JP2669903B2

JP2669903B2 - 新規な２・４―ジアミノピリミジン３―オキシド誘導体およびそれを含む組成物

Info

Publication number: JP2669903B2
Application number: JP1194437A
Authority: JP
Inventors: ミシエル・オツコー; ジヤクリーヌ・デユマ; カンチノ・ガエタニ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1988-08-01
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1997-10-29
Anticipated expiration: 2012-10-29
Also published as: JPH0278666A; LU87308A1; ATE120738T1; US4973474A; DE68922044T2; CA1340445C; DE68922044D1; EP0356271B1; EP0356271A1; ES2070186T3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なピリミジン３−オキシド誘導体に、
それらの製造に、そして髪の損失の処置及び予防におけ
る局所適用によって使用することを特に意図した化粧ま
たは製薬組成物に関する。

本発明を要約すれば、本発明の化合物は、式：［式中、 R₁及びR₂は、水素あるいは式：（ここで、Ｒ′_３＝ＨまたはR₃）そして（これらの式中、 R₃はアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを表
し、あるいはR₃はまたアリールまたはアラルキル基を表
してもよい）の基を表す］に対応する。なおここで、Ｒはアルキル、アルケニルま
たは不飽和を含むことができるシクロアルキル、あるい
は芳香族または複素環式核を有するアルキルを表す。

６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン３−オキ
シド、即ちミノキシジルは、抗高血圧剤としてのその性
質によって、そしてまた髪の損失の、ペラダ（pelada）
の、表皮脱落皮膚炎（desquamstive dermatitis）の、
そして脱毛症などの処置におけるその使用によって当該
技術の現状において既に知られている。

本発明者らは、位置６において置換された、ピリミジ
ン３−オキシドから誘導された新規な生成物をここに見
いだした。

本発明者らは、これらの生成物が、新たな髪の生長、
とりわけ髪の生長を誘発及び刺激しそしてその損失を遅
らせるために特に有効であり、そしてとりわけ頭皮の病
気例えばペラダ、表皮脱落皮膚炎及び脱毛症の処置に使
用することができることを見いだした。

さらにまた、これらの化合物は、ミノキシジルの抗高
血圧活性よりも明らかに弱い抗高血圧活性を示す。

それ故、本発明の主題は、位置６で置換された新規な
ピリミジン３−オキシド誘導体である。

本発明の別の主題は、それらの製造方法から成る。

本発明はまた、これらの化合物を利用する化粧及び／
または製薬の組成物に関する。

本発明はその他の主題は、以下の説明及び実施例を読
むと明らかになるであろう。

本発明による化合物は、それらが、式：［式中、 R₁及びR₂は、お互いに独立に、水素原子、式：（ここで、Ｒ′_３＝ＨまたはR₃）のカルバモイル基、式：のアルコキシカルボニル基または式：のアシル基（これらの式中、 R₃は線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキル基、C₂−C
₁₈アルケニル基またはC₅−C₈シクロアルキル基を表す
か、R₃はまた式：（式中、ｎは０と４の間で変わることができる整数であり、そ
して R₄及び／またはR₅は、お互いに独立に、水素、低級C₁
−C₆アルキル基、ヒドロキシルまたはC₁−C₆アルコキシ
基、ハロゲン原子またはCF₃基を表す）に対応するアリールまたはアラルキル基を表してもよ
い）を表し、そしてＲは線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキルまたはC₂
−C₁₈アルケニル基、不飽和を含めることができるC₄−C
₆シクロアルキル基、あるいは芳香族または複素環式核
例えばピリジンを有するC₁−C₆アルキル基を表す］に対応することを本質的に特徴とする。

さらに特に好ましい本発明による化合物は、式中、ア
ルキル基が、特記しない限り、２〜12の炭素原子を含む
基を表し、そして芳香族核が好ましくはフェニルを表す
化合物である。

上で定義された特に好ましい化合物は、Ｒが、メチ
ル、エチル、ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチル、ｎ−デシル、ラウリル、５−ｎ−ヘキセニ
ル、２−エチルヘキシル、10−ウンデセニル、シクロヘ
キシル、フェネチルまたはベンジル基から選ばれる化合
物である。

本発明の特に好ましい化合物は、2,4−ジアミノ−６
−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジン３−オキシド、2,4
−ジアミノ−６−エチルオキシピリミジン３−オキシ
ド、2,4−ジアミノ−６−メトキシピリミジン３−オキ
シド、2,4−ジアミノ−６−ｎ−ヘキシルオキシピリミ
ジン３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−ｎ−オクチル
オキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−
ｎ−ドデシルオキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジ
アミノ−６−（２−エチルヘキシルオキシ）ピリミジン
３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−（５−ｎ−ヘキセ
ニルオキシ）ピリミジン３−オキシド、2,4−ジアミノ
−６−（10−ウンデセニルオキシ）ピリミジン３−オキ
シド、2,4−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキ
シ）ピリミジン３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−
（２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン３−オキ
シド、２−アミノ−４−アセトアミド−６−ブチルオキ
シピリミジン３−オキシド、2,4−ジアセトアミド−６
−ブチルオキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジ（メ
トキシカルボニルアミノ）−６−ブチルオキシピリミジ
ン３−オキシド、2,4−ジ（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−６−ブチルオキシピリミジン３−オキシド及
びＮ−（２−アミノ−６−ブチルオキシ−４−ピリミジ
ニル）Ｎ′−ジメチル尿素３−オキシドから成る。

本発明による化合物はまた、以下の式（I A）及び（I
B）：に対応する、それらの互変異性の形で存在することもで
きる。

これらの互変異性の形（Ｉ）、（I A）及び（I B）
は、種々の割合で存在することができ、そして一つが他
に対して優勢であることができる。

式中R₁及びR₂が水素を表す本発明による化合物は、2,
4−ジアミノ−６−（2,4−ジクロロフェノキシ）ピリミ
ジン３−オキシドまたは2,4−ジアミノ−６−クロロピ
リミジン３−オキシドから出発して、これを式ROＹ
［式中、Ｒは上で示した詳細を有しそしてＹはアルカリ
金属カチオン例えばナトリウム、カリウムまたはリチウ
ムである］のアルコラートと反応させることによって製
造される。

式中R₁及びR₂がカルバモイル、アルコキシカルボニル
またはアシル基である化合物は、その製造を本明細書中
で以下に述べる対応する2,4−ジアミノ−６−アルコキ
シピリミジン３−オキシド誘導体から得られる。

式中R₁及びR₂がカルバモイル基である誘導体の生成
は、一般に、カルバモイルクロリドを対応する2,4−ジ
アミノ−６−アルコキシピリミジン３−オキシド誘導体
と極性溶媒例えばジメチルスルホキシド中で０と100℃
の間のそしてさらに好ましくは20と70℃の間の温度で反
応させることによって得られる。

式中R₁及びR₂がアルコキシカボニル基である誘導体の
生成は、一般に、対応する2,4−ジアミノ−６−アルコ
キシピリミジン３−オキシド誘導体への過剰のクロロ蟻
酸エステル（chloroformicester）の作用によって得ら
れ、この操作は０と50℃の間の温度で第三アミン例えば
トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で非プロトン
性極性溶媒例えばジクロロメタン中で実施される。

式中R₁及びR₂がアシル基である誘導体の生成は、一般
に、酸塩化物または無水物を対応する2,4−ジアミノ−
６−アルコキシピリミジン３−オキシド誘導体と０と50
℃の間の温度で第三アミン例えばトリエチルアミンまた
はピリジンの存在下で非プロトン性極性溶媒例えばジク
ロロメタン中で反応させることによって得られる。

本発明の別の主題は、2,4−ジアミノピリミジン３−
オキシドのある種の誘導体を、脱離環化反応によってオ
キサジアゾロピリミジン誘導体を製造するための中間体
として使用することにある。

事実、ピリミジンモノ−またはジカルバメート誘導体
（R₁及びR₂が上で定義された意味（Ｃ）を有する場合）
から、あるいはモノ−またはジウレイドピリミジン（R₁
及びR₂が上で定義された意味（Ｂ）を有する場合）から
出発することによって、以下の反応機構に従ってオキサ
ジアゾロピリミジンを得ることが可能である：式中、Ｒ、R₃及びＲ′_３は上で与えられた意味を有す
る。

ジウレア（diurea）（III a）を有機溶媒例えばトル
エン中で50と120℃の間の温度に数時間加熱すると、構
造式（III b）のオキサジアゾロピリミジンが得られ
る。

例えば、上の式（IV a）の化合物を環化することによ
って、最終的には式（IV b）のオキサジアゾロピリミジ
ンが得られる。この公知の反応は、式（IV a）の化合物
を約50〜200℃、好ましくは約100〜150℃の温度に加熱
することによって実施される。この反応は、溶媒または
溶媒の混合物の存在下でまたは非存在下で実施すること
ができる。もしこの反応を溶媒または溶媒の混合物中で
実施するのであれば、特に、芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化炭化水素例えば
クロロホルム、アルコール例えばブタノールまたはイソ
ブタノール、エーテル例えばブチルエーテル、ジオキサ
ンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそして同様な
溶媒あるいはこれらの混合物を使用ることが可能であ
る。式（III b）及び（IV b）のオキサジアゾロピリミ
ジンは、無機または有機塩基の助けによって、それ自体
は公知である方法で、製薬の使用のために許容できる塩
に転換することができる。

式（V a）の尿素から、本発明に従って、式（V b）の
化合物が、尿素（V a）を有機溶媒例えばトルエン中で
数時間40と100℃の間の温度に加熱することによって定
量的に得られる。

構造式（VI b）の異性体の形は、本発明に従って、式
（VI a）の尿素を数時間100℃以上の温度に有機溶媒例
えばトルエンまたはキシレン中で加熱することによって
得られる。

式（Ｉ）の化合物から出発して、それらの化粧上また
は製薬上受け入れられる酸付加塩、例えば硫酸、塩酸、
臭酸、リン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコー
ル酸、コハク酸、ニコチン酸、洒石酸、マレイン酸、パ
モン酸（pamoic acid）、メタンスルホン酸、ピクリン
酸、乳酸及び類似の酸の塩を製造することが可能であ
る。

本発明による化合物は、化粧または製薬の分野におい
て、特に局所適用において、そしてさらに特別には髪の
損失、そしてさらに特別にはペラダ、脱毛症及び表皮脱
落皮膚炎の処置または予防において使用されてよい。

これらの組成物は、それらが、局所適用に適した生理
学的に受け入れられる媒体中に、式（Ｉ）に対応する少
なくとも一つの化合物または一つのその塩を含むという
事実によって本質的に特徴づけられる。

これらの組成物は、生理学的に受け入れられる媒体と
して、化粧品または薬物のいずれかにおいて局所適用の
ために適当でありそして本活性物質と適合する任意の媒
体を含んでよい。

本発明による化合物は、溶けた状態または、特に微小
化された形で分散した状態のいずれかでこの媒体中に存
在してもよい。

薬物において使用することを意図した組成物は、軟
膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、パッチ、含
浸パッド、溶液、乳濁液または小胞を有する（vesicula
r）乳濁液、ローション、ゲル、スプレーあるいは懸濁
液の形である、それらは、臨床の指示に依存して、無水
または水性のいずれでもよい。

これらの製薬の組成物においては、本化合物は、0.1
〜10重量％、そして特に0.2〜５重量％の濃度で存在す
る。

化粧の組成物は、特にローション、ゲル、石鹸、シャ
ンプー、エアロゾルまたは泡の形で使用されることを意
図していて、そして少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物
または一つのその塩を生理学的に受け入れられる担体中
に含む。

これらの組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、好ま
しくは0.01〜7.5重量％そして特に0.05〜５重量％であ
る。

本発明による組成物は、化粧品においてまたは薬物に
おいて通常使用される種々の添加物、そして特に活性物
質例えばチアモルホリン（thiamorpholine）とその誘導
体または尿素のような水和剤、Ｓ−カルボキシメチルシ
ステイン、Ｓ−ベジルシステアミン及びそれらの誘導体
及びチオキソロンのような抗脂漏剤（antiseborrhoeic
agents）を含んでよい。

本発明による化合物は、髪の新たな成育及び／または
損失の遅延に関してそれらの活性をさらに改良する化合
物と組み合わせて使用してよく、これらの化合物はさら
に特別には以下の化合物である： − ニコチン酸のエステル、例えばさらに特別にはC₁−
C₆アルキルニコチネートそして殊にメチルニコチネー
ト； − 当該技術の現状においてよく知られているステロイ
ド及び非ステロイド抗炎症剤、そして特にヒドロコーチ
ゾン、その塩及びその誘導体、ニフルミン酸（niflumic
acid）など； − レチノイドそしてさらに特別にはトレチノインとし
ても知られているｔ−トランス−レチノン酸（retinoic
acid）、イソトレチノイン、レチノールあるいはビタ
ミンＡ及びその誘導体、例えばアセテート、パルミテー
トまたはプロピオネート、モトレチニド（motretinid
e）、エトレチネート（etretinate）及び亜鉛ｔ−トラ
ンス−レチオノエート； − 抗菌剤、さらに特別にはマクロライド、ピラノシド
及びテトラサイクリンから選ばれた抗菌剤、そして殊に
エリスロマイシン； − カルシウム拮抗剤例えばさらに特別にはシナリジン
（cinnarizine）及びジルチアゼム（diltiazem）； − ホルモン例えばエストリオールまたは類似体または
チロキシン及びその塩； − 抗アンドロゲン剤（antiandrogen agents）例えば
オキセンドロン（oxendolone）、スピロノラクトン及び
ジエチルスチルベストロール；そして − OH基の捕捉剤、例えばジメチルスルホキシド。

本発明の化合物と組み合わせて、随時その他の物と混
合して、化合物例えば３−メチル−７−クロロ−2H−1.
2,4−ベンゾチアジアジン1.1−ジオキシドに対応するジ
アゾキシド、スピロキサゾンまたは７−（アセチルチ
オ）−４′,5′−ジヒドロスピロ［アンドロステ−４−
エン−17,2′−（３′Ｈ）フラン］−３−オン、リン脂
質例えばレシチン、リノレン及びリノール酸、サリチル
酸及びフランス特許2,581,542中に述べられたその誘導
体、そしてさらに特別にはベンゼン環の位置５において
２〜12の炭素原子を含むアルカノイル基を有するサリチ
ル酸誘導体、ヒドロカルボン酸またはケトカルボン酸そ
してそれらのエステル、ラクトン及びそれらの対応する
塩、アントラリンまたは1,8,9−トリヒドロキシアント
ラセン、カロチノイド、エイコサテトライノイック酸
（eicosatetraynoic acid）及びエイコサトリイノイッ
ク酸（eicosatriynoic acid）及びそれらのエステル及
びアミドを使用することもまた可能である。

本発明による化合物はまた、界面活性剤、さらに特別
には非イオン及び両性界面活性剤から選ばれた界面活性
剤と組む合わせて使用することもできる。

非イオン界面活性剤の中では、特にフランス特許第1,
477,048号、第2,091,516号、第2,169,787号、第2,328,7
63号及び第2,574,786号中に述べられたポリヒドロキシ
プロピルエーテル、１〜100モルのエチレンオキシドそ
して好ましくは５〜35モルのエチレンオキシドを含むオ
キシエチレン化（C₈−C₉）アルキルフェノール、そして
式： C_nH_2n+1（C₆H₁₀O₅）_xH （Ａ）［式中、ｎは８から15（含めて）まで変動しそしてｘは
１から10（含めて）まで変動する］のアルキルポリグリコサイドを述べることができる。

両性界面活性剤の中では、さらに特別にはCTFA辞書、
第３版、1982中に定義され、そして特にミラノール（Mi
ranol）という名前でミラノールによって販売されて
いるアムホカルボキシグリシネート及びアムホカルボキ
シプロピオネートを述べることができる。

本発明による化合物を、新たな成育に関してそれらの
活性をさらに改良し、一方同時に化粧の観点から好都合
である性質を有する担体中に導入してよい。これらの担
体は、例えばアルキレングリコールまたはジアルキレン
グリコールアルキルエーテル（アルキル及びアルキレン
は好ましくはC₁〜C₄である）、エチルアルコール及び水
の揮発性三元混合物であり、そしてグリコール溶媒はさ
らに特別にはエチレングリコールモノエチルエーテル、
プロピレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチ
レングリコールモノエチルエーテルを表す。

本発明による化合物はまた、ゲル化されたまたは増粘
された担体、例えば、ヘテロバイオ多糖類（heterobiop
olysaccharides）例えばキサンタン（xanthan）ガムま
たはセルロース誘導体によってゲル化された本質的に水
性の担体、ポリヒドロキシルエチルアクリレートまたは
メタクリレートによってゲル化されたヒドロアルコール
性（hydroalcoholic）担体、あるいは特に多官能剤によ
って橋かけされたポリアクリル酸例えばグッドリッチ
（Goodrich）によって販売されているカルボポール（Ca
rbopols）によって増粘された本質的に水性の担体中に
導入してもよい。

これらの組成物はまた、防腐剤、安定剤、pH調節剤、
浸透圧改変剤、乳化剤、UVA及びUVBフィルターそして酸
化防止剤例えばα−トコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソールまたはブチルヒドロキシトルエンを含んでも
よい。

生理学的に受け入れられる媒体は、水または水と溶媒
の混合物または溶媒の混合物から成ってよく、ここで溶
媒は、化粧上または製薬上の観点から受け入れられる有
機溶媒から選ばれ、そしてさらに特別には低級C₁−C₄ア
ルコール例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、tert.−ブチルアルコール、アルキレングリコー
ル、アルキレングリコール及びジアルキレングリコール
アルキルエーテル、例えばエチレングリコールモノエチ
ルエーテル、ビロピレングリコールモノメチルエーテル
またはジエチレングリコールモノエチルエーテルから選
ばれる。存在する時には、溶媒は、本組成物の全重量に
対して１〜80重量％の割合で存在する。

生理学的に受け入れられる媒体は、化粧品または薬物
中に通常使用される増粘剤の助けによって増粘されてよ
く、そして増粘剤としては、さらに特別にはヘテロバイ
オ多糖類例えばキサンタンガム、スクレログルカン（sc
leroglucans）、セルロースエーテルのようなセルロー
ス誘導体、そして橋かけされたまたは橋かけされていな
いアクリルのポリマーを述べることができる。

増粘剤は、本組成物の全重量に対して好ましくは0.1
〜５重量％そして特に0.4〜３重量％の割合で存在す
る。

本発明の別の主題は、髪の外観の美しさを改良するた
めに、上で定義したような組成物の少なくとも一つを髪
または頭皮に適用することにある、髪または頭皮の化粧
処置のための方法である。

本発明のさらに別の主題は、その効果が髪の成育を誘
発または刺激しそしてその損失を遅らせることである薬
物の製造のための上で定義された組成物の使用にある。

処置は、主に、個人の頭皮の脱毛症の領域に上で定義
された組成物を適用することにある。

適用の好ましい方法は、一週間に１〜７日間、一日に
１〜２適用の頻度で、１〜2gの組成物を脱毛症の領域に
適用することにあり、これは１〜６カ月の期間実施され
る。

本組成物は、特に、ペラダの、髪の損失のまたは表皮
脱落皮膚炎の処置に使用してよい。

以下の実施例は、本来限定することなく、本発明を説
明することを意図している。

実施例１ 2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジン
３−オキシド化合物（Ｉ）は、ナトリウムｎ−ブチレートと2,4−
ジアミノ−６−クロロピリミジン３−オキシドとの反応
によって得られる。

操作方法 4gのナトリウムを150mlの乾燥したｎ−ブタノール中
に80℃で溶解する。20gの2,4−ジアミノ−６−クロロピ
リミジン３−オキシドの添加の後で、反応混合物を24時
間還流する。

500cm³のジクロロメタンの添加の後で、生成する不溶
性物質を濾別する。有機相を回収し、溶媒を蒸発し去り
そして物質を500cm³のCH₂Cl₂中に取り、NaClで飽和した
水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして乾くまで蒸発
する。

得られる白い沈殿をCH₂Cl₂中に取りそしてメタノール
／ヘキサン混合物からの沈析によって精製する。

3.5gの化合物（Ｉ）が得られる。

収率:14％。

融点＝166℃。

元素分析:C₈H₁₄N₄O₂;MW＝198。

ＣＨＮＯ計算値 48.48 7.07 28.28 16.16 測定値 48.87 7.11 27.97 16.24 ¹H NMR及びマススペクトルは、予期した構造式と一致
する。

薬理上の結果髪の損失を予防しそして新たな成育を刺激するその活
性に加えて、化合物（Ｉ）は、自然の高血圧を有するネ
ズミに対して弱い抗高血圧効果を示す。

実施例２ 2,4−ジアミノ−６−エチルオキシピリミジン３−オキ
シド 1.8gのナトリウムを100mlのエタノール中に溶解す
る。10gの2,4−ジアミノ−６−クロロピリミジン３−オ
キシドを添加する。反応混合物を出発物質が消えるまで
還流しそしてオートクレーブ中で７時間120℃に加熱す
る。それを周囲の温度に戻しそして不溶性物質を濾別し
そしてエタノールで洗浄する。

アルコールの相を濃縮する。pHが酸性になるまで塩酸
のエタノールを添加する。撹拌後、塩酸塩を無水エーテ
ルによって沈析する。それを濾別しそして乾燥する。

白い沈殿をH₂O中に取る（10cm³中に1g）。pHを塩基性
にする。冷却後、沈殿を濾別する。それをアセトンでそ
して次に無水エーテルで洗浄する。

元素分析:C₆H₁₀N₄O₂;MW＝170。

ＣＨＯＮ計算値 42.35 5.88 18.52 32.94 測定値 42.41 6.04 19.03 32.69 ¹H及び¹³C NMR及びマススペクトルは、予期した構造
式と一致する。

融点：約252℃で分解。

実施例３ 2,4−ジアミノ−６−メトキシピリミジン３−オキシド 1.8gのナトリウムを150mlのメタノール中に溶解す
る。15gの2,4−ジアミノ−６−（2,4−ジクロフェノキ
シ）−ピリミジン３−オキシドを添加しそして反応混合
物を15日間還流する。

溶媒を蒸発し去りそして得られる残査をシリカゲル上
でクロマトグラフする（溶離剤:85酢酸エチル/15メタノ
ール）。

得られる白い沈殿をアセトニトリル／メタノール混合
物から再結晶する。

収率＝20％融点＝232℃で分解元素分析:C₅H₈N₄O₂;MW＝156。

ＣＨＮＯ計算値 38.46 5.13 35.90 20.51 測定値 38.28 5.18 35.87 20.53 ¹H NMR及びマススペクトルは、予期した構造式と一致
する。

実施例４ 2,4−ジアミノ−６−ｎ−ヘキシルオキシピリミジン３
−オキシドｎ−ヘキサノールを用いて、実施例３において述べら
れた操作方法に従って製造を実施する。

温度:120℃ 時間:20時間メタノール／エーテル混合物からの再結晶収率＝10％融点＝184℃。

元素分析:C₁₀H₁₈N₄O₂;MW＝226。

ＣＨＮＯ計算値 53.10 7.96 24.78 14.16 測定値 52.99 7.96 24.75 14.34 ¹H NMRは、構造式と一致する。

実施例５ 2,4−ジアミノ−６−ｎ−オクチルオキシピリミジン３
−オキシドｎ−オクタノールを用いて、実施例３において述べら
れた操作方法に従って製造を実施する。

温度:110℃ 時間:17時間再結晶：メタノール収率＝13.7％融点＝138−139℃。

元素分析:C₁₂H₂₂N₄O₂;MW＝254。

ＣＨＮＯ計算値 56.69 8.66 22.05 12.60 測定値 56.44 8.63 21.87 12.64 ¹H及び¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致
する。

実施例６ 2,4−ジアミノ−６−ｎ−ドデシルオキシピリミジン３
−オキシドドデカノールを用いて、実施例３において述べられた
操作方法に従って製造を実施する。

温度:110℃ 時間:20時間収率＝25％融点＝136℃。

元素分析:C₁₆H₃₀N₄O₂;MW＝310。

ＣＨＮＯ計算値 61.93 9.68 18.06 10.32 測定値 62.01 9.76 17.96 10.45 ¹H及び¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致
する。

実施例７ 2,4−ジアミノ−６−（２−エチルヘキシルオキシ）ピ
リミジン３−オキシド２−エチルヘキサノールを用いて、実施例３において
述べられた操作方法に従って製造を実施する。

温度:130℃ 時間:24時間再結晶：ジクロロメタン／メタノール混合物収率＜10％融点＝178−180℃ 元素分析:C₁₂H₂₂N₄O₂;MW＝254。

ＣＨＮＯ計算値 56.69 8.66 22.05 12.60 測定値 56.62 8.75 22.08 12.63 ¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致する。

実施例８ 2,4−ジアミノ−６−（５−ｎ−ヘキセニルオキシ）ピ
リミジン３−オキシド５−ｎ−ヘキセン−１−オールを用いて、実施例３に
おいて述べられた操作方法に従って製造を実施する。

温度:115℃ 時間:20時間再結晶：メタノール収率＝37％融点＝98−102℃。

元素分析:C₁₀H₁₆N₄O₂;MW＝224。

ＣＨＮＯ計算値 53.57 7.14 25.00 14.28 測定値 53.68 7.15 25.04 14.40 ¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致する。

実施例９ 2,4−ジアミノ−６−（10−ウンデセニルオキシ）ピリ
ミジン３−オキシドアルコール、10−ウンデセン−１−オールを用いて、
実施例３において述べられた操作方法に従って製造を実
施する。

温度:110℃ 時間:27時間再結晶：アセトニトリル収率＝23％融点＝131℃。

元素分析:C₁₅H₂₆N₄O₂;MW＝294。

ＣＨＮＯ計算値 61.22 8.84 19.05 10.88 測定値 61.23 8.86 18.85 11.14 ¹H及び¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致
する。

実施例10 2,4−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）ピ
リミジン３−オキシド２−フェニルエチルアルコールを用いて、実施例１に
おいて述べられた操作方法に従って製造を実施する。

温度:115−120℃ 時間:11時間再結晶：メタノール収率＝18％融点＝204℃ 元素分析:C₁₂H₁₄N₄O₂;MW＝246。

ＣＨＮＯ計算値 58.54 5.69 22.76 13.01 測定値 58.51 5.69 22.58 13.16 ¹³C NMR及びマススペクトルは、構造式と一致する。

実施例11 ２−アミノ−４−アセトアミド−６−ブチルオキシピリ
ミジン３−オキシド 4.76gの2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミ
ジン３−オキシド及び300mlのジクロロメタンを、温度
計、撹拌機、コンデンサー及びアルゴン入り口を備えた
500mlの三ッ口丸底フラスコ中に導入する。それらを、
溶媒が還流するまで加熱しそして30mlのジクロロメタン
中の2.44gの無水酢酸の溶液をゆっくりと添加する。

10分間の導入の後で、この混合物を周囲の温度に冷却
しそして分液漏斗中に移す。

有機相を中性まで洗浄しそして次に真空下で溶液を濃
縮する。

沈殿が現れるまでヘキサンを添加し、そして沈殿を濾
別する。ジクロロメタン中に溶解した後で、それをもう
一度ヘキサンで沈殿させる。沈殿をアセトン／ジクロロ
メタン混合物から再結晶しそして次に真空下で乾燥す
る。

184℃で溶解しそして予期した構造式と一致する（マ
ス及び¹H NMRスペクトル）2gの化合物が得られる。

元素分析:C₁₀H₁₆N₄O₃;MW＝240。

ＣＨＮＯ計算値 50.00 6.66 23.33 20.00 測定値 50.04 6.72 23.34 20.11 実施例12 2,4−ジアセトアミ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジン
３−オキシド 2gの2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジ
ン３−オキシド、20mlのジクロロメタン及び5.7mlのト
リエチルアミンを、温度計、撹拌機及びアルゴン入り口
を備えた50mlの三ッ口丸底フラスコ中に導入する。

それらを−10℃に冷却しそして3.2gの塩化アセチルを
０℃を越すことなく30分にわたって添加する。

10mlのジクロロメタンを添加しそしてこの混合物をこ
の温度でさらに２時間30分間保持する。それを分液漏斗
に移しそして有機相を中性まで洗浄する。真空下での濃
縮の後で、沈殿が得られるまでヘキサンを添加し、そし
て沈殿を濾別する。アセトン／ジクロロメタン混合物か
らの再結晶の後で、168℃で溶融する1.5gの純粋な化合
物が得られ、そのマス及び¹H NMRスペクトルは予期した
構造式を確認する。

元素分析:C₁₂H₁₈N₄O₄;MW＝282。

ＣＨＮＯ計算値 51.06 6.38 19.86 22.69 測定値 51.19 6.41 19.93 22.87 実施例13 2,4−ジ（メトキシカルボニルアミノ）−６−ブチルオ
キシピリミジン３−オキシド 3gの2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジ
ン３−オキシド、引き続いて30mlのジクロロメタン及び
12.8mlのトリエチルアミンを、撹拌機、温度計及びアル
ゴン入り口を備えた100mlの三ッ口丸底フラスコ中に導
入する。

この不均一な混合物を０℃に冷却しそして次に8.5gの
メチルクロロホルメートを０℃を越すことなく１時間15
分にわたって入れる。次に温度を周囲まで上昇せしめそ
して撹拌をさらに23時間続ける。

次にこの混合物を分液漏斗中に移しそして有機相を１
％濃度の塩酸水溶液でそして次に水で中性まで洗浄す
る。

次に有機溶媒を蒸発し去りそして残査をエチルエーテ
ルと共に取りそして得られる白い沈殿を濾別する。それ
を10mlの還流メタノール中に取る。

冷却後、濾過を実施しそして、乾燥後、3gの白い化合
物を収集する。これを142℃で溶融し、予期した構造式
はマス及び¹³C NMRスペクトルによって確認される。

元素分析:C₁₂H₁₈N₄O₆;MW＝314。

ＣＨＮＯ計算値 45.86 5.73 17.83 30.57 測定値 45.72 5.77 17.62 30.86 実施例14 2,4−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ブ
チルオキシピリミジン３−オキシド手順は実施例13におけるものと同じであるが、０℃で
１時間30分で15.5gのヘンジセルクロロホルメートを導
入する。

30分後に、この混合物を分液漏斗に移しそして有機相
を１％濃度の塩酸水溶液でそして次に水で中性まで洗浄
する。次に溶媒を真空下で蒸発し去りそして次に残査を
白い沈殿が得られるまでヘキサンと共に取り、それを濾
別する。ジクロロメタン中に再溶解しヘキサンで沈殿さ
せた後で、まだ痕跡の不純物を含む4.1gの白い化合物が
得られる。

アセトン／ジクロロメタン混合物からの再結晶の後
で、3,6gの白い生成物が得られる。これは146℃で溶融
し、その構造式はマス及び¹³C NMRスペクトルによって
確認される。

元素分析:C₂₄H₂₆N₄O₆;MW＝466。

ＣＨＮＯ計算値 61.80 5.58 12.02 20.60 測定値 61.78 5.56 11.88 20.73 実施例15 Ｎ−（２−アミノ−６−ブチルオキシ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ジメチル尿素３−オキシド 2gの2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジ
ン３−オキシド、引き続いて10mlのジメチルスルホキシ
ドを、コンデンサー、温度計及びアルゴン入り口を備え
た50mlの三ッ口丸底フラスコ中に導入する。

の混合物を撹拌しながら50℃に加熱しそして次に1.19
gのＮ−ジメチルカルバモイルクロリドを５分間にわた
って導入する。

撹拌を50℃でさらに２時間30分間続け、そして次に反
応混合物を100mlの水中に注ぐ。次にそれを50mlのジク
ロロメタン４回分で抽出する。合わせた有機部分を乾燥
まで蒸発しそして残査をエチルエーテルと共に取る。

不溶性物質を除去しそして母液をシリカのカラムを通
過させる。

酢酸エチル（90）／メタノール（10）混合物によって
溶離した後で、1gの化合物が回収され、これは122℃で
溶融し、そのマス及び¹H NMRスペクトルは、それが予期
した構造式に対応することを示す。

元素分析:C₁₁H₁₉N₅O₃;MW＝169。

ＣＨＮＯ計算値 49.07 7.06 26.02 17.84 測定値 48.69 6.80 25.75 18.56 組成物の実施例１以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジ
ン３−オキシド 3.0g −“クルーセル（Klucel）G"という商品名でハーキュレ
スによって販売されているヒドロキシプロピルセルロー
ス 3.0g −ブチルヒドロキシトルエン 0.1g −エタノール／水混合物（50:50）q.s. 100.0g この組成物はゲルの形である。

１〜2gのこの組成物を、３カ月の処置の間、毎日１〜
２塗布の割合で、必要に応じてその浸透を促進するため
のマッサージと組み合わせて頭皮の脱毛症の領域に塗布
する。

組成物の実施例２以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジ
ン３−オキシド 6.0g −無水エタノール／プロピレングリコール（95:5）混合
物q.s. 100.0g 組成物の実施例３以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジ
ン３−オキシド 4.0g −プロピレングリコール 20.0g −エタノール 50.0g −水q.s. 100.0g 組成物の実施例４以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジ
ン３−オキシド 2.0g −“メトセル（Methocel）F"という商品名でダウケミカ
ルによって販売されているメチルヒドロキシプロピルセ
ルロース 1.0g −エタノール 36.0g −水q.s. 100.0g 組成物の実施例５以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−エチルオキシピリミジン３−オ
キシド 2.5g −プロピレングリコール 20.0g −エタノール 40.0g −水q.s. 100.0g この組成物は、髪の損失に対する活性なローションの
形である。

組成物の実施例６以下の組成の、髪の損失の処置を意図したシャンプー
を製造する： −2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジン３
−オキシド 2.0g −フランス特許第71−17206に従って3.5モルのグリシド
ールとC₁−C₁₄α−ジオールとを縮合することによって
得られる非イオン界面活性剤 13.0gAS −コンプレクサント（Complexant）（Feマスコレート
（Mascolate）） 0.2g −防腐剤 0.5g −水q.s. 100.0g 組成物の実施例７以下の組成物を製造する： −2,4−ジアミノ−６−ｎ−ブチルオキシピリミジン３
−オキシド 0.3g −式C₁₆H₃₃−Ｏ（CH₂−CHOH−CH₂−Ｏ）₂Hのジグリセロ
ールヘキサデシルエーテル 3.8g −コレステロール 3.8g −の素によって販売されているアシルグルタメートHS11 0.4g −防腐剤 0.4g −水q.s. 100.0g この組成物は、小胞を有する乳濁液の形である。

組成物の実施例８以下の組成のローションを製造する： −2,4−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）
ピリミジン３−オキシド 5.0g −プロピレングリコール 22.8g −エタノール 55.1g −水q.s. 100.0g 組成物の実施例９以下の組成のローションを製造する： −2,4−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）
ピリミジン３−オキシド 4.0g −プロピレングリコール 6.45g −無水エタノールq.s. 100.0g 組成物の実施例10 以下の組成のローションを製造する： −2,4ジ−アミノ−６−（２−フェニルエチルオキシ）
ピリミジン３−オキシド 2.5g −エタノール 50.0g −水q.s. 100.0g １〜2mlのこれらのローションを頭皮の脱毛症の領域
に塗布する。これらの塗布は、必要に応じて浸透を促進
するためのマッサージと組み合わせて、毎日１または２
回実施される。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

1.式：［式中、 R₁及びR₂は、お互いに独立に、水素原子、あるいは式：（ここで、Ｒ′_３＝ＨまたはR₃）のカルバモイル基、式：のアルコキシカルボニル基または式：のアシル基（これらの式中、 R₃は線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキル基、C₂−C₁₈
アルケニル基またはC₅−C₈シクロアルキル基を表すか、
R₃はまた式：（式中、ｎは０〜４であり、そして R₄及び／またはR₅は、お互いに独立に、水素、低級C₁−
C₆アルキル基、ヒドロキシルまたはアルコキシ基または
ハロゲン原子を表す）に対応するアリールまたはアラルキル基を表してもよ
い）を表し、ここで基R₁またはR₂の少なくとも一つは水素と
は異なり、そしてＲは線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキル基またはC
₂−C₁₈アルケニル基、不飽和を含むことができるC₄−C₆
シクロアルキル基、あるいは芳香族または複素環式核を
有するC₁−C₆アルキル基を表す］に対応することを特徴とする化合物。

2.基Ｒが、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ラウリル、２−
エチルヘキシル、５−ｎ−ヘキセニル、10−ウンデセニ
ル、シクロヘキシル、フェネチルまたはベンジル基から
選ばれることを特徴とする、上記１に記載の化合物。

3.2,4−ジアミノ−６−（ｎ−ブチルオキシ）ピリミジ
ン３−オキシド及びその化粧上または製薬上受け入れら
れる塩であることを特徴とする、上記１または２に記載
の化合物。

4.2,4−ジアミノ−６−エチルオキシピリミジン３−オ
キシドまたはその化粧上または製薬上受け入れられる塩
であることを特徴とする、上記１または２に記載の化合
物。

5.2,4−ジアミノ−６−メトキシリピリミジン３−オキ
シド、2,4−ジアミノ−６−ｎ−ヘキシルオキシピリミ
ジン３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−ｎ−オクチル
オキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−
ｎ−ドデシルオキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジ
アミノ−６−（２−エチルヘキシルオキシ）ピリミジン
３−オキシド、2,4−ジアミノ−６−（５−ｎ−ヘキセ
ニルオキシ）ピリミジン３−オキシド、2,4−ジアミノ
−６−（10−ウンデセニルオキシ）ピリミジン３−オキ
シド、2,4−ジアミノ−６−（２−フェニルエチルオキ
シ）ピリミジン３−オキシド、あるいは化粧上または製
薬上受け入れられる塩から選ばれる、2,4−ジアミノピ
リミジン３−オキシド類の群の化合物。

6.2−アミノ−４−アセトアミド−６−ブチルオキシピ
リミジン３−オキシド、2,4−ジアセトアミド−６−ブ
チルオキシピリミジン３−オキシド、2,4−ジ（メトキ
シカルボニルアミノ）−６−ブチルオキシピリミジン３
−オキシド、2,4−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−６−ブチルオキシピリミジン３−オキシド、2,4
−ジアミノ−６−（２−トリフルオロエチルオキシ）ピ
リミジン３−オキシド及びＮ−（２−アミノ−６−ブチ
ルオキシ−４−ピリミジニル）−Ｎ′−ジメチル尿素３
−オキシドそしてその化粧上または製薬上受け入れられ
る塩から選ばれることを特徴とする、上記１に記載の化
合物。

7.上記１〜６のいずれか一つに記載の少なくとも一つの
化合物を生理学的に受け入れられる媒体中に含むことを
特徴とする。局所適用において使用することを意図した
組成物。

8.その薬物的な適用を目的とした、軟膏、チンキ剤、ク
リーム、ポマード、粉末、パッチ、含浸パッド、溶液、
乳濁液、小胞を有する乳濁液、ローション、ゲル、スプ
レーあるいは無水または水性懸濁液の形であり、そして
上記１〜６のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化
合物を含むことを特徴とする、上記７に記載の組成物。

9.式（Ｉ）の化合物が該組成物の全重量に対して0.1〜1
0重量％、そして特に0.2〜５重量％の濃度で存在するこ
とを特徴とする、上記７または８に記載の組成物。

10.ローション、ゲル、石鹸、シャンプー、エアロゾル
または泡の形であり、そして上記１〜６のいずれか一つ
に記載の少なくとも一つの化合物を0.01〜7.5重量％の
濃度で化粧上受け入れられる担体中に含むことを特徴と
する、上記７に記載の、化粧において使用することを意
図した組成物。

11.水和剤に加えて、抗脂漏剤を含むことを特徴とす
る、上記７〜10のいずれか一つに記載の組成物。

12.髪の新たな成育及び／または損失の遅延に関して式
（Ｉ）の化合物の活性をさらに改良する薬剤をも含むこ
とを特徴とする、上記７〜11のいずれか一つに記載の組
成物。

13.髪の新たな成育及び／または損失の遅延の活性をさ
らに改良する薬剤として、ニコチン酸エステル、ステロ
イドまたは非ステロイド抗炎症剤、レチノイド、抗菌
剤、カルシウム拮抗剤、ホルモン、抗アンドロゲン剤ま
たはOH基のための捕捉剤を含むことを特徴とする、上記
12に記載の組成物。

14.髪の新たな成育及び／または損失の遅延に関する活
性をさらに改良する化合物として、ジアゾキシド、スピ
ロキサゾン、リン脂質、リノレン及びリノール酸、サリ
チル酸及びその誘導体、ヒドロカルボン酸またはケトカ
ルボン酸、それらのエステル、ラクトン及びそれらの対
応する塩、アントラリンまたは1,8,9−トリヒドロキシ
アントラセン、カロチノイド、5,8,11,14−エイコサテ
トライノイック酸及び5,8,11−エイコサトリイノイック
酸及びそれらのエステル及びアミドから選ばれた化合物
を含むことを特徴とする、上記12に記載の組成物。

15.該生理学的に受け入れられる媒体が、水、水と一ま
たはそれ以上の有機溶媒との混合物、あるいは有機溶媒
の混合物から成り、ここで該有機溶媒は製薬上または化
粧上受け入れられることを特徴とする、上記７〜14のい
ずれか一つに記載の組成物。

16.該溶媒が、低級C₁−C₄アルコール、アルキレングリ
コール及びモノ−及びジアルキレングルコールアルキル
エーテルから選ばれることを特徴とする、上記15に記載
の組成物。

17.該生理学的に受け入れられる媒体が、増粘及び／ま
たはゲル化剤によって増粘されていて、そして防腐剤、
安定剤、pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UVA及びUVB
フィルターそして酸化防止剤を含むことを特徴とする、
上記７〜16のいずれか一つに記載の組成物。

18.非イオン及び両性界面活性剤から選ばれた界面活性
剤をも含むことを特徴とする、上記７〜17のいずれか一
つに記載の組成物。

19.髪の損失の治療処置において使用することを意図し
た薬物としてのその適用のための、上記７〜18のいずれ
か一つに記載の組成物。

20.上記７〜18のいずれか一つに記載の組成物を適用す
ることを特徴とする、髪のまたは頭皮の化粧処置のため
の方法。

21.髪の損失の治療処置において使用することを意図し
た薬物の製造のための上記７〜18のいずれか一つに記載
の組成物の使用。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、 R₁及びR₂は、お互いに独立に、水素原子、あるいは式：（ここで、Ｒ′_３＝ＨまたはR₃）のカルバモイル基、式：のアルコキシカルボニル基または式：のアシル基（これらの式中、 R₃は線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキル基、C₂−C₁₈
アルケニル基またはC₅−C₈シクロアルキル基を表すか、
R₃はまた式：（式中、ｎは０〜４であり、そして R₄及び／またはR₅は、お互いに独立に、水素、低級C₁−
C₆アルキル基、ヒドロキシルまたはアルコキシ基または
ハロゲン原子を表す）に対応するアリールまたはアラルキル基を表してもよ
い）を表し、ここで基R₁またはR₂の少なくとも一つは水素原
子とは異なり、そしてＲは線状のまたは分岐したC₁−C₁₈アルキルまたはC₂−C
₁₈アルケニル基、不飽和を含むことができるC₄−C₆シク
ロアルキル基、あるいは芳香族または複素環式核を有す
るC₁−C₆アルキル基を表す］に対応することを特徴とする化合物。
【請求項２】請求項１記載の少なくとも一つの化合物を
生理学的に受け入れられる媒体中に含むことを特徴とす
る、髪の損失の処置及び予防のために局所適用において
使用することを意図した組成物。