DE3544267A1 - Neue verbindungen fuer das wachstum der haare, die behandlung von haarausfaellen und diese enthaltende kosmetische zusammensetzungen - Google Patents
Neue verbindungen fuer das wachstum der haare, die behandlung von haarausfaellen und diese enthaltende kosmetische zusammensetzungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue salzartige Verbindungen,
welche als Wirkstoffe für das Wachstum der Haare
dienlich sind, ein Verfahren für ihre Herstellung und Zusammensetzungen,
die diese als aktive Bestandteile enthalten.
Genauergesagt handelt es sich bei der vorliegnden Erfindung
um salzartige Verbindungen der allgemeinen Formel I:
wobei R ein Wasserstoff oder eine SO3 --Gruppe darstellt;
R1 stellt eine Piperidin-1-yl, 3-Hydroxy-piperidin-1-ly, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl oder 4-Carboxybutylamin-Gruppe dar, unter der Bedingung, daß R1 verschieden von einer Piperidin- 1-yl-Gruppe ist, wenn R ein Wasserstoffatom ist;
A stellt eine Gruppe saurer Natur dar und wird aus einer Gruppe ausgewählt, die N-Acetyl-cystein, Thiosalicylsäure, Carboxycystein, 2-Benzoylmercaptopropionylglycin enthält; wenn R eine SO3 --Gruppe ist, stellt A im Gegensatz dazu eine Verbindung basischer Natur dar, ausgewählt aus der Gruppe, die Arginin, Methylcystein, Lysin oder Dimethylester des Carboxycysteins enthält; die Gruppen A, welche sich von aminierten Säuren ableiten, können in der L-, D- oder DL-Form sein.
R1 stellt eine Piperidin-1-yl, 3-Hydroxy-piperidin-1-ly, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl oder 4-Carboxybutylamin-Gruppe dar, unter der Bedingung, daß R1 verschieden von einer Piperidin- 1-yl-Gruppe ist, wenn R ein Wasserstoffatom ist;
A stellt eine Gruppe saurer Natur dar und wird aus einer Gruppe ausgewählt, die N-Acetyl-cystein, Thiosalicylsäure, Carboxycystein, 2-Benzoylmercaptopropionylglycin enthält; wenn R eine SO3 --Gruppe ist, stellt A im Gegensatz dazu eine Verbindung basischer Natur dar, ausgewählt aus der Gruppe, die Arginin, Methylcystein, Lysin oder Dimethylester des Carboxycysteins enthält; die Gruppen A, welche sich von aminierten Säuren ableiten, können in der L-, D- oder DL-Form sein.
Die Verbindungen I haben eine stimulierende Wirkung auf das
Wachstum der Haare gezeigt.
Man kennt bereits Produkte, welche für die Behandlung von
Veränderungen der Kopfhaut entwickelt wurden, welche eine
Wirkung auf das Äußere des Menschen zeigen. Selbst wenn sie
für die Erhaltung des Haupthaares fragwürdig sind, bringen
diese Produkte Vorteile beim Haarausfall, bei der Kahlheit
und den Fällen der seborrhoischen Schuppenbildung, wenn sie
zu Beginn des krankhaften Auftretens angewandt werden.
Die Zusammensetzungen dieser Produkte werden aus einem
wässrigen - alkoholischen - glycerinhaltigen Träger gebildet,
der derart abgestimmt ist, daß die Wirkung der aktiven
Bestandteile begünstigt wird, bestehend aus aktiven Bestandteilen
wie Kampher, Thymol, colloidalem Schwefel, Resorcin,
Salze des Chinins, Pilocarpin, Acetylresorcin, Bakteriziden,
Fungiziden und keimtötenden Mittel (Vitamin A, Vitamin B6,
Pantothensäure, Östrogene, Plazentaextrakte, Heparinoide).
Im kosmetischem Bereich benutzt man auch andere Produkte,
die fähig sind bei schlecher Behandlung der Haarschäfte infolge
äußerlicher Einwirkungen (Dauerwelle, Entfärbung,
Färbung) einzugreifen oder wenn dies mit konstitutionellen
oder umweltbedingten Faktoren verbunden ist.
Diese Produkte, deren Wirksamkeit ungenügend dokumentiert
ist, enthalten zunächst proteinische Lysate der Prolamine
und Skleroproteine (Hornstoffe, Haare, Federn, Kollagen,
Pferdehaar) die, aufgrund ihrer Verwandtschaft, zu den hornhautbildenden
Stoffen in Form einer dünnen ausgleichenden
Schicht wirken, die fähig ist, Abnützungsprozeße mechanisch
zu korrigieren. Vom therapeutischen Standpunkt aus müssen
die existierenden Zusammensetzungen als Mittel mit einfacher
symptomatischer Bedeutung oder zur allgemeinen Vorbeugung
angesehen werden.
Kürzlich hat sich eine heilende Wirkung auf die Kopfhaut im
Falle eines Medikamentes gezeigt, welches bezüglich seiner
cardiovaskulären Wirkung bekannt ist, dem Minoxidyl oder
6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin
(USA-Patent Nr. 33 82 247).
Die Verbindungen mit pyrimidinartiger Struktur in ihren Salzformen
und Gegenstand der vorliegenden Erfindung, d. h.
6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3-piperidinol)pyrimidin,
6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-piperidinol)pyrimidin,
6-Amino-1-hydroxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin
und 2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxy)pyrimidin,
sind Metaboliten des Minoxidyls und nicht mit Wirkung
auf das vaskuläre System versehen, mit Ausnahme von
2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxy)pyrimidin.
Nun hat man überraschend gefunden, daß alle Metaboliten die
selbe Wirksamkeit auf das Behaarungssystem beinhalten, wie
diejenige des Minoxidyls und daß die neuen Salze der Metaboliten,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in äquivalenten
Mengen und in gleichen kosmetischen Zusammensetzungen
eine Wirkung zeigen, die oberhalb derjenigen liegt, die
alleine mit Minoxidyl erklärt wird.
Die kosmetischen Zusammensetzungen der Erfindung erlauben
dank der täglichen Anwendung über einen Zeitraum von zwei
bis drei Monaten befriedigende Ergebnisse bei der Behandlung
der verschiedenen Formen des Haarausfalls und der Kontrolle
der funktionellen Auszehrungszustände der Haarstrukturen,
den den fortschreitenden Prozeß der Kahlköpfigkeit hervorrufen,
zu erhalten.
Die neuen Salze, welche Gegenstand der Erfindung sind, werden
in günstiger Weise zu Balsam, Shampoos, Cremes und Lotionen,
ob alleine, in Gemisch oder in Kombination mit anderen
aktiven Substanzen in Verhältnissen zwischen 0,2 und 10%
zugesetzt. Die Erfindung hat außerdem die kosmetischen Zusammensetzungen
zum Inhalt, wie auch die Verfahren jede Verbindung
und ihre neuen Salze zu erhalten.
Die inaktiven Metaboliten werden durch Reaktion des 4-Chlor-
2,6-diaminopyrimidins (I) mit einem Überschuß des 3 oder
4-Hydroxypiperidins oder 5-Aminopentansäure erhalten, gefolgt
von einer Oxidation mit Wasserstoffperoxyd in methanolischer
Lösung, woraus sich entsprechende N-Oxyde ergeben,
die durch Erhitzen auf 60°C in die gewünschten Hydroxyderivate
überführt werden.
Der aktive sulfonierte Metabolit (R = SO3 -, R′ = 1-
Piperidyl) wird durch Reaktion von Minoxidyl in Pyridin
mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur nicht über 5°C
erhalten. Nach Destillation des Pyridins, Ansäuern und
Behandlung mit Acetonitril erhält man das Sulfoxyderivat.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die salzartigen Verbindungen
der nicht-vasoaktiven Metaboliten durch Reaktion
mit N-Acetylcystein, Thiosalicylsäure, S-Carboxymethylcystein,
N-(2-Benzoylthiopropionyl)glycin in einem molaren
Verhältnis von 1 : 1 hergestellt und zwar in einer Lösung
oder einer Suspension, wobei die Lösungsmittel vorzugsweise
aus C1-C4-Alkoholen bestehen, mit Gehalten an Wasser in
sehr kleinen Verhältnismengen, bei einer Temperatur zwischen
10°C und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des
Lösungsmittels. Durch Abkühlen der Lösung oder durch Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man die gewünschten Salze.
Die Salze können erhalten werden indem zur abgekühlten Lösung
Aceton gegeben wird oder durch Lyophilisierung der sie
enthaltenden wässrigen Lösung.
Die Salze des vasoaktiven sulfonierten Metaboliten werden
erhalten, in dem man sie mit Methylcystein, Arginin, Dimethyl-
S-carboxycystein in einem molaren Verhältnis von 1 : 1
in einer Lösung oder Suspension reagieren läßt, deren
Lösungsmittel vorzugsweise aus C1-C4-Alkoholen besteht,
mit eventuellen Gehalten an Wasser in sehr kleinen Mengenverhältnissen,
bei einer Temperatur zwischen 10°C und 100°C,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Durch Abkühlung der Lösungen oder durch Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man die gewünschten Salze.
Die Salze können auch erhalten werden, in dem Aceton auf die
abgekühlte Lösung gegeben wird oder durch Lyophilisierung
der sie enthaltenden wässrigen Lösungen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne
sie im geringsten einzuschränken.
Man erwärmt 3 g 4-Chlor-2,6-diamino-pyrimidin und 30 g 3-Hydroxypiridin
für 1,5 Stunden auf 100°C, kühlt ab und filtriert.
Der Feststoff wird unter heftigem Rühren mit 30 ml
NaOH-Lösung vermischt.
Man filtriert und extrahiert mit kochendem Acetonitril. Nach
dem Abkühlen und dem Filtrieren erhält man ungefähr 3,2 g
des gewünschten Produktes. Die Elementaranalysen bestätigen
die Struktur.
Man fügt 30 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zu einer
Lösung von 18 g der unter a) hergestellten Verbindung in
100 ml Methanol, hält 1 Stunde am Schütteln, dampft die Lösung
ein und erhitzt den Rückstand auf 60°C während 30 Minuten.
Man kühlt ab und kristallisiert in absolutem Äthanol.
Man erhält 15 g des gewünschten Produktes. Die Spektralanalysen
bestätigen die Struktur.
Gemäß der Herstellmethode von Beispiel 1 erhält man durch
Ersetzen des 3-Hydroxy-piperidins durch 4-Hydroxypiperidin
und 5-Aminopentansäure, die in der folgenden Tabelle
veranschaulichten Produkte.
29,09 g von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxyl-2-imino-piperidinopyrimidin
werden in 100 ml Pyridin gelöst. Man kühlt auf
0°C ab und fügt langsam unter Rühren und einer Temperatur
von 0°C 12 g Chlorsulfonsäure hinzu. Man hält während einer
Stunde am Schütteln, fügt 100 ml Wasser hinzu und destilliert
unter Vakuum bis zu einem bleibenden Volumen. Der Rückstand
wird in 50 ml Wasser gelöst, welches 2% Natriumcarbonat
enthält, extrahiert mit Chloroform, säuert die wässrige
Lösung an und konzentriert. Man läßt bei 10°C auskristallisieren
und erhält 23 g an Produkt. Die Spektralanalysen bestätigen
die Struktur.
21,69 g von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-
1-yl)pyrimidin und 16,32 g N-Acetylcystein
werden durch Erwärmen in 100 ml Isopropylalkohol gelöst. Man
kühlt ab, fügt 300 ml Aceton zu, trennt den gebildeten Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet in einem
Trockenofen.
Man erhält ungefähr 35 g des Produktes. Die Spektralanalysen
bestätigen die Struktur.
In dem man wie in Beispiel 5 beschrieben arbeitet, aber
durch Verwenden von geeigneten Reaktanten anstelle des
N-Acetylcysteins, erhält man die Salze 6-Amino-1,2-dihydro-
1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin, welche
in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.
21,69 g von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-
1-yl)pyrimidin und 16,32 g N-Acetylcystein
werden durch Erwärmen in 100 ml Isopropylalkohol gelöst. Man
kühlt ab und fügt 300 ml Aceton zu, trennt den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn in
einem Trockenofen. Man erhält ungefähr 35 g an Produkt. Die
Spektralanalysen bestätigen die Struktur.
Entsprechend der Verfahrensmethode von Beispiel 9, wobei
N-Acetylcystein durch geeignete Reaktanten ersetzt wird,
erhält man die Salze von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-
2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin, welche in der
folgenden Tabelle zusammengefaßt sind
23,29 g von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin
und 16,32 g Acetylcystein werden
durch Erwärmen in 80 ml 95%igem Ethylalkohol gelöst. Man konzentriert
unter Vakuum und erhält ungefähr 30 ml Lösung;
durch Kristallisation beim Abkühlen erhält man ungefähr 37 g
des gewünschten Salzes. Die Spektralanalysen bestätigen die
Struktur.
Entsprechend der Verfahrensmethode von Beispiel 3 aber durch
Ersetzen von N-Acetyl-cystein durch geeignete Reaktanten erhält
man die Salze des 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-4-
(4-carboxybutylamino)pyrimidins, die in der folgenden
Tabelle zusammengefaßt sind.
Man fügt 19,9 g von Methylcystein zu einer Lösung von
28,19 g von 2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxi)pyrimidinhydrat
in 100 ml Wasser. Nach der Auflösung wird die
Lösung lyophilisiert. Man erhält 40,09 g des gewünschten
Produktes. Die Spektralanalysen bestätigen die Struktur.
Gemäß der Verfahrensmethode von Beispiel 12 aber durch
Ersatz von N-Acetylcystein durch geeignete Reaktanten erhält
man die Salze von 2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxy)
pyrimidin, welche in der folgenden Tabelle zusammengefaßt
sind.
Natriumlaurylethoxylat (27%)600 g
Diethanolamid aus Kokosnuß (90%) 60 g
Ethylenglykolmonostearat 20 g
Stearinsäurediester des Polyethylenglykols 20 g
Farbe 2,5 g
Parfum 5 g
Konservierungsmittelje nach Bedarf
SKM/020-SKM/021-SKM/022 ana* 2,0 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000
*ana = alternativ, eine der genannten Verbindungen in einer
Menge von.q.s.a. = je nach Bedarf bis zu.
Natriumlaurylethocylat (27%)600 g
Diethanolamid aus Kokosnuß (90%) 60 g
Ethylenglykol monostearat 20 g
Stearinsäurediester des Poyethylenglykols 20 g
Farbe 2,5 g
Konservierungsmittelje nach Bedarf
SKM/014-SKM/016-SKM/017-SKM/018-SKM/019 ana 2,0 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000.
Isopropylmyristat10 g
PEG 6000 DS20 g
Cetylalkohol20 g
Antioxydantien 1,0 g
Carbopol 940 1,5 g
10%ige Natriumhydroxidlösung 3 ml
EDTA 0,5 g
Ethanol30 ml
parfümierte Verbindung 5 g
SKM/01510 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000.
Isopropylmyristat10 g
PEG 6000 DS20 g
Cetylalkohol20 g
Antioxydantien 1,0 g
Carbopol 940 1,5 g
10%ige Natriumhydroxidlösung 3,0 ml
EDTA 0,5 g
Ethanol30 ml
parfümierte Verbindung 5 g
SKM/015-SKM/016-SKM/020 ana 0,335 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000.
Isopropylmyristat10 g
PEG 6000 DS20 g
Cetylalkohol20 g
Antioxydantien 1,0 g
Carbopol 940 1,5 g
10%ige Natriumhydroxidlösung 3,0 ml
EDTA 0,5 g
Ethanol30 ml
SKM/014-SKM/015-SKM/016-SKM/017-
SKM/018-SKM/019-SKM/021 ana 0,56 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000.
Cetylalkohol25 g
Solulan10 g
Quarternäre Ammoniumverbindungen10 g
Nesatol10 g
Silikon 5 g
Monopropylenglykol10 g
Glicam P 1010 g
PEG 6000 DS30 g
Konservierungsmischung 5 g
Parfum 4 g
SKM/022-SKM/023-SKM/024-SKM/025 ana 2,5 g
Cetomacrogal 18 g
Cetylstearylalkohol240 g
festes Paraffin150 g
flüssiges Paraffin 60 g
Parfumje nach Bedarf
Konservierungsmittelje nach Bedarf
Mononatrium und Binatriumphosphatq.s.a. pH 6,0
SKM/026-SKM/027-SKM/028-SKM/029 ana 1,0 g
Deionisiertes Wasserq.s.a. 1000.
Die neuen Salze gemäß der Erfindung sind mit biologischen
Aktivitäten versehen, in dem sie die Funktionen der Haarbälge
aktivieren, was durch die Verlängerung in der anagenen
Phase während des Haarwachstums zum Ausdruck gebracht wird.
Die heilende Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
ruft eine Beschleunigung des Behaarungswachstums bei
Nagetieren mit Haarausfall hervor, welcher durch eine
chronische Behandlung mit Salzen des Thalliums hervorgerufen
wurde. Nach dem Aufbringen des nichttoxischen Behandlungsmittels
resultierte ein schnelleres Wachstum einer neuen Behaarung
in den behandelnden Zonen als es bei Tieren beobachtet
wurde, die lokal mit anderen gewöhnlichen Anwendungsprodukten
oder bei Tieren, welche lokal mit äquivalenten Mengen
an Minoxidyl behandelt wurden.
Eine andere überraschende Beobachtung betrifft einen durch
die Salze der nichtvasoaktiven Metaboliten, offensichtlich
gewordenen Effekt, deren Aktivität vom quantitativen Standpunkt
aus ebenso stark ist, wie diejenige, des in äquivalenten
Mengen lokal angewendeten Minoxidyls.
Folgende Versuche mit Neuseeländischen Kaninchen oder Fauves
de Borgone haben bewiesen, daß die heilende Anwendung der
Verbindungen der Erfindung eine zuverlässige Erhöhung der
Geschwindigkeit des Behaarungswachstums in den vorher
geschorenen Hautzonen zur Folge hat und außerdem eine spontane
vollständige Enthaarung in den intakten Hautzonen verringert.
In den behandelten Zonen, welche vorher geschoren
wurden, ergab sich eine mittlere Geschwindigkeit des Behaarungswachstums
von 0,3 mm/Tag, welches durchschnittlich um
35% größer war als das in den nichtbehandelten Zonen.
Diese Beobachtungen wurden in Versuchen mit 80 Kaninchen umgesetzt.
Die maximale Wirksamkeit ist nach 45-60tägiger Behandlung
mit 1 mg/Tag eines jeden Salzes bei zwei Anwendungen
pro Tag beobachtet worden.
Die oben erwähnten Versuche haben die überraschende Wirksamkeit
der Salze der nichtvasoaktiven Metaboliten bei lokaler
Behandlung bestätigt, die viel größer ist als bei den in
äquivalenten Mengen zum Vergleich angewandten Minoxidyls.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei R ein Wasserstoff oder SO3 --Gruppe darstellt.
R1 stellt eine Piperidin-1-yl-,3-Hydroxy-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl oder 4-carboxybutylamin dar, unter der Bedingung, daß R1 verschieden ist von Piperidin-1-yl wenn R ein Wasserstoff ist.
A stellt eine Verbindung von saurer Natur dar, ausgewählt aus einer Gruppe, die N-Acetyl-cystein, Thiosalixylsäure, Carboxycystein, 2-Benzoylmercapto-propionylglycin enthält; wenn R eine -SO3 --Gruppe ist, stellt A im Gegensatz dazu eine Verbindung mit basischer Natur dar, ausgewählt aus der Gruppe, die Arginin, Methylcystein, Lysin oder Dimethylester des Carboxycysteins enthält; die Gruppen A, welche von aminierten Säuren hergeleitet sind, können in der L-, D- oder DL-Form ein.
R1 stellt eine Piperidin-1-yl-,3-Hydroxy-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl oder 4-carboxybutylamin dar, unter der Bedingung, daß R1 verschieden ist von Piperidin-1-yl wenn R ein Wasserstoff ist.
A stellt eine Verbindung von saurer Natur dar, ausgewählt aus einer Gruppe, die N-Acetyl-cystein, Thiosalixylsäure, Carboxycystein, 2-Benzoylmercapto-propionylglycin enthält; wenn R eine -SO3 --Gruppe ist, stellt A im Gegensatz dazu eine Verbindung mit basischer Natur dar, ausgewählt aus der Gruppe, die Arginin, Methylcystein, Lysin oder Dimethylester des Carboxycysteins enthält; die Gruppen A, welche von aminierten Säuren hergeleitet sind, können in der L-, D- oder DL-Form ein.
2. Verbindungen gemäß dem Anspruch 1
ausgewählt aus der Gruppe, welche gebildet wird durch:
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-S-carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-S-Carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- (4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-S-Carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxilat von Methylcystein) pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxilat von Arginin)- pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidnyl)-1-(sulfoxilat von Lysin)pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidnyl)-1-(sulfoxilat von Dimethylcarboxycystein) pyrimidin.
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-S-carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-S-Carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyrimidin;
-N-Acetylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino- 4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-Thiosalicylat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- (4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-S-Carboxymethylcysteinat von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy- 2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-2-Benzoylmercaptopropionylglycinat von 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-(4-carboxybutylamino)pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxilat von Methylcystein) pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidinyl)-1-(sulfoxilat von Arginin)- pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidnyl)-1-(sulfoxilat von Lysin)pyrimidin;
-2,6-Diamino-4-(1-piperidnyl)-1-(sulfoxilat von Dimethylcarboxycystein) pyrimidin.
3. Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel
I, dadurch charakterisiert, daß
wobei R und R1 die oben zusammen mit den Verbindungen A
festgelegte Bedeutungen haben, in nahezu stöchiometrischen
Mengen in Lösung oder in Suspension mit Wasser oder mit Lösungsmitteln
wie C1-C4-Alkoholen, bei Temperaturen des Siedepunktes
des Lösungsmittels und wobei das Salz I durch Kristallisation
bei teilweiser oder vollständiger Verdampfung
des Lösungsmittels isoliert wird, in dem Aceton zugegeben
wird oder lyophilisiert wird, wenn das Lösungsmitel Wasser ist.
4. Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel
Ia, wobei R′ die oben festgelegten Bedeutungen hat, dadurch
charakterisiert, daß
man 2,6-Diamino-4-chloro-pyrimidin bei ungefähr 100°C in Pyridin in einem Überschuß von 3- oder 4-Hydroxy-piperidin oder 5-Amino-pentansäure reagieren läßt, und wobei das so erhaltene Produkt mit Wasserstoffperoxid in methanolischer Lösung oxidiert wird und dann eine halbe Stunde auf 60°C erwärmt wird.
man 2,6-Diamino-4-chloro-pyrimidin bei ungefähr 100°C in Pyridin in einem Überschuß von 3- oder 4-Hydroxy-piperidin oder 5-Amino-pentansäure reagieren läßt, und wobei das so erhaltene Produkt mit Wasserstoffperoxid in methanolischer Lösung oxidiert wird und dann eine halbe Stunde auf 60°C erwärmt wird.
5. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel
I b
wobei R1 eine Piperidin-1-yl-Gruppe darstellt, dadurch
charakterisiert, daß man 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-
imino-4-piperidinopyrimidin mit Chlorsulfonsäure in Pyridin
reagieren läßt.
6. Kosmetische Zusammensetzungen für das Wachstum der Haare
und für die Behandlung von Haarausfällen, dadurch charakterisiert,
daß
sie als aktiven Bestandteil einen oder mehrere Verbindungen entsprechend dem Anspruch 1 oder 2 enthalten.
sie als aktiven Bestandteil einen oder mehrere Verbindungen entsprechend dem Anspruch 1 oder 2 enthalten.
7. Kosmetische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6,
in der Form eines Shampoos, Lotion, Balsams, Salbe, Creme.
8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6 oder 7,
dadurch charakterisiert, daß
die aktiven Bestandteile in Prozentsätzen zwischen 1 und 10% enthalten sind.
die aktiven Bestandteile in Prozentsätzen zwischen 1 und 10% enthalten sind.
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