyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, prépare suivant la partie 2 de l'exemple 1, et on porte le milieu réactionnel a reflux pendant 25 heures 30 minutes. On évapore a sec le mélange héterogene. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient d'élution avec 2 ~

acétate d'éthyleméthanol. Apres évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans l'acéto-nitrile.
Rendement: 23%
PF: 157 C.
Analyse élémentaire pour C7HllN3O2 ; PM = 169-C H N O
Théorie 49,70 6,51 24,85 18,93 Trouvé 49,64 6,57 24,95 18,94 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes à la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9, avec le diméthyl-2,4 phénol.
Température: 75C.
Temps: 24 heures.
Recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement: 37%.
PF: 159C.
Analyse élémentaire pour C13H15N3O2 ; PM = 245-C H N O
Théorie 63,67 6,12 17,14 13,06 Trouvé 63,52 6,17 17,18 13,30 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes a la structure attendue.

2~3~73 Methyl-2 amino-4 (methyl-l)ethyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 lère partie:
Préparation de la methyl-2 amino-4 (methyl-l)ethyloxy 6 pyrimidine.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un refrigerant, d'un thermomètre, d'une entree d'argon et d'une agitation magnetique, on dissout 1,8 g de sodium dans 150 ml d'iso-10 propanol. On ajoute 10 g (6,97.10 moles) de methyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine, preparee suivant la partie 1 de l'exemple 1, et on porte le milieu reactionnel à reflux et sous argon pendant 24 heures. On évapore à sec le mélange hétérogène. Le résidu solide est dissous dans un minimum d'acétate d'ethyle puis est filtre sur un verre fritte préalablement rempli de silice. Le filtrat est-ensuite evapore à sec. Le precipite est repris dans de -l'ether de petrole glace. On obtient 5,1 g.
Rendement: 44%.
20 PF: 106 C.
Analyse élémentaire pour C8H13N3O ; PM = 167-C H N O

Calcule pour 0,08 mole d'eau 56,97 7,81 24,92 10,28 Trouve 57,04 7,86 25,04 10,20 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes à la struc-ture attendue.

` 29~3~

2ème ~artie:
Preparation de la methyl-2 amino-4(méthyl-l)ethyloxy-6 pyrimidine oxyde-3.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 ml, muni d'un refrigerant, d'un thermomètre, et d'une agitation magnétique, on place 2 g (1,2.10 moles) de methyl-2 amino-4(methyl-l)éthyl-oxy-6 pyrimidine en suspension dans 30 ml d'ethanol. On refroidit à 0 C et on ajoute par petites spatulees de l'acide metachloroperbenzolque (2 eq). On agite pendant 4 heures entre 0 et 5 C. Le milieu reactionnel est purifie sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient d'elution avec acetate d'ethyle-methanol. Après evapora-tion, on obtient un produit brut solide qui est recristal-lisé dans du toluène.
Rendement: 65~.
PF: 140 C.
Analyse elémentaire pour C8H13N3O2 ; PM = 183.
C H N O

20 Calculé pour 0,2 mole d'eau 51,44 7,18 22,51 18,86 Trouvé 51,51 7,30 22,62 18,45 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes à la structure attendue.

Méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3 lère partie:

Préparation de la méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine.
Suivant le mode opératoire décrit dans la partie 1 de l'exemple 11, avec le butanol.
Température: 90 C.

2~3~7~

Temps: 3 heures.
Recristallisation dans un mélange éther de pétrole-acétone.
Rendement: 696 PF: 92 C.
Analyse élémentaire pour C9H15N3O ; PM = 181.
C H N O
Théorie 59,67 8,29 23,20 8,84 Trouvé 59,94 8,31 23,29 9,02 Les spectres RMN H et de masse sont conformes a la structure attendue.
2ème partie:
Préparation de la méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit dans la partie 2 de l'exemple 11, avec la méthyl-2 amino-4 butoxy-6-pyrimidine.
Température: 0-10 C.
Temps: 6 heures.
Recristallisation dans le cyclohexane.
Rendement: 466 PF: 94 C.
Analyse élémentaire pour CgH15N3O2 ; PM = 197.
C H N O
Calculé pour 0,4 mole d'eau 52,88 7,74 20,56 18,80 Trouvé 52,83 8,00 20,61 18,77 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes a la structure attendue.

5 ~ ~

Méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une ampou]e à addition, on place 2 g (9,6.10 3 moles) de méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 en sus-pension dans 20 ml de dichloxométhane préalablement séché
sur tamis moléculaire. On ajoute 1,1 équivalent de triéthylamine, soit 1,5 ml. On refroidit le milieu réac-tionnel à 0 C et on additionne goutte à goutte 1,1 équiva-lent de chloroformiate d'éthyle, soit 1 ml. On laisse revenir à température ambiante (20 C) et on agite pendant 4 heures. On ajoute 10 ml d'eau au milieu réactionnel.
La phase organique est extraite par:
- 10 ml d'acide chlorhydrique 1%;
- 10 ml d'une solution de carbonate de sodium 1%;
- 2 x 10ml d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration sur papier, la solution est évaporée. On obtient un précipité
blanc. Masse obtenue = 1,8 g. Ce précipite est recris-tallisé dans 9 ml d'eau. Masse obtenue: 1,4 g.
Rendement: 52%.
PF: 134 C.
Analyse élémentaire pour C13H20N4O3 ; PM = 280.
C H N O
Théorie 55,71 7,14 20,00 17,14 Trouvé 55,75 7,21 20,16 17,34 ~ 2~3~7~

Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes à la structure attendue.

Sel interne de l'hydroxyde du méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 sulEoxy-3 pyrimidinium.
lère méthode:
A une solution de 3,42 ml (0,02 mole) de N,N-diisopropyléthylamine dans 25 ml de chloroforme refroidie dans la glace, est ajou-te, sous agitation, 0,666 ml (0,01 mole) d'acide chlorosulfonique. Après une attente de 30 minutes, on ajoute 1,04 g (0,005 mole) de methyl-2 amino-4 piperidino-6 pyrimidine oxyde-3 prepare selon l'exemple 1, et l'on maintient pendant 4 heures 30 minutes à 15-20C
sous azote. Le solvant est evapore. Le residu, repris dans un peu d'eau, laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre. Après recristallisation dans un mélange DMF-eau, on obtient 1,3 g de sel interne pur qui se décom-pose à 235 C. Le rendement est de 90,2~.
Analyse élémentaire pour C~oH16N4O4S ; PM = 288.
C H N O S
Calculé 41,66 5,55 19,45 22,22 11,11 Trouvé 41,49 5,59 19,46 22,11 11,08 Les spectres de masse et RMN H sont conformes à
la structure attendue.
2eme methode Dans une suspension de 1,04 g (0,005 mole) deméthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 15 ml de DMF, est ajouté sous agitation 3,18 g (0,02 mole) de complexe de trioxyde de soufre-pyridine. On maintient pendant 6 heures a température ambiante. On dilue la 2~ 3~73 solution obtenue par 60 g d'eau glacée. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau glacée.
Apres recristallisation dans un mélange DMF-eau, on obtient 1,1 g de sel interne pur qui se décompose a 235 C.
Le rendement est de 76,4%.

Sel interne de l'hydroxyde du méthyl-? amino-4 diméthyl-amino-6 sulfoxy-3 pyrimidinium.
A une solution de 0,72 ml (0,0042 mole) de N,N-diisopropyléthylamine dans 12 ml d'un mélange chloro-forme-diméthylformamide 1-1, refroidie dans la glace, est ajouté, sous agitation, 0,133 ml (0,002 mole) d'acide chlorosulfonique. Apres attente de 30 minutes, on ajoute 0,168 g (0,001 mole) de méthyl-2 amino-4 dimethylamino-6 pyrimidine oxyde-3, prepare selon l'exemple 2 et l'on maintient pendant 7 heures entre 5 et 10C sous a~ote.-Le solvant est évaporé. Le résidu, repris dans un peu -d'eau, laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre. Apres recristallisation dans un mélange DMF-eau, on obtient 0,11 g de sel interne pur qui se décompose a 226C. Le rendement est de 44,3~.
Analyse élémentaire pour C7H12N4O4S i PM = 248.
C H N O S
Calculé 33,87 4,84 22,58 25,81 12,90 Trouvé 33,90 4,90 22,67 26,00 12,84 Les spectres de masse et RMN H sont conformes à
la structure a-ttendue.

~3a7~

Diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.
lère partie:
Préparation de la diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, d'un ré-frigérant et d'une agitation magnétique, on intro-duit 20 g (16,1.10 moles) de diméthyl-2,4 hydroxy-6 pyrimidine en suspension dans 150 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe à 90 C pendant 1 heure ~. Le milieu est ensuite refroidi puis évaporé à sec. Le résidu qui cristallise à température ambiante est ajouté, par petites portions, à un mélange binaire, constitué de dichlorométhane (200 ml) et d'ammoniaque à 10% (300 ml), préalablement refroidi à -5 C dans un bain glacé contenant du chlorure de sodium. La mixture est agitée pendant ~-heure à froid puis la phase organique est décantée, lavée -à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. le liquide jaune obtenu est filtré sur un verre fritté rempli de silice avec le sys-tème éluant dichlorométhane-méthanol (99/1); les fractions pures recueillies sont évaporées. On obtient 16,4 g d'un liquide incolore à odeur persistante et qui cristallise au réfrigérateur.
Rendement: 71%.
Analyse élémentaire pour C6H7ClN2 ; PM = 142,5.
C H N Cl Calculé 50,53 4,91 19,65 24,91 Trouvé 50,61 4,88 19,55 24,94 Les spectres RMN H, C, et de masse sont con-formes a la structure attendue.

~ ` ~
2 g~ L~ 3 2ème partie:
Préparation de la diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre e-t d'une agitation magnétique, on solubilise 20 g (14,03.10 2 moles) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine dans 300 ml de dichlorométhane. On refroidit à 5C puis on ajoute, par portions solides, 65,3 g d'acide métachlo-roperbenzoïque à 55%, soit environ 1,5 équivalent. Le milieu réactionnel es-t alors agité pendant 24 heures à
température ambiante (25 C) puis filtré sur fritté 3. Le filtrat est lave par 150 ml d'une solution aqueuse de soude à 6% puis par 2 x 50 ml d'eau pour revenir à neutra-lite. Il est ensui-te seche sur sulfate de sodium puis filtre sur papier et évaporé. La masse brute est recris-tallisée dans le n-hexane.
Masse obtenue: 10,89 g.
Rendement: 49%.
PF: 100 C.
Analyse élémentaire pour C6H7N2OCl; PM = 158.
C H N O Cl Calculé avec 0,8 mole H2O 45,00 4,48 17,50 10,83 22,18 Trouvé 45,07 4,42 17,59 10,97 22,15 Le spectre RMN C et le spectre de masse sont conformes à la structure attendue.
3ème partie:
Préparation de la diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidi _ oxyde-3.
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on intro-duit 100 ml de pipéridine puis on additionne, par portions 2~3~73 solides, 13,5 g (8,51.10 moles) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, de telle sorte que l'exotherme ne se développe pas au-delà de 60 C. On laisse ensuite revenir le milieu réactionnel à température ambiante; le chlorhy-dra-te de pipéridinium est alors éliminé de la mixture par fil-tration et le filtrat est évaporé à sec. L'huile brute obtenue cristallise rapidement à l'ambiante. La masse cristalllne est dissoute dans un minimum d'éthanol puis addition d'éther éthylique, à froid, jusqu'à précipita-tion. On agite pendant ~ heure puis on filtre le preci-pité et on l'essore. Une filtration finale sur gel de silice avec le système éluant dichlorométhane 90-methanol 10 permet l'obtention de cristaux blancs.
Masse obtenue: 6,5 g.
Rendement: 37%.
PF: 137 C.
Analyse élémentaire pour CllH17N3O ; PM = 207.
C H N O

Calculé avec 0,1 mole H2O 63,21 8,23 20,11 8,52 Trouvé 63,19 8,20 20,01 8,57 Les spectres RMN H, C et de masse sont confor-mes à la structure attendue.

_EMPLE 17 Sel interne de l'hydroxyde du diméthyl-2,4 pipéridino-6 sulfoxy-3 pyrimidinium.

-Suivant le mode opératoire de la lère methodedecrite a l'exemple 14, avec 1,035 g de diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 préparé selon l'exemple 16.

2 ~ 3 Le temps de réaction est de 2 heures 30 minutes et la temperature est maintenue entre 0 C et 5 C. Le produit obtenu, recristallise dans un mélange diméthyl-formamide-eau se décompose à 202C.
Le rendement est de 69,6~.
Analyse élémentaire pour CllH37N3O4S ; PM = 287-C H N O S

Calculé avec 0,16 mole H2O 45,53 5,97 14,49 22,96 11,04 Trouvé 45,60 5,98 14,41 22,96 11,10 Les spectres de masse et de RMN H sont conformes à la structure attendue.

Dimethyl-2,4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3.
MODE OPERATOIRE:
Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on dissout 0,32 g (1,1 éq) de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu. On ajoute 2 g (0,0126 mole) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, préparé suivant la partie 2 de l'exemple 16, et on laisse agiter à tempé-rature ambiante pendant 2 heures 15 minutes. On neutra-lise le milieu réactionnel avec de l'éthanol chlorhydri-que. On évapore à sec. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle-methanol. Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans l'hexane.
Rendement: 81~.

PF: 101C.

~ 2~3~73 Analyse élémentaire pour C8H12N2O2 ; PM = 168.
C H N O
Théorie 57,14 7,14 16,67 19,05 Trouvé 57,09 7,20 16,57 19,01 Les spectres RMN H et de masse sont conformes à
la structure attendue.

On prépare la composition suivante:

- Diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 5,0 g - Propylèneglycol 22,8 gl - Alcool éthylique 55,1 g~ 95,0 g - Eau qsp100,0 gJ
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser sa pénétration, à
raison d'une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.

On prépare.la composition suivante:

- Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 8,5 g - Propylèneglycol 22,8 gl - Alcool éthylique 55,1 g~ 91,5 g - Eau qsp100,0 g~

Cette composition se presente sous forme d'une lotion.

-` 2~3~ ~

On prépare une lotion de composition suivante:

- Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 6,0 g - Alcool éthylique 50,0 ~
~ 94,0 g - Eau qsp100,0 ~
1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu; ces applications, éven-tuellement accompagnées par un massage pour favoriser la pénétration, étant effectuées une ou deux fois par jour.

On prépare la composition suivante:

- Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 4,0 g - Propylèneglycol 6,45 gl ~ 96,0 g - Ethanol absolu qsp 100,0 g~
Cette composit;.on se présente sous forme d'une -lotion.

Claims (40)

1. Composition destinée à être utilisée pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un com-posé répondant à la formule:

(I) dans laquelle:
R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8;
R2 désigne un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8 ou un groupement -NHR3 dans lequel R3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire en C1-C4;
X désigne:
i) un groupement dans lequel:
R5 et R6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle ou aral-kyle répondant à la formule:

où
n vaut 0 à 4; et R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé
choisi dans le groupe constitué par les groupements aziri-dino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétra-hydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imida-zole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamor-pholino;
(ii) un groupement -OR9, dans lequel R9 désigne un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éven-tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; ou (iii) un groupement -SR10, dans lequel R10 a la même signification que R9 défini ci-dessus;
Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

2. Composition selon la revendication 1, caractéri-sée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent un radical méthyle et X désigne le groupe pipéridino; ou bien R1 désigne un radical méthyle, R2 désigne un groupement -NHR3 dans lequel R3 a la signification précitée, et X désigne un groupe diméthylamino, diéthylamino, n-butylamino, pipé-ridino, morpholino, méthyl-4 pipérazino, benzylamino ou anilino.

3. Composition selon la revendication 1, caractéri-sée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent un radical méthyle et X représente le groupe éthoxy; ou bien R1 dési-gne méthyle, R2 désigne un groupement -NHR3 dans lequel R3 a la signification précitée, et X désigne un groupe éthoxy, butoxy, méthyl-1 éthyloxy ou diméthyl-2,4 phé-nyloxy.

4. Composition selon la revendication 1, caractéri-sée par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par le méthyl-2 amino-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 (méthyl-1)éthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3, le diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 et le sel interne de l'hydroxyde de diméthyl-2,4 pipéridino-6 sul-foxy-3 pyrimidinium.

5. Composition selon la revendication 1, caractéri-sée par le fait qu'elle constitue une composition pharma-ceutique destinée à être utilisée en application topique.

6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, et qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans un support pharmaceu-tiquement acceptable.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composi-tion.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,2 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.

9. Composition selon la revendication 1, caractéri-sée par le fait qu'elle constitue une composition cosméti-que destinée à être utilisée en application topique.

10. Composition cosmétique selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse, et qu'elle contient au moins un composé de formule (I) dans un support cosmétiquement acceptable.

11. Composition cosmétique selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.

12. Composition cosmétique selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,05 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.

13. Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le support cosmétiquement acceptable est constitué par un mélange volatil ternaire d'alkyléther d'alkylèneglycol.

14. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent hydratant ou antiséborrhéique.

15. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant encore l'activité du composé de formule (I) au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux.

16. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant encore l'activité du composé de formule (I) au niveau de la repousse et/ou freinage de la chute des cheveux, choisi dans le groupe constitué par les esters d'acide nicotinique, les agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens, les rétinoïdes, les agents antibactériens, les agents antago-nistes du calcium, les hormones, les agents anti-androgè-nes et les capteurs de radicaux OH.

17. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant encore l'activité du composé de formule (I) au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, choisi dans le groupe constitué par le diazoxide, la spiroxazone, les phospholi-pides, les acides linoléique et linolénique, l'acide -sali-cylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques, leurs esters, les lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoïdes, les acides eicosatétrainoïque-5,8,11,14, et eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides.

18. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif non-ionique ou ampho-tère.

19. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif non-ionique choisi dans le groupe constitué par les polyhydroxypropyléthers, les alkyl(C8-C9)phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et les alkylpolyglycosides de formule:
CnH2n+1(C6H10O5)xH
dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.

20. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif amphotère choisi dans le groupe constitué par les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates.

21. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5 ou 9, caractérisée par le fait que le milieu physiologi-quement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique pharmaceutique-ment ou cosmétiquement acceptable ou par un mélange de solvants organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables.

22. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5 ou 9, caractérisée par le fait que le milieu physiologi-quement acceptable est constitué par un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable ou par un mélange de solvants organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement accepta-bles, le solvant organique étant choisi dans le groupe constitué par les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylè-neglycols et les alkyléthers de mono- et de dialkylène-glycol.

23. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5 ou 9, caractérisée par le fait que le milieu physiologi-quement acceptable est constitué par un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable ou par un mélange de solvants organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement accepta-bles, le solvant organique étant présent dans une propor-tion comprise entre 1 et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition.

24. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant physiologiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les agents épaissis-sants, les agents gélifiants, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsifiants, les filtres UVA et UVB, et les agents anti-oxydants.

25. Composition selon la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10, caractérisée par le fait que'elle contient en outre au moins un agent épaississant dans une proportion comprise entre 0,1 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.

26. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique une composition telle que définie dans la revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 ou 10.

27. Utilisation d'un composé répondant à la formule:

(I) dans laquelle:
R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8;
R2 désigne un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8 ou un groupement -NHR3 dans lequel R3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire en C1-C4;

X désigne:
i) un groupement dans lequel:
R5 et R6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle ou aral-kyle répondant à la formule:

où
n vaut 0 à 4; et R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé
choisi dans le groupe constitué par les groupements aziri-dino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétra-hydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imida-zole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamor-pholino;

(ii) un groupement -OR9, dans lequel R9 désigne un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éven-tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; ou (iii) un groupement -SR10, dans lequel R10 a la même signification que R9 défini ci-dessus;
Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ou de l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de l'alopécie, de la pelade, de la chute des cheveux et des dermatites desqua-mantes.

28. Utilisation selon la revendication 27, d'un com-posé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent un radical méthyle et X désigne le groupe pipéridino; ou bien R1 désigne un radical méthyle, R2 désigne un groupement NHR3 dans lequel R3 a la signification précitée, et X
désigne un groupe diméthylamino, diéthylamino, n-butyl-amino, pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazino, ben-zylamino ou anilino.

29. Utilisation selon la revendication 27, d'un com-posé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 désignent un radical méthyle et X représente le groupe éthoxy; ou bien R1 désigne méthyle, R2 désigne un groupement -NHR3 dans lequel R3 a la signification précitée, et X désigne un groupe éthoxy, butoxy, méthyl-1 éthyloxy ou diméthyl-2,4 phényloxy.

30. Utilisation selon la revendication 27, d'un com-posé de formule (I) choisi dans le groupe constitué par le méthyl-2 amino-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 (méthyl-1)éthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3, le méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3, le diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 et le sel interne de l'hydroxyde de diméthyl-2,4 pipéri-dino-6 sulfoxy-3 pyrimidinium.

31. Les composés répondant à la formule:

(I') dans laquelle:
R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8;
R2 désigne un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8 ou un groupement -NHR3 dans lequel R3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR4, R4 représentant un radical alkyle linéaire en C1-C4;

Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
X désigne:
i) un groupement dans lequel:
R5 et R6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle ou aral-kyle répondant à la formule:

où
n vaut 0 à 4;
R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé
choisi dans le groupe constitué par les groupements aziri-dino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétra-hydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imida-zole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamor-pholino; sous réserve que:
- lorsque Y désigne un atome d'oxygène, R1 et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire saturé en C1-C8 et ne désignent pas simul-tanément le radical méthyle lorsque X désigne un groupe-ment diméthylamino;
- lorsque Y désigne le groupe OSO3-, R2 ne dési-gne pas -NH2;
(ii) un groupement -OR9, dans lequel R9 désigne un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éven-tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, ou un radical aralkyle en C7-C12, sous réserve que:
- lorsque Y désigne un atome d'oxygène, R2 dési-gne un groupement -NHR3 tel que défini ci-dessus; ou (iii) un groupement -SR10, dans lequel R10 a la même signification que R9 défini ci-dessus;
ainsi que leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.

32. Le méthyl-2 amino-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3.

33. Le méthyl-2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3.

34. Le méthyl-2 amino-4 (méthyl-1)éthyloxy-6 pyrimi-dine oxyde-3.

35. Le méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3.

36. Le méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.

37. Le diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3.

38. Le sel interne de l'hydroxyde de diméthyl-2,4 pipéridino-6 sulfoxy-3 pyrimidinium.

39. Les composés répondant à la formule:

(VIII) dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle linéaire en C1-C8;
X désigne:
i) un groupement dans lequel:
R5 et R6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle ou aral-kyle répondant à la formule:

où
n vaut 0 à 4;
R7 et/ou R8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C1-C6 ou un radical trifluorométhyle;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé
choisi dans le groupe constitué par les groupements aziri-dino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétra-hydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imida-zole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino et thiamor-pholino;
(ii) un groupement -OR9, dans lequel R9 désigne un radical alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, éven-tuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcényle en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; ou (iii) un groupement -SR10, dans lequel R10 a la même signification que R9 défini ci-dessus;

ainsi que leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.

40. Composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisée en application topique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur crois-sance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé
de formule (VIII) telle que définie dans la revendication 39.