DE1908574C3 - Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel - Google Patents

Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel

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DE1908574C3 DE19691908574 DE1908574A DE1908574C3 DE 1908574 C3 DE1908574 C3 DE 1908574C3 DE 19691908574 DE19691908574 DE 19691908574 DE 1908574 A DE1908574 A DE 1908574A DE 1908574 C3 DE1908574 C3 DE 1908574C3
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Description

-CH-NH2
COOH
15
eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweisen kann, Dimethoxymethyl, PyridyI-(2) oder N-OxopyridyI-(2) steht,
R2 entweder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei in diesem Falle RJ den Rest -(CH2Jm-COOH darstellt, m für 1 bis 5 steht, x-1 und y= 1; oder
R2 eine Acetyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, p-ToIuolsulfonyl- oder 4-Acetamido-benzoIsulfonylgruppe darstellt, wobei in diesem Falle R3 entweder für Benzyl steht, wobei χ und y jeweils 1 R^-S-CH2-CH-COOH
NHR2
bedeuten, oder für -(CHj)1n-CO2H steht, wobei x=2 und y= 1 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Lösung oder eine Suspension des S-substituierten Cysteins oder des S-substituierten Cysteamins herstellt, dann die andere zur Salzbildung erforderliche Verbindung unter Umrühren zusetzt, wobei man gegebenenfalls unter Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei einer Temperatur von — 20° C bis + 50C stehen läßt.
3. Antiseborrhoeisches, auf die Kopfhaut aufiragbares oder peroral verabreichbares kosmetisches Mittel, dessen Wirkstoff in einem üblichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche näher bezeichneten Gegenstand.
Man kennt schon eine große Zahl Verbindungen mit antiseborrhoeischen Eigenschaften. So sind beispielsweise in den DE-OS 14 92 071, 16 17 704. 16 17 705 und 16 43 487 antiseborrhoeische kosmetische Mittel auf der Grundlage von S-substituierten Derivaten des Cysteins und andere antiseborrhoeische kosmetische Mittel auf der Grundlage von Cysteaminderivaten beschrieben.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß man durch Kombination von bestimmten S-substituierten Derivaten des Cysteins mit bestimmten Derivaten des Cysteamins neue Salze erhalten kann, die in überraschender Weise viel löslicher sind als die Ausgangsverbindungen und antiseborrhoeische Eigen-J5 schäften besitzen, die denen des Standes der Technik deutlich überlegen sind.
Die Erfindung betrifft die neuen chemischen Verbindungen des Anspruchs I. die insbesondere als antiseborrhoeische Mittel verwendbar sind. Es handelt sich um Salze, die durch Umsetzung von einem S-substituierten Cysteamin und einem S-subslituierten Cystein, dessen Aminfunktion blockiert ist oder dessen Thiolfunktion durch einen Rest mit c'ner Carbonsäurefunktion substituiert i«.t. erhalten werden.
•45 Die Erfindung betrifft somit Salze aus S-subslituicrien Cysteaminderivaten und S-substiluierten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel:
[R1 (CH2). S CH2 CH2 NH2]., R3 S CH2 CH COOH
NHR2
in der ρ für 0.1 steht.
R1 für Phenyl.
CH NH2
I
CfK)H
eine geradketlige Alkylgftippe mil 1 bis 20Koh* ienstöffittomeri, die in der1 Rette eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweisen kann, Dimcthoxymethylv Pyridyl-(2) odör NOxö«pyridyl-(2) steht,
R2 entweder1 ein Wässcfslöffaiöm däfstelii, wobei in diesem Falle R' den Rest -(CH2)^-COOl I darstellt, ;;; für I bis 5 steh!, v= I und y·* I; oder
R! eine Acetyl-, Bcn/oyl . Nicotinoyl-. p-Toluolsulfonyl- oder 4-Acetamido-benzolsulfonyl-gruppe darstellt, wobei in diesem Falle R1 entweder für Benzyl steht, wobei χ und ν jeweils I bedeuten.
oder für =-(UHiJm=COj 11 steht, wobei χ = 2 und y*= I bedeuten.
Die Erfindung: betrifft ebenfalls' ein Verfahren zur Herstellung Von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I. Das Verfahren besteht darin/ daß titan" in' an" sieh bekannter Weise1 eine Lösung oder1 eine Suspension dies Substituierten Cysleifis öder des ^substituierten Cysieamins herstellt, dann die andere zur SaizbÜdung erforderliche Verbindung unter Umführen zusetzt
wobei man gegebenenfalls unter Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei einer Temperatur von -200C bis +5"C stehen läßt
Hierbei gebraucht man ein Lösungsmittel für mindestens einen der beiden Reaktionspartner. Unter diesen Bedingungen fällt das gebildete Salz aus oder kristallisiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Derivat des Cysteamins in stöchiometrischem Verhältnis oder in leichtem Oberschuß in bezug auf das Derivat des Cysteins verwendet
Die Erfindung betrifft auch ein antiseborrhoeisches, auf die Kopfhaut auftragbares oder peroral verabreichbares kosmetisches Mittel, dessen Wirkstoff in einem üblichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger vorliegt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 0,1 bis 5 Gew.-°/o mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält
In einer ersten Aasführungsform ist das Mittel zum Auftragen auf die Kopfhaut bestimmt und enthält aktive Verbindungen in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-°/o. Es kann dann als wäßrige oder wäßrigalkoholische Lösung oder als Gelee, Creme oder Aerosol vorliegen.
Die auf die Kopfhaut anwendbartn Mittel können alle für diese Art von Mittel herkömmlichen Zusätze, wie Parfüms, Farbstoffe, Penetrationsmiitel, enthalten.
In einer zweiten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich zu den aktiven antiseborrhoeischen Verbindungen ein übliches kationisches, anionisches, amphoteres oder nicht-ionogenes Reinigungsmittel und liegt dann als Shampoo vor.
In einer dritten Ausführungsform liegt das Mittel in flüssiger oder fester, peroral verabreichbarer Form vor und enthält 0,1 bis 3Gew.-% aktive Verbindungen, wobei das Mittel so konditioniert ist daß es 10 bis 75 mg aktive Verbindung pro verabreichbare Einheit enthält
In einer besonderen Ausführungsform ist das peroral verabreichbare Mittel als Ampulle konditioniert, wobei die antiseborrhoeische Verbindung in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung vorliegt
Nach einer weiteren Ausführungsform liegt das peroral verabreichbare antiseborrhoeische Mittel in fester Form, wie Pillen, Tabletten, Körnchen oder Dragees, vor, wobei die antiseborrhoische aktive Verbindung in einen festen verabreichbaren Träger eingeschlossen ist
Nach einer weiteren Ausführungsform des oral verabreichbaren antiseborrhoeischen Mittels kann die aktive Verbindung in einer Nährlösung, die in verabreichbaren Kapseln konditioniert ist, gelöst sein.
Durch Versuche wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende antiseborrhoeische Wirksamkeit aufweisen und praktisch keinerlei Toxizität oder Agressivität für die Kopfhaut besitzen.
In den nachstehenden Beispielen werden einige Herstellungsarten der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung des 2-Benzylthio-äth> ^ammoniumsalzes der 5-Ami:no-3-thiahexandicarbonsäure der Formel
C6H5-CH2-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH- CO2H
In einen 250-cm3-Kolben mit einem Rückflußkühler, in dem sich eine Suspension von 175 g S-Carboxymethyl-I-cystein in 95 cmJ Tetrahydrofuran befindet, werden unter Umrühren 16,7 g 2-Benzyllhio-äthylamin eingeführt.
Das Gemisch wird bis mm Sieden des Lösungsmittels erhitzt. Anschließend wird Wasser tropfenweise zugesetzt, bis eine starke exotherme Reaktion beginnt. Worauf das Reaktionsgemisch zu einer Masse wird. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Nacht lang bei -10° C stehengelassen.
Nach dem Filtrieren wird der gebildete Niederschlag NH2
w mit Tetrahydrofuran und sodann mit Aceton gespült, abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 31,2 g 2-BenzyIthio-äthylammoniumsalz det S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure.
Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 146° bis 148°C. Die Analyse zeigt, daß sie 18.5 Gew % Schwefel enthält (Theorie: 18.55%).
Die erhaltene Verbindung ist in Alkoholen und üblichen Lösungsmitteln, selbst in der Wärme, unlöslich.
Sie ist dagegen in Wasser zu 10% und in wäßrigalkoholischem Milieu sehr löslich.
Beispiel
Herstellung des Di-(2-benzylthio-äthylammonium)-salzes der S-Acetamido-S-lhia-hexandicarbonsäure
der Formel
(C6H5 CH2 S CH2 CH2- NH2I2-HOjC CH2 S CH2 CH CO2H
In einen iOO-cm^Eflenmdyef kolben, der 0,05 Mol 5' AGelamidö-'^-lhia'adipinsäure, gelost, in 30 cm3 absolutetfl Äthanol enthält, werden ffopferiweisd 0,1 Mol 2·· Benzylthio-äthylamiri gegeben. Das Reaktionsgemisdh Wird anschließend eine Nacht lang bei -I5°C stehengelassen.
Das Öi-(2'bcHüylthio-äthyiamnioniumjsalz der 5-AcelamidO'S-lhiahexandicarbonsäure kristallisiert in
65
NH CO (H,
Föfffl feiner Nadeln, die abfiltriefi, mit absolutem Alkohol .gewaschen Und liti Vakuum &ädf Phosphor" peiilöxid getrocknet werden.
Die Ausbeute beträgt 65%.
Das erhaltene Produkt liegt in Form weißer Nadeln mii Schmelzpunkt 12O0C vor. Es ist in Älhartol unlöslich, in Wasser und in wäBrig-älköhölisdieiti Milieu jedoch sehr löslich.
19 08 5/4
5 6
Beispiel 3
Herstellung des S-(2-AminoEthyl)-I-cysteinsalzes der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure der Formel
HO1C-CH-CH2-S-CH2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH-NH2
NH2 . CO2H
j? 16,4 g S-(2-AminoäthyI)-l-cystein werden in ei'nem abnitriert, mit absolutem Methanol gewaschen und
's Gemisch von 250 ecm Methanol und 50 ecm Wasser dann getrocknet. Die Ausbeute beträgt 85%.
gelöst. Der gut gerührten und am Rückfluß erhitzten io Die erhaltene Verbindung ist ein weißer Feststoff, der
Lösung werden portionsweise 173 g S-Carboxymethyl- bei 186°C schmilzt. Er ist in Wasser löslich, in Alkohol
cystein zugesetzt, wobei in gleichem Maße das jedoch unlöslich.
gebildete Salz ausfällt. Der Niederschlag wird
Beispiel 4
Herstellung des 2-MethyIthio-äthylammoniumsalzes der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsfiure der Formel
HO2C- CH-CH2-S—CH2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH3
NII2
Man arbeitet wie im Beispiel 3 und setzt 9 g S-Carboxymethylcystein mit 5 g 2-Methylthio-äthylamin um, wobei t die Umsetzung in Äthanol durchgeführt wird.
Das erhaltene Produkt ist ein weißer Feststoff, der bei 205 bis 210° C schmilzt. Er ist in Wasser löslich, in Äthanol und in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich, jedoch in der Wärme in Methanol löslich.
Beispiel 5
Herstellung des 2-BenzyIthio-äthyIammoniumsalzes der 6-Amino-3-thia-heptandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-Ch2-S-CH2-CH2-CO2H ■ H2N-CH2-CH2-S-CH2-C6H5
NH2
Man arbeitet in dergleichen Weise wie im Beispiel 1 und setzt 38,6 gS-Carboxyäthylcystein mit 33,4 g2-Benzylthio-äthylamin um, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt wird.
Man erhält 60,5 g eines weißen Feststoffes, der bei 95 C schmilzt, in Wasser zu 2% löslich und in Alkoholen unlöslich ist.
Beispiel 6
Herstellung des 2-(2,2-Dimethoxy-äthylthio)-äth>lammoniumsaIzes der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure
der Formel
OCHi
HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H ■ H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH
NH2 OCH3
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 50 weißen Feststoffes, der bei 1300C bis 1400C schmilzt, in
und setzt 17,9 g S-Carboxymethylcystein mis 18 g 2-(2,2- Wasser zu 3% löslich ist, in Äthanol und in den üblichen
Dimethoxy-äthylthio)-äthylamin um, wobei die Umset- Lösungsmitteln unlöslich und in Methanol wenig löslich
zung in absolutem Methanol und bei Raumtemperatur ist.
stattfindet. Mar erhält 24 g eines hygroskopischen
Beispiel 7
Herstellung des 2-Melhylthio-äthy'ammoniumsalzes der 2-Acelamido-3-benzyIthiopropionsäure der Formel
Cf1H5 CH2-S-CH2-CH-CO2H ■ H2N-CH2-CH2-S-CH3
ί
NH-COCH3
ϊ Man arbeilet in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 und setzt 25>3 g N-Acetyl-S-benzyl-l-cystein mit 9,1 g
2*Methylthioäthylamiii um, wobei die Umsetzung iti Äthanol durchgeführt wird.
) Man erhall 24 g eines Produktes in Form von weiiteti Nadeln, das bei 13 Γ C schmilzt und in Wasser zu 10%
Und in Alkoholen löslich ist.
S Nach der in den Beispielen I bis 3 beschriebenen Arbeitsweise Werden die fokenden Salze hergestellt:
Beispiel 8 Di-(2-benzylthio-äthylammoniumsalz) der S-Bcnzoylamino-Mhkihexändicarbohsäurc der Formel
(Q1H5-CH2-S-CH2-CH2-NH2)J- HO2C-CH2-S-CH2-CH-CO2H
NH-COC6H5
Farblose Feslsubstanz* erhalten durch Kristallisation ausÄlhylacetat; Fp. = 1IO bis 112°C; löslich in Äthanol untK wäßrigem Alkohol; löslich in Wasser zu 3%.
Beispiel 9 Di-(2-benzyllhioäthyIammoniunisalz) der S-p-ToludlsulfonylaminoO-lhia-hexandicarbonsäure der Formel
ίαΗ,—CHj—S—C1H2-CHj-NHj), · HO3C-CHj-S-CH2-CH-COjH
NH-SO2-/~\—GH3
Farblose Kristalle, erhalten durch Kristallisation aus Acetonitril; Fp. = 1300C; löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel IO
Di-(2-benzylthioäthylammoniumsalz) der S-p-AcetamidobcnzoIsuIfonylamino-O-thia-hexandicarbonsäure
der Formel
(C6H5—CH2—S—CH2—CH2—NH2)2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH-CO2H
NH- SO2-</~~^ NHCOCH3
Farblose Festsubstanz; Fp. = 15O0C, löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel Il 2-HexadecylthioäthyIammoniumsaIz der S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure der Formel
Q6H33-S-CH2-CH2NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH-COOh
NH2
Man löst 1 MoI 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure bei 500C in 1 MoI 2-Hexadecylthioälhylamin. Auf Zugabe von Wasser kristallisiert das Salz beim Rühren aus. Farblose Kristalle: Fp. = 150°C.
Analyse: C23H48N2O4S2.
Berechnet: N 5,83. S 13,34%.
gefunden: N 5,66, S 12,80%.
Beispiel 12 2-OctadecylthioälhyIammoniumsaiz der S-Amino^-thia-hexandicarbonsäure der Formel
Q8H37-S-CH2-CH2-NH2 - HO2C-Ch2-S-CH2-CH-COOH
NH2
Man arbeitet wie im Beispiel 11 und erhält farblose Kristalle, Fp. = 1600C.
Analyse: C25H52N2O4S2.
Berechnet: N 5.50. S 12,60%:
gefunden: N 5JZ S 12,59%.
9
Bc is p ie I 13 l-DccyHhioiiihytaninioniümsafz der S-Amino-J-lhia-hexniidicarbonsaUfC der Formel
G10H2I - S -Gl I2-Cl I2 - NH2 ■ HO2G-CH2-S -CH2-CH-COOH
NH2 Vriißliche Festsubstanz, Fp. = 120 C.
Analyse: G|7H3,,N2O4S2.
Berechnet: N 7,06, S 16,17%;
gefunden: N 7,14, S 16,20%.
Beispiel 14 2-OctylthioäthyiammoniumsaIz der 5-Amino-3-thia-hexantlicarbonsäüre der Formel
C8Hi7-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-GlI2-S—CH2-CH-COOH
NH2 Farblose Fcslsubstanz, Fp. = 1500C. |
Analyse: Ci5H32N2O4S2.
Berechnet: N 7,60, S 17,40%;
gefunden: N 7,56, S 17,64%.
Beispiel 15 2-(N-Oxopyridyl-2-thio)-äthylammoniumsalz der S-Amino-S-thiahexandicarbonsäure der Formel
S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH
NH2
Zu einer Lösung von 1,7 g 2-(N-Oxypyridyl-2- Stunden und man erhält 3,4 g farblose Kristalle, thio)äthylamin in 10 ml Äthanol gibt man unter Rühren Fp.= 160°C ,,
anteilweise 1,79 g S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure. |
Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, 40 Analyse: C12H19N3O5S2. dann ilnttfr vermindertem Drück zur Trockne
-^: . . j —LkI. -jit--- γ».-ϊ-_» ι .r.i 1 :.- r> ι ., ο i < ic MCi-JO M n/n C
Ciiigccttgi, viCi Ct naiictic imgc r\uci\^iaitu wuu mn ucicumici. v^ti^j, ι * apu, t ■* ii,**^, >lj <*>,j^»«,
Äthylacetat behandelt, er kristallisiert nach einigen gefunden: C41.48, H 5,54, N 12,25, S 18,19%.
Beispiel 16 2-(Pyridyl-2-thio)-äthyIammoniumsalz der S-Amino-S-lhia-hexandicarbonsäure der Formel
^nJJ-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH
NH2
Eine Lösung von 15,4 g 2-(Pyridyl-2-thio)-äthylamin 55 Form von farblosen Nadeln (33,4 g), Fp.= 140°C. in 150 ml Methanol wird zum Sieden erhitzt, man gibt nacheinander 173 g S-AminoO-thia-hexandicarbon- Analyse: Q2H19N3O4S2.
säure und dann 1,5 ml Wasser hinzu und hält dabei am Berechnet- C 43 23 H 574 N 12,60 S 19 23%-
Sieden. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne einge- gefunden:' C 43^ H 5JB8, N 12,55,' S 1924%.'
engt, der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert in 60
Beispiel 17 2-f2,3-Dihydroxypropyi-thio)-äthyIammoniumsaJz der S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H - H2N-CH2-CH2-S-CH2-CHOH-CH2Oh NH2
485 mg S-Amino-S-ihia-hexandicarbonsäure gibt man anteilweise Unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 400 mg /?-Afi/ino-3-äthylthio-propandiol-l,2 in lö ml wasserfreiem Methanol. Man rührt I bis 2 Stunden langt dann wird der Niederschlag abgesaugt Und mit ein wenig Methanol gewaschen. Man erhält 500 mg eines
schmilzt.
Analyse: Ci0H22N2O6S2.
Berechnet: C 36,35, H 6,71,
gefunden: G 36,17, rl 6,83,
farbibsen Produktes, das bei 165°G
N 8,48,
N 8,29,
S 19,41%:
S 19,29%.
Beispiel 18 2-Decylthio-äthylammoniumsalz der S-Berizyllhio-l-nicolinarriidopropiorisäure der Formel
C10H2I-S-CH2-CH2NH2 · C6H5CH2-S-CH2-CH-CO2H
NH-CO
Farblose Kristalle, Fp. = 9O0C.
Analyse: CjSHx1N1O1S3.
Berechnet: C 63,00, H 8,11, N 7,87%;
gefunden: C 63,01, H 8,32, N 7,66%.
Beispiel 19 2-Methylthio-äthyIammoniUmsalz der 2-Amino-4-thia-decandicarbonsäüre der Formel
CH3-S-CH2-CH2-NH2 · HÖ2C(CH2)5—S — CH2-CH-CO2H
NH2
Gelbe Kristalle; Fp. = 1800C (unter Zersetzung), erhalten durch Kristallisation aus Äthylacetat, löslich in Wasser und Äthylalkohol.
Beispiel 20 2-Methylthio-äthylammoniumsa]z der 2-Acetamido-3-benzylthiopropionsäure der Formel
CH3-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH-CH2-S-CH2-C6H5
NHCOCH3
Farblose Nadeln, Fp.= 131°C (Äthylalkohol/Äther). 40 Hilfe eines Pinsels auf einer zuvor geschorenen Löslich in Wasser und Alkohol. Rückenfläche von 3 χ 5 cm.
fZt-ttrtrto At*r- rrloiokon Po
Versuche über die Wirksamkeit des 2-Benzylthio-
äthylammoniumsalzes der 5-Amino-3-thia-hexandi-
carbonsäure (Verbindung des Beispiels 1)
A) Äußerliche Anwendung
Man untersuchte eine Gruppe von 40 Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g ± 10 aus der gleichen Züchtung. Alle Ratten waren zuvor einef biotinfreien Ernäherung zwecks Entzug des Biotins unterworfen worden, so daß ein beachtlicher seborrhoeischer Effekt hervorgerufen worden war: klebiges, strähniges Fell und Ausfall der Haare an verschiedenen Stellen des Tierkörpers.
Die 40 Ratten wurden in vier Gruppen I, II, III bzw. IV von jeweils 10 Tieren unterteilt; in den Gruppen I und III waren männliche Ratten und in den Gruppen II und IV weibliche Ratten.
Während einer Zeit von 14 Tagen wurden jeder Ratte der Gruppen I und II täglich 0,5 ml einer wäßrigen Lösung der obigen Verbindung in einer Konzentration von 40MiIIimol pro Liter appliziert, wobei der pH-Wert der Lösung 5,8 betrug.
Während dergleichen Zeitspanne wurden den f.atten der Gruppen III und [V die entsprechenden Volumina Wasser appliziert. Die Applikationen erfolgten mit und der gleichen Züchtung, die jedoch nicht seborrhoeisch waren und aus 10 männlichen und 10 weiblichen Tieren bestanden, erhielten ebenfalls jeden Tag das gleiche Volumen Wasser.
Nach Beendigung des Versuches nach 14 Applikationen und nach klinischer Prüfung wurden die Tiere getötet und die Haut auf der Anwendungsfläche für
so histologische Untersuchungen und biochemische Analysen (Bestimmung der Lipide, des Cholesterins, Messung der Geschwindigkeit der Lipidsynthese) herausgeschnitten.
B) Orale Verabreichung
Man verwendete zwei Gruppen I und II Wistar-Ratten zu je 10 männlichen und 5 weiblichen Tieren. Bei allen Tieren wurde nach der oben beschriebenen Methode Seborrhoe hervorgerufen. Alle Ratten der Gruppe I erhielten täglich während 16 Tagen 10 ml einer Lösung der obigen Verbindung in einer Konzentration, daß die Dosis täglich ungefähr 75 mg Verbindung pro kg Tier entsprach. Die Verbindung wurde den nüchternen Tieren mit Hilfe einer Schlundsonde verabreicht.
Die Vergleichsratten der Gruppe II erhielten nur ein entsprechendes Volumen Wasser.
Außerdem erhielt eine weitere Gruppe gleicher, nicht-scborrhoeischer Tiere aus der gleichen Züchlung, die als Vergleichsgruppe dienten, ebenfalls ein entsprechendes Volumen Wasser.
Am Ende des Versuches wurden die Tiere nach klinischer Untersuchung gelötet, eine Autopsie wurde durchgeführt und Haulteile wurden zur Untersuchung auf dieselbe Weise wie zuvor beschrieben herausgeschnitten. Weiterhin dienten Qiopsie-Proben der Leber und der Nieren nach Fixierung, Inklusion und Anfärbung nach den klassischen Verfahren zur histologischcn Untersuchung.
C) Ergebnisse
Durch diese verschiedenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß sowohl bei den äußerlich behandelten Tieren wie auch bei den durch orale Verabreichung behandelten Tieren die Menge der Hautlipide pro Gramm Maut und die Cholesterinzah! pro Gramm Lipide deutlich geringer waren als die der nicht behandelten Vergleichstiere mit Seborrhoe und sich merklich den entsprechenden Werten der anderen Vergleichstiere ohne Seborrhoe annäherten.
Die Talgdrüsenorgane, die nach der Anfärbung im histologischen Schnitt beobachtet wurden, waren bei den behandelten Tieren gegenüber den Vergleichstieren hinsichtlich Zahl und Volumen deutlich verringert.
Die Talgdrüsen der oral mit dem Produkt behandelten seborrhoeischen Tiere ergaben ein Bild, das vom cytologischen Standpunkt fast physiologisch war, während die Talgdrüsen der durch Auftragen des Produktes behandelten Tiere in der Mehrzahl noch die Zeichen einer Lipidhypertrophie, die häufig im Verlaufe der Seborrhoe beobachtet wird, aufwiesen.
Schließlich war festzustellen, daß die Geschwindigkeit der Lipidsynthese für die mit dem erfindungsgemäßen Produkt behandelten Tiere im allgemeinen näher an die Werte herankam, die bei den nichtseborrhoeischen Vergleichstieren festgestellt wurden, also weit niedriger waren als die bei den nicht behandelten seburrhueischen Vergieichstieren gefundenen Werte, wobei die Geschwindigkeit der Lipidsynthese bei den durch orale Verabreichung behandelten Tieren noch geringer war.
Vergleichsversuche
Die im Zusammenhang mit der nachfolgenden Tabelle bezeichneten Verbindungen wurden bezüglich ihrer antiseborrhoeischen Wirksamkeit miteinander verglichen. Die Versuche wurden mit Wistar-Ratten durchgeführt, bei denen durch eine vorhergehende Behandlung nach der Methode von G. A u b i η et Coil. - Parf. Cosm. Sar. France 1971, Vol. I N° 8 p. 421, durch eine entsprechende Mangeldiät Seborrhoe erzeugt worden war. Diese an Seborrhoe leidenden Ratten wurden dann topisch oder peroral mit den zu testenden Verbindungen behandelt und die antiseborrhoeische Wirkung wurde anhand von histologischen Untersuchungen der Talgdrüsen und Bestimmung der Lipide der Epidermis verglichen.
Die zu testende Substanz wird 12 Tage lang entweder auf die geschorene Haut der Ratte aufgebracht oder ora! verabreicht, danach v/erden die Tiere getötet und man entnahm ihnen Hautstücke für histologische Untersuchungen und die biochemische Analyse der Epidermis.
Zum Vergleich wurden in gleicher Weise vorbehandolte Ratten des gleichen Alters und der gleichen Abstammung verwendet, deren Seborrhoe riichl mit einer Testverbindung behandelt wurde.
Das erfindungsgemäße Salz des Beispiels 1 (Verbindung A) wurde mit seinen Komponenten, nämlich dem S-Carboxymethylcysteiri (Verbindung C) und 2-Benzylthioäthylamin verglichen. V/egen i'r-r Haut-Toxizität und der oralen Toxizität der letzteren Verbindung und da diese Verbindung in den meisten Lösungsmitteln an der Luft sehr rasch rein unlösliches Carbonat bildet, wurde letztere Verbindung in Form ihres Äpfelsäuresalzes (Verbindung B) getestet.
Die Ergebnisse der Bestimmungen der Hauiüpide sind in der nachfolgnden Tabelle zusammengefaßt. Die Zahlen in der Tabelle stellen die Menge Hautlipide in Hg/cm2 Haut dar.
Unbchandeltes
Tier mit
Seborrhoe
Behandlung mit
AB
1214
967
1093
A: 2-BenzykhioäthyIammoniumsalz der 5-Amino-
3-thia-hexandicarbonsäure (Beispiel 1)
B: 2-Benzylthio-äthylammonium-malat
C: S-Carboxymethylcystein.
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Salz A eine ca. 2O°/oige Verringerung der Hautlipide verursacht, während unter den gleichen Bedingungen die Vergleichssubstanzen B und C nur eine 10 bzw. 13%ige Verringerung bewirken.
Histologische Untersuchungen:
Der Zustand der Seborrhoe kommt in einer unnormalen Entwicklung (Hyperplasie und Hypertrophie) der Talgdrüsen zum Ausdruck (vgl. dazu auch die oben genannte Literaturstelle von'G. A u b i η et al.). Anhanu vun histuiugisehen Untersuchungen kann man den Einfluß der zu testenden Verbindung«.?! auf die Talganhäufung, die anhand der Zahl und der Größe der Talgdrüsen bestimmt wird, feststellen. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Unbehandeltes
Tier mit
Seborrhoe
Behandlung mit
8,5
3,5
8,0
Die Verringerung der Talganhäufung durch das erfindungsgemäße Salz A ist beträchtlich (ca. 60%), sie ist wesentlich stärker als bei der Behandlung mit den Vergleichsverbindungen B und Q
Die vorstehenden Untersuchungen wurden wiederholt, wobei die nachfolgenden Verbindungen getestet wurden:
At: S-(2-Aminoäthyl)-l-cysteinsalz der 5-Amino-
3-thiahexandicarbonsäure (Beispiel 3)
An: 2-(2£-DimeÜioxy-äihyIthio)äthylarnrnoniurnsalz der S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäiire (Beispie! 6)
Am: 2-Benzylthio-äthylammoniumsaJz der 6-Amino-3-thiaheptandicarbonsäure (Beispiel 5)
Au: 2-Methylthio-äthyiammoniumsalz der 2-Acetamido-3-ben7ylthiopropionsäure (Beispiel 7)
1. Bestimmung der Hautlipide
In der nachfolgende.! Tabelle stellen die Zahlen die Menge Hautiipide in .ug/cm- Haut dar. Die Tabelle enthält auch die prozentuale Abnahme der Hauptlipide, bezogen auf ein unbehandeltes Tier mit Seborrhoe.
Beispiel 22
Unbe Behandlung mü Am A|v
handeltes
Tier mit 1180 1138
Sebor Ai An (-16%) (-19%)
rhoe
1410 1169 1046
(-17%) (-25%)
2. Talganhäufung und prozentuale Abnahme, bezogen auf ein unbehandeltes Tier mit Seborrhoe
Unbe Behaicj'una mit
handeltes
Tier mit
Sebor A, An
rhoe
Aiii
10.5 5.5 4.95 6.9 6.3
Beispiel?! Antiseborrhoeisches Shampoo:
Tnäthanolaminlaurylsulfat techn. 4 g
(100%)
Laurinsäurediäthanolamid 2 g
Verbindung des Beispiels 1 1 g
Carboxymethylcellulose 0.2 g
Parfüm OJ g
mit Wasser aufgefüllt auf 100 g
Antiseborrhoeisches Shampoo:
Natriumalkylsulfat OE techn. (100%) Natriummonolaurylsulfosuceinat rein Polyäthylenglycoldistearat
Laurinsäurediäthanolamid
Verbindung des Beispiels I
Parfüm
Milchsäure bis pH-Wert 6,5 mit Wasser aufgefüllt auf
Beispiel 23
Antiseborrhoeisches Shampoo:
.'η Nairiumalkylsulfat als Paste (100%) pastöses Kondensationsprodukt aus Koprafettsöuren mit Methyltaurin Laurinsäuremonoäthanolamid Glycerinmonostearat
Verbindung des Beispiels Ϊ
Milchsäure bis pH-VVcri b.fa Parfüm mit Wasser aufgefülh auf
100 g
15g 40 g
3g 2g Ig 0.4 g 100 s
Beispiel 24
Antiseborrhoeisches Shampoo:
Natriumalkylsulfat als Pulver 54 g
Kondcnsationsproduki von Koprafctt- 40 g säuren mit Natnumisclhirnat
Verbindung des Beispiels I 5 g
Parfüm I j>
5g i
ig
1,5 g 1
2,5 g
2g 1
OJg
i
ff
KH 686/35

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel:
    [R1—(CH2)-S—CH2-CH2-NH1],
    in der ρ für O oder 1 steht,
    R< für Phenyl,
DE19691908574 1968-02-23 1969-02-20 Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel Expired DE1908574C3 (de)

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