DE2514878C3

DE2514878C3 - Allantoin-Ascorbinsäure-Komplexe

Info

Publication number: DE2514878C3
Application number: DE2514878A
Authority: DE
Inventors: Sebastian Abington Penn. Mecca (V.St.A.)
Original assignee: Schuylkill Chemical Co Philadelphia Pa (vsta)
Current assignee: Schuylkill Chemical Co Philadelphia Pa (vsta)
Priority date: 1974-04-22
Filing date: 1975-04-05
Publication date: 1978-06-01
Also published as: DE2514878A1; US3898243A; FR2267772B1; FR2267772A1; CA1045629A; GB1498282A; DE2514878B2

Description

Es ist bekannt, daß Allantoin schmerzstillende, keratolytische, feuchthaltende und reizverhütende Eigenschaften hat. Aus der US-PS 27 61867 sind verschiedene Aluminiumsalze von Allantoin bekannt. Diese Verbindungen vereinigen in sich die schmerzstillenden und heilenden Eigenschaften des Allantoins mit den adstringierenden Eigenschaften von Aluminium, und die Salze haben eine Reihe von Anwendungen gefunden, und zwar für äußerlich anzuwendende kosmetische Mittel sowie auch für Medikamente zum inneren Gebrauch. Allantoin und Allantoinsalze werden für eine Vielzahl von kosmetischen Erzeugnissen verwendet, zum Beispiel zur Formulierung von desodorierenden und schweißverhütenden Mitteln, ferner für adstringierende Hautwässer, After-Shave-Wässer und Diapercremes. Aus der US-PS 36 32 596 ist ein alkohollöslicher Aluminiumchlorhydroxy-Allantoin-Propylenglykol-Komplex bekannt, der zur Formulierung verschiedener kosmetischer Präparate brauchbar isi.

Ascorbinsäure (Vitamin C) dien: hauptsächlich zur Verhütung und Behandlung von Skorbut. Ascorbinsäure ist ferner ein Antioxidans für Fette, öle, wäßrige Ölcmulsionen, alkoholfreie Getränke und zur Verhütung des Braunwerdens und eines Geschmacksverlustes von gefrorenen Nahrungsmitteln (siehe Kirk-Othmer. Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd Edition, Vol. 2, p. 747 et seq. interscience, 1963). Es ist ferner bekannt, daß eine einprozentige Lösung von Ascorbinsäure ein wirksames schmerzstillendes Mittel ist, wenn es äußerlich angewendet wird, wenn schwere und ernsthafte Verbrennungen vorliegen.

Ascorbinsäure ist in trockener Form sehr beständig, wenn auch allmählich Braunfärbung eintritt, wenn sie dem Licht ausgesetzt wird. Lösungen von Ascorbinsäure sind gegenüber Alkalien und Säuren empfindlich, ebenfalls gegenüber Wärme, da sie schnell oxidiert werden, wenn sie in Luft erhitzt werden. Ascorbinsäure verdirbt ferner schnell in Gegenwart von Spuren aus Metallen, wie Kupfer und Silber. Sie ist auch empfindlich gegenüber Eisen und Mangan. Trotz ihrer weit verbreiteten Anwendung zum inneren Gebrauch zur Verhütung und Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten wird Ascorbinsäure noch nicht zur Formulierung von kosmetischen Präparaten und äußerlich anzuwendenden Medikamenten verwendet, da sie gegenüber Licht, Alkalien, Säuren, Wärme und Metallen /u empfindlich ist.

Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Komplexe bereitzustellen, die Allantoin bzw. Aluminiumsalze von Allantoin und Ascorbinsäure enthalten, die sowohl in trockener Form als auch in Losungen beständig und nicht empfindlich gegenüber Wärme sind, und die die schmerzstillende und heilende Wirkung von Allantoin bzw. die adstringierende und desodorierende Wirkung von Aluminiumsalzen von Allantoin und die schmerzlindernden und Oxidationen verhütenden Eigenschaften der Ascorbinsäure in sich vereinigen.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der folgenden Komplexe gelöst:

[C₄H₆N₄Oj] · [C₆H₈O_b]

(Komplex aus Allantoin und Ascorbinsäure im NAolverhältnis 1 : 1)

■ 5 [AI₂(OH)JCIC₄H₄N₄OJ ■ [C₆H₈O₆]

(Komplex aus Aluminiumchlorhydroxy-Allantoinat und Ascorbinsäure im Molverhältnis 1:1)

[Al(OH)C₄H₄N₄Oj] ■ [C₆H₈O₆]

(Komplex aus Aluminiumhydroxy-AIIantoinat und Ascorbinsäure im Molverhältnis 1 : 1)

Die erfindungsgemäßen Komplexe werden in der Weise hergestellt, daß man etwa 1 Mol Allantoin oder

•25 ein entsprechendes Aluminiumsalz des Allantoins mit etwa 1 Mol Ascorbinsäure in trockenem, fein zerteiltem Zustand gründlich mischt; der Mischung wird dann unter ständigem Pulverisieren heißes Wasser, zum Beispiel kochendes, destilliertes Wasser, zugesetzt. Die

3" erhaltene Masse wird dann getrocknet, um die gewünschten Komplexe zu bilden. Allantoin, Aluminiumsalze von Allantoin und Ascorbinsäure sind im Handel vorrätig und können in dieser Form zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe verwendet werden.

Die relativen Mengen von Allantoin oder Alunnniuinsalzcn von Allantoin und Ascorbinsäure, die zur Bildung der gewünschten Komplexe verwendet werden, können etwas schwanken. Unabhängig von den Mengen sind die Produkte komplexe chemische Verbindungen, in welchen die Bestandteile chemisch gebunden sind.

Die bei der Bildung der gewünschten Komplexe eintretende Umsetzung erfordert eine erhöhte Temperatur. Die Reaktionsmischungen werden daher auf mindestens 50⁰C erhitzt; die obere Grenze der Temperatur ist durch den Siedepunkt des wäßrigen Mediums (10O⁰C) bestimmt, das zur Bildung der Komplexe verwendet wird. Es ist nicht erforderlich, dem Reaktionsgemisch zusätzliche Wärme zuzuführen, wenn zum Beispiel kochendes Wasser der Mischung von Allantoin oder Aluminiumsalzen von Allantoin und Ascorbinsäure zugegeben wird. Die für die Umsetzung verwendete Menge Wasser ist nicht kritisch, soweit eine Menge zugesetzt wird, die zur Benetzung des innigen Gemisches der Reaktionsteilnehmer ausreicht. Das Reaktionsgemisch kann infolgedessen die Form einer Paste, eines Schlammes oder einer Lösung annehmen. Wie oben erwähnt, kann das wäßrige Medium, in welchem die Reaktion vor sich geht. Wasser sein; es kann auch eine Mischung von Wasser und einer wassermischbaren organischen Flüssigkeit, wie Methanol oder Äthanol, verwendet werden.

Wenn die Umsetzung vollständig verlaufen ist, wird das Wasser vorzugsweise aus dem Produkt bis zu einer

^h5 Menge unterhalb von etwa 1 Gew.-°/o, bezogen auf das Gewicht des Komplexes, entfernt, was durch Erhitzen des Komplexes auf eine Temperatur von etwa 60 bis etwa 71°C erfolgen kann, bis das Produkt trocken ist

und ein verhältnismäßig gleichbleibendes Gewicht hat. Die trockenen Komplexe sind weiße Pulver. Jede Art der Trocknung, einschließlich Sprühtrocknung, wie auch Vakuumtrocknung, kann zur Förderung der Trocknung eingesetzt werden.

Trotz der bekannten Unbeständigkeit der Ascorbinsäure, insbesondere bei erhöhten Temperaturen, wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Komplexe bemerkenswert wärmebeständig sind, und zwar sowohl in Lösung als auch im festen Zustand. Die bemerkenswerte Beständigkeit der komplexen Produkte ist möglicherweise auf die amphoteren Eigenschaften des Allantoins zurückzuführen.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Komplexe vereinigen in sich die Eigenschaften von Allantoin bzw. der Aluminiumsalze von Allantoin, zum Beispiel ihre heilende, schmerzstillende, keratolytische. feuchthaltende und astringierende Eigenschaft — im Falle von Aluminiumsalzen —, ihre bacteriostatischen Eigenschaften — im Falle von Aluminiumchlorhydroxy-Allantoinatsalzen —, mit den Eigenschaften der Ascorbinsäure, das heißt, deren schmerzlindernden, hautnährenden und ihren Eigenschaften als Antioxidanzien. Die Komplexe sind infolgedessen brauchbar für eine Vielzahl von Präparaten zur lokalen Anwendung, zum Beispiel für Sonnenschutzpräparate, hypoallergische Desodoranzien, schweißverhütende Mittel und dergleichen. Die Komplexe können auch Sonnenschutz- und Hautbleichmitteln zugesetzt werden, die Hydrochinon enthalten, wie es in der US-PS 23 76 884 beschrieben ist, wobei die Ascorbinsäure der Komplexe eine stabilisierende Wirkung durch ihre antioxidierenden Eigenschaften ausübt. Da die Komplexe mit Halogen-Kohlenstoff-Treibmitteln verträglich sind, können sie auch in Form von Aerosolpräparaten verwendet werden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung und Formulierung der Komplexe gemäß der Erfindung beschrieben.

Beispiel
158 g Allantoin

40

Es wurden 158g Allantoin gründlich mit 176 g Ascorbinsäure gemischt, der Mischung 25 bis 35 cm³ kochendes destilliertes Wasser zugegeben und die Mischung so lange zerrieben, bis eine gleichförmige feuchte Masse vorlag. Der erhaltene Komplex wurde dann zwei bis drei Stunden bei 55,6 bis 71,1°C zu einem weißen Pulver getrocknet. Das Produkt war ein Allantoin-Ascorbinsäurekomplex mit der Formel

[C₄H₆N₄O₃] · [C₆H₈O₆].

Eine zweiprozentige wäßrige Lösung des Komplexes hatte einen pH-Wert von etwa 4 bis etwa 4,5, und bei 25°C lag eine Löslichkeit von 3 bis 5% in Wasser und von 20 bis 25% in kochendem Wasser vor. Der Komplex kann mit pharmazeutisch zulässigen Trägern in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes, formuliert und so ein Mittel erhalten werden, daß zur Behandlung von Verbrennungen und Sonnenbi and geeignet ist.

Beispiel 2

640 g Aliiminiumchlorhydroxyallantoinat wurden gründlich mit 360 g Ascorbinsäure gemischt, der Mischung 75 bis 100 cm³ kochendes destilliertes W;isser zugesetzt und die Mischung so lange verrieben, bis eine gleichförmige nasse Masse erhalten war. Der erhaltene Komplex wurde drei bis vier Stunden bei 60 bis 65,6°C zu einem weißen Pulver getrocknet. Das Produkt war ein Aluminiumchlorhydroxyallantoinat-Ascorbinsäure-Komplex der Formel

[AI₂(OH)₃ClCH₄N₄O₃] - IC₆H₈O₆].

Bei 25°C lag eine Löslichkeit von 2 bis 3% in Wasser vor und von 0,5% in Äthanol (95%). Der Komplex kann mit pharmazeutisch zulässigen Trägern in einer Menge bis etwa 0,3 bis etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Produktes, formuliert werden. Man erhält so ein Desodorisationsmittel, das keine Allergie herbeiführt.

Beispiel 3

Es wurden 700 g Aluminiumhydroxyallantoinat gründlich mit 300 g Ascorbinsäure gemischt, der Mischung 150 cm³ kochendes destilliertes Wasser zugesetzt und die Mischung so lange zerrieben, bis eine gleichförmige nasse Masse gebildet war. Der erhaltene Komplex wurde dann 2 bis 3 Stunden bei 65,6 bis 71,1 ° C zu einem weißen Pulver getrocknet Das Produkt war ein Aiuminiumhydroxyallantoinat-Ascorbinsäure-Komplex der Formel

[AI(OH)C₄H₄N₄O₃] ■ [C₆H₈O₆].

Der Komplex ist unlöslich in Wasser. Der Komplex kann mit pharmazeutisch zulässigen Trägern in einer Menge bis zu etwa 0,3 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Produktes, formuliert werden. Man erhält so Hautausschlag-Linderungsmittel und kosmetische Präparate.

Folgende Versuche wurden durchgeführt, um die Brauchbarkeit des Allantoin-Ascorbinsäure-Komplexes und des Aluminiunichlorhydroxyallantoinat-Ascorbinsäure-Komplexes als Stabilisierungsmittel in Hydrochinon enthaltenden kosmetischen Formulierungen zu prüfen. Jeder Komplex wurde nach dem Verfahren geprüft, wie es im Kapitel 6 »Skin Lighteners and Bleach Creams« des Lehrbuches Cosmetics: Science and Technology, Vol. 1, 2nd Ed. edited by Balsam and Sagarin (John Wiley & Sons, 1972), beschrieben ist.

Hydrochinon Lotion A

60

Bestandteile	Bestandteile	Gcw.-%
Wasser	Stearinsäure	85,4
Titandioxid	Cetylalkohol	0.2
Emulgiermittel aus kolloidalem	Hydrochinon
Magnesium-Aluminiumsilikat	Allantoin-Ascorbinsäure-Komplex	0,5
Cetylalkohol	Borax	1,8
Lanolinöl	0,6
Glyzerin	5
2-Äthoxyäthyl-p-methoxy-Cinnamat	I
Natriummyricylsulfat	I
Allan toin-Ascorbinsäure-Komplex	0,5
Hydrochinon	3
Parfümöl	0.5
Algicid, Paste aus Alkenyl-
dimethyläthylammoniumbromid	0,05
Hydrochinon Creme A
Gew-%
14
1,4
3
0,5
0,7

Bestandteile	Hydrochinon Lotion B	Bestandteile	Bestandteile	Gew.-%
Natriumcarbonat	Wasser	Wasser	1.4
Glycerin	Titandioxid	Titandioxid	4
Wasser	Emulgiermittel aus kolloidalem	[Emulgiermittel aus kolloidalem	70,3
Parfümöl	Magnesium-Aluminiumsilikat	Magnesium-Aluminiumsilikat	0,5
CetylalkoHol	Lanolinöl
Glycerin	Glyzerin	Gew.-%
2-Äthoxyäthyl-p-methoxy-Cinnamat	2-Äthoxyäthyl-p-mcthoxy-Cinnamat	84
N atriummyricy !sulfat	Na triummyricy !sulfat	0,2
Natriumsulfit	Natriumsulfit
Aluminiumchlorhydroxyallantoinal	Allantoin-Ascorbinsäure-Komplex	0.5
Ascorbinsäure-Komplex	Zitronensaure	1,8
Zitronensäure	Hydrochinon	5
Hydrochinon	Parfümöl	1.5
Parfiimöl	Natriumbisulfit	1
Natriumbisulfit	0,5
Hydrochinon Lotion C
0,5
0,5
3
0,5
0,4

( ew.-o/o
84
0.2

0.5
0,6
5
1,5
1
0,5
0,5
0,5
3
0,5
0.4

Hydrochinon Lotion D(Kontrolle)

Bestandteile	%w/w
Wasser	84
Titandioxid	0.2
Emulgiermittel aus kolloidalem
Magnesium-A Ium iniumsiiika ι	0,5
Lanolinöl	0.6
Glyzerin	5
2-Athoxyäthyl-p-methoxY-Cinnamat	1.5
Natriummyricylsulfat	1
Natriumsulfit	0.5
Zitronensäure	0,5
Hydrochinon	3
Parfümöl	0,5
Natriumbisulfit	0.4

Proben jedes der vorstehenden Produkte wurden in geschlossene wie auch in offene Glasbehälter gefüllt. Die Behälter wurden bei Raumtemperatur (etwa 25°C), 45°C und 90°C gelagert und täglich auf Entfärbung geprüft, die auf eine Zersetzung des Hydrochinons hinwies. Es wurde festgestellt, daß die den Allantoin-Ascorbinsäu.-e-Komplex enthaltenden Formulierungen (Hydrochinon Creme A und Hydrochinon Lotionen A und C) unter allen Lagerungsbedingungen eine bessere Siabilität aufwiesen als die Kontrollprobe (Hydrochinon Lotion D). Die den Aluminiumchlorhydroxyallantoin-Ascorbinsäure-Komplex enthaltende Formulierung wies die beste Beständigkeit von allen geprüften Formulierungen auf. Bei einer Extrapolierung der Ergebnisse der beschleunigten Alterungsbedingungen, das heißt bei 45°C und 90°C, ergab sich, daß diese Formulierung (Hydrochinon Lotion B) eine Stabilität während etwa zweieinhalb Jahren bei Umgebungstemperaturen haben würde, während die Kontrollprobe (Hydrochinon Lotion D) voraussichtlich weniger als ein Jahr bei Raumtemperaturen beständig bleiben würde.

Claims

Patentansprüche:

1. Komplex aus Allantoin und Ascorbinsäure im Molverhältnis 1:1.

2. Komplex aus Aluminiumchlorhydroxyallanioinat und Ascorbinsäure im Molverhältnis 1:1.

3. Komplex aus Aluminiumhydroxyallantoinat und Ascorbinsäure im Molverhältnis 1:1.

4. Pharmazeutisches und kosmetisches Präparat, bestehend aus mindestens einem der Komplexe nach Anspruch 1 bis 3 und den üblichen Hilfs- und Trügerstoffen.