DE3544267C2

DE3544267C2 -

Info

Publication number: DE3544267C2
Application number: DE19853544267
Authority: DE
Inventors: Renato Saccani; Margherita Mattacchini; Enrica Binasco Mailand/Milano It Saccani
Original assignee: KEMYOS BIO MEDICAL RESEARCH Srl BINASCO MAILAND/MILANO IT
Current assignee: KEMYOS BIO MEDICAL RESEARCH Srl BINASCO MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1985-12-06
Filing date: 1985-12-14
Publication date: 1989-07-20
Also published as: GB8530065D0; FR2590897B1; GB2183632A; FR2590897A1; GB2183632B; DE3544267A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Salze des 6-Amino-1,2-di hydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-pyrimidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel als Wirkstoffe für das Wachstum der Haare.

Aus der US-PS 41 39 619 sind Verbindungen mit Wirksamkeit gegen Haarausfall bei Säugetieren bekannt. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde deren Wirksamkeit noch mehr zu erhöhen.

Erfindungsgemäß wird dies durch die erfindungsgemäßen Salze der allgemeinen Formel I

erreicht.

A ist eine Verbindung saurer Natur und wird aus einer Gruppe ausgewählt, die N-Acetylcystein, Thiosalicylsäure, S-Carboxymethylcystein oder 2-Benzoylmercaptopropionylglycin enthält.

Die Verbindungen der Formel I haben in überraschender Weise eine überlegene stimulierende Wirkung auf das Wachstum der Haare gezeigt.

Man kennt auch bereits Produkte, welche für die Behandlung von Veränderungen der Kopfhaut entwickelt wurden, welche eine Wirkung auf das Äußere des Menschen zeigen. Selbst, wenn sie für die Erhaltung des Haupthaares fragwürdig sind, bringen diese Produkte Vorteile beim Haarausfall, bei der Kahlheit und den Fällen der seborrhoischen Schuppenbildung, wenn sie zu Beginn des krankhaften Auftretens angewandt werden.

Die Zusammensetzungen dieser Produkte werden aus einem wäßrigen - alkoholischen - glycerinhaltigen Träger gebildet, der derart abgestimmt ist, daß die Wirkung der aktiven Bestandteile begünstigt wird, bestehend aus aktiven Bestandteilen wie Kampher, Thymol, colloidalem Schwefel, Resorcin, Salze des Chinins, Pilocarpin, Acetylresorcin, Bakteriziden, Fungiziden und keimtötenden Mittel (Vitamin A, Vitamin B, Pantothensäure, Östrogene, Plazentaextrakte, Heparinoide).

Im kosmetischen Bereich benutzt man auch andere Produkte, die fähig sind bei schlechter Behandlung der Haarschäfte infolge äußerlicher Einwirkungen (Dauerwelle, Entfärbung, Färbung) einzugreifen oder wenn dies mit konstitutionellen oder umweltbedingten Faktoren verbunden ist.

Diese Produkte, deren Wirksamkeit ungenügend ist, enthalten zunächst proteinische Lysate der Prolamine und Skleroproteine (Hornstoffe, Haare, Federn, Kollagen, Pferdehaar) die, aufgrund ihrer Verwandtschaft zu den hornhautbildenden Stoffen in Form einer dünnen ausgleichenden Schicht wirken, die fähig ist, Abnützungsprozesse mechanisch zu korrigieren. Vom therapeutischen Standpunkt aus müssen die existierenden Zusammensetzungen als Mittel mit einfacher symptomatischer Bedeutung oder zur allgemeinen Vorbeugung angesehen werden.

Kürzlich hat sich eine heilende Wirkung auf die Kopfhaut im Falle eines Medikamentes gezeigt, welches bezüglich seiner cardiovaskulären Wirkung bekannt ist, dem Minoxidil oder 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin (US-PS 33 82 247).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pyrimidinartiger Struktur in ihren Salzformen sind Metaboliten des Minoxidils und nicht mit Wirkung auf das vaskuläre System versehen.

Nun hat man überraschend gefunden, daß alle Metaboliten die selbe Wirksamkeit auf das Behaarungssystem beinhalten, wie diejenige des Minoxidils und daß die neuen Salze der Metaboliten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in äquivalenten Mengen und in gleichen kosmetischen Zusammensetzungen eine Wirkung zeigen, die oberhalb derjenigen liegt, die alleine mit Minoxidil erklärt wird.

Zu diesem Zweck wurde die Verbindung 6-Amino-1,2-dihydro-1- hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-pyrimidin-S-carboxymeth-ylcysteinat (=4X) mit einem Molekulargewicht von 404 an 30 Personen (27 Männer und drei Frauen) im Alter zwischen 16 und 50 Jahren verabreicht. Alle Personen waren zwar gesund, litten jedoch androgenetischer Alopecia und an beginnender Verdünnung der Haare entsprechend der Klassifizierung nach Hamilton.

Für die Behandlung wurde die Lösung in 30 ml Fläschchen, die mit Tropfern zu je 1 ml ausgerüstet ware, gefüllt. Die Lösung mit der Verbindung 4X wurde 2mal täglich in einer Dosis zu je 1 ml angewandt und zwar direkt auf die zu behandelnden Stellen. Alle 30 Tage wurden die Testpersonen auf ihren Gesundheitszustand hin untersucht.

Je nach Erfordernis wurden klinische und labormäßige Untersuchungen durchgeführt. Die labormäßigen Tests umfaßten eine vollständige Überprüfung der hämatologischen und hämatochemischen Parameter.

Zusammenfassend ergeben sich folgende Ergebnisse:

- Fast alle Patienten zeigten 1 bis 2 Monate nach Beginn der Behandlung mit 4X eine Verringerung des Haarausfalls;
- Die ersten Anzeichen neuen Wachstums ergaben sich ab dem 3.-4. Behandlungsmonat;
- Der neotrichogenische Effekt war in 70% der Fälle positiv;
- Bei allen Versuchspersonen schlossen klinische Tests jegliche Systemwirkung des Medikaments aus;
- Die örtliche Toleranz von 4X war in fast allen Fällen ausgezeichnet;

Alle Patienten waren mit den erhaltenen Resultaten zufrieden.

Die kosmetischen Zusammensetzungen der Erfindung ergeben bei täglicher Anwendung über einen Zeitraum von zwei bis drei Monaten befriedigende Ergebnisse bei der Behandlung der verschiedenen Formen des Haarausfalls und der Kontrolle der funktionellen Auszehrungszustände der Haarstrukturen, die den fortschreitenden Prozeß der Kahlköpfigkeit hervorrufen.

Die erfindungsgemäßen Salze werden in günstiger Weise zu Balsam, Shampoos, Cremes und Lotionen, ob alleine, in Gemisch oder in Kombination mit anderen aktiven Substanzen in Verhältnissen zwischen 0,2 und 10% zugesetzt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die salzartigen Verbindungen der nicht-vasoaktiven Metaboliten durch Reaktion mit N-Acetylcystein, Thiosalicylsäure, S-Carboxymethylcystein, N-(2-Benzoylthiopropionyl)glycin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 hergestellt und zwar in einer Lösung oder einer Suspension, wobei die Lösungsmittel vorzugsweise aus C-C-Alkoholen bestehen, mit Gehalten an Wasser in sehr kleinen Verhältnismengen, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Durch Abkühlen der Lösung oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschten Salze. Die Salze können erhalten werden indem zur abgekühlten Lösung Aceton gegeben wird oder durch Lyophilisierung der sie enthaltenden wäßrigen Lösung.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 a) 2,6-Diamino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin

Man erwärmt 3 g 4-Chlor-2,6-diamino-pyrimidin und 30 g 4-Hydroxypiperidin für 1,5 Stunden auf 100 Grad C, kühlt ab und filtriert. Der Feststoff wird unter heftigem Rühren mit 30 ml NaOH-Lösung vermischt.

Man filtriert und extrahiert mit kochendem Acetonitril. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren erhält man ungefähr 3,2 g des gewünschten Produktes. Die Elementaranalysen bestätigen die Struktur.

Elementaranalyse (Molekulargewicht = 209,25)
Berechnet (%) C 51,66 H 7,23 N 33,47
Gefunden (%) C 51,71 H 7,30 N 33,43

b) 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyr-imidin

Man fügt 30 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zu einer Lösung von 18 g der unter a) hergestellten Verbindung in 100 ml Methanol, hält 1 Stunde am Schütteln, dampft die Lösung ein und erhitzt den Rückstand auf 60 Grad C während 30 Minuten. Man kühlt ab und kristallisiert in absolutem Äthanol. Man erhält 15 g des gewünschten Produktes. Die Spektralanalysen bestätigen die Struktur.

Elementaranalyse (Molekulargewicht = 225,25)
Berechnet (%) C 47,99 H 6,71 N 31,09
Gefunden (%) C 48,10 H 6,81 N 31,05

Beispiel 2 N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin, SKM/018

21,69 g von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyr-imidin und 16,32 g N-Acetylcystein werden durch Erwärmen in 100 ml Isopropylalkohol gelöst. Man kühlt ab und fügt 300 ml Aceton zu, trennt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn in einem Trockenofen. Man erhält ungefähr 35 g an Produkt. Die Spektralanalysen bestätigen die Struktur.

Elementaranalyse (Molekulargewicht = 388,44)
Berechnet (%) C 43,29 H 6,23 N 21,64 S 0,25
Gefunden (%) C 43,41 H 6,36 N 20,90 S 0,27

Beispiele 3-5

Entsprechend der Verfahrensmethode von Beispiel 2, wobei N-Acetylcystein durch geeignete Reaktanten ersetzt wird, erhält man die Salze von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin, welche in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.

Tabelle

Beispiele für Zusammensetzungen

Beispiel A Shampoo

Beispiel B Shampoo
Natriumlaurylethoxylat (27%)\|600 g
Diethanolamid aus Kokosnuß (90%)	60 g
Ethylenglykolmonostearat	20 g
Stearinsäurediester des Polyethylenglykols	20 g
Farbe	2,5 g
Konservierungsmittel	je nach Bedarf
SKM/18-SKM/019	ana 2,0 g
Deionisiertes Wasser	q. s. a. 1000

Beispiel C Lotion
Isopropylmyristat\|10 g
PEG 60000 DS	20 g
Cetylalkohol	20 g
Antioxydantien	1,0 g
Carbopol® 940	1,5 g
10%ige Natriumhydroxidlösung	3,0 ml
EDTA	0,5 g
Ethanol	30 ml
parfümierte Verbindung	5 g
SKM/020	ana 0,335 g
Deionisiertes Wasser	q. s. a. 1000

Beispiel D Lotion
Isopropylmyristat\|10 g
PEG 6000 DS	20 g
Cetylalkohol	20 g
Antioxydantien	1,0 g
Carbopol® 940	1,5 g
10%ige Natriumhydroxidlösung	3,0 ml
EDTA	0,5 g
Ethanol	30 ml
SKM/018-SKM/019-SKM/021	ana 0,56 g
Deionisiertes Wasser	q. s. a. 1000

Die Salze aktivieren die Funktionen der Haare, was durch die Verlängerung in der anagenen Phase während des Haarwachstums zum Ausdruck gebracht wird.

Die heilende Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ruft eine Beschleunigung des Behaarungswachstums bei Nagetieren mit Haarausfall hervor, welcher durch eine chronische Behandlung mit Salzen des Thalliums hervorgerufen wurde. Nach dem Aufbringen des nichttoxischen Behandlungsmittels resultierte ein schnelleres Wachstum einer neuen Behaarung in den behandelnden Zonen als es bei Tieren beobachtet wurde, die lokal mit anderen gewöhnlichen Anwendungsprodukten oder bei Tieren, welche lokal mit äquivalenten Mengen an Minoxidil behandelt wurden.

Folgende Versuche mit Neuseeländischen Kaninchen oder Fauves de Borgone haben bewiesen, daß die heilende Anwendung der Verbindungen der Erfindung eine zuverlässige Erhöhung der Geschwindigkeit des Behaarungswachstums in den vorher geschorenen Hautzonen zur Folge hat und außerdem eine spontane vollständige Enthaarung in den intakten Hautzonen verringert. In den behandelten Zonen, welche vorher geschoren wurden, ergab sich eine mittlere Geschwindigkeit des Behaarungswachstums von 0,3 mm/Tag, welches durchschnittlich um 35% größer war als in den nichtbehandelten Zonen.

Diese Beobachtungen wurden in Versuchen mit 80 Kaninchen umgesetzt. Die maximale Wirksamkeit ist nach 45-60tägiger Behandlung mit 1 mg/Tag eines jeden Salzes bei zwei Anwendungen pro Tag beobachtet worden.

Claims

1. Salze des 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl)-pyrimidins der allgemeinen Formel I. A ist eine Verbindung saurer Natur und zwar ausgewählt aus einer Gruppe, die N-Acetylcystein, Thiosalizylsäure, S-Carboxymethylcystein oder 2-Benzoylmercaptopropionylglycin enthält.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 2,6-Diamino-4-chloro-pyrimidin bei ungefähr 100 Grad C in Pyridin in einem Überschuß von 4-Hydroxy-piperidin reagieren läßt, das so erhaltene Produkt mit Wasserstoffperoxid in methanolischer Lösung oxidiert und dann eine halbe Stunde auf 60 Grad C erwärmt und dann
b) die erhaltene Verbindung der Formel Ia mit den Verbindungen A in nahezu stöchiometrischen Mengen in Lösung oder in Suspension mit Wasser oder mit Lösungsmitteln wie C₁-C₄-Alkoholen, beim Siedepunkt des Lösungsmittels reagieren läßt und das Salz der Formel I durch Kristallisation nach teilweiser oder vollständiger Verdampfung des Lösungsmittels und Zugabe von Aceton oder durch Lyophilisieren, wenn das Lösungsmittel Wasser ist, isoliert.

3. Kosmetische Zusammensetzung für das Wachstum der Haare und für die Behandlung von Haarausfällen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.