CA2064910A1 - Derives de diamino-2,4 triazine 1,3,5 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux - Google Patents
Derives de diamino-2,4 triazine 1,3,5 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveuxInfo
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
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- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Abstract
L'invention concerne de nouveaux dérives de diamino-2,4 triazine-1,3,5 répondant à la formule (I): (I) dans laquelle R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique; R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule: dans lequel R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; et X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement efficaces pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute et peuvent être utilisés dans le traitement des maladies du cuir chevelu, telles que la pelade, la dermatite desquamante et l'alopécie.
Description
o L'invention est relative à de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5, à leur préparati.on et à des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques destinées notamment à être utilisées en application topique dans le traitement et la prévention de la chute des cheveux et la stimulation de leur repousse.
La Demanderesse a découvert de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 qui sont particulièrement efficaces pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute et qui peuvent être utilisés, notamment, dans le traitement des maladies du cuir chevelu, telles que la pelade, la dermatite desquamante et l'alopécie.
L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 substitués en position 6.
L'invention vise également des composi-tions cosmétiques et/ou pharmaceutiques mettant en oeuvre ces composes.
Les composés conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I):
R'-HN ~ ~ N~-R' N N
OR
dans laquelle:
La Demanderesse a découvert de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 qui sont particulièrement efficaces pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute et qui peuvent être utilisés, notamment, dans le traitement des maladies du cuir chevelu, telles que la pelade, la dermatite desquamante et l'alopécie.
L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 substitués en position 6.
L'invention vise également des composi-tions cosmétiques et/ou pharmaceutiques mettant en oeuvre ces composes.
Les composés conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I):
R'-HN ~ ~ N~-R' N N
OR
dans laquelle:
2 ~
R désigne un radical alkyle linéaire en Cl-Cl2 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-Cl2 pouvant porter au moins un atorne d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en Cl-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de ~ormule:
- C - OR
o dans lequel Rl designe un radical alkyle en Cl-C6; et X designe un a-tome d'oxygène ou un groupement -OS03~;
et leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Le noyau aromatique designe plus particulière-ment un groupement phényle, halogène désigne en particu-lier fluor, chlore ou brome; le groupement alcoxy comporte de preference l à 6 atomes de carbone.
Les derives de diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 de formule (I) sont prepares conformement à
l'invention par un procede caracterise par le fait que:
a) pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle R' designe un atome d'hydrogène, X designe un atome d'oxygène et R a la signification precitee, on oxyde un compose de formule (II):
2 ~
R ' -H~ N NH-R' (II) N~"N
OR
dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R a la signification précitée;
b) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, X
désigné un atome d'oxygène et R a la signification précitée, on soumet le composé de formule (I) obtenu à
l'étape (a) à l'action d'un excès d'ester chloroformique de formule Cl-CO-ORl dans laquelle Rl a la signification précitée, au sein d'un solvant polaire aprotique et en présence d'une amine tertiaire; et c) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X désigne un groupement -OSO a, R et R' ont les significations précitées, on transforme le composé de formule (I) obtenu à l'étape (a) ou (b) en son homologue O-sulfate, par sulfata-tion.
Les triazines de formule (II) pour lesquelles R' désigne un atome d'hydrogène sont connues en elles-mêmes, notamment par Dudley et al., J. Amer. Chem. Soc. 73, 1951, p. 2986, 2988; Contrachs, Banks, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1945, p. 1946. Elles peuvent etre préparées à partir de la diamino-2,4 chloro-6 tria~ine-1,3,5 (de formule (III) ci-dessous) que l'on fait réagir avec un alcoolate de formule R~, où R a la signification indiquée ci-dessus 2 ~ 5 ~
et ~ est un cation alcalin, tel que le sodium ou le potassium. L'oxydation des triazines de formule (II) conduit aux dérivés diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant:
R'-HN N NH-R' RO-Y~ R'-HN N NH-R' ROH
N N N
OR OR
(III) (II) O
R'HN N NHR' Oxydation ~
h,~fN
OR
(I) .
L'oxydation des triazines de formule (II) peut être réalisée, par exemple, au moyen d'un acide perbenzoï-que de formule:
ll I (Z)n dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy en Cl-C4 ou un groupement nitro, dans un solvant approprié, tel que les alcanols en Cl-C4, les éthers dérivés de l'éthylèneglycol, l'acétone ou un mélange de ces solvants. On peut également utiliser d'autres peracides pour effectuer cette oxydation.
Les triazines de formule (II) peuvent également être oxydées au moyen du monoperoxyphtalate de magnésium (MMPP) dans un solvant approprié, tel que les alcools en Cl-C4 ou un mélange hydroalcoolique.
Les triazines de formule (I) pour lesquelles R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, sont obtenues à
partir des dérivés diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 correspondants décrits ci-dessus.
L'obtention de ces dérivés est généralement réalisée par l'action d'un excès d'ester chloroformique sur le dérivé diamino-2,4 correspondant en opérant dans un solvant polaire aprotique, -tel que le dichloro-méthane, en présence d'une amine tertiaire/ tel que la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0 et 50C.
Lorsque X désigne un atome d'oxygène, les composés de formule (I), conformes a l'invention, peuvent coexister sous leurs formes tautomères de formules (IA) et (IB) selon l'équilibre suivant:
OH
R'HN ~ N \ NHR
~ \\~
OR OR
(IA) (I~) Selon la nature du milieu, l'une des formes tautomères peut être preponderante par rapport à l'autre.
Les composes de formule (I), conformes à
l'invention, peuvent être transformes en leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acetique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotini-que, tartrique, maleique, pamoïque, methane sulfonique, picrique, lactique, etc.
Les composes particulièrement préferes sont le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-hexényl-5 oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(phényl-2 éthyloxy)-6 -triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, le di(éthyloxycarbamoyl)-2,4-n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Les composés particuliers conformes à l'inven-tion et rspondant à la formule (I) dans laquelle X désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les procédés décrits ci.-dessus, peuvent être transformés en leurs homologues O-sulfates, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem.
1983, 26~ p. 1791-1793).
On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropyl.ami.ne.
Les solvants utilisés sont de préférence le diméthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires. La température est de l'ordre de 0 à
25C et le temps de réaction varie entre 1 heure et 24 heures.
O OSO3~
R'HN N NHR' R'HN ~1 ~ NHR' ~ / ~ Sul.fatation ~1 /
N N
OR OR
Un avantage de ces dérivés est une activité
antihypertensive (inférieure à celle du Minoxidil) très faible.
Les compositions conformes à l'invention contiennent, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant a la formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement accepta-bles, en vue d'être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique.
Ces compositions sont destinées au traitement et à la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquaman-tes.
e~ compositions peuvent comp.orter, à ti~re de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié
pour l'application-topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active.
Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à
l'état dispersé, notamment sous forme micronisée.
- Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de tein-ture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique.
Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprlses de préférence entre 0,1 et 10~ en poids, et en particulier entre 0,2 e-t 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et
R désigne un radical alkyle linéaire en Cl-Cl2 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-Cl2 pouvant porter au moins un atorne d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en Cl-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de ~ormule:
- C - OR
o dans lequel Rl designe un radical alkyle en Cl-C6; et X designe un a-tome d'oxygène ou un groupement -OS03~;
et leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Le noyau aromatique designe plus particulière-ment un groupement phényle, halogène désigne en particu-lier fluor, chlore ou brome; le groupement alcoxy comporte de preference l à 6 atomes de carbone.
Les derives de diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 de formule (I) sont prepares conformement à
l'invention par un procede caracterise par le fait que:
a) pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle R' designe un atome d'hydrogène, X designe un atome d'oxygène et R a la signification precitee, on oxyde un compose de formule (II):
2 ~
R ' -H~ N NH-R' (II) N~"N
OR
dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R a la signification précitée;
b) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, X
désigné un atome d'oxygène et R a la signification précitée, on soumet le composé de formule (I) obtenu à
l'étape (a) à l'action d'un excès d'ester chloroformique de formule Cl-CO-ORl dans laquelle Rl a la signification précitée, au sein d'un solvant polaire aprotique et en présence d'une amine tertiaire; et c) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X désigne un groupement -OSO a, R et R' ont les significations précitées, on transforme le composé de formule (I) obtenu à l'étape (a) ou (b) en son homologue O-sulfate, par sulfata-tion.
Les triazines de formule (II) pour lesquelles R' désigne un atome d'hydrogène sont connues en elles-mêmes, notamment par Dudley et al., J. Amer. Chem. Soc. 73, 1951, p. 2986, 2988; Contrachs, Banks, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1945, p. 1946. Elles peuvent etre préparées à partir de la diamino-2,4 chloro-6 tria~ine-1,3,5 (de formule (III) ci-dessous) que l'on fait réagir avec un alcoolate de formule R~, où R a la signification indiquée ci-dessus 2 ~ 5 ~
et ~ est un cation alcalin, tel que le sodium ou le potassium. L'oxydation des triazines de formule (II) conduit aux dérivés diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant:
R'-HN N NH-R' RO-Y~ R'-HN N NH-R' ROH
N N N
OR OR
(III) (II) O
R'HN N NHR' Oxydation ~
h,~fN
OR
(I) .
L'oxydation des triazines de formule (II) peut être réalisée, par exemple, au moyen d'un acide perbenzoï-que de formule:
ll I (Z)n dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy en Cl-C4 ou un groupement nitro, dans un solvant approprié, tel que les alcanols en Cl-C4, les éthers dérivés de l'éthylèneglycol, l'acétone ou un mélange de ces solvants. On peut également utiliser d'autres peracides pour effectuer cette oxydation.
Les triazines de formule (II) peuvent également être oxydées au moyen du monoperoxyphtalate de magnésium (MMPP) dans un solvant approprié, tel que les alcools en Cl-C4 ou un mélange hydroalcoolique.
Les triazines de formule (I) pour lesquelles R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, sont obtenues à
partir des dérivés diamino-2,4 alcoxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 correspondants décrits ci-dessus.
L'obtention de ces dérivés est généralement réalisée par l'action d'un excès d'ester chloroformique sur le dérivé diamino-2,4 correspondant en opérant dans un solvant polaire aprotique, -tel que le dichloro-méthane, en présence d'une amine tertiaire/ tel que la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0 et 50C.
Lorsque X désigne un atome d'oxygène, les composés de formule (I), conformes a l'invention, peuvent coexister sous leurs formes tautomères de formules (IA) et (IB) selon l'équilibre suivant:
OH
R'HN ~ N \ NHR
~ \\~
OR OR
(IA) (I~) Selon la nature du milieu, l'une des formes tautomères peut être preponderante par rapport à l'autre.
Les composes de formule (I), conformes à
l'invention, peuvent être transformes en leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acetique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotini-que, tartrique, maleique, pamoïque, methane sulfonique, picrique, lactique, etc.
Les composes particulièrement préferes sont le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-hexényl-5 oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(phényl-2 éthyloxy)-6 -triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, le di(éthyloxycarbamoyl)-2,4-n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Les composés particuliers conformes à l'inven-tion et rspondant à la formule (I) dans laquelle X désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les procédés décrits ci.-dessus, peuvent être transformés en leurs homologues O-sulfates, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem.
1983, 26~ p. 1791-1793).
On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropyl.ami.ne.
Les solvants utilisés sont de préférence le diméthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires. La température est de l'ordre de 0 à
25C et le temps de réaction varie entre 1 heure et 24 heures.
O OSO3~
R'HN N NHR' R'HN ~1 ~ NHR' ~ / ~ Sul.fatation ~1 /
N N
OR OR
Un avantage de ces dérivés est une activité
antihypertensive (inférieure à celle du Minoxidil) très faible.
Les compositions conformes à l'invention contiennent, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant a la formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement accepta-bles, en vue d'être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique.
Ces compositions sont destinées au traitement et à la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquaman-tes.
e~ compositions peuvent comp.orter, à ti~re de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié
pour l'application-topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active.
Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à
l'état dispersé, notamment sous forme micronisée.
- Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de tein-ture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique.
Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprlses de préférence entre 0,1 et 10~ en poids, et en particulier entre 0,2 e-t 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et
3 a~ ~ ~ s3 contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides.
La concentration des composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5% en poids, et en particulier entre 0,05 et 3~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholine et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés; la thioxolone.
Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants:
- les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en Cl-C6 et notamment le nicotinate de méthyle;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique;
- les rétinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans retinoate de zinc;
2 ~ a - les agents antibactériens choisis plus particulierement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine;
- les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem;
- des hormones, telles que l'oestriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels;
- des agents antiandrogènes, tels que l'oxendo-lone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde.
On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H-benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde-1,1;
la spiroxazone ou 7-(acétylthio)-4',5'-dihydrospiro [androst 4-ène-17,2'-(3'H)furan]-3 one; desphospholipides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linoléni-que; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet francais No. 2.581.542, comme les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxy-liques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 ou eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont plus particulieremen-t ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera notamment les polyhydroxypropyléthers décrits dans les brevets français Nos 1.477.048, 2.091.516, 2.169.787, 2.328.763 et 2.574.786i les alkyl(C8-Cg) phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène, les alkylpolyglycosides de formule:
CnH2r,t,l(c6Hl0o5)x dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la rnarque de commerce MIRANOL par la Société MIRANOL.
Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkylether d'alkylèneglycol, en particulier d'alkyle en Cl-C4, d'alkylène en Cl-C4 glycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en Cl-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylèneglycol.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hetérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des 2 ~
supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylate ou méthacrylate ou des supports essentielle-ment aqueux épaissis, en particulier par des acides polyacryliques réticules par un agent polyfonctionnel, tel que les CARBOPOL (marque de commerce) vendus par la Société GOODRICH.
Ces compositions peuven-t également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filres UVA et UVB, des agents antioxydants tels que l'~-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène.
Le milieu physiologiquement acceptable peut etre constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmetique ou pharmaceutique et choisis plus particulière-ment parmi les alcools inférieurs en Cl-C4, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutyli-que, les alkyleneglycols, les alkyléthers d'alkyleneglycol et de dialkyleneglycol, tels que le monoéthyléther d1éthyleneglycol, le monométhyléther de propyleneglycol, le monoéthyléther de diéthyleneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises de préférence entre l et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les milieux physiologiquement acceptables peuvent etre épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement ci-ter les hétérobiopolysaccha-2~6~
rides tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérives de cellulose comme les ethers de cellulose, les polymères acryliques,reticulés ou non.
Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids, et en particulier entre 0,4 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
L'invention a également pour o~jet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que definie ci-dessus, en vue d'ameliorer l'esthetique de la chevelure.
Un autre objet de l'invention est constitue par l'utilisation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un medicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute.
Le traitement consiste principalement à
appliquer sur les zones alopeciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que definie ci-dessus.
Le mode d'application prefere consiste à
appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopéci-que, à une frequence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une duree de 1 à 6 mois.
Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, de la dermatite desquamante.
Les exemples suivants sont destines à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
:
PARTIE A: Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5.
On dissout 4,3 g de sodium dans 250 ml de n-butanol .
On ajoute 125 ml de diglyme et 25 g de diamino-2,4 chloro-6 triazine-1,3,5.
On chauffe pendant 24 heures à 45C, puis le mélange est mis à sec.
On précipite par addition d'eau, on filtre et lave à l'eau le précipité obtenu.
On recristallise dans un mélange éthanol et eau.
On obtient 25 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5.
Rendement = 80%
F = 180 C
Analyse élémentaire pour C7H13N5O; M = 183 C E~ N O
Calculé 45,9 7,1 38,25 8,75 Trouvé 46,01 7,04 38,23 8,85 Le spectre RMN C est en accord avec la structure attendue.
PARTIE B: Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
On mélange 47 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 dans 700 ml dléthanol absolu et 700 ml d'éthylèneglycolmonométhyléther.
On additionne à 15C 160 g dlacide m-chloro-perbenzoïque à 55~.
--1~--2 ~ 3 On agite à température ambiante pendant 24heures, puis le melange est mis à sec.
On additionne 250 ml d'eau acidifiee par de l'acide chlorhydrique concentre.
Le precipité obtenu est filtre.
On basifie les eaux-mères avec de la soude.
On filtre le précipité obtenu.
On recristallise dans un melange d'eau et de methanol.
On obtient 6,3 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Rendement = 12%
F = 197C
Analyse elementaire pour C7H13N5O2; M = 199 ~ C H N O
Calcule 42,21 6,53 35,17 16,1 Trouve 42,22 6,60 35,28 16,37 Les spectres de masse et RMN C sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode operatoire decrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5.
En presence de methylate de Na Temps = 24 heures t = 45 C
Recristallisation: melange ethanol et eau Rendement = 51,5 F = 265 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: melange methanol et eau 2~
Rendement ~ 13,5%
F ~ 265 C.
Analyse élementaire pour C4H7N5O2; M = 157 C H N O
Calcule 30,57 4,46 44,59 20,38 Trouve 30,34 4,40 44,50 20,47 Les spectres de masse e-t RMN H et C sont en accord avec la structure attendu.
Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
-Suivant le mode operatoire decrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5.
En presence d'isopropylate de Na Temps = 24 heures t = 25 C
Recristallisation: melange acetone et eau Rendement = 54%
F = 173 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: melange acetone et eau Rendement = 40%
F ~ 265 C.
Analyse elementaire pour C6HllN5O2: M = 185 C H N O
Calculé 38,92 5,95 37,84 17,30 Trouvé 38,79 5,96 37,84 17,49 Les spectres RMN H et de masse sont en accord avec la structure attendue.
2 ~
Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine 1,3,5 En présence de 5-hexène-1-ol sous forme d'alcoolate de Na Temps = 24 heures t = 45C
Recristallisation dans un mélange eau et méthanol Rendement = 48%
F = 140 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: mélange eau et méthanol Rendément = 9%
F = 180C.
Analyse élémentaire pour CgH15N5O2; M = 225 C H N O
Calculé 48 6,67 31,11 14,22 Trouvé 48,11 6,77 31,10 14,33 Les spectres RMN 1 C et H et de masse sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 (n-octy]oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5.
En présence de n-octanol sous forme d'alcoolate de Na Temps = 24 heures t = 45 C
Puri~ié par précipitation: éther et éther de pétrole Rendement = 60 F - 125C.
P RTIE B: Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: mélange acétone et méthanol Rendement: 15,5%
F = 196 C.
Analyse élémentaire pour CllH21N5O2; 0,2 H2O; M = 255 C H N O
Calcule 51,04 8,27 27,07 13,61 Trouvé 51,00 8,27 27,02 13,47 Les spectres de masse et de RMN H et C sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
20 PARTIE A: Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5.
En présence d'alcoolate phényléthylique-2 de sodium Temps = 24 heures t = 45C
Purifié par précipi-tation: éther et é-ther de pétrole Rendement = 71%
F = 172 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation dans le méthanol ~endement = 15,5%
F ~ 265 C
Analyse élémentaire pour CllH13N5O2; M = 247 C H N o Calculé S3,44 5,26 28,34 12,95 Trouvé 53,21 5,31 28,30 13,01 Les spectres de masse. et ~MN H, C sont en accord~a~ec la~s~r~ctur~ t~
EXEMPLE 7^- `~
Sel interne de l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium.
A une solution de 0,75 ml (0,0044 m) de - N,N'-diisopropyléthylamine dans 10 ml de chloroforme refroidie dans la glace est ajouté sous agitation, 0,132 ml (0,002 m) d'acide chlorosulfonique. Après attente de 30 minutes, on ajoute 0,199 g de diamino-2,4 butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 préparé selon l'exemple 1 et l'on maintient pendant 1 heure 30 minutes à 0-5C sous argon.
On filtre le précipité blanc apparu. On lave a l'eau glacée et on obtient apres séchage 0,]1 g de sel interne.
Le rendement est de 39,4%.
Spectre de masse: conforme a la structure attendue.
Di(éthyloxycarbamoyl)-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
On place 1 g de diamino-2,4 (n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane séché sur tamis.
On additionne 2 g de triéthylamine sur KO~I.
Apres avoir refroidi à 0 C, on ajoute 2,2 g de chloroformiate d'éthyle.
2 ~
On agite 1 heure à température ambiante.
Après addition de 10 ml de méthanol au milieu réactionnel, on extrait la phase organique par:
10 ml acide chlorhydrique 1%
10 ml carbonate de sodium 5 20 ml eau.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on l'évapore à sec.
Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange hexane/acétone 1/1.
Rendement = 47 F = 134C
Analyse élémentaire pour C13H21N5O6; M = 343 C H N . O
Calculé 45,48 6,12 20,41 27,99 Trouvé 45,47 6,20 20,31 28,02 Les spectres de masse et RMN H sont conformes à
la structure attendue.
On prépare la composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 2,0 g - Propylène glycol 6,45 g l ~ ~8,0 g - Alcool éthylique absolu qsp100,0 g ~
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser sa pénétration, à
raison de une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.
On prépare la composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy triazine-1,3,5 oxyde-3 3,0 g - Propylèneglycol22,8 g 1 ~ . 97,0 g - Alcool éthylique55,1 g - Eau qsp 100,0 g ¦
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
On prépare une lotion de composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 8,0 g - Alcool éthylique80 g ~
92,0 g - Eau qsp 100 gl On prépare une lotion de composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 7,0 g - Alcool éthylique50 g1 ~ 93,0 g - Eau qsp 100 g ¦
2~6~91V
1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu; ces applications, eventuellement accompagnees par un massage pour favoriser la penétration, étant effectuées une ou deux fois par lour .
La concentration des composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5% en poids, et en particulier entre 0,05 et 3~ en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholine et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés; la thioxolone.
Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants:
- les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en Cl-C6 et notamment le nicotinate de méthyle;
- les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique;
- les rétinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans retinoate de zinc;
2 ~ a - les agents antibactériens choisis plus particulierement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine;
- les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem;
- des hormones, telles que l'oestriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels;
- des agents antiandrogènes, tels que l'oxendo-lone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde.
On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H-benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde-1,1;
la spiroxazone ou 7-(acétylthio)-4',5'-dihydrospiro [androst 4-ène-17,2'-(3'H)furan]-3 one; desphospholipides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linoléni-que; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet francais No. 2.581.542, comme les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxy-liques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 ou eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont plus particulieremen-t ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.
Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera notamment les polyhydroxypropyléthers décrits dans les brevets français Nos 1.477.048, 2.091.516, 2.169.787, 2.328.763 et 2.574.786i les alkyl(C8-Cg) phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène, les alkylpolyglycosides de formule:
CnH2r,t,l(c6Hl0o5)x dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la rnarque de commerce MIRANOL par la Société MIRANOL.
Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkylether d'alkylèneglycol, en particulier d'alkyle en Cl-C4, d'alkylène en Cl-C4 glycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en Cl-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylèneglycol.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hetérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des 2 ~
supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylate ou méthacrylate ou des supports essentielle-ment aqueux épaissis, en particulier par des acides polyacryliques réticules par un agent polyfonctionnel, tel que les CARBOPOL (marque de commerce) vendus par la Société GOODRICH.
Ces compositions peuven-t également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filres UVA et UVB, des agents antioxydants tels que l'~-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène.
Le milieu physiologiquement acceptable peut etre constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmetique ou pharmaceutique et choisis plus particulière-ment parmi les alcools inférieurs en Cl-C4, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutyli-que, les alkyleneglycols, les alkyléthers d'alkyleneglycol et de dialkyleneglycol, tels que le monoéthyléther d1éthyleneglycol, le monométhyléther de propyleneglycol, le monoéthyléther de diéthyleneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises de préférence entre l et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les milieux physiologiquement acceptables peuvent etre épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement ci-ter les hétérobiopolysaccha-2~6~
rides tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérives de cellulose comme les ethers de cellulose, les polymères acryliques,reticulés ou non.
Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids, et en particulier entre 0,4 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
L'invention a également pour o~jet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que definie ci-dessus, en vue d'ameliorer l'esthetique de la chevelure.
Un autre objet de l'invention est constitue par l'utilisation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un medicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute.
Le traitement consiste principalement à
appliquer sur les zones alopeciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que definie ci-dessus.
Le mode d'application prefere consiste à
appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopéci-que, à une frequence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une duree de 1 à 6 mois.
Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, de la dermatite desquamante.
Les exemples suivants sont destines à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
:
PARTIE A: Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5.
On dissout 4,3 g de sodium dans 250 ml de n-butanol .
On ajoute 125 ml de diglyme et 25 g de diamino-2,4 chloro-6 triazine-1,3,5.
On chauffe pendant 24 heures à 45C, puis le mélange est mis à sec.
On précipite par addition d'eau, on filtre et lave à l'eau le précipité obtenu.
On recristallise dans un mélange éthanol et eau.
On obtient 25 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5.
Rendement = 80%
F = 180 C
Analyse élémentaire pour C7H13N5O; M = 183 C E~ N O
Calculé 45,9 7,1 38,25 8,75 Trouvé 46,01 7,04 38,23 8,85 Le spectre RMN C est en accord avec la structure attendue.
PARTIE B: Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
On mélange 47 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 dans 700 ml dléthanol absolu et 700 ml d'éthylèneglycolmonométhyléther.
On additionne à 15C 160 g dlacide m-chloro-perbenzoïque à 55~.
--1~--2 ~ 3 On agite à température ambiante pendant 24heures, puis le melange est mis à sec.
On additionne 250 ml d'eau acidifiee par de l'acide chlorhydrique concentre.
Le precipité obtenu est filtre.
On basifie les eaux-mères avec de la soude.
On filtre le précipité obtenu.
On recristallise dans un melange d'eau et de methanol.
On obtient 6,3 g de diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Rendement = 12%
F = 197C
Analyse elementaire pour C7H13N5O2; M = 199 ~ C H N O
Calcule 42,21 6,53 35,17 16,1 Trouve 42,22 6,60 35,28 16,37 Les spectres de masse et RMN C sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode operatoire decrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5.
En presence de methylate de Na Temps = 24 heures t = 45 C
Recristallisation: melange ethanol et eau Rendement = 51,5 F = 265 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 methyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: melange methanol et eau 2~
Rendement ~ 13,5%
F ~ 265 C.
Analyse élementaire pour C4H7N5O2; M = 157 C H N O
Calcule 30,57 4,46 44,59 20,38 Trouve 30,34 4,40 44,50 20,47 Les spectres de masse e-t RMN H et C sont en accord avec la structure attendu.
Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
-Suivant le mode operatoire decrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5.
En presence d'isopropylate de Na Temps = 24 heures t = 25 C
Recristallisation: melange acetone et eau Rendement = 54%
F = 173 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: melange acetone et eau Rendement = 40%
F ~ 265 C.
Analyse elementaire pour C6HllN5O2: M = 185 C H N O
Calculé 38,92 5,95 37,84 17,30 Trouvé 38,79 5,96 37,84 17,49 Les spectres RMN H et de masse sont en accord avec la structure attendue.
2 ~
Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine 1,3,5 En présence de 5-hexène-1-ol sous forme d'alcoolate de Na Temps = 24 heures t = 45C
Recristallisation dans un mélange eau et méthanol Rendement = 48%
F = 140 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 (n-hexényl-5-oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: mélange eau et méthanol Rendément = 9%
F = 180C.
Analyse élémentaire pour CgH15N5O2; M = 225 C H N O
Calculé 48 6,67 31,11 14,22 Trouvé 48,11 6,77 31,10 14,33 Les spectres RMN 1 C et H et de masse sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 (n-octy]oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
PARTIE A: Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5.
En présence de n-octanol sous forme d'alcoolate de Na Temps = 24 heures t = 45 C
Puri~ié par précipitation: éther et éther de pétrole Rendement = 60 F - 125C.
P RTIE B: Diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation: mélange acétone et méthanol Rendement: 15,5%
F = 196 C.
Analyse élémentaire pour CllH21N5O2; 0,2 H2O; M = 255 C H N O
Calcule 51,04 8,27 27,07 13,61 Trouvé 51,00 8,27 27,02 13,47 Les spectres de masse et de RMN H et C sont en accord avec la structure attendue.
Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
20 PARTIE A: Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5.
En présence d'alcoolate phényléthylique-2 de sodium Temps = 24 heures t = 45C
Purifié par précipi-tation: éther et é-ther de pétrole Rendement = 71%
F = 172 C.
PARTIE B: Diamino-2,4 (phényl 2-éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
Temps = 24 heures t = 25C
Recristallisation dans le méthanol ~endement = 15,5%
F ~ 265 C
Analyse élémentaire pour CllH13N5O2; M = 247 C H N o Calculé S3,44 5,26 28,34 12,95 Trouvé 53,21 5,31 28,30 13,01 Les spectres de masse. et ~MN H, C sont en accord~a~ec la~s~r~ctur~ t~
EXEMPLE 7^- `~
Sel interne de l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium.
A une solution de 0,75 ml (0,0044 m) de - N,N'-diisopropyléthylamine dans 10 ml de chloroforme refroidie dans la glace est ajouté sous agitation, 0,132 ml (0,002 m) d'acide chlorosulfonique. Après attente de 30 minutes, on ajoute 0,199 g de diamino-2,4 butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 préparé selon l'exemple 1 et l'on maintient pendant 1 heure 30 minutes à 0-5C sous argon.
On filtre le précipité blanc apparu. On lave a l'eau glacée et on obtient apres séchage 0,]1 g de sel interne.
Le rendement est de 39,4%.
Spectre de masse: conforme a la structure attendue.
Di(éthyloxycarbamoyl)-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3.
On place 1 g de diamino-2,4 (n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane séché sur tamis.
On additionne 2 g de triéthylamine sur KO~I.
Apres avoir refroidi à 0 C, on ajoute 2,2 g de chloroformiate d'éthyle.
2 ~
On agite 1 heure à température ambiante.
Après addition de 10 ml de méthanol au milieu réactionnel, on extrait la phase organique par:
10 ml acide chlorhydrique 1%
10 ml carbonate de sodium 5 20 ml eau.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on l'évapore à sec.
Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange hexane/acétone 1/1.
Rendement = 47 F = 134C
Analyse élémentaire pour C13H21N5O6; M = 343 C H N . O
Calculé 45,48 6,12 20,41 27,99 Trouvé 45,47 6,20 20,31 28,02 Les spectres de masse et RMN H sont conformes à
la structure attendue.
On prépare la composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 2,0 g - Propylène glycol 6,45 g l ~ ~8,0 g - Alcool éthylique absolu qsp100,0 g ~
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser sa pénétration, à
raison de une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement.
On prépare la composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy triazine-1,3,5 oxyde-3 3,0 g - Propylèneglycol22,8 g 1 ~ . 97,0 g - Alcool éthylique55,1 g - Eau qsp 100,0 g ¦
Cette composition se présente sous forme d'une lotion.
On prépare une lotion de composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 8,0 g - Alcool éthylique80 g ~
92,0 g - Eau qsp 100 gl On prépare une lotion de composition suivante:
- Diamino-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 7,0 g - Alcool éthylique50 g1 ~ 93,0 g - Eau qsp 100 g ¦
2~6~91V
1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu; ces applications, eventuellement accompagnees par un massage pour favoriser la penétration, étant effectuées une ou deux fois par lour .
Claims (40)
1. Procédé de préparation des dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 répondant à la formule:
(I) dans laquelle:
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique; R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule:
dans lequel R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; et X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ainsi que de leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par le fait que:
a) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène X désigne un atome d'oxygène et R a la signification précitée, on oxyde un composé de formule (II):
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R a la signification précitée;
b) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, X
désigne un atome d'oxygène e-t R a la signification précitée, on soumet le composé de formule (I) obtenu à
l'étape (a) à l'action d'un excès d'ester chloroformique de formule Cl-CO-OR1, dans laquelle R1 a la signification précitée, au sein d'un solvant polaire aprotique et en présence d'une amine tertiaire;
c) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X désigne un groupement -OSO3?, R et R' ont les significations précitées, on transforme le composé de formule (I) obtenu à l'étape (a) ou (b) en son homologue O-sulfate, par sulfatation; et d) le cas échéant, on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle:
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique; R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule:
dans lequel R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; et X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ainsi que de leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par le fait que:
a) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène X désigne un atome d'oxygène et R a la signification précitée, on oxyde un composé de formule (II):
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène et R a la signification précitée;
b) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R' désigne un groupement alcoxycarbonyle, X
désigne un atome d'oxygène e-t R a la signification précitée, on soumet le composé de formule (I) obtenu à
l'étape (a) à l'action d'un excès d'ester chloroformique de formule Cl-CO-OR1, dans laquelle R1 a la signification précitée, au sein d'un solvant polaire aprotique et en présence d'une amine tertiaire;
c) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X désigne un groupement -OSO3?, R et R' ont les significations précitées, on transforme le composé de formule (I) obtenu à l'étape (a) ou (b) en son homologue O-sulfate, par sulfatation; et d) le cas échéant, on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le compose de formule (II) est obtenu en faisant réagir la diamino-2,4 chloro-6 triazine-1,3,5 avec un alcoolate de formule dans laquelle R a la signification précitée et Y+ est un cation alcalin.
par le fait que le compose de formule (II) est obtenu en faisant réagir la diamino-2,4 chloro-6 triazine-1,3,5 avec un alcoolate de formule dans laquelle R a la signification précitée et Y+ est un cation alcalin.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'à l'étape (a), l'oxydation est réalisée au moyen d'un acide perbenzoïque de formule:
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un groupement nitro.
dans laquelle Z représente un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou un groupement nitro.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'à l'étape (a), l'oxydation est réalisée au moyen du monoperoxyphtalate de magnésium.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait qu'à l'étape (c), la sulfatation est réalisée au moyen d'un complexe de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropylamine.
par le fait qu'à l'étape (c), la sulfatation est réalisée au moyen d'un complexe de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropylamine.
6. Les dérivés de diamino-2,4 triazine-1,3,5 répondant à la formule:
(I) dans laquelle:
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule:
dans lequel R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; et X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ainsi que leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle:
R désigne un radical alkyle linéaire en C1-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alkyle ramifié en C3-C12 pouvant porter au moins un atome d'halogène; un radical alcényle en C2-C8; ou un radical alkyle en C1-C4 portant un noyau aromatique;
R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule:
dans lequel R1 désigne un radical alkyle en C1-C6; et X désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO3?;
ainsi que leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
7. Le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
8. Le diamino-2,4-méthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
9. Le diamino-2,4 (n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
10. Le diamino-2,4(n-hexényl-5 oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
11. Le diamino-2,4(phényl-2 éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétique-ment ou pharmaceutiquement acceptables.
12. Le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5, oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
13. L'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
14. Le di(éthyloxycarbamoyl)-2,4 n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3 et ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
15. Composition destinée à être utilisée en application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 6.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par le diamino-2,4(n-butyloxy)-6 triazine 1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 méthyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-octyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4(n-hexényl-5 oxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4-(phényl-2 éthyloxy)-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, le diamino-2,4 isopropyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, l'hydroxyde du diamino-2,4 n-butyloxy-6 sulfooxy-3 triazinium, le di(éthyloxycarbamoyl)-2,4-n-butyloxy-6 triazine-1,3,5 oxyde-3, et leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition pharmaceutique et qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, contenant au moins un compose de formule (I) dans un support pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition pharmaceutique et qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou d'emulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, contenant au moins un composé de formule (I) dans un support pharmaceutiquement acceptable.
19. Composition pharmaceutique selon la revendica-tion 17 ou 18, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition.
20. Composition pharmaceutique selon la revendiation 17 ou 18, caractérisé par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,2 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition
21. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition cosmétique et qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse contenant au moins un composé de formule (I) dans un support cosmétiquement acceptable.
22. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition cosmétique et qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse contenant au moins un composé de formule (I) dans un support cosmétiquement acceptable.
23. Composition cosmétique selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,01 et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
24. Composition cosmétique selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,05 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
25. Composition selon la revendication 15, 16, 17 ou 21, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent hydratant ou antiséborrhéique.
26. Composition selon la revendication 15, 16, 17 ou 21, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant l'activité du composé de formule (I) sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux.
27. Composition selon la revendication 15, 16, 17 ou 21, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant l'activité du composé de formule (I) sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, choisi dans le groupe constitué par les esters d'acide nicotinique, les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, ou non stéroïdiens, les rétinoïdes, les agents antibactériens, les agents antagonistes du calcium, les hormones, les agents antiandrogénes, et les capteurs de radicaux OH.
28. Composition selon la revendication 15, 16, 17 ou 21, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent améliorant encore l'activité du composé de formule (I) sur la repousse des cheveux et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, choisi dans le groupe constitué par le diazoxyde, la spiroxazone, les phospholi-pides, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyli-ques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosate-traynoïque-5,8,11,14, eicosatriynoïque-5,8,11, et leurs esters et amides.
29. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique ou par un mélange de solvants organiques non aqueux, les solvants organiques étant pharmaceutiquement et cosmétiquement acceptables.
30. Composition selon la revendication 29, caractérisée par le fait que le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylèneglycols, les alkyléthers de mono et de dialkylèneglycol.
31. Composition selon la revendication 29 ou 30, caractérisée par le fait que le solvant organique est présent dans une proportion comprise entre 1 et 80% en poids, par rapport au poids total de la composition.
32. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un adjuvant physiologiquement acceptable choisi dans le groupe constitue par les agents épaississant et/ou gélifiant, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsi-fiants, les filtres UVA et UVB, et les agents antioxy-dants.
33. Composition selon la revendication 32, caractérisé par le fait qu'elle contient au moins un agent épaississant dans une proportion comprise entre 0,1 et 5%
en poids, par rapport au poids total de la composition.
en poids, par rapport au poids total de la composition.
34. Composition selon la revendication 33, caractérisée par le fait que la proportion d'agent épaississant est comprise entre 0,4 et 3% en poids.
35. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un agent tensio-actif non ionique ou amphotère.
36. Composition selon la revendication 35, caractérisée par le fait que l'agent tensio-actif est un agent tensio-actif non ionique choisi dans le groupe constitué par les polyhydroxypropyléthers, les alkyl (C8-C9) phénols oxyéthylénés comportant de l à 100 moles d'oxyde d'éthylène, et les alkylpolyglycosides de formule:
CnH2n+1(C6H10O5)xH
dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
CnH2n+1(C6H10O5)xH
dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.
37. Composition selon la revendication 35, caractérisée par le fait que l'agent tensio-actif est un agent tensio-actif amphotère choisi dans le groupe constitué par les amphocarboxyglycinates et les ampho-carboxypropionates.
38. Composition selon la revendication 15, 16, 17 ou 18, caractérisée par le fait qu'elle est destinée à être utilisée dans le traitement thérapeutique de la chute des cheveux.
39. Utilisation d'une composition telle que définie dans la revendication 15, 16, 17 ou 18, pour la prépara-tion d'un médicament destiné à être utilisé pour le traitement thérapeutique de la chute des cheveux.
40. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique une composition telle que définie dans la revendication 15, 16, 21 ou 22.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Dead |