DE2725765C2

DE2725765C2 -

Info

Publication number: DE2725765C2
Application number: DE2725765A
Authority: DE
Inventors: John Frederick Isleworth Middlesex Gb Cavalla
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1976-06-08
Filing date: 1977-06-07
Publication date: 1989-07-20
Also published as: PT66648A; KE3009A; PT66648B; ZA772931B; FR2354097A1; LU77496A1; AU510075B2; PH13429A; BE855393A; AU2535177A; DE2725765A1; US4127663A; GR63765B; NL7706263A; JPS62127B2; FR2354097B1; NZ184163A; HK2480A; CY1032A; NL188015C

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl- 5-thiazolessigsäure oder deren pharmazeutisch wirksame Salze enthaltenden halbfesten oder Aerosol-Zubereitungen zur topischen Behandlung von Entzündungen.

Aus der GB-PS 11 45 884 sind 2,4-Diarylthiazole der allgemeinen Formel

und deren Säureadditionssalze bekannt, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen (die auch Heteroaromaten sein können) darstellen und R³ ein niedrigaliphatischer Carbonsäurerest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz, Ester, Amid, Nitril oder Hydroxamsäurederivat ist, wobei der Rest R³ über ein Kohlenstoffatom der aliphatischen Kette mit dem Thiazolring verbunden ist.

Aus der genannten Patentschrift ist bekannt, daß Thiazole der allgemeinen Formel 1 pharmakologische Wirksamkeit, z. B. entzündungshemmende Aktivität haben. Es wurde nun gefunden, daß eines der Thiazole und seine pharmazeutisch wirksamen Salze erstaunlicherweise entzündungshemmende Wirkung bei topischer Anwendung zeigen.

Die Erfindung betrifft deshalb die Verwendung von 4-(p-Chlor phenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure und deren pharmazeutisch wirksame Salze in Verbindung mit einem pharmazeutisch wirksamen topischen Trägerstoff in halbfester oder Aerosolzubereitung zur topischen Anwendung zur Behandlung von Entzündungen.

Mit "halbfester Zubereitung" ist eine Lotion, Creme, Salbe, Paste, Gelee oder eine andere pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung von im wesentlichen gleicher Konsistenz gemeint, die zur Auftragung auf die Haut geeignet ist. Beispielhafte halbfeste Zubereitungen sind in Kapitel 17 von "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Lieberman und Kanig, herausgegeben von Lea und Febinger (1970) und in Kapitel 67 von "Remington's Pharmaceutical Science", 15. Auflage, 1975, Mack Publishing Company aufgeführt.

Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% des wirksamen Bestandteils. Die Zubereitungen können z. B. etwa 0,5% (bevorzugt etwa 1%) bis etwa 10 Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten. Der wirksame Bestandteil kann die freie Säure oder deren pharmazeutisch wirksames Salz, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natrium oder Kalium) oder ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium) sein. Bevorzugt liegt der wirksame Bestandteil in Form der freien Säure vor. Der wirksame Bestandteil kann z. B. nach einem, aus der GB-PS 11 45 884 bekannten Verfahren hergestellt werden.

In den erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen kann der Träger irgendein Träger sein, der zur Herstellung topischer halbfester Zubereitungen oder topischer Aerosolzubereitungen geeignet ist. Beispielhafte, geeignete Träger für halbfeste Zubereitungen sind in Lachman, Lieberman und Kanig (a. a. O.) und in Kapitel 67 von Remington's Pharmaceutical Science (a. a. .O.) angegeben. Der Träger für die halbfeste Zubereitung kann z. B. eine Emulsionsgrundlage des Öl-in-Wasser-Typs (z. B. eine Emulsion weicher und flüssiger Paraffine in Wasser) sein.

Andererseits kann der Träger eine Absorptionsgrundlage (z. B. eine Mischung aus Wollfett und weichem Paraffin) sein. Ein dritter Typ geeigneter Träger sind mit Wasser mischbare Grundlagen (z. B. Mischungen aus Polyethylenglykolen mit niedrigem und hohem Molekulargewicht).

Liegt die Zubereitung zur topischen Anwendung in Aerosolform vor, kann sie den wirksamen Bestandteil und ein leicht zu verflüssigendes Gas enthalten. Beispielhafte verflüssigbare Gase sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und verflüssigte Niedrigkohlenwasserstoffe, die beide als Treibmittel in der Aerosoltechnik bekannt sind. (Mit "Niedrigkohlenwasserstoff" ist ein Kohlenwasserstoff mit bis zu 6 Kohlenwasserstoffatomen gemeint).

Zusätzlich zum wirksamen Bestandteil und zur Trägergrundlage können die Zubereitungen andere Bestandteile wie Antioxidantien, Puffer, Emulgatoren, Duftstoffe, Konservierungsmittel und Lösungsmittel enthalten, die dem Produkt die in einer topischen Formulierung gewünschten Eigenschaften verleihen. Im besonderen können Puffer verwendet werden, um den pH der Zusammensetzung z. B. in einem Bereich von 4 bis 5,5 (z. B. 4,8) einzustellen, um den wirksamen Bestandteile in Form seiner freien Säure zu erhalten. Die Zubereitung kann auch zusätzlich zur 4-(p-Chlorphenyl)-2- phenyl-5-thiazolessigsäure oder deren Salze wirksame Bestandteile enthalten.

In einem pharmakologischen Versuch, der die entzündungshemmende Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten Thiazolderivates zeigt, wurde 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure mit Indomethacin und Betamethason verglichen. Alle drei Verbindungen wurden in Cremes formuliert, die eine Öl- in-Wasser-Emulsionsgrundlage enthielten (eine Emulsion von weichem und flüssigem Paraffin in Wasser, die durch ein emulgierendes Wachs stabilisiert war und ein Polyethylenglykol als Lösungsmittel enthielt). Das Indomethacin und die 4-(p- Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure wurden in Cremes verwendet, in denen ihre Konzentration 1 Gew.-% betrug und die Betamethason-Chremes enthielten 0,1 Gew.-%.

Zur Kontrolle wurde auch ein Creme formuliert, die dieselbe Öl-in-Wasser-Emulsionsgrundlage aber keinen wirksamen Bestandteil enthielt. Gruppen von 6 Ratten wurden am lateralen Maleolus jeder Pfote tätowiert und die Pfotenvolumina wurden genau bestimmt. Die Ratten wurden mit Halothan leicht anästhesiert und dann wurde die ganze Hinterpfote distal zu den Tätowierungszeichen 15 Sek. lang in ein Wasserbad getaucht, das bei 52,5°C gehalten wurde. 30 min nach dem Eintauchen wurden die Hinterpfoten mit einer der Cremes 30 Sek. lang massiert (die einen wirksamen Bestandteil enthielten oder eine Creme zur Kontrolle). Die Pfotenvolumina wurden dann in Intervallen bis zu 5 Stunden nach dem Eintauchen nochmals bestimmt. Die Ergebnisse aller drei Arzneimittel wurden vereinigt und eine mittlere prozentuale Schwellhemmung des Pfotenvolumens für jedes der drei Arzneimittel statistisch mit dem t-Test nach Student bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Abb. 1 gezeigt.

Diese Abb. zeigt, daß bei der lokalen Anwendung von 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure eine signifikante Hemmung eines durch Hitze hervorgerufenen Ödems bewirkt wird. Indomethacin (1%) und 4-(p-Chlorphenyl)- 2-phenyl-5-thiazolessigsäure (1%) waren wirksamer als Betamethason (0,1%), aber nur mit 4-(p-Chlorphenyl)-2- phenyl-5-thiazolessigsäure war das mittlere Ödemvolumen der behandelten Tiere deutlich verschieden von den zu allen Zeitpunkten getesteten Kontrollen.

Beispiel 1

Topische Formulierung auf einer Öl-in-Wasser-Emulsionsgrundlage

Die Puffer und Konservierungsmittel werden in Wasser gelöst und gut mit den geschmolzenen Paraffinen und dem emulgierenden Wachs vermischt, um eine Creme herzustellen. Das Thiazolderivat wird in heißem Polyethylenglykol gelöst und mit der geschmolzenen Creme vermischt. Wasser wird in der benötigten Menge zugegeben.

Beispiel 2

Topische Formulierung auf einer Absorptionsgrundlage

Das Wollfett und das weiße weiche Paraffin werden zusammengeschmolzen, gut vermischt und zum Abkühlen stehengelassen. Das Thiazolderivat wird allmählich in die Grundlage eingebracht.

Beispiel 3

Topische Formulierung auf einer mit Wasser mischbaren Grundlage

Das Thiazolderivat und die Zitronensäure werden in Polyethylenglykol 300 gelöst. Bei 60°C wird geschmolzenes Polyethylenglykol 4000 zugefügt und die Mischung so lange gerührt, bis sie kalt ist.

Aerosol-Formulierung

thylenglykol n

(a) Das Konzentrat wird in einen geeigneten Aerosolbehälter gefüllt, der Ventileinbau unter Durchblasen oder Vakuum vorgenommen und die Treibmittelmischung durch das Ventil unter Druck zugefügt.
(b) Bei einem anderen Verfahren werden das Konzentrat und die Treibmittel kalt in einen kalten Aerosolbehälter gefüllt, das Ventil in die richtige Stellung gepreßt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Claims

1. Verwendung von 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure oder ihre pharmazeutisch wirksamen Salze enthaltenden halbfesten oder Aerosol-Zubereitungen zur topischen Anwendung zur Behandlung von Entzündungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen etwa 0,1 bis 20 Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen etwa 1 bis 10 Gew.-% des wirksamen Bestandteils enthalten.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen als Träger eine Öl-in-Wasser-Emulsion enthalten.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder einen verflüssigten Niedrigkohlenwasserstoff als Treibmittel enthalten.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen ein Antioxidationsmittel, Puffer, Emulgator, Duftstoff, Konservierungsmittel und/oder Lösungsmittel enthalten.