DE69015782T2 - Interne Salze des 2,4-Diamino-6-alkoxy-3-sulphooxypyrmidium-Hydroxids und ihre Verwendung für die Behandlung und die Verhütung des Haarausfalls. - Google Patents

Interne Salze des 2,4-Diamino-6-alkoxy-3-sulphooxypyrmidium-Hydroxids und ihre Verwendung für die Behandlung und die Verhütung des Haarausfalls.

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DE69015782T2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue interne Salze von 2,4- Diamino-6-alkoxy-3-sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxiden und ihre Derivate, auf ihre Herstellung und auf kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die besonders dazu bestimmt sind, durch lokales Auftragen in der Behandlung und der Vorbeugung von Haarausfall verwendet zu werden.
  • Bereits bekannt ist insbesondere durch die EP-A-0 210 227 das interne Salz von 6-Piperidino-2,4-diamino-3-sulfoxypyrimidinium-Hydroxid oder "Sulfat von Minoxidil" zur Verwendung in der Behandlung von Haarausfall, Schuppen, Alopezie, usw.
  • Es besteht ein Verlangen nach der Auffindung neuer Produkte, die interne Salze von 2,4-Diamino-3-sulfoxy-pyrimidinium- Hydroxid, das in Position 6 substituiert ist, darstellen.
  • Es wurde festgestellt, daß diese Produkte in der Behandlung des erneuten Wachsens der Haare, insbesondere zum Induzieren und Stimulieren des Haarwachstums und zur Hemmung ihres Ausfalls besonders wirksam sind und in der Behandlung von Krankheiten der Kopfhaut wie z. B. Haarausfall, Schuppen, Alopezie verwendet werden können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind interne Salze von 2,4-Diamino-3-sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxiden, die in Position 6 substituiert sind, und ihre Derivate.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung wird durch ihr Herstellungsverfahren gebildet.
  • Die Erfindung betrifft auch kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen verwenden.
  • Weitere Aufgaben oder Ziele der Erfindung ergeben sich bei der Lektüre der Beschreibung und der Beispiele, die folgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im wesentlichen dadurch charakterisiert, daß sie der Formel:
  • entsprechen, worin R ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylradikal; ein C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylenradikal; ein cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Radikal oder ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylradikal, das einen aromatischen oder heterocyclischen Kern wie z. B. Pyridin hat, bezeichnet.
  • Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen, in denen die Alkylgruppe eine Gruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, und der aromatische Kern vorzugsweise eine Phenylgruppe bezeichnet.
  • Die oben definierten bevorzugten Verbindungen sind die, in denen R unter den Gruppen Ethyl, Butyl, Isobutyl, Octyl, Lauryl, 2-Ethylhexyl, Hexenyl, 3,3-Dimethylbutyl, Undecenyl, Cyclohexyl, Phenetyl oder Benzyl ausgewählt ist.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die internen Salze von 2,4-Diamino-6-n-butoxy-3- sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxid, 2,4-Diamino-6-ethoxy-3- sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxid, 2,4-Diamino-6-hexyloxy-3- sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxid gebildet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (II):
  • mit einem Derivat, das ein Schwefeltrioxid-Entwickler ist, in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0ºC und 80ºC reagiert.
  • Als Schwefeltrioxid-Entwickler verwendet man vorzugsweise einen Komplex von SO&sub3; und tertiärem Amin oder ein in situ gebildetes Gemisch aus Chlorsulfonsäure und einem sterisch sperrigen tertiären Amin wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf kosmetischem oder pharmazeutischem Gebiet verwendet werden, insbesondere für lokale Anwendungen und ganz besonders in der Behandlung oder Verhütung von Haarausfall, insbesondere einer Glatze, Alopezie sowie Schuppen.
  • Diese Zusammensetzungen sind im wesentlichen dadurch charakterisiert, daß sie in einem physiologisch akzeptablen Medium, das für eine lokale Anwendung geeignet ist, mindestens eine Verbindung enthalten, die der Formel (I) entspricht.
  • Als physiologisch akzeptables Medium können diese Zusammensetzungen jedes Medium enthalten, das für die lokale Anwendung geeignet ist, sei es aus der Kosmetik, sei es aus der Pharmazie, und das mit der aktiven Substanz verträglich ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in diesem Medium in gelöstem Zustand, in dispergiertem Zustand, insbesondere in Form von Mikronen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, die zur Verwendung auf pharmazeutischem Gebiet bestimmt sind, liegen als Salbe, Farbe, Creme, Pomade, Puder, Pflaster, durchtränkter Tampon, Lösung, Emulsion oder bläschenartige Emulsion, Schaum, Lotion, Gel, Spray oder als Suspension vor. Sie können je nach klinischer Indikation wasserfrei oder wäßrig sein.
  • Die Verbindungen liegen in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.%, insbesondere zwischen 0,2 und 5 Gew.% vor.
  • Die kosmetischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verwendung von Lotion, Gel, Creme, Seife, Shampoo, Aerosol und Schaum bestimmt, und enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eins ihrer Salze in einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in diesen Zusammensetzungen beträgt vorzugsweise zwischen 0,01 und 3 Gew.% und insbesondere zwischen 0,05 und 2 Gew.%.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verschiedene Zusatzstoffe wie sie üblicherweise in der Kosmetik oder der Pharmazie verwendet werden, und insbesondere aktive Substanzen enthalten, wie z. B. wasseranlagernde Agenzien wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate; Tioxolon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Verbindungen, die ihre Wirksamkeit beim erneuten Wachstum und/oder der Hemmung des Haarausfalls noch verbessern, kombiniert werden, wie z. B. mit den folgenden Verbindungen:
  • - Nicotinsäureester, insbesondere Nicotinsäure-C&sub1;-C&sub6;- Alkylester und besonders Nicotinsäuremethylester;
  • - steroidische oder nicht-steroidische antiinflammatorische Agenzien, die auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, und insbesondere Hydrocortison, seine Salze und seine Derivate, Niflumsäure;
  • - Retinoide wie die t-trans-Retenoidsäure, auch Tretinoin genannt, Isotretinoin, Retinol oder Vitamin A und seine Derivate, z. B. das Acetat, Palmetat oder Propionat, Motretinid, Etretinat, t-trans-Retinoat von Zink;
  • - antibakterielle Agenzien, ausgewählt aus Makroliden, Pyranosiden und Tetracyclinen und insbesondere Erythromycin;
  • - Calcium-Antagonisten wie z. B. Cinnarizin und Diltiazem;
  • - Hormone wie z. B. Östron oder Analoge oder Thyroxin und seine Salze;
  • - antiandrogene Mittel wie z. B. Oxendolon, Spironolakton, Diethylstilböstrol;
  • - Agenzien zum Abfangen von OH-Radikalen wie z. B. Dimethylsulfoxid.
  • Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit Diazoxid, das 3-Methyl-7-chlor-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxid entspricht; mit Spiroxason oder 7α-Acetyl-thio-4'-5'- dihydrospiro-7α[androst-4-en-17,2'-(3'H)-furan]-3-on; mit Phospholipiden wie z. B. Lecithin; Linol- und Linolensäure; Salicylsäure und ihren Derivaten, die im französischen Patent Nr. 2 581 542 beschrieben sind, und ganz besonders den Derivaten der Salicylsäure, die in Position 5 des Benzolrings eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen tragen; Hydroxycarbonsäuren oder Ketocarbonsäuren, den Lactonen und ihren entsprechenden Salzen; Anthralin oder 1,8,9- Trihydroxyanthracen; Carotinoiden; 5,8,11,14- Eikosantetraensäure und 5,8,11-Eikosantriensäure, den Estern und Amiden der beiden letztgenannten kombinieren.
  • Die Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Agenzien zur Regulierung des pH, Modifikatoren für den osmotischen Druck, oberflächenaktive Mittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidanzien wie z. B. α- Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Das physiologisch akzeptable Medium kann aus Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln bestehen, wobei die Lösungsmittel unter den organischen Lösungsmitteln ausgewählt sind, die kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptabel sind. Dies sind besonders die niedrigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohole wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, tertiäres Butanol, die Alkylenglycole, die Alkylether von Alkylenglycol und Dialkylenglycol, beispielsweise Ethylenglycolmonoethylether, Propylenglycolmonomethylether, Diethylenglycolmonomethylether. Wenn Lösungsmittel vorhanden sind, liegen sie in Mengen zwischen 1 und 80 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vor.
  • Die physiologisch akzeptablen Medien können mit Hilfe von Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln wie sie üblicherweise in der Kosmetik und der Pharmazie verwendet werden, verdickt sein. Man kann besonders die Heterobiopolysaccharide wie z. B. Xanthangummi, die Scleroglucane, Zellulosederivate wie Zelluloseether, vernetzte oder nicht-vernetzte Acrylpolymere nennen.
  • Die Verdickungsmittel liegen vorzugsweise in Mengen zwischen 0,1 und 5 Gew.%, insbesondere zwischen 0,4 und 3 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, dessen Wirkung die Induzierung oder Stimulierung des Wachstums der Haare sowie das Hemmen ihres Ausfalls ist.
  • Die therapeutische Behandlung besteht im wesentlichen darin, daß die oben definierte Zusammensetzung auf die Bereiche der Alopezie auf der Kopfhaut eines Menschen aufgetragen wird.
  • Der bevorzugte Auftragungsmodus besteht darin, daß 1 bis 2 g der Zusammensetzung auf den Bereich der Alopezie in 1 bis 2 Anwendungen pro Tag für 1 bis 7 Tage pro Woche und dies über eine Dauer von 1 bis 6 Monaten aufgetragen wird.
  • Die Zusammensetzungen können insbesondere in der Behandlung von Haarausfall, Alopezie und Schuppen verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen der Erläuterung der Erfindung dienen.
    • BEISPIEL 1 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-ETHOXY-3- SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 2,05 ml (0,012 Mol) N,N- Diisopropylethylamin in 15 ml Chloroform fügt man 0,4 ml (0,006 Mol) Chlorsulfonsäure.
  • Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten gibt man 0,51 g (0,003 Mol) 2,4-Diamino-6-ethoxy-pyrimidin-3-oxid zu und hält das Ganze 4 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff.
  • Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und nach Kristallisation eines weißen Produktes filtriert.
  • Das so erhaltene Sulfat wird in einem DMF/Wasser-Gemisch umkristallisiert; nach Filtration und Trocknung erhält man 0,3 g internes Sulfat, was einer Ausbeute von 40 % entspricht.
  • Das erhaltene Produkt schmilzt bei 205ºC unter Zersetzung und liefert bei der Massenspektrometrie einen Molekülpeak, der 250 entspricht.
  • Summenformel: C&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub5;S
    • BEISPIEL 2 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-n-BUTYLOXY- 3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Man geht wie in Beispiel 1 vor, indem man 2 Stunden lang 0,59 g 2,4-Diamino-6-n-butyloxy-pyrimidin-3-oxid reagieren läßt.
  • Nach Umkristallisieren in DMF/Wasser erhält man in 60%iger Ausbeute eine Verbindung, die bei 139ºC unter Zersetzung schmilzt.
  • Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub5;S
  • C H N O S
  • Errechnet 34,53 5,03 20,14 28,77 11,53
  • Gefunden 34,59 5,12 20,19 28,66 11,70
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die Struktur des erwarteten internen Sulfats.
  • MG = 278
    • BEISPIEL 3 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-n-OCTYLOXY- 3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Mit 0,76 g 2,4-Diamino-6-n-octyloxy-pyrimidin-3-oxid verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei das Reaktionsmilieu 2 Stunden lang zwischen 0 und 5ºC gehalten wurde.
  • Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert. Man erhält in 78%iger Ausbeute ein internes Sulfat, das mit einem halben Molekül Wasser kristallisiert ist und sich bei 137ºC zersetzt.
  • Elementaranalyse des Halbhydrats C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;S; ½ H&sub2;O
  • C H N O S
  • Errechnet 41,98 6,70 16,33 25,66 9,33
  • Gefunden 42,31 6,61 16,39 25,44 9,08
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die erwartete Struktur.
  • Molekulargewicht (MG) des Sulfat-Halbhydrats: = 343
    • BEISPIEL 4 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-(3,3- DIMETHYL-BUTYLOXY)-3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXIDS
  • Wie in Beispiel 1 läßt man 0,68 g 2,4-Diamino-6-(3,3- dimethyl-butyloxy)-pyrimidin-3-oxid 3 Stunden lang zwischen 0 und 5ºC reagieren.
  • Nach Umkristallisation des Rohsulfats in einem Gemisch von Acetonitril-Wasser erhält man in 25%iger Ausbeute eine Verbindung, die bei 212ºC unter Zersetzung schmilzt.
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die erwartete Struktur.
  • Summenformel: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;S
  • MG = 306
    • BEISPIEL 5 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-(5-HEXENYLOXY)-3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Man läßt 0,67 g 2,4-Diamino-6-(5-hexenyl-oxy)-pyrimidin-3- oxid gemäß Beispiel 1 2 Stunden 30 Minuten bei 5 bis 10ºC reagieren.
  • Das Rohsulfat wird in einem DMF-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält in 64%iger Ausbeute ein internes Sulfat, das bei 147ºC unter Zersetzung schmilzt.
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die erwartete Struktur.
  • Summenformel: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5;S
  • MG = 304
    • BEISPIEL 6 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-(10- UNDECENYL-OXY)-3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Mit 0,88 g 2,4-Diamino-6-(10-undecenyl-oxy)-pyrimidin-3-oxid verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei die Reaktion 2 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC durchgeführt wird.
  • Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von DMF-Wasser umkristallisiert und führt mit 45%iger Ausbeute zu einem internen Sulfat, das unter Zersetzung bei 137ºC schmilzt.
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die erwartete Struktur.
  • Summenformel: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;S
  • MG = 374
    • BEISPIEL 7 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-(2- PHENYLETHYLOXY)-3-SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Gemäß Beispiel 1 läßt man 0,74 g 2,4-Diamino-6-(2- phenylethoxy)-pyrimidin-3-oxid 1 Stunde lang bei 10ºC reagieren.
  • Nach dem Umkristallisieren in einem Acetonitril-Wasser- Gemisch erhält man in 40%iger Ausbeute ein internes Sulfat, das ein halbes Molekül Wasser enthält und das bei 115 bis 120ºC eine pastige Schmelze ergibt.
  • Elementaranalyse des Halbhydrats C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub5;S; ½ H&sub2;O
  • C H N O S
  • Errechnet 42,98 4,48 16,71 26,27 9,55
  • Gefunden 43,28 4,41 16,69 25,89 9,53
  • Die NMR-Spektroskopie wie auch die Massenspektrometrie bestätigen die erwartete Molekularstruktur.
  • Molekulargewicht des Sulfat-Halbhydrats: = 335
    • BEISPIEL 8 HERSTELLUNG DES INTERNEN SALZES VON 2,4-DIAMINO-6-HEXYLOXY-3- SULFOXY-PYRIMIDINIUM-HYDROXID
  • Man geht wie in Beispiel 1 vor, indem man 0,226 g 2,4- Diamino-6-hexyloxy-pyrimidin-3-oxid 3 Stunden 15 Minuten zwischen 0 und 5ºC reagieren läßt.
  • Nach Umkristallisieren in einem Acetonitril-Wasser-Gemisch (1:1) erhält man das Sulfat in 59%iger Ausbeute.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;S; 1,8 H&sub2;O
  • C H N O S
  • Errechnet 35,46 6,38 16,54 32,15 9,46
  • Gefunden 35,54 6,11 16,78 31,71 9,73
  • Die NMR-Spektroskopie und die Massenspektrometrie bestätigen die Struktur des erwarteten internen Sulfats.
  • MG = 306 (1,8 H&sub2;O)
    • BEISPIELHAFTE ZUSAMMENSETZUNG 1
  • Man stellt ein Shampoo, das zur Behandlung von Haarausfall bestimmt ist, mit der folgenden Zusammensetzung her:
  • - 2,4-Diamino-6-n-butyloxy-3-sulfoxypyrimidinium-hydroxid 0,2 g
  • - Nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das durch Kondensation von 2,5 Mol Glycidol mit C&sub1;-C&sub1;&sub4;-α-Diol entsprechend dem französischen Patent Nr. 71 17206 erhalten wird 13,0 gMA
  • - Komplexbildner 0,2 g
  • - Konservierungsstoffe 0,5 g
  • - Wasser ad 100,0 g
  • Diese Zusammensetzung wird auf das angefeuchtete Haar aufgetragen, wo man sie aufschäumen läßt. Nach einem Einwirkenlassen von einigen Minuten bis zu einer halben Stunde wäscht man mit lauwarmem Wasser ab.
    • BEISPIELHAFTE ZUSAMMENSETZUNG 2
  • Man stellt eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung her:
  • - 2,4-Diamino-6-n-butyloxy-3-sulfoxypyrimidinium-hydroxid 1,0 g
  • - Ethanol 50,0 g
  • - Wasser ad 100,0 g
    • BEISPIELHAFTE ZUSAMMENSETZUNG 3
  • Man stellt eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung her:
  • - 2,4-Diamino-6-n-butyloxy-3-sulfoxypyrimidinium-hydroxid 2,0 g
  • - Propylenglycol 22,8 g
  • - Ethanol 55,1 g
  • - Wasser ad 100,0 g
    • BEISPIELHAFTE ZUSAMMENSETZUNG 4
  • Man stellt eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung her:
  • - 2,4-Diamino-6-hexyloxy-3-sulfoxy-pyrimidiniumhydroxid 0,5 g
  • - Propylenglycol 6,45 g
  • - absolutes Ethanol ad 100,0 g
    • BEISPIELHAFTE ZUSAMMENSETZUNG 5
  • Man stellt eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung her:
  • - 2,4-Diamino-6-(2-phenylethoxy)-3-sulfoxypyrimidinium-hydroxid 0,5 g
  • - 2-Ethoxyethanol 50,0 g
  • - Ethanol ad 100,0 g
  • 1 bis 2 ml der Lotionen gemäß den beispielhaften Zusammensetzungen 2 bis 5 werden auf die Bereiche der Kopfhaut, die von Alopezie befallen sind, aufgetragen; diese Anwendungen werden gegebenenfalls mit einer Massage verbunden, um das Eindringen zu begünstigen, wobei dies ein oder zweimal pro Tag gemacht wird.

Claims (19)

1. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (I) entspricht:
in der R ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylradikal; ein C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylenradikal; ein cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Radikal oder ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylradikal, das einen aromatischen oder heterocyclischen Kern hat, bezeichnet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Kern Pyridin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Radikal R in der Formel (I) aus den Gruppen Ethyl, Butyl, Isobutyl, 3,3- Dimethylbutyl, Octyl, Lauryl, 2-Ethylhexyl, Hexenyl, Undecenyl, Cyclohexyl, Phenetyl oder Benzyl ausgewählt ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter den internen Salzen von 2,4-Diamino-6- n-butoxy-3-sulfoxypyrimidinium-Hydroxid; 2,4-Diamino-6- ethoxy-3-sulfoxypyrimidinium-Hydroxid und 2,4-Diamino-6- hexyloxy-3-sulfoxy-pyrimidinium-Hydroxid ausgewählt ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
mit einem Derivat, das ein Schwefeltrioxid- (Schwefelsäureanhydrid-)-Entwickler ist, in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 80ºC umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat, das ein Schwefeltrioxid-Entwickler ist, unter den Komplexen von SO&sub3; und einem tertiären Amin oder einem Gemisch, das in situ aus Chlorsulfonsäure und einem sterisch sperrigen tertiären Amin gebildet wird, ausgewählt ist, und daß das polare Lösungsmittel aus Dimethylformamid oder Chloroform besteht.
7. Zusammensetzung, die dazu bestimmt ist, zum lokalen Auftragen verwendet zu werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein physiologisch akzeptables Medium und mindestens eine Verbindung wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist, enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie je nach ihrer pharmazeutischen Anwendung als Salbe, Farbe, Creme, Pomade, Puder, Pflaster, durchtränkter Tampon, Lösung, Emulsion oder bläschenartige Emulsion, Schaum, Lotion, Gel, Spray oder als wasserfreie oder wäßrige Suspension vorliegt, und daß sie mindestens eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist, enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.%, und insbesondere zwischen 0,2 und 5 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
10. Zusammensetzung, die zur Verwendung in der Kosmetik bestimmt ist und wie sie im Anspruch 7 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lotion, Gel, Creme, Seife, Shampoo, Aerosol oder Schaum vorliegt und daß sie mindestens eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist, in einer Konzentration zwischen 0,01 und 3 Gew.% in einem kosmetisch akzeptablen Trägerstoff enthält.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich wasseranlagernde Mittel, Mittel gegen Seborrhoe enthält.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch Mittel enthält, die die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) sowohl hinsichtlich eines erneuten Wachsens der Haare wie auch hinsichtlich einer Hemmung des Haarausfalls verbessern.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel, die die Wirksamkeit beim erneuten Sprießen der Haare und/oder bei der Hemmung des Haarausfalls verbessern, Nicotinsäureester, steroidische oder nicht-steroidische anti-inflammatorische Agenzien, Retinoide, antibakterielle Agenzien, Calcium-Antagonisten, Hormone, antiandrogene Mittel, Agenzien zum Abfangen von HO- Radikale sind.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen, ausgewählt unter Diazoxid; Spiroxason; den Phospholipiden; Linol- und Linolensäure; Salicylsäure und ihren Derivaten; Hydroxycarbonsäuren oder Ketocarbonsäuren, ihren Estern, den Laktonen und ihren entsprechenden Salzen; Anthralin oder 1,8,9- Trihydroxyanthracen; den Carotinoiden; 5,8,11,14- Eikosantetraensäure, 5,8,11-Eikosantriensäure, den Estern und Amiden der beiden letztgenannten Säuren, als Verbindungen zur Verbesserung der Wirksamkeit beim erneuten Wachsen der Haare oder der Hemmung des Haarausfalls enthält.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch akzeptable Medium durch Wasser, ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder ein Gemisch aus organischen Lösungsmitteln gebildet wird, wobei die organischen Lösungsmittel pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptabel sind.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel unter den niedrigen C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen, den Alkylenglykolen, den Alkylethern von Mono- und Dialkylenglykol ausgewählt sind.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß da physiologisch akzeptable Medium durch Verdickungsmittel und/oder Geliermittel verdickt ist und Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Agenzien zur Regulierung des pH, Modifikatoren für den osmotischen Druck, oberflächenaktive Mittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidanzien enthält.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 17 zur Anwendung als Arzneimittel, das dazu bestimmt ist, in der therapeutischen Behandlung des Haarausfalls und zur Stimulierung eines erneuten Wachsens verwendet zu werden.
19. Verwendung der Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 7 bis 17 definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur therapeutischen Behandlung von Haarausfall und zur Förderung ihres erneuten Wachsens verwendet wird.
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