NL8100110A - Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren. - Google Patents

Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren. Download PDF

Info

Publication number
NL8100110A
NL8100110A NL8100110A NL8100110A NL8100110A NL 8100110 A NL8100110 A NL 8100110A NL 8100110 A NL8100110 A NL 8100110A NL 8100110 A NL8100110 A NL 8100110A NL 8100110 A NL8100110 A NL 8100110A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
group
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
NL8100110A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eisai Co Ltd En General Direct
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd En General Direct filed Critical Eisai Co Ltd En General Direct
Publication of NL8100110A publication Critical patent/NL8100110A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C12P7/6432—Eicosapentaenoic acids [EPA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/263—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/64—Fats; Fatty oils; Ester-type waxes; Higher fatty acids, i.e. having at least seven carbon atoms in an unbroken chain bound to a carboxyl group; Oxidised oils or fats
    • C12P7/6409—Fatty acids
    • C12P7/6427—Polyunsaturated fatty acids [PUFA], i.e. having two or more double bonds in their backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/365—Nocardia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

t • 4 ' £ - -t ' t " - ‘ i ! Br/lh/17
Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep bifunktionele terpenoiden, alsmede de bereiding daarvan en hun verwerking tot geneesmiddelen.
De stoffen volgens de uitvinding kunnen worden 5 voorgesteld door formule 1 van het formuleblad, waarin h een geheel getal van 1-5 is, R een hydroxymethyl-, formyl-of carboxyl groep voorstelt en A een waterstofatoom of een t ] hydroxyl-beschermende groep voor stelt.
In de.Japanse octrooiaanvragen 54(1979)-70430 10 en 54(1979)-76513 is reeds vermeld dat bepaalde acyólische terpenoiden met een hydroxylgroep aan het ene einde, alsmede esters van dergelijke terpenoiden, een hypotensieve werking hébben.
Volgens de uitvinding is nu gevónden-dat een 15 verbinding van formule 1, waarin A een waterstofatoom voorstelt, werkzaam is tegen zweren. Verder is gevonden dat een verbinding van formule 1 bruikbaar is tussenprodukt voor het bereiden van farmaceutisch werkzame verbindingen, zoals polyprenylalcohol.
20 Polyprenylalcohol is enerzijds van belang als een stof met hypotensieve werking en anderzijds van belang voor liet vormen van de zijketen van het farmaceutisch actieve coenzym Q- Deze polyprenylalcohol kan worden bereid: ! uit een formule van formule 1, waarin R een hydroxymethyl-25 groep is en A een hydroxyl-beschermende groep zoals een ' 2-tetrahydropyranyl-, benzyl-, methoxymethyl- óf methoxy-ethoxymethylgroep voorstelt, via het reaktieschema van het formuleblad, dat in hoofdzaak op kétenverleng berust. In dit reaktieschema zijn 1 en m gehele getallen, terwijl Y 30 de hydroxyl-beschermende groep voorstelt.eri R^ een alkyl-groep met 1-4 koolstofetomen of een arylgroep zoals benzeen of tolueen voorstelt.
Een verbinding van formule l“kan derhalve als tussenprodukt voor het bereiden van een polyprenylalcohol 8100110 r + .
• ' t . .
\ ' ί I I - ! :- i. ; - ; . ·-»- : i 1 . . . · ï U—.> . j . worden gebruikt, mits R in formule 1 een hydroxymethylgroep en A een hydroxy1-beschermende groep voorstelt. Overigens i kan ook een verbinding van formule 1, waarin R een formyl-groep of carboxylgroep en/of A een waterstofatoom voorstelt, : 5 als tussenprodukt worden gebruikt indien de formyl- of • carboxylgroep tot een hydroxymethylgroep wordt gereduceerd en/of het waterstofatoom alsnog door een geschikte groep wordt beschermd.
De -verbindingen van formule 1 kunnen in het j 10 algemeen op een voor analoge verbindingen bekende wijze i ! worden bereid. Daarnaast verschaft de uitvinding een bijzon” dere bereidingswijze, gekenmerkt, door oxidatie van een ver- ! | ' j ! binding van formule 1, waarin R een methylgroep en A een ; hydroxyl.-rbeschermende groep voorstelt, met behulp van een ; 15 micro-organisme.
In de Japanse octrooipublikatie 53(1978)-103445 'is beschreven, dat.een acyclisch terpenoide met aan het ene einde een beschermde h’ydroxylgroep kan worden geoxideerd met seleenoxide ter omzetting van de andere-eindgroep tot . 20 een formylgroep .. Daarna kan de formylgroep worden gereduceerd. Deze methode, levert echter een geringe opbrengst in de oxidatietrap als gevolg van het gebruik van een verbinding * met lange keten. Verder.ontstaat steeds als nevenprodukt een organische .seleenverbinding, die zich moeilijk van het 1 25 hoofdprodukt laat. scheiden (zelfs door kolorachromatografie of destillatie) en die giftig voor de mens is. De genoemde methode is daarom niet geschikt voor. het bereiden van } stoffen met farmaceutische werking of tussenprodukten daar- " ' .voor.
30 Volgens de uitvinding kunnen de genoemde pro blemen worden ondervangen door de oxidatie van de methylgroep uit te voeren met behulp van een micro-organisme van het genus Nocardia. Daarbij is massaproduktie mogelijk, eenvoudig door vergroting van de afmetingen van het kweek- 35 systeem. Verder kan de onomgezétte uitgangsstof gemakkelijk worden teruggewonnen en opnieuw gebruikt.
Onder de micro-organismen van het genus Nocardia wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een micro-organisme 8100 1 1 o ? * * * t · ___ .-3- genaamd BPM 1613, dat gedeponeerd is bij het Japanse Fermentation Research Institute en daar bekend is onder de aanduiding FERM-P no. 1609. De mycologische eigenschappen van deze stam worden hieronder gegeven. De kleur is uitge-5 drukt volgens de kleurenstandaard van het Japan Color Research Center).
A. Vorm der cellen;
De stam BPM 1613 vertoont een kenmerkende oranje tot rose kleur in bijna alle kweekmedia, zoals blijkt uit 10 de volgende lijst van kweekeigenschappen. jonge vegetatieve cellen groeien in myceloide vorm waarbij zelden vertakking wordt waargenomen.. In een ouder kweekkysteem zijn de hypha gedeeld onder vorming van een bacil (0,4-0,6 x 1,8-2,4 mm). Grampositief.. Geen flagellum. Negatief bij zuurvaste kleu-15 ring volgens Ziehl-Neelsen. Geen luchtmyceliüm waargenomen.
B. Kweekeigenschappen op diverse media.
(1) Suiker - Nitraat agarmedium. (3Q°C): slechte groei, rose gekleurde colonie, geen gediffundeerd pigment.
20 (2) Glucose - Asparagine agarmedium (30°c):
Geen groei.
(3) Glycerol - Asparagine agarmedium (30°C) :
Slechte groei, rose gekleurde colonie, geen gediffundeerd pigment.
25 (4) Zetmeel - agarmedium (30°C):
Geen groei* (5) Tyrosine - agarmedium (30°C) s
Slechte groei, grijswit gekleurde colonie, geen gediffundeerd pigment.
30 (6) Voedingsagarmedium (30°C) : *
Matige groei, oranje gekleurde colonie, geen gediffundeerd pigment.
:(7) Gist - Mout agarmedium (30°C) :
Rijke groei, oranje gekleurde colonie, geen gedif-35 fundeerd pigment.
(8) Havermeel - agarmedium (30°C):
Matige groei, organje gekleurde colonie, geen gediffundeerd pigment.
8100110 : * Λ .
,. .. ; " · · ""**** ’ -4- (9) Calcium malaat - agarmedium (27°C) :
Matige groei, rose gekleurde fcolonie.
(10) Ei-albumine-medium (hellend, 27°C):
Slechte groei, witte colónie.
* Λ 5 (11) Aardappelschijf-medium (27 C) :
Matige groei, zwakoranje gekleurde colonie.
(12) Wortelschij f-medium (27°C):
Matige groei, zwakoranje gekleurde colonie.
C>. Fysiologische eigenschappen.
'10 . (1) Groèitemperatuur (op voedingsagarmedium, hellend): ; ; 20-42°C.
(2) Vervloeiing van gelatine: negatief.
(3) Hydrolyse van zetmeel: negatief.
I (4) Coagulatie van ontvette melk, peptonisatie: negatief.
il5_. (5) Lakmoesmelk:.geen. verandering; (6) Produktie van melanine-achtig pigment: negatief.
(7) Reduktie van nitraat: positief.
(8) Geen gas of zuurproduktie uit L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-fructose, saccharose, D-amnnitol, glyce-r 20 rol, lactose, D-galactose, D-mannose,. maltose, treha lose, zetmeel.
.(9) Katalaseproefs negatief.
(10) Produktie. van indool.: negatief.
(11) ; "Produktie van watersulfide: negatief.
25 D. Assimileerbaarheid voor, diverse koolstofbronnen.
(Pridham-Gottlieb -f ’Agarmedium, 30°C, 7. dagen) Lrarabi-nose (+), D-xylose' (+)., D-glucose (++),.. D-f ructose (++),· saccharose (++)., inositol. (+), L-rhamnose ' (-), raffinose (+), D-mannitol (+). (Hierbij betekent (++) matige groei, 30 (+) slechte groei, en (-) geen groei) .
. * * * · r
Nadat de beschreven stam gekweekt is op een glycerolmedium volgens Kelner-Morton in overeénistemming met de methode van Arai c.s. in Journal of General Applied Microbiology, 9, 119,(1963) en The Actinomycetales, The Jena 35 International Symposium on Taxonomy, 273 (1968), levert zij absorptiebanden in het infrarood spectrum die kenmerkend zijn voor het genus Nocardia, dat wil zeggen I: type C en E, II: type C, III: type C, IV: type D.
8100 110 « * :- .-5- : : ' ί *
Bij vergelijking van deze eigenschappen met Bergey*s Manual of Determinative Bacteriology, 7de editie, en Waksman’s The Actinomycetes, Band 2, blijkt de stam van het genus Nocardia te zijn.
5 Hierna wordt de speciale bereidingswijze van de uitvinding meer in detail beschreven.
In de eerste trap wordt een micro-organisme van het genus Nocardia, dat. een oxiderende werking voor een verbinding van formule 2 vertoont, gekweekt in een kweekmedium 10 dat een verbinding van formule 2 als koolstofbron bevat.
In deze formule stelt A' een hydroxyl-beschermende groep zoals een 2-tetrahydropyranyl-, benzyl-, methoxymethyl-of methoxyethoxymethylgroep voor, terwijl n een geheel getal van 1-5 is* Daarna wordt de verkregen verbinding van formule 15 3, waarin R een hydroxymethylgroep, formylgroep of carboxyl- groep voorstelt en A* en n dezelfde betekenis als in formule 2 hebben, uit het kweekmedium gewonnen. Tenslotte wordt de beschermende groep uit de verbinding van formule 3 verwijderd ter verkrijging van een verbinding van formule 4 waarin R 20 en h dezelfde betekenis als. hierboven hebben.
Aan het micro-organisme van het genus Nocardia worden geen speciale beperkingen gesteld, mits het een oxiderende werking op een verbinding van formule 2 heeft.
Een voorbeeld van dit micro-organisme wordt gevormd door de 25 stam BPM 1613, EERM-P no. 1609, zoals hierboven, genoemd.
Aangaande de kweekmethode kunnen nog de volgende details worden genoemd.
Naast de verbinding van formule 2 die als koolstofbron wordt ingebracht, kunnen de andere voedingsbronnen 30 op gebruikelijke wijze worden gekozen. Als stikstofbron kunnen nitraten, ammoniumzouten, ammoniak, en ureum dienen. Verder kunnen andere anorganische zouten zoals kaliumfosfaat, magnesiumsulfaat,. ijzer (III) sulfaat, mangaansulfaat, en andere organische voedingsbronnen zoals vitaminen, amino-35 zuren, gistextract/ maisweekwater, moutextract desgewenst in het medium worden Opgenomen. Het medium wordt bij voorkeur op een alkalische pH, bijvoorbeeld 7-10, ingesteld.
Het kweken geschiedt meestal bij 20-40°C, gedurende 3-5 8100110 : . $ * ·' .-\ . ,.
-6- dagen en onder aerobe omstandigheden, Bijvoorbeeld door beluchten en roeren.
Na beëindiging van het kweken wordt het kweek-medium met een organisch oplosmiddel geextraheerd ter win-5 ning van een verbinding van formule 3. Hiervoor kan ethyl-ethèr, benzeen, chloroform en dergelijke worden gebruikt.
De verbinding van formule 3 kan worden afgescheiden en gezuiverd op een kolom silicagel.
De onomgezette uitgangsstoffen kunnen door 10 de genoemde extractie, gevolgd door kolomchromatografie, in éen opbrengst van circa 80-90% worden teruggewonnen en daarna voor een volgende cyclus worden gebruikt.
! - Afhankelijke van de mate van oxidatie wordt een verbinding met een eindstandige hydroxymethylgroep, 15 formylgroep of earboxylgroep verkregen. Verder kan de configuratie;in het produkt worden gewijzigd door wijziging van de kweekomstandigheden,' de aard van de hydroxy1-beschermende groep en dergelijke.
De verwijdering van de hydroxyl-beschermende 20 groep uit de verbinding van formule 3 kan op gebruikelijke . wijze geschieden, afhankelijk van de aard van die groep.
Zo kunnen de tetrahydropyranolgrdep, methoxymethylgroep en metoxyethoxymethylgroep onder zure omstandigheden worden verwijderd, terwijl de benzylgroep onder reducerende ,25 omstandigheden kan worden afgesplitst.
Zoals gezegd hebben de verbindingen van formule 1, waarin A een hydroxylgroep is , een werking tegen zweren .
De resultaten van farmacologische proeven met deze ver-i bindingen worden hieronder weergegeven.
;;30 (1) Werking op zweren,
De remmende werking van enkele verbindingen van formule 1 op zweren van hét type "Cold-Restraint Stress Ulcer,r werd bepaald met de methode van Levine (Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med., Vol. 124, 1221 (1967)). Daarbij werden 35 vrouwelijke ratten uit de familie SD, met een gewicht van circa 170 gram, 8-10 weken oud, gebruikt. De beproefde verbindingen waren: . Verbinding A: 12-hydroxy-2,6,lO-trimethyl-2,6,10-dodeca- —“ffro o 1T o ——------------- il * · : -7- L—*= trieenzuur.
Verbinding Bs 2,6,10,l4-tetraméthyl-2,6,10,14-hexadecatetra-een-1,16-diol.
Verbinding Cs 16-hydro:qf-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,l4-5 hexadecatetraeenzuur.
Verbinding D: 20-hydroxy-2,6,10,14,l8-pentamethyl-2,6,10,14, 18-eicosapentaeenzuur.
De remmingspercentages, wat betreft het optreden van zweren, verkregen met deze verbindingen, zijn in tabel 10 A weergegeven.
' ' TABEL· A
j Verbinding Remmihgspercentage (%) A 74,6 B 70,8 15 C 79,2 D 49,5 (2) Giftigheid.
Elk van de verbindingen B en C werd oraal toege-20 diend aan een rat (familie SD, vrouwelijk, circa 200 gram) in een dosis van 5000 mg/kg. Er werd geen sterfte waargenomen.
.Uit deze proeven blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar zijn als middel tegen zweren* 25 Voor therapeutisch gebruik wordt de verbinding meestal oraal of pareriteraal toegediend in een dosis van 50-1000 mg/dag voor een volwassene. Geschikte toedieningsvormen zijn korrels, tabletten', capsules en' injectie-oplbssingen. Deze genees- -. middelen kunnen op gebruikelijke wijze met behulp van far-r30 maceu'tische dragers worden bereid.
Hier volgen eerst voorbeelden voor de bereiding van de uitgangsverbinding van formule 2.
1) Tetrahydropyranyl-ethér' (formule 2, waarin A* = tetrahydro-pyranyl).
35 In methyleenchloride werden 15 gram 3,7,11,15- tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen-l-ol en 1,5 gram p-tolueensulfonzuur opgelost, waarna onder roeren bij 0-5°C, 8,7 gram 2,3-dihydropyran in 30 minuten werd toegedruppeld.
81001 TO
* v * Λ - . ' ί . . .__-_ _____*_ __ ' _.
-β- U~' ' '
De verkregen oplossing werd nog 30 minuten bij 0~5°C doorgeroerd en daarna in een scheitrechter gewassen met een oplossing van natriumcarbonaat in water. Na het wassen werd de oplossing geconcentreerd en gezuiverd over een kolom silica-5 gel. Dit leverde 13 gram l-(2-tetrahydropyranyl)oxy-3,7,ll, 15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen (opbrengst 68%).
Andere tetrahydropyranylethers werden op dezelfde .
1 wijze bereid.
! 2) Berizylether (formule 2, waarin A* = benzyl).
10 Aan 100 ml benzylchloride werden 15 gram 3,7,11, : 15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen-l-ol· >ën .6,0 gram fijnverdeeld kaliumhydroxide toegevoegd waarna het verkregen : mengsel 2.uren onder terugvioeikoeling werd gekookt. Na : . : afkoeling werd 1 liter hexaan toegevoegd. De oplossing werd 15 . gewassen met water eri geconcentreerd. Het concentraat werd gezuiverd over een kolom silicagel en leverde 12 gram 1-benzyl— oxy-3,7,11,1.5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen (opbrengst 61%),
Andere benzylethers werden op dezelfde wijze 20 bereid*
De opbrengsteri en spectraalgegevens van de zo verkregen tetrahydropyranyl- eri benzylethers zijn in tabel B verzameld.
8100110 :...........
0 -9- r—i-r--1-^ ; { co ^ Γ
__i ^ CM ^ O ^ W
cn~ « * ' · H
ts U ' cJ * . ci Λ * Λ 4Λ 4Λ ά- ”* 00- 00-. CO® ,3 Jj .Η i-i r-lM 1-5 „ «.
^,-i ^o — ^
Mr? “in* -5
*« S - S
55 « S * Z,^ —'r-! £,4 ~U *. « TT t? σι co · 03 U co ΟΛ ΌΛ ~ «>Λ «Λ ^ w ,4 - rH -Γ- H ^ * -5 -E ^ O E 5 „3 *-,·<· g ^ „ » «-j > “V "S -5 -» s «".: «3 sr . S- S,*s cn^s* ice o' 3 „ ? w ' ¢4. w ^ T ___ oj ' g .'=-. _j-,4 - Mffi μ 55 °««n 53 voffi r4~~- ^ ~ H - -* ^ mt- όγ- - ffl i . -to Η -vo B **« * .T«~
~CO^ C-Jb ÏÜOU
| f Sfj sfj.. ' e5J g Ί *: A· 3¾ : s«» s^g . sa»
Κ <N \o o ~w co 55 oo m?S
n g £κ<ο cmwco. ri«n ««« tor-H
g_ö ,-t~tn in rt-m H'-m r^^tn *cj__;_--—--—---- —1 " 55 o — - . _ .
-t' dP
ot •^j .· · - g -2 est «> 00 ·“* 2? ï .1 "· - · . 'V " : ',«.S:. LZ .
g_&·,· Oja--:-----——--
:*' .QQQQQ
< C ^ « . m in 810011 0 -10- r * l—-’ η m ο ι-t cn ο id · ο .
on . -3· "si· ·μ·.
• · · '* «3· in in -»n — — ,** — K — pH VO % - £C 5-ί «VI M r-t J-l 00 r-f —' Λ '-'Λ Λ o .
ο - ο - η - η Β η Β · Β ^ · 04 · η οα -c «01« 04 ϊ — .
o? ? I Ο U ο ο cm νο οο η Q C3H 00 ι—I ιΗ Q » · « · Η · . —ι ιη . ι—} ιη ιη Λ -ι ι «ο - — - -Β -Β \1,. " —* ^ ^ Λ^,ιη Μ — m •I (0 Οϊ—. V) Mw w w W - ρ* Β - · ι (η a - -in - -in Κ - γ- Λ Η Β Bffi- BB"* voBv? Ι Ο - ia 04 ID CM · —’ CM - £_w(M ww|> —r- •M· t O' f
- <J> in <Ti · 00 in O ID H CM
ίο -M* r>· id inιΗ · in H
-H I · * · I—I · e Η -M· CD ‘ Η M* rv ·Μ· Γ-- s: m o - .
..h' * ^ - · ^ ^ % «*—<· ·» "* · 11-3 — — r- ---- ω — — ! pq β r- - m r» r- r- t"
Iffl 11 -: n 11 *« « ." rtj -i^ — B lo 't« Β Γ- B 04 ID - || ~0\ — --«—I - — — «O 1¾ λ-' Ό +> ·— O +> crv - - η - - Η - - in Β Β ιο Β Β νο Β Β . «Μ «Η · CM γΗ * CM Η r-Η Η Μ . dp ' * .
-+> · ιη· r-Ι · οο ' - 2. os VO 00 . , .ΧΡ .. β- · . · · . ..·>· .· .10) · · · . .
- · s ftH · · . ν; 2^0_---:——--;- -·.· 04 .
Β Β Β ο ο ο 1 I__I_ β cm η ντ 8100 1 1 0 45 9 » " ’ r ~~~~ -ïi- : ~ ~ - !
Thans "vólgen enkele voorbeelden van cTe bereiding van de gewenste produkten.
Voorbeeld I
Microbiologische oxidatie.
Op 50 ml van een voedingsmedium (pH 7,2) dat 5 1% van een uitgangsverbinding uit de voorgaande voorbeelden en verder 0,25% NH4.N03, 0,15% KH2P04, 0,15% Na2HP04, 0,05% MgS04.7H20, 0,001% FeS04.7H20, 0,001% CaCl2.2H20 en 0,002% gistextract bevatte, werd door enting in een voluraeverhou-ding van 8% een kweekoplossing van het microorganisme BEM-10 1613, FEBM-P no. 1609 aangebracht. Dit microorganisme was 2 dagen bij 30°C in het kweekmedium gekweekt, waarbij het kweekmedium dezelfde samenstelling als het eerstgenoemde . had, met als verschil dat 1% van de uitgangsverbinding was vervangen' door 0,5% n-paraffine.' Het geënte medium werd 15 5 dagen bij 30°C onder-schudden gekweekt in schouderkolVen van 500 ml. Na het kweken werd het medium aangezuurd met zwavelzuur tot pH - 2 en geextraheerd met diethylether. Na verdamping van hét oplosmiddel uit het extract werd het residu gezuiverd over een kolom silicagel. De ontwikkeling ge-20 schiedde met hexaan en diethylether.
.De zó verkregen produkten zijn verzameld in tabel C, met daarbij gegeven over de fysische 'toestand, op- brengst, massaspectrum en NMR-spectrüm. Blijkens dunne laag-chromatografie op silicagel bleken de verkregen oxidatie-25 produkten mengsels van alcoholen, aldehyden en carbonzuren te zijn. In tabel C zijn alleen de hoofdprodukten genoemd.
De gegeven van hét NMR-spectrum voor de carbonzuren zijn gemeten aan methylesters daarvan.
810014 0 - ' -12- .
_ ι— - _ % *»
u va p* ^ * o sc ό s* 5 Q
* n _ ri II COHSiB CM ο τι* ω Ο» TP CO TP
CO Λ ΤΓ .1¾ S$H · r- ·*- . m> « · · - . »5 « CM*· · ID · ΙΟ ™ T? «-JS3 l ” r-5 1 Τ' 1-1 O «-ICO ,1.¾
ίπ «. u) .μ in m o Ct TP** n » n A
*wg o, » m n co A - · ^ * r· 03 _ Λ 3 . Λ ^ ^ r* τρ ι^· “· ojin^r-is cn-^in h ^ w ? Ji w * JL *^5 VD vH ? S . Ό *3 *0 £J.
' k , 00 k *> * N » ·> r-l » PI * PJ * sbtptp^ a ^ ^ SC·*· S · * rp
n · ui o η · P οι io n +j cn η ρ « <N
*— *> ο η *ί*ι Λ M τ*' w. .
OBJ a W o ·* * K · Ο λ S3 CM *-* S3 33 ^ r*^«*n id-*»K m tp vq k h to S3 h io - . Λ *-» * ·ΚΗ —' · οι — · ID ~ * r-i Γ"* «•HCO'-' -HH i-lr-» *-' tn η in Li *** CO <** V Γ*· w Γ- CO wi ^ *nb r*5 » N Ό® * n *· n 10 * 07 ^ ^ ο H * — m · o in · · ~
. «SÏ . a*ï * Η κ*ί · -ι * K t? in k tp m HS
£ Si43 .3msw,,n ^ ^k* £« ^ ' Ό in ^ S3 "in" 53 00^ 01 otOH oS mm H- ολο ον Λ a ω en λ Λ en Λ • «ι , W »(0*- .οΛΓ'Ό' *· · * ^ ' en _j * S3· rl rl II S3 * " Η Η * * rH ι—I » *· ZE η * «w· ι m r- tn tpco ι » b ό n a i S3 33 i 33 S3 O' ® o S3 cd --- n o *· S3 — oiin^oii-HO-nrH'—'Oi . ^*τρ · ·. · n ^ H * **'n^*^*-'n<-.ww PZ c ic> co Λ cn · οι w +i η λ · in · w in 53 S H Sa H lO S3 Γ-Ι CM O H Ol Ol VQ ^ r- ïr n » , « * *0 * · ΤΓ Π * Η Ό * rt ffl · **> A r-l «-* Λ ^ a IOK >-l ^ ° r-. S3 · · r-* S3 · · r-ι _ “ * ii c ο» id M rt ·η in >ι n in ο μ o) m o jp m Q) CM I) *.CM|i ai—'TP'-’-r** fl)*— H dj w r-i ~ OS ^ u > b «in b -P —* n — -p * +i ** ; m to S3* 0] TP » CM JXJ * *» 01 ^P n-% *. 01 M* ·—* ** S3 τρ r-.
:5 ο - μ· » Sco^-i^Stpmoco^—·β® ïc£.ii η
. 4J “ ι +1 ·. η · ^ ί Λ "At" . Λ tv. *_* in A
v-4 CM O* rl rl lO 00 ijHi-4 Π «”! r4 Π 03 s«, .on* >, - η n * >i *6 >i ~ *n in ° “
«. ni 00· · S3 A » S3 * O * S3 A **-33 A - S3 CO n K
5λΗ · io rl p— η. λ · n cm 4J — i-f ^ +* -—* ·—* — * Γ* fl) OJ sr I w <U 0) *r Γ*. r-| ' <0 01 w -P 0 W * P *“l '* S ο «ΙΟ E *rtbó-N Ê *N *ε ... Dl S3n TPSJTP m K n tN5H-S5v05-aSui5C^^4r^ O - TSjn. ,ττ . in « * *n !Ü.n I wwtf) ^*-*to*—^-'npr4'—in'—'-'TP'^'-'^TP'-«-4'-'in i4 O . _____________:---
W . Ö ~W
< ^CM ffl+ CD CM ΛΟ O TT CM 5S
^ K «ö.S co tn to . en o 'fl 0 s CM CM en en ^ ^ ^ I____;________ B :--:-- K II l·· -p &> KJ_O *0 0J- *-> <U' 0 1 c &l , *H o -H d) CO CM <U V> rn VD φ 00 • CM · IÖ ö. · iH o r-t CM . *rl' C*7 U) » ' *H · '*A * *H * - hj *P Φ" O · O · rl * *H , Tp -j--l 07 'rl eM r-{ 2
ö tó-M-i r: 00 , H ,Ol. ^ . «H· H „o H- o w o H
- 84--1,- ' : ° - « *· ° _ · : ··:·_:__:____ a —:-—:-;-——
-tri -- | I
en c) t . | u f ! O - Γ • K II ' f · CJ . | O O» O . .' o §.— u V Pi O , O . Q w S S o “
ι o {t* Q O ' O O O
,' · p{ - § o -ÜJ K K w K
* Q Q Q Q
Ö H cm en ^ 8100 110 * -¾. -» -13- 1—·' “ΐ Γ „ 03 «η __ “ϊΐίί _ι - - ' »β Γ- Ό r- J 5 cm -β -jj on π ^ π & ~ .00 Ο *>3 Ο -Ο .ΐ -I Η W S Η W “ Η W j m <? A 0J ^ Ci * ^ . » an a k Ώ "ra h m mos ®°® g^S s,-f ,°.t ..·ώ C- cJ I k 'f m W ~ - O 03 >- h) cn ς; «2 ‘ JS ” ^ $
Sb^ e.r. .W~~53 «” «2 !„ H»*S.£--S " $ " - Λ Λ K i-l K «Ηη^ςΠη^Λ «"λ- ς- ^4,Γ;ΒΛ2;ΙβΛ2 S-M » II a 5 lil Π n -Μ·πΐΓ-- ιαΓ-- —* · - »Η< ‘PiM^r ••(ηη'ί η .ComKn-PS - ·= ~ * o? . * +j μ- tn ra **“ ®* ^
ë dHio-io^- «h ^ KHÏÏ^5r1S
ü n^^friHÓflSomiOHin.vDHin^ .o - « · w. - ctT ^ ^ïm^«W O~ - °~ ~ -w. ΛκβΡ*μ ^-77^. m £ ^ r^ . ^ί2>ωΛ^ ®« ‘ · «Ν-Ί S?Kh P$ 8 K . - WO 41} .....2 bm “ . KHH BMOtNr HOM ?, z Se-<-S« . 001-- ®α|-^ «oi'-^
._lf4tnIg'^'^ HrifflrlHHPI 1-* i-4 rj .' >, "ftfllN ‘> ^ ^ >i 10 J >, ^ . E
Hf' · β η”^Η«Λ ®·ο g °> w i 01 - > ' m KW “ K ®κΡ?|Ε?0 φ,.' v-* ___ ——— — - -rö---" ^ ' mÏ o vo cv O ra ►3 * «es' « M 2! -d Π H a=· in m ra * "βία _______— ' ë •o » ^ q öi .«Λ Ο ρ» (U vo q n ü) cm o co - +>. Φ -l4 I - ,,τί O ^ C*ï t4 m iH · · - W 44 ·’ . H » : «H * H . rj -"i· H ra
.O Λ Ö _*. O ,-ι Q tn O H O H
- 0.0.· " E* O - - - "
I O I 1 I
: O cm O O O
'* pi O W O O O
o o o o o
w w W W K
7 777
^ w w W
0 U o
1 I I
£ m Cl ra "S* 8100 110 -.14-
Voorbeeld II
Verwijdering van beschermende groepen.
a) Tetrahydropyranylethers.
Aan 6 ml pyridine werd 2,35 g p-tolueensulfon-. zuur toegevoegd waarna het mengsel 20 minuten bij kamer-i 5 temperatuur werd doorgeroerd. Na verdamping van het oplos-; middel werd het residu met aceton gewassen en in water opgelost (3,15. mg/ml). Aan 100 mg van het in voorbeeld I ver-i kregen 20-(2-tetrahydropyranyl)-oxy-2,6,lÖ,l4,18-pentamethyl-1 .2,6,10,14,18-eicosapentaeenzuur werd 4 ml van deze waterige i 10' oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 3 uren bij 55°C door-geroerd. Ha afkoeling werd het mengsel geextraheerd met 50 ml i diethylethér en werd hét extract ingedampt. Dit leverde i 82 mg 20-hydroxy-2,6,10,14,l8-pentamethyl-2,6,10,14,18-eico-; sapentaeénzuur..
15. Andere tetrahydropyranylethers die volgens voor beeld I waren verkregen, werden op dezelfde wijze van hun beschermende groepen ontdaan.
b) Benzylether.
Aan 150 ml ethylamine 'werd bij -78°C in een stik-20 stof stroom 1,7 g lithiumdraad (met 1% natrium) in stukjes • toegevoegd. De temperatuur mocht langzaam rijzen tot -20°C ί ten einde hét toegevoegd lithiummetaal volledig daarin te doen
• oplossen. Vervolgens werd de oplossing opnieuw tot -78°C
. · afgekoeld.
25 In 50 ml tetrahydrofuran werd 5 g van het in ; voorbeeld Ί. verkregen 16-benzyloxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6, • 10,14-hexadecatetraeéhzuur opgelost. Deze'oplossing werd in !. 30 minuten aan de.'gemaakte 'litfiiumoplossing toegedruppeld.
Het mengsel' werd 30 minuten doorgeroerd waarna 1,3-butadieen-30 werd ingebracht totdat de blauwe kleur van het mengsel vervaagde. Aan.de verkregen gele oplossing werd methanol toe-: gevoegd totdat de gele kleur vervaagde. Daarna mocht de oplossing in temperatuur stijgen tot kamertemperatuur. Het verkregen vaste produkt werd afgefiltreerd en daarna in 35 vrater opgelost. De waterige oplossing werd zwakzuur gemaakt met een 1 N-zoutzuur onder koeling met ijs, en daarna geextraheerd met hexaan. Het extract werd achtereenvolgens met 8100110 -15- L— water en een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen en daarna op magnesiumsulfaat gedroogd. Het gedroogde extract werd geconcentreerd en gezuiverd over een kolom silicagel.
Dit leverde 3,3 g 16-hydroxy-2,6,10,l4-tetramethyl-2,6',10,14-5 hexadecatetraeenzuur.
Andere volgens voorbeeld I verkregen benzylethers werden op dezelfde wijze van hun beschermende groepen ontdaan.
: De zo verkregen verbindingen zijn in tabel D
10 verzameld, met daarbij gegevens over de fysische toestand, ; , opbrengst, massaspèctrum en NMR-spectrünu Een sterretje in _ de kolom voor opbrengst wijst het verwijderen van de beschermende groep uit een benzylether, terwijl de niet-ge-. markeerde opbrengsten' gelden voor het verwijderen van een 15 beschermende groep uit een tetrahydropyranylether.
810 0 1 t-fl-··. - — β * . · ’ * >ν_- .
r r ... -16- Γ—1 · Ι~~Γ—Τ—Γ^~]—Ί—- π ρ 1«. VD ιη »3· «λ ·-* ·"* II (I Μ* γΗ «-Ί - . ιΗ - Η * ° A A 1-1«. · . — . — · ^ Τ' ^ ^ · & . ** ^ I» <spm *9· y « « CM Λ A '•A —
irt «rt — - * k * - ö I
„ Λ ·»-» - . «—» - 4“* 3 * ®
* - _ O » kb as w OK
a: os tnoo cm cm vow cm cm '
v CM CM S · * *H — rM — - W
' —, ___ — ia ja —- w k _ cm CM VO Ο M OO. - CO — o o - — O r— 2 ® w ^“vo m r- '-*·» . *·» ω " vo .5 .
* - ·* « ? A ^ 7 . 7 - . °i g - « ; « K « 33 ο <o o —* I" *n 03 r"' -«S O' cn r- m r- · *^ g — g — · +j - · it · u - ·-* J* o -o rt - s_ H” g~ -. at: 5 ° S'". „3 S a ~ u - 4i' S £ «4. - Λ -r- -cn w- - m « % · w « « « cm * .
O - O - - CM »n S3 -33 -33 »033 S3 o 3 in — co «— 33^ Μ" CN 33 *-) 33 ·-) *o cm JO iH ,- T Γ*- . VO « VO CO · · — Π'-' CO'»'. * — ‘J*' n, „ <n £ - « . γ 0 w 0 7 O co cm vo cm L· uj ^ - oi ·<? n ^ co -m* p-O* CO'S· t-'y o - σν - co —. cn « cd · co · to · · · * · *-« . _p ·Α . vo- · in · tn · m h w h in
CO CM 1-1 Η II Η H f-i H
«ο « - Pj . - - - « - « - - y ^ H H. tt U ^ U ^ Jj ® ij Wn O m — m — o» +J oi A oj A W A ® A ^ Λ ^ Λ — \Q — ift —.— ««' «« — — — — K JJ 3 ' «.' aj ο 33 Ο· K 33 —' 33 33 33S S3 35. K - £2. S £ 2 „co m - ίο · ft S vo vo cm co cm co to g,S 21 2· 2. ; ^ vo. - O » ------ -at to •Mr - m- oicM i^o r-o p*o ο o voo OS 03 Λ I> —. VO rl — Ό Η Ό H O r-ί 4-. VOH * ·"*'t' '-; s . r- . p> . .a · · . . vo · · vo · · * Ψ H * •vfl i H 4 ^ A * 10 - 'H 10 H 10 A H in ^ η «η »n ^. *m g ϊ'ί·ϊί "f“ "I Tf" J “f .· g e ii ii «"“S β” b‘”b' b”s b”· 2 52 .
tt' ·+* coh η h co-· vo - vo - i-ι cn - <-i cn - ^ r· rj ^ cm Li d —. C. w ^ vo — ό —> *o — — >ö — — >o — «o — w «α
Jr* - · Üm. Λ. r— π . m — — o — o — in o — vo cm — h — vo H —
vO co VO co vo 33 *- vo 33 VO33 C0 Ό 33 CO Ό ffi vo 33 CO vO K
' * · . . » . . CM M * CM · CM · · CM * · CM * CM · CM
W ,-) in ^in H—A Η— H —VO .-« — VO -I — r4 — Ort'*'
CO Q
W II -; -- -— ---------- U—Ό OS ' *<Μ ® cm vo o “ 2 ÏS 2 ffi BI + 00 vo in o CM » !2 3 W -id S r-i w «- rco- co co cn ^ ^ . ' ' O* S —’ - .
Oi S3 - -:------------ .- Ό -- - ο ; w · 5 ^ — .
. ηΓ* v <ö .fill- <1>, ο, Φ. m fl) vor- -φ'νο ® ι-.·ιη· ® o cm Φ r- φ 00 u >- O—O '> *i S. --. -rfS Ij me -joe joi j ® "j ®* i· φα: ο ο ο * vo ο * ο o o o . w o a AO ‘ ._____
I I I
I |- ύ I I o I u
Ü I Ü CM o a CM U CM
« O u O «· o o K OO
°£ 2 2 2 2 2 2 2 35 O K K K K W ww g ,_i cm to co "3* *ςτ »η 10 | 8100 11 0 r -3.7- U—-
Voorbeeld III (Capsules) 16-hydroxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraeenzuur 5 g
Microcrystallijne cellulose 00· g 5 Maïszetmeel 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 8 g
De 'genoemde componenten werden met elkaar vermengd en gegranuleerd, waarna harde gelatinecapsules daarmee 10 werden gevuld. Eên capsule bevatte 10 mg van het hoofdbestanddeel.
8 tOO110

Claims (12)

1. Verbinding van formule 1, waarin n een geheel getal van 1-5 is# R een hydroxymethylgroep, formylgroep of carboxylgroep voorstelt en A een waterstofatoom of hydroxy1-beschermende rest voorstelt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, ; dat A een waterstofatoom voorstelt.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, : dat zij bestaat uit 8-hydroxy-'2,6-dimethyl-2,6-oötadieénzuur, 8-hydroxy-2,6-dimethyl-2,6-octadieen-l-al, 12-hydroxy-2,6,10-10; trimethyl-2,6,10-dodecatrieenzuur, 2,6,10,14-tetramethyl-: 2,6,l0,14-hexadecatetraeen-l,16-diol, 16-hydroxy-2,6,10,l4- tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeenzuur, 20-hydroxy-2,6, ; _ f 10,14,18-pentamethyl-2,6,10,ï4,ie-eicosapentaeenzuur, 24- ; hydroxy-2,6rlQ,14,18,22-hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetra-15 cösahexaeenzüur, of 2,6,10,14,18,22-hexamethyl-2,6,10,14,l8- tetracosahexaeen-1,24-diol.
4, Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A een benzylgroep of 2-tetrahydropyranylgroep Voorstelt. i ·
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat zij bestaat uit 8-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2,6- r dimethyl-2,6-octadieenzuur, 12-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2,6, ; 10-trimethyl-2,6,10-dodecatrieenzuur, 12-benzyloxy-2,6,10- ,! trimethy1-2,6,1O-dodecatrieenzuur, 16-(2-tetrahydropyranyl) 25 oxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeenzuur, '16-benzyloxy-2,6,10,14-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-* · eenzuur, 20-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2,6,10,14,18-penta- - mèthy1-2,6,10,14,18-eicosapentaeenzuur, 20-benzyloxy-2,6,10, ,14,18-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaeenzuur, of 24-30 (2-tetrahydropyranyl)oxy-2,6,10,14,18,22-hexamethyl-2,6,10, 14-, 18,22-tetracosahexaeenzuur.
6. Werkwijze voor het bereiden van acyclische terpenoiden, met het kenmerk, dat verbindingen van formule l op een voor analoge verbindingen bekende wijze worden bereid.
7. Werkwijze voor het bereiden· van een verbinding van formule 4, waarin n een geheel getal van 1-5 is terwijl R een hydroxymethylgroep, formylgroep of carboxylgroep voor- B t 0 0 11 0 -19- stelt, met het kenmerk, dat men in een kweekmedium, dat een verbinding van formule 2 als koolstofbron bevat, in welke formule A* een hydroxy 1-beschermende groep zoals eèn 2-tetra-hydropyranylgroep, benzylgroep, methoxymethylgroep of methoxy-5 ethoxymethylgroep voorstelt, waarin n een geheel getal van 1-5 is, een micro-organisme van het genus Nocardia kweekt, dat een oxiderende werking op een verbinding van formule 2 kan uitoefenen, waarna men de daarbij verkregen verbinding van formule 3 uit 10 het kweekmedium wint en de beschermende groep A' uit de verbinding verwijdert ter verkrijging van een verbinding van : formule 4.
8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding van formule 3, waarin n een geheel getal van 1-5 is, .
15 A* een hydroxy1-beschermeride groep zoals een 2-tetrahydro-pyranyl, benzyl, methöxymethyl, of methoxyethoxymethylgroep voorstelt en R een hydroxymethylgroep, formylgroep of car-boxylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men in een kweekmedium, dat een' verbinding van formule 2 als koolstofbron 20 bevat, een micro-organisme 'van het genus Nocardia kweekt dat een oxiderende werking op.een verbinding van formule 2 kan uitoefenen, waarna men' de 'daarbij verkregen verbinding van formule 3 uit het kweeJónedium wint. t 9« Geneesmiddel tegen zweren', met het kenmerk, 25 dat het een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding ' van formule 4 bevat.
10. Geneesmiddel volgens conclusie 9, waarin R een carboxylgroep of een hydroxymethylgroep voorstelt.
11. Werkwijze voor het' bereiden' van een farma-30 ceutisch preparaat met" werking tegen' zweren, met het kenmerk, dat men een verbinding van formule '4 in een voor therapeutische toepassing geschikt toedieningsvorm brengt.
12. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een carboxylgroep is als A een hydroxyl-be- 35 schermende groep voorstelt. 8100110 f V- -- CH, * CH- I I i R-C=CH-CH--{CH--C=CH-CH_}· 0-A “ 2 2 2 n Reaktieschema • Bromering / . . 80 w-» Br H 'CAs^.SOjR1 - . ...·'. tv· so2r1 ' •-K ': . . ' ·. : . . Reduktieve ontzwaveling HxA1 /Λ 0_γ —— Verwijdering beschermende groepen^ H OH CH- CH- . I 3 I 3 \ CH3-C=CH-CH2-(CH2-'C=CH-CH2>nO-A 2 fr f 3 >- R-C=CH-CH2-iCH2-C=CH-CH2)-nO-A 3 CH CH, I 3 I 3 R-C=CH-CH--ÉCH-r-C=CH-CH-f OH ' 4 2 2 2 n — 8100110
NL8100110A 1980-01-12 1981-01-12 Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren. NL8100110A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP239580A JPS56113718A (en) 1980-01-12 1980-01-12 Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JP239580 1980-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8100110A true NL8100110A (nl) 1981-08-03

Family

ID=11528044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8100110A NL8100110A (nl) 1980-01-12 1981-01-12 Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren.

Country Status (11)

Country Link
US (4) US4338251A (nl)
JP (1) JPS56113718A (nl)
BE (1) BE887008A (nl)
CH (2) CH651005A5 (nl)
DE (1) DE3100613A1 (nl)
FR (1) FR2473519A1 (nl)
GB (2) GB2068370B (nl)
IT (1) IT1135005B (nl)
NL (1) NL8100110A (nl)
PH (1) PH16354A (nl)
SE (1) SE446974B (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468458A (en) * 1980-01-12 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JPS5854796B2 (ja) * 1980-05-19 1983-12-06 工業技術院長 ポリプレニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US4564477A (en) * 1982-02-19 1986-01-14 Kuraray Co., Ltd. Polyprenyl compounds and method of producing the same
JPS59101448A (ja) * 1982-11-30 1984-06-12 Eisai Co Ltd ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
JPS59203593A (ja) * 1983-05-02 1984-11-17 三洋電機株式会社 洗濯機
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
DK435087A (da) * 1986-09-10 1988-03-11 Hoffmann La Roche Isoprenderivater
JPH03170448A (ja) * 1989-11-29 1991-07-24 Mitsubishi Kasei Corp 鎖状テルペン系化合物
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
EP0456287A1 (en) * 1990-04-10 1991-11-13 Duphar International Research B.V New sulfonyl compound and use of said compound in the process of producing vitamin A or its esters
TW338042B (en) * 1995-10-31 1998-08-11 Clary Kk Process for producing all trans-form polyprenols
US6420435B1 (en) 1999-11-01 2002-07-16 Joe S. Wilkins, Jr. Method for treating gastrointestinal disorders
US7041706B2 (en) 2002-04-19 2006-05-09 Wilkins Jr Joe S Method for treating crohn's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
JPS607617B2 (ja) * 1977-02-23 1985-02-26 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコール誘導体およびその製造法
JPS5476513A (en) * 1977-11-22 1979-06-19 Eisai Co Ltd Polyprenyl alcohol ester and hypotensives containing it
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
JPS582206B2 (ja) * 1977-08-11 1983-01-14 武田薬品工業株式会社 炭素−炭素結合方法
JPS5470430A (en) * 1977-11-16 1979-06-06 Eisai Co Ltd Remedy for bradyacusia and tinnitus
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it

Also Published As

Publication number Publication date
CH651005A5 (fr) 1985-08-30
GB2135990A (en) 1984-09-12
GB2068370B (en) 1984-09-26
GB2068370A (en) 1981-08-12
US4435423A (en) 1984-03-06
JPS56113718A (en) 1981-09-07
US4386227A (en) 1983-05-31
SE446974B (sv) 1986-10-20
PH16354A (en) 1983-09-05
IT8119095A0 (it) 1981-01-12
SE8100134L (sv) 1981-07-13
CH647490A5 (fr) 1985-01-31
GB8320690D0 (en) 1983-09-01
US4454330A (en) 1984-06-12
FR2473519B1 (nl) 1983-11-18
FR2473519A1 (fr) 1981-07-17
DE3100613A1 (de) 1981-11-19
IT1135005B (it) 1986-08-20
GB2135990B (en) 1985-03-13
US4338251A (en) 1982-07-06
JPS578093B2 (nl) 1982-02-15
BE887008A (fr) 1981-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Steyn Ochratoxin and other dihydroisocoumarins
NL8100110A (nl) Bifunktionele terpenoiden met werking tegen zweren.
JP4095772B2 (ja) 新規生理活性物質スルフォスチン、その製造法及びその用途
US4576961A (en) Antibiotic heterocyclic oxygen compounds and use
US4568675A (en) Phenazine ACE inhibitor produced from streptomyces species
DK170029B1 (da) Benanomicinforbindelser og salte og estere deraf, fremgangsmåder til fremstilling deraf, antifungale midler med indhold deraf samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater
US4990448A (en) Bu-4061T
GOETZ et al. L-155, 175: a new antiparasitic macrolide fermentation, isolation and structure
US5071957A (en) Antibiotic BU-4061T
US4414226A (en) 1,4-Naphtoquinone derivatives and their use in treating coccidiosis
US4468458A (en) Two-functional-group-containing terpenoids, processes for the preparation of the same, and anti-ulcer agents containing the same
GB1563432A (en) Antitumor anthracycline glycosides
FR2569697A1 (fr) Produits derives de la mitomycine et leur application au traitement de maladies neoplasiques
EP0317292B1 (en) New antibiotics of the mureidomycin group, their preparation, and their therapeutic use
CA1110235A (en) Streptovaricin c derivatives
JPH0570448A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US4868204A (en) Mycalamide compounds, compositions thereof and methods of preparation and use
EP0253413A2 (en) New antibiotics called &#34;mureidomycins A, B, C and D&#34; A process for their preparation and their therapeutic use
US4456558A (en) Polyprenyl ketone derivatives
JPS5840475B2 (ja) 新生理活性物質ｍｌ−２３６ａおよびその製造法
FR2492386A1 (fr) Nouveaux composes tetracycliques, leur preparation et les preparations pharmaceutiques les contenant
JPH06211615A (ja) Ｂｕ−４８０３ｔ抗生物質
US3532714A (en) Antifungal agents
JP2599599B2 (ja) 生理活性物質ｆａ−４２８３，その誘導体および製造法
JPS5810370B2 (ja) 二官能性テルペノイド

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed