DE1908574B2 - Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel - Google Patents

Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel

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Description

in der ρ für O oder 1 steht, R' für Phenyl,
—CH-NH,
COOH
eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweisen kann, Dimethoxymethyl, Pyridyl-(2) oder N-Oxopyridyi-(2) steht,
R2 entweder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei in diesem Falle Ri den Rest -(CH2Jm-COOH darstellt, m für 1 bis 5 steht, x= 1 und y= 1; oder
R2 eine Acetyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, p-ToIuolsulfonyl- oder 4-Acetamido-benzolsulfonylgruppe darstellt, wobei in diesem Falle R3 entweder für Benzyl steht, wobei χ und y jeweils 1 bedeuten, oder für — [/ZHi)n,- CO2H steht, wobei x= 2 und y= 1 bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Lösung oder eine Suspension des S-substituierten Cysteins oder des S-substituierten Cysteamins herstellt, dann die andere zur Salzbildung erforderliche Verbindung unter Umrühren zusetzt, wobei man gegebenenfalls unter Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei einer Temperatur von — 20' C bis + 5"C stehen läßt.
3. Antiseborrhoeisches, auf die Kopfhaut auftragbares oder peroral verabreichbares kosmetisches Mittel, dessen Wirkstoff in einem üblichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche näher bezeichneten Gegenstand.
Man kennt schon eine große Zahl Verbindungen mit antiseborrhoeischen Eigenschaften. So sind beispielsweise in den DE-OS 14 92 071, 16 17 704, 16 17 705 und 16 43 487 antiseborrhoeische kosmetische Mittel auf der Grundlage von S-substituierten Derivaten des Cysteins und andere antiseborrhoeische kosmetische Mittel auf der Grundlage von Cysteaminderivaten beschrieben.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß man durch Kombination von bestimmten S-substituierten Derivaten des Cysteins mit bestimmten Derivaten des Cysteamins neue Salze erhalten kann, die in überraschender Weise viel löslicher sind als die Ausgangsverbindungen und antiseborrhoeische Eigen-J5 schäften besitzen, die denen des Standes der Technik deutlich überlegen sind.
Die Erfindung betrifft die neuen chemischen Verbindungen des Anspruchs I, die insbesondere als antiseborrhoeische Mittel verwendbar sind. Es handelt sich um Salze, die durch Umsetzung von einem S-substituierten Cysteamin und einem S-substituierten Cystein, dessen Aminfunktion blockiert ist oder dessen Thiolfunktion durch einen Rest mit einer Carbonsäurefunktion substituiert ist, erhalten werden. Die Erfindung betrifft somit Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel:
[R'-(CH2).-S-CH2-CH2-NH2L R3—S—CH2-CH-COOH NHR2
in der ρ für 0,1 steht.
R" für Phenyl,
-CH-NH2 COOH
eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweisen kann, Dimethoxymethyl, Pyridyl-(2) oder N-Oxo-pyridyi-(2) steht,
R2 entweder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei in diesem Falle R3 den Rest -(CH2)m-COOH darstellt, m für I bis 5 steht, *= 1 und y-\\ oder
R2 eine Acetyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, p-Toluol-
sulfonyl- oder 4-Acetamido-benzolsulfonyl-gruppe darstellt, wobei in diesem Falle R3 entweder für
Benzyl steht, wobei χ und y jeweils 1 bedeuten,
oder für -(CH2Jm-CO2H steht, wobei x=2 und y=\ bedeuten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I. Das Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Lösung oder eine Suspension des S-substituierten Cysteins oder des S-substituierten Cysteamins herstellt, dann die andere zur Salzbildung erforderliche Verbindung unter Umrühren zusetzt,
wobei man gegebenenfalls unter Rückfluß erhitzt, und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei einer Temperatur von -200C bis +50C stehen läßt
Hierbei gebraucht man ein Lösungsmittel für mindestens einen der beiden Reaktionspartner. Unter diesen Bedingungen fällt das gebildete Salz aus oder kristallisiert
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Derivat des Cysteamins in stöchiometrischem Verhältnis oder in ι ο leichtem Überschuß in bezug auf das Derivat des Cysteins verwendet
Die Erfindung betrifft auch ein antiseborrhoeisches, auf die Kopfhaut auftragbares oder peroral verabreichbares kosmetisches Mittel, dessen Wirkstoff in einem üblichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger vorliegt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält
In einer ersten Ausführungsform ist das Mittel zum Auftragen auf ate Kopfhaut bestimmt und enthält aktive Verbindungen in einer Konzentration von 0,1 bis 5Gew.-%. Es kann dann als wäßrige oder wäßrigalkoholische Lösung oder als Gelee, Creme oder Aerosol vorliegen.
Die auf die Kopfhaut anwendbaren Mittel können alle für diese Art von Mittel herkömmlichen Zusätze, wie Parfüms, Farbstoffe, Penetrationsmittel, enthalten.
In einer zweiten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich zu den aktiven so antiseborrhoeischen Verbindungen ein übliches kationisches, anionisches, aTiphoteres oder nicht-ionogenes Reinigungsmittel und liegt dann als Shampoo vor.
In einer dritten Ausführungsform liegt das Mittel in flüssiger oder fester, peroral verabreichbarer Form vor und enthält 0,1 bis 3Gew.-% aktive Verbindungen, wobei das Mittel so konditioniert ist, daß es 10 bis 75 mg aktive Verbindung pro verabreichbare Einheit enthält
In einer besonderen Ausführungsform ist das peroral verabreichbare Mittel als Ampulle konditioniert, wobei die antiseborrhoeische Verbindung in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung vorliegt
Nach einer weiteren Ausführungsform liegt das peroral verabreichbare antiseborrhoeische Mittel in fester Form, wie Pillen, Tabletten, Körnchen oder Dragees, vor, wobei die antiseborrhoische aktive Verbindung in einen festen verabreichbaren Träger eingeschlossen ist
Nach einer weiteren Ausführungsform des oral verabreichbaren antiseborrhoeischen Mittels kann die aktive Verbindung in einer Nährlösung, die in verabreichbaren Kapseln konditioniert ist gelöst sein.
Durch Versuche wurde festgestellt daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende antiseborrhoeische Wirksamkeit aufweisen und praktisch keinerlei Toxizität oder Agressivität für die Kopfhaut besitzen.
In den nachstehenden Beispielen werden einige Herstellungsarten der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert
Beispiel 1 Herstellung des 2-Benzy;th".o-äthylammoniumsaIzes der 5-Amino-3-thiahe:sandicarbonsäure der Formel
C6H5-CH2-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH-CO2H
In einen 250-cm3-Kolben mit einem Rückflußkühler, in dem sich eine Suspension von 173 g S-Carboxymethyl-l-cystein in 95 cm3 Tetrahydrofuran befindet, werden unter Umrühren 16,7 g 2-Benzylthio-äthylamin eingeführt.
Das Gemisch wird bis zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt Anschließend wird Wasser tropfenweise zugesetzt, bis eine starke exotherme Reaktion beginnt, worauf das Reaktionsgemisch zu einer Masse wird. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Nacht lang bei -100C stehengelassen.
Nach dem Filtrieren wird der gebildete Niederschlag
NH2
mit Tetrahydrofuran und sodann mh Aceton gespült, abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet
Man erhält auf diese Weise 31,2 g 2-BenzyIthio-äthylammoniumsalz der S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure.
Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 146° bis 1480C. Die Analyse zeigt, daß sie 18,5 Gew.-% Schwefel enthält (Theorie: 18,55%).
Die erhaltene Verbindung ist in Alkoholen und üblichen Lösungsmitteln, selbst in der Wärme, unlöslich.
Sie ist dagegen in Wasser zu 10% und in wäßrigalkoholischem Milieu sehr löslich.
Beispiel Herstellung des Di-(2-benzylthio-äthyIammonium)-salzes der S-AcetamidoO-thia-hexandicarbonsäurc
der Formel
(C6H5-CH2-S—CH2-CH2-NH2)2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH-CO2H
NH-CO—CH3
In einen 100-cm3-Erlenmeyerkolben, der 0,05 Mol 5-Acetamido-3-thia-adipinsäure, gelöst, in 30 cm1 absolutem Äthanol enthält werden tropfenweise 0,1 Mol 2-Benzylthio-äthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eine Nacht lang bei -15° C stehengelassen.
Das Di-(2-benzyIthio-äthylainmonium)saIz der 5-Acetamido-3-thiahexandicarbonsäure kristallisiert in Form feiner Nadeln, die abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet werden.
Die Ausbeute beträgt 65%.
Das erhaltene Produkt liegt in Form weißer Nadeln mit Schmelzpunkt 120°C vor. Es ist in Äthanol unlöslich, in Wasser und in wäßrig-alkoholischem Milieu jedoch sehr löslich.
5 6
Beispiel 3
Herstellung des S-{2-Aminoäthyl)-l-cysteinsalzf:s der S-Amfno-S-thia-hexandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H ■ H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH-NH2
NH2 . CQ2H
16,4 g S-(2-Aminoäthyl)-l-cystein werden in einem abfiltriert, mit absolutem Methanol gewaschen und
Gemisch von 250 ecm Methanol und 50 ecm Wasser dann getrocknet Die Ausbeute beträgt 85%.
gelöst. Der gut gerührten und am Rückfluß erhitzten io Die erhaltene Verbindung ist ein weißer Feststoff, der
Lösung werden portionsweise 173 g S-Carboxymethyl- bei 186° C schmilzt. Er ist in Wasser löslich, in Alkohol
cystein zugesetzt, wobei in gleichem Maße das jedoch unlöslich, gebildete Salz ausfällt Der Niederschlag wird
Beispiel 4
Herstellung des 2-Methylthio-äthylammoniumsalzes der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH3
NH;
Man arbeitet wie im Beispiel 3 und setzt 9 g S-Carboxymethylcystein mit 5 g 2-Methylthio-ätnylamin um, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgerührt wird.
Das erhaltene Produkt ist ein weißer Feststoff, der bei 205 bis 210° C schmilzt. Er ist in Wasser löslich, L· Äthanol und in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich, jedoch in der Wärme in Methanol löslich.
Beispiel 5
Herstellung des 2-Benzylthio-äthylammoniumsalzes der 6-Amino-3-thia-heptandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-CH2-S-CH2-Ch2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH2-C6H5 NH2
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel I und setzt 38,6 g S-Carboxyäthylcystein mit 33,4 g 2-Benzylthio-äthylamin um, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt wird.
Man erhält 60,5 g eines weißen Feststoffes, der bei 95' C schmilzt, in Wasser zu 2% löslich und in Alkoholen unlöslich ist.
Beispiel 6
Herstellung des 2-(2,2-Dimethoxy-äthylthio)-äthylamm«niumsalzes der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure
der Formel
OCK3 HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH
NH2 OCH3
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 50 weißen Feststoffes, der bei 1300C bis 1400C schmilzt, in
und setzt 17,9 g S-Carboxymethylcystein mit 18 g 2-(2,2- Wasser zu 3% 'öslich ist, in Äthanol und in den üblichen
Dimethoxy-äthylthio)-äthylamin um, wobei die Umset- Lösungsmitteln unlöslich und in Methanol wenig löslich
zung in absolutem Methanol und bei Raumtemperatur ist.
stattfindet. Man erhält 24 g eines hygroskopischen
Beispiel 7.
Herstellung des 2-Methylthio-äthylammoniumsalzes der 2-Acetamido-3-benzylthiopropionsäure der Formel
C6H5-CH2-S-CH2-CH-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH3 NH-COCH3
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 und setzt 25,3 g N-Acetyl-S-benzyl-1-cystein mit 9,1 g 2-Methylthioäthylamin um, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt wird.
Man erhält 24 g eines Produktes in Form von weißen Nadeln, das bei 13TC schmilzt und in Wasser zu 10% und in Alkoholen löslich ist.
Nach der in den Beispielen I bis 3 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden Salze hergestellt:
7
It c i s ρ ι c I X Di-(2-benzyllhio-äthylammoniumsalz) der .VBenzoylamino-S-thiahexandicarbonsäure der Formel
(CH5 CH2-S-CH2-CII2 NH2I2 HO2C -CH2- S -CH2-CH -CO2H
NH-COCH5
Farblose Festsubstanz, erhalten durch Kristallisation aus Allylacetat; Fp. = IIO bis 112''C; löslich in Äthanol und wäßrigem Alkohol; löslich in Wasser zu 3%.
H c i s ρ i c I l> I)i-(2-benMllhioätlnlanimoniumsalz) der 5-ρ-Ί oluolsiilfonslammoO-thia-hexandicarbonsäure der Formel
ICH, CH, S C}\, CH, Ml I. IIO,t CH, S CH, CH CO,H
I ^
MiJ i- r \ // - f ί ι
Farblose Kristalle, erhalten durch Kristallisation aus Acetonitril: Fp. = 130 C: löslich in Wasser und Äthanol.
Hei s pi el IO
I)i-(2-hcnzy Il hioät Iniammoniumsalz) der Sp-Acctamidobcn/olsul/" r.vIamino^Vthia-hexandicarbonsäurc
der Formel
(CnH5-CH, S CH, (H, NU, I, MO, C (H,- -S CH, CH — CO,H
"I " S-.
N H - S (), —<^ ;>- N HCO C H., Farblose Festsubstanz: Fp. = 150 C. löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel Il 2-Hc\adcc\lthioäthylanimoniumsaIz der 5-AmiRO-3-thia-hexandicarbonsäure der Formel
C,„H,3 - S -CH2-CH2NHj Ho2C-CH2-S-CH2-CH-COOH
NH2
Man löst I Mol 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure bei 50 C in I Mol 2-He.xadecylthioäthylamin. Auf Zugabe von Wasser kristallisiert das Salz beim Rühren aus. Farblose Kristalle: Fp. = 150 C.
Analyse: C25H4nN2O4S2.
Berechnet: N 5.83. S 13.34%.
gefunden: N 5.66. S 12,80%.
Beispiel 12 z-Octadecylthioäthylammoniumsalz der S-AminoO-thia-hexandicarbonsäure der Formel
C18H3T-S-CH2-CH2-NH2 · HO,C—CH2—S—CH2—CH—COOH
NH2
Man arbeitet wie im Beispiel 11 und erhält farblose Kristalle, Fp. = 160 C.
Analyse: C25H52N2O4S2.
Berechnet: N 5.50. S 12,60%;
eefunden: N 5.12. S 12.59%.
9 10 j
Beispiel 1.1 K
2-[)ccylthioäthylammoniumsiil/. der S-Amino-.i-thia-hexandicarbonsäure der Formel ; ;
C111H21-S-CH2-CH2-NH, Ho2C-CH2-S-CH2-CH-COOH I
ι I
NH2 Weißliche Feslsubstanz, Fp. - 120 C.
Analyse: C17Hj11N2O4S2.
Berechnet: N 7,06, S 16,17%;
gefunden: N 7,14. S 16.20"ο.
Beispiel 14
2-Oc(ylthioülh)lamiiu)niunisal/ der S-Amino-.i-thia-hexandiearbonsaurc der Formel
ChH, S CU, -CH- NH, HO,C CH, S -CH, CH COOH
NH, Farblose Festsubslan/. Fp. = 150 C.
Analyse: C15H12N2O4S2.
Berechnet: N 7.60. S 17,40%;
gefunden: N 7.56. S 17.64%.
Beispiel 15
2-(N-Oxop)ridyl-2-thio)-äthvlammoniunisalz der 5-Arnino-.Vthiahexandicarbonsaiire der Formel
(X
S - CH,- CH,-NH, ■ HO,C CH, - S-CH,-CH
NH,
Zu einer Lösung von 1,7 g 2-(N-Oxypyridyl-2- Stunden und man erhält 3,4 g farblose Kristalle,
thiojäthylamin in IO ml Äthanol gibt man unter Rühren Fp.= 1600C. anteilweise 1,79 g S-AminoO-thia-hexandicarbonsäure.
Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, 4o Analyse: Ci^HiqNiOsS.-. dann unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt, der erhaltene ölige Rückstand wird mit Berechnet: C 41,25. H 5,48, N 12,03, S 18,35%;
Äthylacetat behandelt, er kristallisiert nach einigen gefunden: C41.4X, H 5,54. N 1225, S 18,19%.
B e i s pTffl Γ6
2-(PyridyI-2-thio)-äthylammoniumsalz der S-Amino-.Vthia-hexandicarbonsäure der Formel
nS — CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH2-S-CH2-CH
NH2
Eine Lösung von 15,4 g 2-(Pyridyl-2-thio)-äthylamin 55 Form von farblosen Nadeln (33,4 g), Fp.= 140°C. in 150 ml Methanol wird zum Sieden erhitzt, man gibt
nacheinander 17,9 g S-Amino-S-thia-hexandicarbon- Analyse: C12H19N3O4S2.
säure und dann 1,5 mi Wasser hinzu und hält dabei am Berechnet: C43.23, H 5.74, N 12,60, S 19.23%;
S.eden^ Die erhaltene Lösung wird zur Trockne singe- gefUnden: C 43.50. H 5.88. N 12,55. S 19,24%.
engt, der erhaltene ölige Ruckstand kristallisiert in 60
Beispiel 17
2-(2,3-DihydroxypropyI-thio)-äthylammoniumsalz der S-Amino-S-thia-hexandicarbonsäure der Formel
HO2C-CH-CH2-S-CH2-CO2H · H2N-CH2-CH2-S-CH2-CHOh-CH2OH NH2
485 mg 5-Ainino-3-lhia-hexandiearbuMsäure gibt man anteilweise unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 400 mg ^-Amino-S-äthylthio-propandiol-l^ in 10 ml wasserfreiem Methanol. Man rührt I bis 2 Stunden lang, dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit ein wenig Methanol gewaschen. Man erhält 500 mg eines
schmilzt.
farblosen Produktes, das bei 165°C
Analyse:
Berechnet: C 36,35, H 6,71, N 8,48, S 19,41%;
gefunden: C 36,17, H 6,83, N 8,29, S 19,29%.
Beispiel 18 2-Decylthio-äthyiammoniumsalz der 3-Benzylthio-2-nicotinamidopropionsäure der Formel
C10H21-S-CH2-CH2NH2 C6H5CH2 S-CH2 CH-CO2H
NH -CO-
Farblose Kristalle, Fp. = 90"C.
Analyse: C28H43NjO3S2.
Berechnet: C 63,öö, H8,ii, N 7,87%;
gefunden: C 63,01, H 8,32, N 7,66%.
Beispiel 19 2-Methylthio-äthylammoniumsalz der 2-Amino-4-thia-decandicarbonsäure der Formel
CH3-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C(CH2)5—S— CH2-CH-CO2H
NH2
Gelbe Kristalle; Fp. = 1800C (unter Zersetzung), erhalten durch Kristallisation aus Äthylacetat, löslich in Wasser und Äthylalkohol.
Beispiel 20 2-Methylthio-äthylammoniumsalz der 2-Acetamido-3-benzylthiopropionsäure der Formel
CH3-S-CH2-CH2-NH2 · HO2C-CH-CH2-S-CH2-C6H5
Farblose Nadeln. Fp.= 131°C (Äth>lalkohol/Ä;':t·.). Löslich in Wasser und Alkohol.
Versuche über die Wirksamkeit de? 2-Benzyithio-
äthylammoniumsalzes der S-Amino-S-thia-hexancli-
carbonsäure (Verbindung des Beispiels I)
A) Äußerliche Anwendung
Man untersuchte eine Gruppe von 40 Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g ± 10 aus der gleichen Züchtung. Alle Ratten waren zuvor einer biotinfreien Ernäherung zwecks Entzug des Biotins unterworfen worden, so daß ein beachtlicher seborrhoeischer Effekt hervorgerufen worden war: klebiges, strähniges Fell und Ausfall der Haare an verschiedenen Stellen des Tierkörpers.
Die 40 Ratten wurden in vier Gruppen I, II, IH bzw. IV von jeweils 10 Tieren unterteilt; in den Gruppen I und III waren männliche Ratten und in den Gruppen II und IV weibliche Ratten.
Während einer Zeit von 14 Tagen wurden jeder Ratte der Gruppen I und II täglich 0,5 ml einer wäßrigen Lösung der obigen Verbindung in einer Konzentration von 40 Millimol pro Liter appüziert, wobei der pH-Wert der Lösung 5,8 betrug.
Während dergleichen Zeitspanne wurden den Ratten der Gruppen HI und IV die entsprechenden Voiumina Wasser appliziert Die Applikationen erfolgten mit NHCOCH3
Hilfe eines Pinsels auf einer zuvor geschorenen Rückenfläche von 3x5 cm.
Die Ratten einer weiteren Gruppe der gleichen Rasse und der gleichen Züchtung, die jedoch nicht seborrhoeisch waren und aus 10 männlichen und 10 weiblichen Tieren bestanden, erhielten ebenfalls jeden Tag das gleiche Volumen Wasser.
Nach Beendigung des Versuches nach 14 Applikationen und nach klinischer Prüfung wurden die Tiere getötet und die Haut auf der Anwendungsfläche für histologische Untersuchungen und biochemische Analysen (Bestimmung der Lipide, des Cholesterins, Messung der Geschwindigkeit der Lipidsynthese) herausgeschnitten.
B) Orale Verabreichung
Man verwendete zwei Gruppen I und II Wistar-Ratten zu je 10 männlichen und 5 weiblichen Tieren. Bei allen Tieren wurde nach der oben beschriebenen Methode Seborrhce hervorgerufen. Alle Ratten der Gruppe I erhielten täglich während 16 Tagen 10 ml einer Lösung der obigen Verbindung in einer Konzentration, daß die Dosis täglich ungefähr 75 mg Verbindung pro kg Tier entsprach. Die Verbindung wu"-de den nüchternen Tieren mit Hilfe einer Schiundsonde verabreicht.
Die Vergleichsratten der Gruppe II erhielten nur ein entsprechendes Volumen Wasser.
Außerdem erhielt eine weitere Gruppe gleicher, nicht-seborrhoeischer Tiere aus der gleichen Züchtung, die ?ls Vergleichsgruppe dienten, ebenfalls ein entsprechendes Volumen Wasser.
Am Ende des Versuches wurden die Tiere nach klinischer Untersuchung getötet, eine Autopsie wurde durchgeführt und Hautteile wurden zur Untersuchung auf dieselbe Weise wie zuvor beschrieben herausgeschnitten. Weiterhin dienten Biopsie-Proben der Leber und der Nieren nach Fixierung, Inklusion und Anfärbung nach den klassischen Verfahren zur histologischen Untersuchung.
C) Ergebnisse
Durch diese verschiedenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß sowohl bei den äußerlich behandelten Tieren wie auch bei den durch orale Verabreichung behandelten Tieren die Menge der Hautlipide pro Gramm Haut und die Cholestcrinzahl pro Gramm Lipide deutlich geringer waren als die der nicht behandelten Vergleichstiere mit Seborrhoe und sich merklich den entsprechenden Werten der anderen Vergleichstiere ohne Seborrhoe annäherten.
Die Talgdrüsenorgane, die nach der Anfärbung im histologischen Schnitt beobachtet wurden, waren bei den behandelten Tieren gegenüber den Vergleichstieren hinsichtlich Zahl und Volumen deutlich verringert.
Die Talgdrüsen der oral mit dem Produkt behandelten seborrhoeischjn Tiere ergaben ein Bild, das vom cytologischen Standpunkt fast physiologisch war, während die Talgdrüsen der durch Auftragen des Produktes behandelten Tiere in der Mehrzahl noch die Zeichen einer Lipidhypertrophie, die häufig im Verlaufe der Seborrhoe beobachtet wird, aufwiesen.
Schließlich war festzustellen, daß die Geschwindigkeit der Lipidsynthese für die mit dem erfindungsgemäßen Produkt behandelten Tiere im allgemeinen näher an die Werte herankam, die bei den nichtseborrhoeischen Vergleichstieren festgestellt wurden, also weit niedriger waren als die bei den nicht behandelten seborrhoeischen Vergleichstieren gefundenen Werte, wobei die Geschwindigkeit der Lipidsynthese bei den durch orale Verabreichung behandelten Tieren noch geringer war.
Vergleichsversuche
Die im Zusammenhang mit der nachfolgenden Tabelle bezeichneten Verbindungen wurden bezüglich ihrer antiseborrhoeischen Wirksamkeit miteinander verglichen. Die Versuche wurden mit Wistar-Ratten durchgeführt, bei denen durch eine vorhergehende Behandlung nach der Methode von G. A u b i η et Coil. - Parf. Cosm. Sar. France 1971, Vol. I Ν« 8 p. 421, durch eine entsprechende Mangeldiäi Seborrhoe erzeugt worden war. Diese an Seborrhoe leidenden Ratten wurden dann topisch oder peroral mit den zu testenden Verbindungen behandelt und die antiseborrhoeische Wirkung wurde anhand von histologischen Untersuchungen der Talgdrüsen und Bestimmung der Lipide der Epidermis verglichen.
Die zu testende Substanz wird 12 Tage lang entweder auf die geschorene Haut der Ratte aufgebracht oder oral verabreicht, danach werden die Tiere getötet und man entnahm ihnen Hautstücke für histologische Untersuchungen und die biochemische Analyse der Epidermis.
Zum Vergleich wurden in gleicher Weise vorbehandelte Ratten des gleichen Alters und der gleichen Abstammung verwendet, deren Seborrhoe nicht mit einer Testverbindung behandelt wurde.
Das erfindungsgemäße Salz des Beispiels 1 (Verbindung A) wurde mit seinen Komponenten, nämlich dem S-Carboxymethylcystein (Verbindung C) und 2-Benzylthioäthylamin verglichen. Wegen der Haut-Toxizität und der oralen Toxizität der letzte"en
ίο Verbindung und da diese Verbindung in den meisten Lösungsmitteln an der Luft sehr rasch rein unlösliches Carbonat bildet, wurde letztere Verbindung in Form
ihres Äpfelsäuresalzes (Verbindung B) getestet.
Die Ergebnisse der Bestimmungen der Hautlipide
i'> sind in der nachfolgndcn Tabelle zusammengefaßt. Die Zahlen in der Tabelle stellen die Menge Hautlipide in Hg/cm2 Hau: dar.
Unbehandelles
Tier mit
Seborrhoe
Behandlung mit
1214
967
1093
A: 2-Benzylthioälhylammoniumsalz der 5-Aniino-3-thia-hexandicarbonsäure (Beispiel 1)
B: 2-Benzylthio-äthylammonium-malat
C: S-Carboxymethylcystein.
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die κι Behandlung mit dem crfindungsgemäUen Salz A eine ca. 20°/oige Verringerung der Hautlipide verursacht, während unter den gleichen Bedingungen die Vergleichssubstanzen B und C nur eine IO bzw. I 3°/nige Verringerung bewirken.
Histologische Untersuchungen:
Der Zustand der Seborrhoe kommt in einer unnormalen Entwicklung (Hyperplasie und Hypertrophic) der Talgdrüsei. zum Ausdruck (vgl. dazu auch die oben genannte Literaturstelle von G. A u b i η et al.). Anhand von histologischen Untersuchungen kann man den Einfluß der zu testenden Verbindungen auf die Talganhäufung, die anhand der Zahl und de Größe der Talgdrüsen bestimmt wird, feststellen. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Ur.behandehes
Tier mit
Seborrhoe
Behandlung mit
8,5
3.5
8.0
Die Verringerung der Talganhäufung durch das erfindungsgemäße Salz A ist beträchtlich (ca. 60%), sie ist wesentlich stärker als bei der Behandlung mit den Vergleichsverbindungen B und C
Die vorstehenden Untersuchungen wurden wiederholt, wobei die nachfolgenden Verbindungen getestet bo wurden:
Ai: S-(2-Aminoäthyl)-l-cysteinsalz der 5-Amino-
3-thiahexandicarbonsäure (Beispiel 3)
An: 2-{2,2-Dimethoxy-äthylthio)äthylammoniumsalz
der 5-Amino-3-thia-hexandicarbonsäure (Beispiel 6)
Am: 2-Benzylthio-äthyIamrnoniumsalz der 6-Amino-3-thiaheDtandicarbonsäure (BeisDiel 5)
Αιν: 2-Methylthio-äthylammoniumsalz der 2- Acetamido-3-benzylthiopropionsäure (Beispiel 7)
1. Bestimmung der Hautlipide
In der nachfolgenden Tabelle stellen die Zahlen die Menge Hautlipide in pg/cm2 Haut dar. Die Tabelle enthält auch die prozentuale Abnahme der Hauptlipide, bezogen auf ein unbehandeltes Tier mit Seborrhoe.
Beispiel 22
unbe Behandlung mit Am Αιν
handeltes
Tier mit
Sebor Ai An
rhoe
Antiseborrhoeisches Shampoo:
Natriumalkylsulfat OE techn. (100%) 5 g
Natriummonolaurylsulfosuccinat rein 1 g
Polyäthylenglycoldistearat 1,5 g
Laurinsäurediäthanolamid 2,5 g
Verbindung des Beispiels 1 2 g
Parfüm 03 g Milchsäure bis pH-Wert 6,5
mit Wasser aufgefüllt auf 100 g
1169
1046
1180
1138
(-17%) (-25%) (-16%) (-19%)
2. Talganhäufung und prozentuale Abnahme, bezogen auf ein unbehandeltes Tier mit Seborrhoe
Unbe Behandlung mi! Am Αιν
handeltes 6,9 63
Tier mit (-34%) (-40%)
Sebor
rhoe		 Ai An
103 5,5 4,95
(-47%) (-52%)
Beispiel 21 Antiseborrhoeisches Shampoo:
Triäthanolaminlaurylsulfat techn.
(100%)
Laurinsäurediäthanolamid Verbindung des Beispiels 1 Carboxymethylcellulose
Parfüm
mit Wasser aufgefüllt auf
4g
2g Ig 0.2 g
03 g 100g
Beispiel 23
Antiseborrhoeisches Shampoo:
Natriumalkylsulfat als Paste (100%) 15 g
pasiuses Kündensaiionsprodukt aus 40 g Koprafettsäuren mit Methyltaurin
Laurinsäuremonoäthanolamid 3 g
Glycerinmonostearat 2 g
Verbindung des Beispiels 1 1 g
Milchsäure bis pH-Wert 6.6 Parfüm 0,4 g
mit Wasser aufgefüllt auf 100 g
Beispiel 24
Antiseborrhoeisches Shampoo:
Natriumalkylsulfat als Pulver 54 g
Kondensationsprodukt von Koprafett- 40 g säuren mit Natriumisethionat
Verbindung des Beispiels 1 5 g
Parfüm 1 g
909 523/36

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten der allgemeinen Formel:
[R'-(CH2),,—S-CH2-CH2-NH2J1 ^-S-CH2-CH-COOH
NHR2
DE19691908574 1968-02-23 1969-02-20 Salze aus S-substituierten Cysteaminderivaten und S-substituierten Cysteinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und antiseborrhoeisches kosmetisches Mittel Expired DE1908574C3 (de)

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