DE3617125A1

DE3617125A1 - Salze der n-acylthiazolidin-4-carbonsaeuren und sie enthaltende kosmetische und pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3617125A1
Application number: DE19863617125
Authority: DE
Inventors: Vittoria Trezzano sul Naviglio Mailand/Milano Orrú; Michele G. di Trezzano sul Naviglio Mailand/Milano Schiena
Original assignee: Serono OTC SA
Current assignee: Serono OTC SA
Priority date: 1985-05-22
Filing date: 1986-05-22
Publication date: 1986-12-04
Also published as: IL78843A; GB2175902B; FR2582306B1; GB8612462D0; US5047409A; JPS6268A; FR2582306A1; GB2175902A; JPH0791278B2; CH667650A5; IL78843A0; IT8520837A0; IT1214611B

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Salze von N-Acylthiazolidin-4-carbonsäuren mit 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid der Formel I

COOH

N

(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine aromatische oder aliphatische, acyclische Gruppe, eine acyclische Gruppe, die sich entweder von einer Aminosäure oder von einer Dicarbonsäure ableitet, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die auch ungesättigt sein kann, eine- Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppe oder eine Alkyloxy- oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet.

Beispiele für Acylgruppen sind Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Pivaloyl-, Caproyl-, Lauroyl-, Stearoyl-, Pharyleatyl-, Benzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, Cyclopentacarbonyl-, 4-Aminobenzoyl-, 2,3- oder 4-Chlorbenzoyl-, 2,3,4-Methylbenzoylgruppen, Aminoacylreste, die sich von Glycin, Alanin, Valin, Lysin, Asparaginsäure, Histidin, Cystein etc. ableiten, Acylreste, die sich von Dicarbonsäuren ableiten, wie Malon-, Bernstein-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Glutar-, Adipin-, Cyclohexan-1,4-dicarbon-, Kampfer-, endo-Bicyclo-(2.2.2)-oct-5-en-2,3-dicarbon, Phthal-, Terephthal- oder Isoterephthalsäure.

Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec-lutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl- und 4-Methylcyclohexylgruppen.

Beispiele für Aryl-, Alkylaryl- und Aralkylgruppen sind Phenyl-, Benzyl- und 2,3- oder 4-Tolylgruppen, die gegebenenfalls durch Halogenatome, OH, OCH₃, NH₃, NO₂, CH₃ oder CF₃ substituiert sein können.

Schließlich sind Beispiele für Alkyloxy- oder Aryloxycarbonylgruppen t-Butyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbony1- und 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonylgruppen.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die, worin R für Acetyl steht und die im folgenden kurz als MT/2 bezeichnet wird.

Die Verbindungen I besitzen die Aktivität, daß sie das Wachstum von Haar und anderen Körperhaaren aktivieren bzw. begünstigen, und sie können daher auf kosmetischem oder pharmazeutischem Gebiet in Form geeigneter topischer Zubereitungen verwendet werden.

/-Die Derivate von 2,4-Diaminopyrimidin, welche die Grundkomponente der Salze der Formel I darstellen, sind ebenfalls unter dem International Non-Proprietary Name "Minoxidil" bekannt. Minoxidil wird derzeit in der Humantherapie als Elutdrucksenker verwendet, und kürzlich wurde seine Verwendung für topische Anwendungen bei der Behandlung von üblicher Glatzköpfigkeit und belüfteter Alopecie (aerated alopecia) beschrieben.

Bedingt durch die Unlöslichkeit von Minoxidil in Wasser, enthalten seine flüssigen Zubereitungen Glykole und Polyalkohole, und diese sind daher für die topische Anwendung unangenehm, da sie die Kopfhaut ölig machen.

Die Salze, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind im Gegensatz dazu in Wasser löslich und können leicht in Form von wäßrigen Zubereitungen formuliert werden.

Die sauren Verbindungen der Salze der Formel I sind Derivate von Thiazolidin-4-carbonsäure oder Thioprolin, welches auch als Timonansäure bekannt ist. Thioprolin, das in L-, D- oder DL-Form vorliegen kann, wird derzeit für die topische Behandlung von funktionellen Veränderungen und schlechtem Zustand von Kopfhaar, Kopfhaut und Körperhaaren im allgemeinen verwendet.

Thioprolin und seine Derivate wirken als Donoren für reaktive Thiolgruppen, die direkt auf das Keratinskelett und den zellularen Metabolismus einwirken, wodurch eine Retikulierung der keratinischen Proteine begünstigt wird. Der entstehende erhöhte Retikulierungsgrad verleiht dem Keratin sowohl eine mechanische Stabilität als auch chemische und biologische Resistenz, wodurch das Wachstum von Kopf- und Körperhaaren erleichtert und deren optimaler Zustand erhalten wird.

Die freigesetzten Thiolgruppen bewirken durch die Reaktion mit den Schwefelbindungen von Keratin, daß die getrocknete Hornschicht flexibler wird und daß die Oberflächenschicht teilweise löslich wird, so daß sie durch einfaches Waschen leicht entfernt werden kann. Die typische Flockenbildung, die im Fall von Kopfschuppen auftritt, wird dadurch vermieden. Anders als bei anderen Verbindungen, die Thiolgruppen liefern, sind Thioprolin und seine Derivate gegenüber der Autooxidation selbst in Lösung stabil.

Es wurde gefunden, daß die Salze der Formel I, insbesondere die Verbindung MT/2, Minoxidil allein therapeutisch überlegen sind und daß ein bemerkenswerter Synergismus zwischen den beiden Komponenten besteht. Sowohl die systemische Toxizität als auch die cutane Verträglichkeit von MT/2 liegen innerhalb der bekannten Werte für Minoxidil allein, wenn sie topisch verabreicht werden.

Folglich können die Verbindungen der Formel I wegen ihrer biologischen Eigenschaften und Hydrolöslichkeit vorteilhaft zu Lotionen, Cremes, Sprays, Shampoo, Gels, Brilliantinen und Haarfestigern, bevorzugt ausschließlich auf Wassergrundlage oder überwiegend auf Wassergrundlage, formuliert werden. Die Zubereitungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können außer einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I noch andere aktive Prinzipien mit komplementärer Aktivität sowie üblicherweise verwendete Trägerstoffe und Verdünnungsmittel, wie Duftstoffe, Stabilisatoren, Farbstoffe etc., enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen besitzen eine Konzentration an aktivem Bestandteil, die von 0,1 bis 10% variiert, und sie werden im allgemeinen auf die zu behandelnde Haut ein- oder zweimal täglich aufgebracht.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen werden an sich bekannte Verfahren angewendet. Beispielsweise können sie in Wasser leicht hergestellt werden, indem man Minoxidil mit N-Äcetylthioprolin in praktisch dem stöchiometrischen Verhältnis umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden, indem man andere geeignete Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc., verwendet.

Die Verbindungen der Formel I werden unter Anwendung an sich bekannter Verfahren, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Präzipitation mit Nichtlösungsmitteln etc., isoliert.

/Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

' ^-V--⁷ Beispiel 1

1,8 g N-Acetylthioprolin werden zu einer Suspension aus 2 g Minoxidil in 50 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Lösung

kann als solche zur Herstellung von Zubereitungen, die für die topische Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Die Verbindung kann alternativ in fester Form isoliert werden, beispielsweise durch Wasserverdampfung, vorzugsweise bei niedrigem Druck. Die so erhaltene Verbindung der Formel I ist, wie eine chemische Prüfung ergibt, völlig rein; dies wird durch ihr IR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 2

2,09 g Minoxidil und 4,75 g N-Acetylthioprolin werden in 100 ml 95%igem Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung kann als solche verwendet werden oder auf geeignete Weise verdünnt werden, und/oder Coadjuvantien oder komplementäre Substanzen können zugegeben werden. Alternativ kann die feste Verbindung isoliert werden, indem man entweder das gesamte Lösungsmittel verdampft oder indem man einen Teil des Lösungsmittels verdampft und anschließend Ethylether als Ausfällungsmittel zugibt. Der so erhaltene Feststoff entspricht chemisch demjenigen des Beispiels 1.

Beispiel 3

In Analogie zu den vorherigen Beispielen, jedoch unter Ersatz von N-Acetylthioprolin durch andere N-Acylderivate, werden die folgenden Salze hergestellt:

Minoxidil-N-Pivaloylthiazolidin-4-carboxylat Minoxidil-N-Phthaloylthiazolidin-4-carboxylat Minoxidil-N-Benzoylthiazolidin-4-carboxylat Minoxidil-N-Glycylthiazolidin-4-carboxylat Minoxidil-N-Formylthiazolidin-4-carboxylat

Beispiel 4

1,33 g Thiazolidincarbonsaure und 2,09 g Minoxidil in 50 ml Methanol und 20 ml Wasser werden eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand besteht aus den Salzen des Thiazolidincarboxylats von Minoxidil. Die IR-Analyse bestätigt die zugeordnete Struktur. Die dünnschichtchromatographische Analyse bestätigt, daß die Verbindung rein ist.

Beispiel 5
Formulierungen

Im folgenden werden einige Mittel bzw. Zubereitungen der gemäß den Beispielen 1 oder 2 hergestellten Salze beschrieben.

a) Lotion

MT/2 3,84 g

Natriumascorbat 0,5 g

Konservierungsmittel q.s.

Parfümiertes und gefärbtes Wasser g.s. bis 100 g

b) Lotion

MT/2 3,84 g

Vitamin H Ig

Inosite 1 g

Calciumpantothenat 1 g

Aminosäurekomplex 0,2 g

Vitamin-B-Komplex 5 g

Isopropylalkohol 520 g

Parfümiertes Wasser q.s. bis 1000 g

c) Lotion

MT/2 3,84 g

Ucon® 75-H-450 10 g

Vancide ® 89 RE 0,1 g

Duftstoff q.s.

Ethylalkohol (95°) 50 g

Wasser q.s. bis 100 g

d) Aerosol-Lotion

MT/2 3,84 g

Panthenol Lanogel 21

Zelek MK® (Antistatikum) Duftstoff Alkohol

Freon® 11/12 (60:40)

e) Lotion

MT/2 3,84 g

Alkohol 30 g

Duftstoff Spuren

Farbstoff q.s.

Wasser q.s. bis 100 g

f) Lotion

MT/2 3,84 g

Resorcin 5 g

Capsicumtinktur 5 g

Ricinöl 5 g

Alkohol (90°) q.s. bis 100 g

Duftstoff q.s.

1	g
0,5	g
0,1	g
g.s.
25	g
70	g

g) Lotion

MT/2 3,84 g

Betanaphthol 0,5 g

Glycerin . 5 g

Alkohol (90°) 50 g

Duftstoff g.s.

Wasser g.s. bis 100 g

h) Lotion

MT/2 3,84 g

Isopropylalkohol 50 g

Duftstoff g.s.

Salicylsäure 0,2 g

Wasser g.s. bis 100 g

i) Aerosol—Schaumlotion

MT/ 2
Cetylalkohol Sapogenat T/100

® Neo-Extrapon H

® Iso-Adipat

Neo-PCL, hydrolöslich® Menthol

Emuisogen OG

Hostaphat KL.340® Ethylalkohol Duftstoff Wasser

Abfüllung: obige Zubereitung Treibmittel: 12/114 (10:60)

3,84	g
0,8	g
0,2	g
2	g
1	g
2	g
0,2	g
2	g
2,5	g
45	g
1,2	g
g.s.	bis 100 g
85	g
15	g

j) Creme

MT/2 3,84 g

Diglykolstearat 12 g

Triethanolaminstearat 5 g

Lanolin 4 g

Cholesterin 5 g

Lecithin 0,5 g

Diethylsebacat 0,5 g

Isopropylmyristat 10 g

Konservierungsmittel q.s.

Wasser 63 g

k) Shampoo

MT/2 3,84 g

Saccharosemonolaurat 50 g

Duft- und Farbstoffe q.s.

Wasser q.s. bis 100 g

1) Haarfestiger

MT/2 3,84 g

Natriumalginat 1,2 g

Calciumcitrat 0,1 g

Alkohol 3 g

Duftstoff q.s.

Konservierungsmittel q.s.

Wasser q.s. bis 100 g

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Salze von N-Acylthiazolidin-4-carbonsäuren mit 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid der Formel I

N

COOH

worin R ein Wasserstoffatom, einen aromatischen oder aliphatischen, acyclischen Rest, einen acyclischen Rest, der sich entweder von einer Aminosäure oder einer Dicarbonsäure ableitet, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die auch ungesättigt sein kann, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Alkylarylgruppe oder eine Alkyloxy-oder Aryloxycarbonylgruppe bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Acetyl bedeutet.

3. Kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I, vermischt mit geeigneten Träger- und/oder Verdünnungsmxtteln, enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil Minoxidil N-Acetyl-L-4-thiazolidincarboxylat enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von Lotionen, Shampoo, Haarfestiger, Creme und Spray vorliegt.