FR2590897A1

FR2590897A1 - Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant

Info

Publication number: FR2590897A1
Application number: FR8517798A
Authority: FR
Inventors: Renato Saccani; Margherita Mattac; Enrica Saccani
Original assignee: KEMYOS BIO MEDICAL RESEARCH SR
Current assignee: KEMYOS BIO MEDICAL RESEARCH SR
Priority date: 1985-12-06
Filing date: 1985-12-02
Publication date: 1987-06-05
Also published as: GB2183632B; FR2590897B1; GB2183632A; DE3544267A1; GB8530065D0; DE3544267C2

Abstract

On décrit des nouveaux sels de formule générale I : (CF DESSIN DANS BOPI) où R représente hydrogène ou un groupe SO3**- ; R1 représente un groupe pipéridine-1-yle, 3-hydroxy-pipéridine-1-yle, 4-hydroxy-pipéridine-1-yle ou 4-carboxybutylamine, à la condition que lorsque R est hydrogène R1 diffère de pipéridine-1-yle, A représente un composé de nature acide choisi entre le groupe qui comprend N-acétyl-cystéine, acide thiosalicylique, carboxy-cystéine, 2-benzoylmercapto-propionylglycine ; lorsque R est un groupe SO3**(-) , A représente au contraire un composé basique choisi entre le groupe qui comprend arginine, méthylcystéine, lysine ou diméthyl ester de la carboxy-cystéine ; groupes dérivés des acides aminés peuvent être sous forme L, D ou D, L. Les composés I sont utiles comme activeurs pour la pousse des cheveux et pour le traitement des différentes formes d'alopécie.

Description

La présente invention concerne de nouveaux sels utiles comme activeurs de

la pousse des cheveux, un procédé pour leur préparation et les formulations qui

les contiennent comme ingrédients actifs.

Plus précisément, la présente invention concerne des sels de formule générale I: OR

HORN N NH

X C.- A (I)

N R1 o R représente hydrogène ou un groupe S03()

R1 représente un groupement pipéridine-1-yle, 3-hydroxy-

plpéridine-1-yle, 4-hydroxy-pipéridine-1-yle ou 4-carbo-

xybutylamine, à la condition que lorsque R est hydro-

gène, R1 diffère de pipéridine-1-yle; A représente un composé de nature acide choisi entre le

groupe qui comprend N-acétyl-cystéine, acide thiosalicy-

lique, carboxy-cystéine, 2-benzoylmercapto-propionylgly-

clne; lorsque R est un groupe -S03, A représente au contraire un composé de nature basique choisi entre le groupe qui comprend arginine, méthylcystéine, lysine ou

diméthyl ester de la carboxy-cystéine; groupes A déri-

vés des acides aminés peuvent être sous forme L, D ou D,L. Composés I ont montré une activité stimulante

pour la croissance des cheveux.

On connaît déjà des produits projetés pour le traitement des altérations du cuir chevelu, ayant une incidence sur l'esthétique de la personne. Même s'ils ont un résultat douteux pour la conservation de la chevelure, ces produits donnent des avantages dans

l'alopécie, dans la calvitie et dans les états sébor-

rhéiques, lorsqu'ils sont employés au début des mani-

festations pathologiques.

Les formulations de ces produits sont composées par un véhicule hydroalcoolique-glycérique équilibré de façon à favoriser l'activité des ingrédients actifs, constitués par des ingrédients actifs comme camphre, thymol, soufre colloidal, résorcine, sels de quinine, pilocarpine, acétylrésorcine, bactéricides, fongicides

et microergiques (Vitamine A, Vitamine B, acide panto-

thénique, oestrogènes, extraits placentaires, hépari-

noides). Dans le domaine cosmétique, on utilise aussi d'autres produits capables d'intervenir sur les insultes

de tige des cheveux par traitements esthétiques (perma-

nente, décoloration, teintures) ou liés à facteurs

constitutionnels ou ambiants.

Ces produits, dont l'efficacité est insuffisam-

ment documentée, comprennent, d'abord, les lysates protéiques des prolamines et scléroprotéines (cornuglie, cheveux, plumes, collagène, crin chevalin) qui, à cause de l'affinité pour les éléments de production cornée, agissent en formant une couche mince compensatoire,

capable de réparer mécaniquement les processus d'usure.

Au point de vue thérapeutique, les formulations exis-

tantes doivent être considérées comme des moyens avec une signification simplement symptomatique ou d'une

manière générale préventive.

Récemment, on a montré une activité topique sur le cuir chevelu dans le cas d'un médicament connu à

effet cardio-vasculaire, le Minoxidyl ou 6-amino-1,2-

dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-pipéridinopyrimidine (brevet

USA N' 3382247).

Les composants ayant une structure pyrimidinique dans les sels objets de la présente invention, c'est-à-

dire la 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3-pipé-

ridinol)pyrimidine, la 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-

imino-4-(4-pipéridinol)pyrimidine, la 6-amino-l-hydroxy-

2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine et la 2,6-dia-

mino-4-(1-pipéridinyl)-l-(sulfoxy)pyrimidine sont les métabolites du Minoxidyl et sont dépourvus d'activité

sur le système vasculaire, à l'exception de la 2,6-dia-

mlno-4-(1-pipéridînyl)-1-(sulfoxy)pyrimidine. Maintenant, on a trouvé d'une façon surprenante que tous les métabolites gardent la même activité sur le système pileux de celle du Minoxidyl et que les nouveaux sels des métabolites objets de la présente invention montrent une action au-dessus de celle expliquée par le seul Minoxidyl, dans des quantités équivalentes, dans

les mêmes formulations cosmétiques.

Les formulations cosmétiques de l'invention per-

mettent d'obtenir, grâce à l'emploi quotidien prolongé pendant 2-3 mois, des réponses satisfaisantes dans le traitement des différentes formes d'alopécie et dans le

contrôle des états d'épuisement fonctionnel des struc-

tures pileuses qui provoquent le processus progressif de

la calvitie.

Les nouveaux sels qui sont objet de l'invention sont ajoutés d'une façon opportune, en des proportions entre 0,2 et 10 %, dans les baumes, les shampooings, crèmes et lotions, soit tous seuls, soit en mélange ou

en combinaison avec d'autres substances actives. L'in-

vention a pour objet, en plus des formulations cosmé-

tiques, aussi les procédés pour obtenir chaque composé

et ses sels nouveaux.

Les métabolites inactifs sont obtenus par réac-

tion de la 4-chloro-2,6-diaminopyrimidine (I) avec la 3-

ou 4-hydroxypipéridine ou l'acide 5-aminopentanoique en excès, suivie par une oxydation avec de l'eau oxygénée dans une solution méthanolique, ce qui donne les N-oxy- des correspondants, qui, par chauffage à 60', sont

transformés dans les hydroxy dérivés désirés.

Le métabolite actif sulfoné (R = 503, R' = 1-pipéridyl) est obtenu par réaction du Minoxidyl dans

la pyridine avec l'acide chlorosulfonique à une tempé-

rature pas au-dessus de 5'. Par distillation de la

pyridine, acidification et traitement avec l'acétoni-

trile, on obtient le sulfoxydérivé.

Selon la présente invention, les sels des méta-

bolites non-vaso-actifs sont préparés par réaction avec

la N-acétyl-cystéine, l'acide thiosalicylique, la S-car-

boxyméthylcystéine, la N-(2-benzoylthiopropionyl)glycine dans un rapport molaire 1:1 dans une solution ou une suspension dans des solvants constitués de préférence par des alcools C1-C4 éventuellement contenant de l'eau dans des proportions plus petites, à une température entre 10'C et 100'C, de préférence la température d'ébullition du solvant. En refroidissant la solution ou

en évaporant le solvant, on obtient les sels désirés.

Les sels peuvent être obtenus en ajoutant de l'acétone à la solution refroidie ou en lyophilisant les solutions

aqueuses qui les contiennent.

Les sels du métabolite vasoactif sulfoné sont préparés en le faisant réagir avec la méthylcystéine, arginine, diméthyl S-caboxycystéine dans un rapport molaire 1:1 dans une solution ou suspension dans des solvants constitués de préférence par des alcools C1-C4, éventuellement contenant de l'eau dans des proportions plus petites, à une température entre 10 et 100', de préférence à la température d'ébullition du solvant. En

refroidissant les solutions ainsi obtenues ou en évapo-

rant le solvant, on obtient les sels désirés.

Les sels peuvent être aussi obtenus en ajoutant de l'acétone & la solution refroidie ou en lyophilisant les solutions aqueuses qui les contiennent.

les exemples qui suivent illustrent ultérieure-

ment l'invention sans nullement la limiter.

EXEMPLE 1.

a) 2.6-diamino-4-(3-hvdroxvDipéridine-1-yl)pyvrimidine.

On chauffe 3 g de 4-chloro-2,6-diamino-pyrimi-

dine à 100' pour 1,5 heure avec 30 g de 3-hydroxypipé-

ridine, on refroidit et on filtre. Le solide est mélangé sous forte agitation avec 30 ml de solution alcaline par NaOH. On filtre et on extrait avec de l'acétonitrile

bouillant. Après refroidissement et filtration, on ob-

tient environ 3,2 g du produit désiré. Les analyses

élémentaires confirment la structure.

AnalYse élémentaire (P.M. = 209,25) Calculé (%): C 51,66 H 7,23 N 33,47 Trouvé (%): 51,71 7,30 33,43

b) 6-amino-1.2-dihydro-1-hvdroxv-2-imino-4-(3-hYdroxypi-

Péridine-l1-vl)pvrimidine.

On ajoute 30 ml d'eau oxygénée à 30 % à une so-

lution de 18 g du composé préparé en a) dans 100 ml de méthanol, on maintient l'agitation pendant une heure, on évapore le solvant et on chauffe le résidu à 60' pendant

minutes. On refroidit et on cristallise dans l'étha-

nol absolu. On obtient 15 g du produit désiré. Les

analyses spectrales confirment la structure.

Analyse élémentaire (P.M. 225,25) Calculé (%): C 47,99 H 6,71 N 31,09 Trouvé (): 48,01 6,74 31,05

EXEMPLES 2-3.

Selon le mode opératoire de l'exemple 1, en

remplaçant la 3-hydroxy-pipéridine par la 4-hydroxypipé-

ridine et l'acide 5-aminopentanoique, on a obtenu les

produits illustrés dans le tableau suivant.

TABLEAU

à-------------------------------------------------------

Rendement en g

Poids mo-

léculaire Analyse élémentaire Calculé Trouvé

C H N

6-amino-1,2-

dihydro-1-hy-

droxy-2-imino- 15 225,25 47,99% 6,71% 31,09% 4-(4-hydroxy- 48,10% 6,81% 31,05%

pipéridine-1-

yl)pyrimidine

________________________________________________________

6-amino-1,2-

dihydro-1-hy-

droxy-2-imino- 15,5 242,26 44,62% 6,66% 28,91% 4-(4-carboxy- 44,70% 6,72% 28,94%

butylamino)-

pyrimidine

2 5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

EXEMPLE 4.

2. 6-diamino-4-(1-Pipéridinvl)-1-(sulfoxv)pvrimidine hy-

droxvde. sel intérieur.

29,09 g de 6-amino-%,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-pipéridinopyrimidine sont dissous dans 100 ml de pyridine. On refroidit & 0 'et on ajoute lentement, en maintenant la température & 0' et sous agitation, 12 g d'acide chlorosulfonique. On maintient l'agitation pendant une heure à 0', on ajoute 100 ml d'eau et on distille sous vide jusqu'à un volume réduit. Le résidu Composé

est dissous dans 50 ml d'eau qui contient 2 % de carbo-

nate de sodium, on extrait au chloroforme, on acidifie

la solution aqueuse et on la concentre.

On laisse cristalliser à 10', en obtenant 23 g de produit. Les analyses spectrales confirment la struc- ture. Analyse élémentaire (P.M. = 289,3) Calculé (%): C 37,36 H 5,23 N 24,21 S 11,08 Trouvé (): 37,51 5,32 24,36 11,05

EXEMPLE 5.

N-acétvl-cvstéinate de 6-amino-1,.2-dihvdro-1-hvdroxv-2-

imino-4-(3-hydroxvypipéridine-1-yl)pvrimidine (SKM/014).

21,69 g de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(3-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine et 16,32 g de

N-acétylcystéine sont dissous à chaud dans 100 ml d'al-

cool isopropylique. On refroidit, on ajoute 300 ml d'acétone, on sépare le précipité formé, qu'on lave avec

de l'acétone et on sèche dans l'étuve.

On obtient environ 35 g de produit. Les analyses

spectrales confirment la structure.

Analyse élémentaire (P.M. = 388,44) Calculé (%): C 43,29 H 6,23 N 21,64 S 8,25 Trouvé (): 43,40 6,24 26,71 8,29

EXEMPLES 6-8.

En travaillant comme décrit dans l'exemple 5, mals en employant des réactifs appropriés à la place de

la N-acétyl-cystéine, on obtient -les sels de 6-amino-

1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypipéridine-1-

yl)-pyrimidine qui sont groupés dans le tableau suivant.

- /

/

2590897.

TABLEAU

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Analyse élémentaire Calculé Trouvé

C H N S

Acide

thiosa-

licylique

(SKM/015)

379,45 60,65%

61,56%

,58% 18,46%

,60% 18,41%

S-carbo-

xyméthyl- 37 404,44 41,58% 5,98% 20,78% 7,93% cystéine 41,61% 5,99% 20, 78% 7,99%

(SKM/016)

2-ben-

zoylmer-

captopro-

pionyl)-

glycine

(SKM 017)

-___

46 492,55 51,21%

51,30%

,73% 17,05%

,81% 17,10%

EXEMPLE 9.

N-acétvlcvstéinate de 6-amino-1.2-dihydro-1-hvdroxv-2-

imino-4-(4-hydroxvpiDpéridine-1-vl)pvrimidine. SKM/018.

21,69 g de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine et 16,32 g de

N-acétylcystéine sont dissous à chaud dans 100 ml d'al-

cool isopropylique. On refroidit et on ajoute 300 ml d'acétone, on sépare le précipité formé, qu'on lave avec

de l'acétone et on sèche dans l'étuve. On obtient envi-

ron 35 g de produit. Les analyses spectrales confirment Réactif employé

Rende-

ment en g Poids molé- culaire 8,45% 8,48%

6,51%.

6,53%

la structure. -

Analyse élémentaire (P.M. = 388,44) Calculé (%): C 43,29 H 6,23 N 21,64 S 0,25 Trouvé %): 43,41 6,36 20,90 0,27

EXEMPLES 10-12.

Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en

remplaçant la N-acétylcystéine par des réactifs appro-

priés, on obtient les sels de 6-amino-1,2-dihydro-1-hy-

droxy-2-imino-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine

groupés dans le tableau suivant.

TABLEAU

________________________________________________________

Réactif Rende- Poids Analyse élémentaire employé ment molé- Calculé en g culaire Trouvé

C H N S

Acide

thiosa-

licylique

(SKM/019)

_________.

S-carbo-

xyméthyl-

cystéine

(SKM/020)

379,45 50,65% 5,58% 18,46% 8,45%

51,19% 5,61% 18,41% 8,42%

39 404,44 41,58% 5,98% 20,78% 7,93%

41,62% 6,00% 20,71% 7,91%

2-benzoyl-

mercapto-

propionyl-

glycine

(SKM 021)

46,5 492,55

51,21% 5,73% 17,05% 6,51%

51,31% 5,85% 17,10% 6,53%

EXEMPLE 13.

N-acétvlcystéinate de 6-amino-1.2-dihvdro-1-hYdroxv-2-

imino-4-(4-carboxvbutvlamine)Dvrimidine (SKM/022).

23,29 g de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine et 16,32 g d'acé- tylcystéine sont dissous à chaud dans 80 ml d'alcool éthylique à 95 c.s. On concentre sous vide à environ ml la solution ainsi obtenue; par cristallisation à

froid, on obtient environ 37 g du sel désiré. Les ana-

lyses spectrales confirment la structure.

Analyse élémentaire (P.M. = 390,44) Calculé (): C 43,07 H 6,20 N 17,94 S 8,21 Trouvé (%): 43,12 6,18 18,05 8,28

EXEMPLES 14-16.

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, mais en

remplaçant la N-acétyl-cystéine par des réactifs appro-

priés, on obtient les sels de 6-amino-1,2-dihydro-1-hy-

droxy-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine groupés dans le

tableau suivant.

TABLEAU

_________________ __________

C H N S

Acide thiosa- 36 382,45 50,25% 5,80% 14,65% 8,38% licylique 51,16% 5,81% 14,63% 8,31%

(SKM/023)

________________________________________-_______________

S-carbo-

xymethyl- 37 406,44 - 8,41% 5,95% 17,23% 7,8 % cystéine 8,45% 6,01% 17, 28% 7,8 %

(SKM/024)

2-benzoyl-

mercapto- 46 494,55 51,0 % 5,71% 14,16% 6,48% propionyl- 51,2 % 5,80% 14, 18% 6,41% glyclne

(SKM/025)

*EXEMPLE 17.

2,4-diamino-4-(1-pipéridinvl)-1-(sulfoxvlate 'de méthyl-

cystéine)pyrimidine (SKM/026).

On ajoute -19,9 g de.méthylcystéine à une solu-

tion de 28,19 g de 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)-1-sul-

foxy)pyrimidine hydrate dans 100 ml d'eau. Après solubi-

lisation, la solution est lyophilisée. On obtient ,09 g du produit désiré. Les analyses spectrales

confirment la structure.

Analyse élémentaire (P.M. = 422,5) Calculé (%): C 39,80 H 5,73 N 16,58 S 15,18 Trouvé (%): 39,85 5,86 16,71 15,08

EXEMPLES 18-20.

Selon le mode opératoire de l'exemple 12, mais en remplaçant la Nacetylcystéine par des réactifs

appropriés, on obtient les sels de la 2,6-diamino-4-(1-

pipéridinyl)-1-(sulfoxy)pyrimidine qui sont inclus dans

le tableau suivant.

TABLEAU

10... . _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _

C H N S

____________________________________________-___________

Arginine 44,8 449,52 40,08% 6,50% 24,93%. 7,13%

(SKM/027) 40,01% 6,52% 24,96% 7,17%

___________________________________________________-____

Lysine 41,55 416,48 43,26% 5,81% 20,18% 7,70%

(SKM/028) 43,31% 5,90% 20,15% 7,65%

________________________________________________________

Diméthyl-

carboxy-

cystéine

(SKM/029)

48,1 482,56 39,83% 5,85% 14,51% 13,29%

39,88% 5,91% 14,59% 13,21%

EXEMPLES DE FORMULATIONS.

EXEMPLE A - Shampooina.

Lauryléthoxylate de sodium (27 %) Diéthanolamide de coco (90 %) Ethylèneglycol monostéarate Diester stéarique du polyéthylèneglycol Couleur Parfum 600 g g g g 2,5 g g Préservant

SKM/020-SKM/021-SKM/022

Eau désionisée

EXEMPLE B - Shampooinq.

Lauryl éthoxylate de sodium (27 %) Diéthanolamide de coco (90 %) Ethylèneglycol monostéarate Diester stéarique de polyéthylèneglycol Couleur Préservant

SKM/014-SKM/016-SKM/017-SKM/018-SKM/019

Eau désionisée

EXEMPLE C - Lotion.

Isopropylmyristate

PEG 6000 DS

Alcool cétylique Antioxydant Carbopol 940 Solution hydroxyde de sodium 10 %

EDTA

Ethanol Composition parfumée

SKM/015

Eau désionisée

EXEMPLE D - Lotion.

Isopropylmyristate

PEG 6000 DS

Alcool cétylique Antioxydant Carbopol 940 Solution hydroxyde de sodium 10 % EDTA Ethanol Composition parfumée

SKM/015-SKM/016-SKM/020

q.s. ana 2,0 g q.s. à 1000 600 g g g g 2,5 g q.s. ana 2,0 g q.s.. à 1000 g g g 1,0 g 1,5 g 3 ml 0,5 g ml g g q.s. à 1000 g g g 1,0 g 1,5 g 3,0 ml 0,5 g ml g ana 0,335g Eau désionisée

EXEMPLE E - Lotion.

Isopropylmyristate

PEG 6000 DS

Alcool cétylique Antioxydant Carbopol 940 Solution hydroxyde de sodium 10 % EDTA Ethanol

SKM/014-SKM/015-SKM/016-SKM/017-

SKM/018-SKM/019-SKM/021

Eau désionisée

EXEMPLE F - Baume.

Alcool cétylique Solulan Ammonium quaternaire Nesatol Silicones Glycol monopropylénique Glicam P 10

PEG 6000 DS

Mélange conservant Parfum

SKM/022-SKM/023-SKM/024-SKM/025

EXEMPLE G - Onauent.

Cetomacrogal Alcool cétylstéarique Paraffine solide Paraffine liquide Parfum Conservant Phosphate monosodique et bisodique

SKM/026-SKM/027-SKM/028-SKM/029

Eau désionisée q.s. à 1000 g g g 1,0 g 1,5 g 3,0 ml 0,5 g ml ana q.s. 0, 56 g

à 1000

ana 2,5 g g g g g g g g g g g E q.s. q.s. q.s. à pH 6,0 ana 1,0 q.s. à 1000 g g g g g Les nouveaux sels selon l'invention sont pourvus d'activités biologiques activantes les fonctions des follicules, qui se traduisent dans la prolongation de la

phase "anagen" pendant la pousse des cheveux.

L'application topique des composés de la pré- sente invention provoque une accélération de la pousse du poil dans des rongeurs avec alopécie induite par un traitement chronique avec des sels de thallium. Après la

suspension du traitement intoxiquant, la pousse du nou-

veau poil dans les zones atteintes est résultée beaucoup

plus rapide par rapport à celle observée chez les ani-

maux traités localement avec d'autres produits d'emploi courant ou chez des animaux traités localement avec des

quantités équivalentes de Minoxidyl.

Une autre remarque surprenante concerne l'effet

mis en évidence par les sels des métabolites non-vaso-

actifs, dont l'activité, d'un point de vue quantitatif, est résultée plus intense de celle du même Minoxidyl

appliqué localement dans des quantités équivalentes.

Des expériences conduites sur des lapins New

Zealand ou Fauves de Borgogne ont démontré que l'appli-

cation topique des composés de l'invention détermine une consistante augmentation de la vitesse de la pousse du poil dans des zones cutanées précédemment rasées et diminue en outre l'entité de l'épilation spontanée dans des zones cutanées intactes. Dans les zones traitées, précédemment soumises au rasage, la vitesse moyenne de pousse du poil est résultée de 0,3 mm/jour étant environ % plus grande que celle mise en évidence dans des

zones non traitées.

Ces observations ont été effectuées sur un échantillon de 80 lapins. L'activité maximale a été observée après 45-60 jours de traitement avec 1 mm/jour

de chaque sel en deux applications par jour.

Les expériences susmentionnées ont confirmé la surprenante efficacité dans le traitement local avec les sels des métabolites non-vasoactifs, plus grande que celle mise en évidence en employant des quantités

équivalentes de Minoxidyl.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale I: OR !

H2N N NH

|. A (I)

A R

R1

o R représente hydrogène ou un groupe S03;

R1 représente un groupement pipéridine-1-yle, 3-hydroxy-

pipéridine-1-yle, 4-hydroxy-pipéridine-1-yle ou 4-carbo-

xybutylamine, à la condition que lorsque R est hydrogène R1 diffère de pipéridine-1-yle; A représente un composé de nature acide choisi entre le

groupe qui comprend N-acétyl-cystéine, acide thiosalicy-

lique, carboxy-cystéine, 2-benzoylmercapto-propionylgly-

cine; lorsque R est un groupe -S03-, A représente au contraire un composé de nature basique choisi entre le groupe qui comprend arginine, méthylcystéine, lysine ou

diméthyl ester de la carboxy-cystéine; groupes A déri-

vés des acides aminés peuvent être sous forme L, D ou D,L.

2. Composés selon la revendication 1 choisis dans le groupe constitué par:

- N-acétylcystéinate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-

imino-4-(3-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine;

- thiosalicylate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(3-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine;

- S-carboxyméthylcystéinate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hy-

droxy-2-imino-4-(3-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine;

- 2-benzoylmercaptopropionylglycinate de 6-amino-1,2-di-

hydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypipéridine-1-yl)py-

rimidine-;

- N-acétylcystéinate de 6-amino--1,2-dihydro-1-hydroxy-2-

imino-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine;

- thiosalicylate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl)pyrimidine; - S-carboxyméthylcystéinate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hy- droxy-2-imino-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl) pyrimidine;

- 2-benzoylmercaptopropionylglycinate de 6-amino-1,2-di-

hydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypipéridine-1-yl)py-

rimidine;

- N-acétylcystéinate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-

imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine;

- thiosalicylate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imi-

no-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine;

- S-carboxyméthylcystéinate de 6-amino-1,2-dihydro-1-hy-

droxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidine;

- 2-benzoylmercaptopropionylglycinate de 6-amino-1,2-di-

hydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidi-

ne;

- 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)-1-(sulfoxylate de mé-

thylcystéine)pyrimidine;

- 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)-1-(sulfoxylate d'argini-

ne)pyrimidine;

- 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)-1-(sulfoxylate de lysi-

ne)pyrimidine;

- 2,6-diamino-4-(1-pipéridinyl)-1-(sulfoxylate de dimé-

thylcarboxycystéine)pyrimidine.

3. Procédé pour la préparation des composés de

formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir les com-

posés de formule:

OR

f

H2N N NH

là r l (Ia) R1 o R et R1 ont les significations ci-dessus précisées

avec les composés A, dans des quantités presque stoe-

chiométriques en solution ou en suspension d'eau ou de solvants alcooliques C1-C4 à la température d'ébullition du solvant et en ce que le sel I est isolé par cristal- lisation dans le solvant partiellement ou entièrement évaporé, en ajoutant de l'acétone ou par lyophilisation

lorsque le solvant est l'eau.

4. Procédé pour la préparation des composés de

formule (Ia), o R' a les significations ci-dessus pré-

cisées, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2,6-di-

amino-4-chloro-pyrimidine à environ 100' dans la pyri-

dine avec un excès de 3- ou 4-hydroxy-pipéridine ou d'acide 5-aminopentanoique et que le produit ainsi obtenu est oxydé par l'eau oxygénée dans une solution méthanolique et ensuite chauffé pendant une demi-heure à 'C.

5. Procédé pour la préparation des composés de formule (Ib): oso iS3 H2N

H

(Ib) PR1 o R1 représente pipéridine-1-yle, caractérisé en ce

qu'on fait réagir le 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-

imino-4-pipéridinopyrimidine avec de l'acide chlorosul-

fonique dans de la pyridine.

6. Compositions cosmétiques pour la pousse des

cheveux et pour le traitement des alopécies caractéri-

sées en ce que comme ingrédient actif elles contiennent

un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ou 2.

7. Compositions cosmétiques selon la revendica-

tion 6 sous forme de shampooing, lotion, baume, onguent, crème.

8. Compositions selon la revendication 6 ou 7, caractérisées en ce que les ingrédients actifs sont

présents en pourcentages comprises entre 1 et 10 %.