JPH06211615A - Ｂｕ−４８０３ｔ抗生物質 - Google Patents

Ｂｕ−４８０３ｔ抗生物質

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JPH06211615A
JPH06211615A JP5235265A JP23526593A JPH06211615A JP H06211615 A JPH06211615 A JP H06211615A JP 5235265 A JP5235265 A JP 5235265A JP 23526593 A JP23526593 A JP 23526593A JP H06211615 A JPH06211615 A JP H06211615A
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JP
Japan
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methanol
meoh
antibiotic
cdcl
nmr
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JP5235265A
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Maki Nishio
真樹 西尾
Yoshimi Nihei
由美 仁瓶
Kiyoshi Suzuki
喜義 鈴木
Minoru Hanada
實 花田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/04—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 受託番号ATCC 55327としてアメリカンタイプ
カルチュアコレクションに寄託されているミクロビスポ
ラＡＡ９９６６株の発酵により産生されたＢU-４８０３
T A1、A2及びＢ並びにそれから各々調製されたC1、C2及
びＤと称する抗生物質。 【効果】 これらの抗生物質は、抗菌及び抗癌剤として
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗癌性化合物、
その発酵過程による生産及び産生微生物ミクロビスポラ
(Microbispora)ＡＡ９９６６株に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本発明
は、以下に示される物理化学的性質を有するＢU-４８０
３T A1、A2、Ｂ、C1、C2及びＤと本明細書において称す
る新規な抗生物質化合物を提供する。これらの化合物
は、抗癌剤として有効であり、更に、ＢU-４８０３T
A1、A2及びＢは、グラム陽性菌に対して活性である。本
発明のもう１つの態様は、ＢU-４８０３T A1、A2及びＢ
の生産方法であって、ミクロビスポラ種の抗生物質産生
株を好気的条件下で同化しうる炭素源及び窒素源を含む
水性培地中で培養し、培養ブイヨンから該抗生物質を回
収することを含む方法を提供する。本発明のもう１つの
態様は、ATCC 55327の同定特徴を有するミクロビスポラ
種のＢU-４８０３Ｔ産生株ＡＡ９９６６の生物学的に純
粋な培養を提供する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】抗生物質ＢU-４８０３T
A1、A2、Ｂ、C1、C2及びＤの物理化学的性質は下記に示
される。これらの化合物の旋光度は、５８９nmで強いＵ
Ｖ吸収があるために測定されなかった。融点は、ヤナコ
ミクロ融点測定装置を用いて測定し、補正していない。
ＵＶ及びＩＲスペクトルは、各々ジャスコ UVIDEC-610C
分光計及びジャスコIR-810分光計で記録されている。1H
及び13C ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＣＤＣl3
を用いたジェオール JMN-GX 400 分光計で記録する。Ｆ
ＡＢ−ＭＳは、基質として3-ニトロベンジルアルコール
を用いたジェオール JMS-AX505H分光計を用いて行われ
ている。元素分析は、パーキン−エルマー240Cエレメン
タルアナライザーで測定されている。ＨＰＬＣは、コス
モシル 5C18 ARカラム（4.６mm内径 x１５０mm、ナカラ
イテスク社）；流速1.２ml／分の移動相としてＣH3ＣN-
H2Ｏ（４３：５７）；及び検出手段として２５４nmのＵ
Ｖ吸収を用いている。ＴＬＣは、溶媒系としてＭeOＨ−
H2Ｏ（８7.５：１2.５）を用いたＲＰ-18 Ｆ 254sプレー
ト(Merck,Art 15423) で求められている。
【０００４】ＢU-４８０３T A1 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) : メタノール中：244(222),278(267),433(92),509(58) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(277),281(29
1),433(78),510(65) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 236(217),278(29
2),437(119),613(51),648(50) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1620,1455,1
405,1120,1055(図１に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1764 (M+H+Na)+ 負： 1741 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.２０%; Ｈ 6.７０%; Ｎ ＜0.３
% ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１0.４ ＴＬＣ Ｒf ：0.４９
【０００５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.79(3H,t),0.
87(3H,t),0.95(3H,d),1.00(1H,m),1.04(3H,d),1.10(1H,
m),1.15(3H,d),1.29(3H,d),1.30(1H,m),1.33(3H,d),1.3
4(2H,m),1.35(3H,d),1.41-1.94(13H),1.93(1H,dd),1.94
(1H),1.97(1H,dd),2.04(1H,dt),2.22(1H,dt),2.24-2.38
(2H),2.24(3H,s),2.38(3H,s),2.39(1H,dd),2.43(1H,d
d),2.44(1H),2.47(1H,d),2.64(1H,d),2.69(1H,qui),3.0
3(1H,dd),3.12(1H,dt),3.16(1H,dt),3.24-3.33(2H,dt),
3.34(1H,d),3.49(1H),3.50-3.60(2H,dt),3.64(1H,dt),
3.68(1H,dd),3.72(1H),3.73-3.76(2H),3.74(1H),3.76(1
H),3.79-3.82(1H),3.87(3H,s),3.91(1H,s),3.95(3H,s),
3.97(3H,s),3.98(1H),4.01(2H,dd),4.06-4.13(2H),4.16
(2H,dd),4.21(1H),4.27(1H,dd),4.36(1H),4.48(1H,dd),
4.52(1H,dd),4.62(1H,dd),4.66(1H,s),4.68(1H,s),4.94
(1H,d),5.09(1H,d),5.35(1H,d),5.43(1H,d),5.83(1H,
s),7.38(1H,s),9.69(1H,s),12.21(1H,s),13.95(1H,s),1
4.96(1H,s)（図７に図示）。
【０００６】ＢU-４８０３T A2 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：240(261),279(276),432(86),510(68) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(275),280(28
8),432(76),509(70) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 235(214),278(27
9),436(113),615(54),647(54) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1620,1455,1
405,1120,1055(図２に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1705 (M+Na)+ 負： 1683 (M+2H-H)- ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１1.１ ＴＬＣ Ｒf ：0.４３
【０００７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.78(3H,t),0.
87(3H,t),0.95(3H,d),0.99(1H,m),1.05(1H,m),1.14(3H,
d),1.25-1.34(5H),1.29(3H,d),1.30(3H,d),1.31(3H,d),
1.44-2.07(15H),1.93(1H),1.98(1H),2.00(1H),2.23(2
H),2.24(3H,s),2.26(1H),2.39(1H,dd),2.43(1H,dd),2.4
4(1H),2.47(1H),2.63(1H,d),2.69(1H,qui),3.03(1H,d
d),3.12(1H,dt),3.16(1H,dt),3.20-3.30(3H),3.36(1H,
d),3.49(1H),3.47-3.55(2H),3.68(1H,dd),3.72(1H),3.7
4-3.76(2H),3.80(1H),3.79-3.82(1H),3.87(3H,s),3.91
(1H,s),3.93(1H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),3.99(1H),
4.02(1H),4.02(1H),4.06-4.10(1H),4.13-4.17(2H),4.21
(1H),4.27(1H),4.35(1H),4.42(1H),4.49(1H,dd),4.52(1
H,d),4.66(1H),4.82(1H),4.93(1H,d),5.34(1H,d),5.43
(1H,d),5.83(1H,s),7.38(1H,s),9.69(1H,s),12.20(1H,
s),13.94(1H,s),14.96(1H,s)（図８に図示）。
【０００８】ＢU-４８０３T Ｂ 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：240(239),278(254),432(80),511(62) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(260),281(27
1),431(71),510(67) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 235(211),278(27
2),436(111),614(51),647(51) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1705,1620,1460,1
405,1125,1060(図３に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1749 (M+2H+Na)+ 負： 1725 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.４５%; Ｈ 6.４８%; Ｎ ＜0.３
% ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１8.０ ＴＬＣ Ｒf ：0.３９
【０００９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.77(3H,t),0.
85(3H,t),0.92(3H,d),0.93(3H,d),0.97(1H,m),1.06(1H,
dt),1.12(3H,d),1.27(3H,d),1.30(1H),1.31(3H,d),1.31
(3H,d),1.32(2H),1.45-1.66(2H),1.48(2H),1.62(2H),1.
62-1.96(4H),1.66(2H),1.88(1H,dt),1.92(1H,dd),1.93
(1H,dd),1.98(2H,m),1.98(1H,s),2.18(2H),2.20(2H),2.
22(3H,s),2.23(3H,s),2.38(1H,dd),2.41(1H,dd),2.49(1
H),2.52(1H),2.63(1H,d),2.67(1H,qui),3.02(1H,dd),3.
10(1H,dd),3.13(1H,dd),3.24(2H,dt),3.37(1H,d),3.47-
3.56(2H),3.54(1H,s),3.55(1H,s),3.66(1H,m),3.73(1H,
m),3.74(1H),3.80(1H,m),3.85(3H,s),3.93(3H,s),3.95
(1H),3.95(3H,s),3.96(1H,d),4.00(1H,d),4.08-4.23(3
H,m),4.25(1H,dt),4.25(1H,dt),4.37(1H,s),4.45(1H,
d),4.51(1H,d),4.66(1H,s),4.80(1H,s),4.92(1H,d),4.9
2(1H,d),5.32(1H,d),5.40(1H,d),5.81(1H,s),7.37(1H,
s),9.69(1H,s),12.20(1H,s),13.94(1H,s),14.96(1H,s)
（図９に図示）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 210.6 s,210.6 s,203.5 s,
195.5 s,187.8 s,184.8s,163.6 s,158.3 s,156.8 s,15
3.2 s,151.8 s,150.6 s,147.7 s,139.4 s,138.5s,135.4
s,125.6 s,124.7 s,116.3 s,113.0 s,112.1 d,110.5
s,108.2 s,107.9s,103.2 d,103.2 d,98.9 d,98.9 d,98.
9 d,98.7 d,86.6 d,85.6 s,85.4 d,82.7s,79.3 s,78.9
d,78.8 d,78.5 s,77.2 s,77.2 s,77.0 d,76.3 d,75.4
d,75.3 d,75.2 d,72.7 d,72.5 d,70.6 d,67.8 d,67.1
d,67.0 d,66.7 d,66.7 d,65.1 d,65.0 d,61.1 q,60.9
q,60.8 q,55.7 d,44.4 d,37.0 t,35.3 t,34.8 t,34.3
t,30.5t,30.4 t,29.5 t,29.4 t,27.8 t,27.8 t,27.8 t,
25.0 q,25.0 q,24.8 t,24.8 t,18.1 q,18.1 q,18.0 t,1
7.9 q,17.7 q,16.6 t,15.1 q,14.9 q,14.6 q,14.6 q。
【００１０】ＢU-４８０３T C1 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：260(237),291(382),392(45),547(109) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(237),291(38
2),391(45),546(115) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(238),457(11
7),482(130),679(61) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1625,1455,1
410,1120,1055(図４に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1732 (M+H+Na)+ 負： 1709 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５7.２７%; Ｈ 6.２７%; Ｎ ＜0.３
% ＨＰＬＣ Ｒt(分) ： 9.７ ＴＬＣ Ｒf ：0.３８
【００１１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.76(3H,t),0.
83(3H,t),0.93(3H,d),0.98(1H,m),1.04(3H,d),1.07(1H,
m),1.19(3H,d),1.25-1.38(5H),1.33(3H,d),1.36(3H,d),
1.36(3H,d),1.38-2.08(18H),1.91(1H),1.97(1H),2.02(1
H),2.15-2.38(4H),2.24(3H,s),2.38(3H,s),2.43(1H,d
d),2.46(1H,dd),2.49(1H,d),2.53(1H,d),2.79(1H,qui),
2.95(1H,d),3.11-3.24(3H),3.24(1H),3.30(1H),3.52(1
H),3.52(1H),3.54(1H),3.62(1H,dt),3.75(1H,d),3.76(1
H),3.78-3.90(3H),3.98(1H,d),3.99(1H),4.02(1H),4.05
(1H),4.10-4.22(3H),4.12(3H,s),4.18(3H,s),4.22-4.33
(3H),4.34(1H),4.49(1H,dd),4.53(1H,dd),4.62(1H,dd),
4.66(1H,s),4.69(1H,s),4.93(1H,d),5.09(1H,d),5.47(2
H,t),5.86(1H,s),7.59(1H,s),12.61(1H,s),13.27(1H,
s),14.05(1H,s)（図１０に図示）。
【００１２】ＢU-４８０３T C2 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：261(257),292(392),394(47),552(102) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(279),291(42
7),392(51),548(123) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(302),457(13
9),482(151),676(74) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1695,1625,1455,1
410,1125,1055(図５に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1674 (M+H+Na)+ 負： 1651 (M+2H-H)- ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１0.８ ＴＬＣ Ｒf ：0.３０
【００１３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.76(3H,t),0.
84(3H,t),0.93(3H,d),0.99(1H,m),1.09(1H,m),1.17(3H,
d),1.25-1.38(5H),1.33(3H,s),1.33(3H,s),1.34(3H,s),
1.42-2.08(17H),1.92(1H),2.15-2.30(4H),2.24(3H,s),
2.41(1H,dd),2.46(1H,dd),2.49(1H,d),2.52(1H,d),2.62
(6H,s),2.78(1H,qui),2.88(1H,d),3.09-3.30(6H),3.49
(1H,dt),3.52(1H),3.53(1H,dt),3.75(1H,d),3.78-3.86
(3H),3.95(1H,d),4.01(1H,d),4.04(1H,d),4.10-4.20(3
H),4.11(3H,s),4.17(3H,s),4.24-4.30(3H),4.34(1H),4.
43(1H,dd),4.50(1H,d),4.53(1H),4.66(1H),4.84(1H),4.
93(1H,d),5.42(1H,d),5.46(1H,d),5.86(1H,s),7.58(1H,
s),12.63(1H,s),13.36(1H,s),14.09(1H,s)(図１１に図
示）。
【００１４】ＢU-４８０３T Ｄ 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：261(217),291(347),395(39),548(97) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(243),291(38
3),392(45),545(113) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(234),457(11
3),482(126),677(60) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1625,1455,1
410,1125,1055(図６に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1717 (M+2H+Na)+ 負： 1693 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.３２%; Ｈ 6.３４%; Ｎ ＜0.３
% ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１7.０ ＴＬＣ Ｒf ：0.２５
【００１５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.77(3H,t),0.
84(3H,t),0.93(3H,d),0.94(3H,d),0.99(1H),1.07(1H,
m),1.17(3H,d),1.24-1.36(4H),1.33(3H,d),1.33(3H,d),
1.34(3H,d),1.45-1.86(6H),1.88-2.06(5H),1.92(1H),2.
19(2H),2.24(2H),2.24(3H,s),2.24(3H,s),2.42(1H,dd),
2.46(1H,dd),2.46(1H,d),2.51(1H,d),2.78(1H,qui),2.8
8(1H,brs),3.11(1H),3.13(1H),3.18(1H,dd),3.25(2H,
m),3.45(1H,d),3.51(2H),3.52(1H,dd),3.54(1H,dd),3.7
5(1H,d),3.76(1H),3.78-3.90(3H),3.97(1H,d),4.01(1H,
d),4.04(1H,d),4.10-4.20(2H),4.11(3H,s),4.17(3H,s),
4.24-4.30(4H),4.35(1H),4.47(1H,dd),4.53(1H,dd),4.6
6(1H),4.81(1H),4.93(1H,d),4.93(1H,d),5.43(1H,d),5.
47(1H,d),5.86(1H,s),7.58(1H,s),12.62(1H,s),13.37(1
H,s),14.11(1H,s)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 210.5 s,210.5 s,203.7 s,
195.3 s,183.2 s,176.1s,161.2 s,158.6 s,152.2 s,15
2.1 s,151.6 s,150.2 s,147.6 s,145.8 s,143.2s,136.4
s,125.5 s,125.3 s,116.3 s,116.2 s,113.7 s,112.6
d,112.8 s,107.5s,103.3 d,103.3 d,99.0 d,99.0 d,98.
9 d,98.4 d,86.8 d,86.0 s,85.7 d,82.9s,79.4 s,78.9
d,78.8 d,78.6 s,77.2 s,77.2 s,76.7 d,75.8 d,75.4
d,75.2 d,75.0 d,72.9 d,72.7 d,70.8 d,67.9 d,67.4
d,67.4 d,66.7 d,66.7 d,65.4 d,65.1 d,62.2 q,61.6
q,55.4 d,44.0 d,36.7 t,35.3 t,34.9 t,34.1 t,30.5
t,30.4t,29.5 t,29.4 t,28.5 t,27.8 t,27.8 t,25.0 q,
25.0 q,24.9 t,24.9 t,18.1 q,18.1 q,18.1 q,17.8 q,1
7.7 t,16.6 t,15.1 q,14.8 q,14.6 q,14.6 q 。
【００１６】ＢU-４８０３T A1、A2及びＢは、ミクロビ
スポラ種ＡＡ９９６６株(ATCC 55327)の発酵によって産
生され、ＢU-４８０３T C1、C2及びＤは、各々ＢU-４８
０３T A1、A2及びＢから調製される。産生微生物 新規な抗癌性抗生物質ＢU-４８０３T A1、A2及びＢを産
生する放線菌ＡＡ９９６６株は、日本の山梨県北巨摩郡
で採集した土壌試料から単離された。ミクロビスポラ種
として同定されたＡＡ９９６６株の生物学的に純粋な培
養は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関する
ブダペスト条約に従ってアメリカンタイプカルチュアコ
レクション(ATCC)に寄託されており、寄託微生物の公的
な使用に関する全ての制限は、特許付与の際に本出願か
ら最終的に取り除かれる。寄託培養は、受託番号ATCC 5
5327に指定されている。 １．形態 ＡＡ９９６６株をオートミール寒天(ISP No.3)に２８℃
で２１日間培養する。光学顕微鏡下では、特徴的な縦に
沿った対胞子を気中菌糸に形成するが、基質菌糸には形
成しないことが見られる。走査電子顕微鏡下では、胞子
が1.５×1.２μm の卵形であり、平滑な表面を有するこ
とが見られる。
【００１７】２．培養上及び生理学的特徴 培養上及び生理学的特徴は、ＡＡ９９６６株を次に記載
されている種々の培地に２８℃で１４〜２１日間培養す
ることにより求められる：1) E.B.Shirling,D.Gottlie
b, “Methods for Characterization of Streptomyces
species",Intern.J.Syst.Bact.16:313-340,1966; 2) S.
A.Waksman in The Actinomycetes,Vol.II.Classificati
on,Identification and Description of Genera and Sp
ecies,pp.328-334,The Williams & Wilkins Co.,Baltim
ore,1961; 3)T.Arai,Culture Media for Actinomycetes
(放線菌学会、日本、1975);及び4) G.F.Gauze,T.P.Preo
brazhenskaya,E.S.Kudrina,N.O.Blinov,I.D.Ryabova,M.
A.Sveshnikova in Problemsin the Classification of
Antagonistic Actinomycetes,State Publishing House
for Medical Literature(in Russian),Medzig,Moscow,1
957。菌糸及び可溶性色素の色は、the Manual of Color
Names(日本カラーエンタープライズ社、 1987)を用い
て決定されている。発育温度範囲は、温度勾配インキュ
ベーターTN-3 (東洋化学産業株式会社) を用いて酵母デ
ンプン寒天上で求められている。ＡＡ９９６６株は、種
々の培地で比較的良好に発育する。気中菌糸は、硝酸グ
リセロール寒天、ＩＳＰ-4並びに-7及び栄養寒天を除く
全ての培地で観察することができる。ＡＡ９９６６株を
２８℃で２１日間培養した後に得られた結果を表１に示
す。気中の集団の色は、白色から薄黄色がかったピンク
である。栄養菌糸とコロニーの裏面は、黄色がかった白
色から黄色がかった褐色である。オートミール寒天(ISP
-3)とオートミール−酵母エキス寒天では、灰色がかっ
た淡青色の可溶性色素が見られる。ＡＡ９９６６株の生
理学的特徴及び炭素源の利用を各々表２及び３に示す。
【００１８】
【表１】 表１．ＡＡ９９６６株の培養上の特徴 培地 硝酸スクロース寒天 栄養菌糸 黄色がかった白色(393) (Waksman med.No.1) 裏面 黄色がかった白色(393) 気中菌糸 灰色がかった白色(390) 、粉末状、疎ら 拡散性色素 なし 硝酸グリセロール寒天 栄養菌糸 赤色がかった淡黄色(130) 裏面 赤色がかった淡黄色(130) 気中菌糸 なし 拡散性色素 なし グルコースアスパラギン 栄養菌糸 黄色がかった白色(393) 寒天 裏面 黄色がかった白色(393) (Waksman med.No.2) 気中菌糸 白色(388) 、粉末状 拡散性色素 なし
【００１９】 酵母エキス- 栄養菌糸 灰色がかった暗褐色(123) 麦芽エキス寒天 裏面 灰色がかった暗褐色(122) (ISP med.No.2) 気中菌糸 黄色がかった薄いピンク(6) 、粉末状 拡散性色素 暗黄色 オートミール寒天 栄養菌糸 暗黄色(152) (ISP med.No.3) 裏面 暗黄色(152) 気中菌糸 黄色がかった薄いピンク(6) 、粉末状 拡散性色素 灰色がかった淡青色(281) 無機塩- デンプン寒天 栄養菌糸 黄色がかった白色(393) (ISP med.No.4) 裏面 黄色がかった白色(393) 気中菌糸 なし 拡散性色素 なし グリセロール 栄養菌糸 灰色がかった薄茶色(111) アスパラギン寒天 裏面 灰色がかった薄茶色(111) (ISP med.No.5) 気中菌糸 白色(388) 、粉末状、疎ら 拡散性色素 なし チロシン寒天 栄養菌糸 灰色がかった薄茶色(109) (ISP med.No.7) 裏面 灰色がかった薄茶色(109) 気中菌糸 なし 拡散性色素 なし 栄養寒天 栄養菌糸 黄色がかった暗褐色(106) (Waksman med.No.14) 裏面 黄色がかった暗褐色(106) 気中菌糸 なし 拡散性色素 なし
【００２０】 酵母デンプン寒天 栄養菌糸 暗褐色(104) 裏面 灰色がかった暗褐色(122) 気中菌糸 黄色がかった薄いピンク(6) 、粉末状 十分 拡散性色素 灰色がかった黄色(156) Gauze 寒天 栄養菌糸 灰色がかった黄色(157) 裏面 灰色がかった黄色(157) 気中菌糸 白色(388) 、粉末状、わずか 拡散性色素 なし オートミール- 栄養菌糸 灰色がかった暗褐色(123) 酵母エキス寒天 裏面 灰色がかった暗褐色(123) 気中菌糸 黄色がかった薄いピンク(6) 、粉末状 拡散性色素 灰色がかった淡青色(281) Bennett 寒天 栄養菌糸 黄色がかった暗褐色(106) (Waksman med.No.30) 裏面 黄色がかった暗褐色(106) 気中菌糸 薄いピンク(4) 、粉末状、十分 拡散性色素 なし ペプトン- 栄養菌糸 黄色がかった暗褐色(106) コーン寒天 裏面 黄色がかった暗褐色(106) 気中菌糸 なし 拡散性色素 なし
【００２１】
【表２】 表２．ＡＡ９９６６株の生理学的特徴 試験 結果 デンプン加水分解(ISP.med.No.4) 陽性 硝酸塩還元(Difco, 硝酸塩ブイヨン) 陽性 ミルク(Difco,10%スキムミルク) 凝固 陽性 ペプトン化 陽性 セルロース分解（単独炭素源として紙片を含む 陰性硝酸スクロース溶液） （発育：十分） ゼラチン液化 純ゼラチン 疑陽性 グルコースペプトンゼラチン 疑陽性 メラニン形成(ISP.med.No.7) 陰性 発育温度範囲 (℃) 20 〜 44 最適温度 (℃) 33 〜 43 （酵母デンプン寒天） 発育ｐＨ範囲 5 〜 8 最適ｐＨ 6 〜 7 （トリプチケース大豆ブイヨンBBL(Div.Becton,Dickinson & Co.)
【００２２】
【表３】 表３．ＡＡ９９６６株による炭素源の利用 炭素源 発育 D-グルコース + L-アラビノース + D-キシロース + イノシトール ++ マンニトール + D-フルクトース + L-ラムノース + スクロース + ラフィノース + + : 弱陽性、 ++ : 強陽性 (ISP med.No.9, 37 ℃, 21日)
【００２３】３．化学分類学 細胞壁組成物をJ.L.Staneck,G.D.Roberts,“Simplified
Approach to Identification of Aerobic Actinomycet
es by Thin-layer Chromatography",Appl.Microbiol.2
8:226-231, 1974に記載されている薄層クロマトグラフ
ィーシートを用いて、H.A.Lechevalier,M.P.Lechevalie
r,“A Critical evaluation of the genera of aerobic
actinomycetes",The Actinomycetales(H.Prauser,e
d.),pp.393-405,Jena,Gustav Fischer Verlag, 1970の
方法により分析されている。リン脂質とミコール酸塩組
成は、各々 M.P.Lechevalier,C.Debievre,H.Lechevalie
r,“Chemotaxonomy of Aerobic Actinomycetes:Phospho
lipid Composition",Biochem.Syst.Ecol.5:249-260, 19
77及び D.E.Minnikin,L.Alshamaony,M.Goodfellow,“Di
fferentiation of Mycobacterium,Nocardia and Relate
d Taxa by Thin-layer Chromatographic Analysis of W
hole-organism Methanolysates",J.Gen.Microbiol.88:2
00-204, 1975の方法により求められている。メナキノン
は、 M.D.Collins,H.N.Shah,D.E.Minnikin, “A Note o
n the Separation of Natural Mixtures ofBacterial M
enaquinones Using Reverse-phase Thin-layer Chromat
ography",J.Appl.Bacteriol.48:277-282,1980の手順に
より分析されている。脂肪酸は、K.Suzuki,K.Komagata,
“Taxonomic Significance of Cellular Fatty Acid Co
mposition in Some Coryneform Bacteria",Int.J.Syst.
Bacteriol.33:188-200, 1983の方法により決定されてい
る。
【００２４】全細胞加水分解生成物は、メソジアミノピ
メリン酸、ガラクトース、グルコース、マンノース及び
マズロースを含む。従って、細胞壁タイプは、IIIBであ
る。主なリン脂質としては、ジホスファチジルグリセロ
ール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルイノシトール及び未知のグルコサミン含有リン脂質が
挙げられる。しかし、ホスファチジルグリセロール、ホ
スファチジルコリン及びホスファチジルメチルエタノー
ルアミンは検出されない。従って、リン脂質タイプは、
ＰIV型である。ミコール酸は、検出されない。メナキノ
ン組成を分析するとＭＫ-9(H4)４７％、ＭＫ-9(H2)２２
％、ＭＫ-9(H6)１３％、ＭＫ-9(H8)１１％、ＭＫ-9(H0)
５％及びＭＫ-9(H10) ２％を示す。脂肪酸組成を表４に
示す。形態学的及び化学分類学的特徴は、ＡＡ９９６６
株のミクロビスポラのノノムラ及びオハラ属 1957 に対
するものと一致する。即ち、ＡＡ９９６６株は、ミクロ
ビスポラ種ＡＡ９９６６として同定される。
【００２５】
【表４】 表４．ＡＡ９９６６株の脂肪酸組成 脂肪酸組成 (%) 直鎖 14:0 15:0 16:0 17:0 18:0 1 5 11 8 2 分枝鎖 i-15 i-16 i-17 i-18 a-15 a-17 3 25 2 1 1 8 不飽和鎖 16:19 i-18:19 10Me16 10Me17 10Me18 i-20H16 20H16 3 1 7 15 3 3 1
【００２６】抗生物質の生産 ＢU-４８０３T A1、A2及びＢを含む抗癌性抗生物質複合
体は、ＡＡ９９６６株又はその変異株を深部培養条件下
水性栄養培地中で培養することにより産生される。同化
しうる炭素源、例えば同化しうる炭水化物を含む栄養培
地中で生産菌を増殖させる。適切な炭素源としては、グ
ルコース、セレロース、可溶性デンプン及びグリセロー
ルが挙げられる。栄養培地には、魚ミール、酵母エキス
又はアンモニウム塩のような同化しうる窒素源も含ませ
るべきである。必要ならば、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸塩等
の無機塩を加える。必要であれば、銅、マンガン、鉄、
亜鉛等の微量元素を培地に加えるか又はこれらを培地の
他の成分の不純物として存在させてもよい。インキュベ
ーション温度は、生産菌が生育することができる任意の
温度、例えば約２０〜約４４℃とすることができるが、
約３３〜約４３℃の範囲で発酵を行うことが好ましい。
培地は中性ｐＨであることが好ましく、抗生物質の生産
は、通常約４〜８日間行われる。通常、最適産生は約８
日で達成される。
【００２７】比較的少量の抗生物質の調製の場合、振盪
フラスコ及び表面培養を用いることができるが、大量調
製の場合、無菌タンク中での好気性深部培養が好まし
い。タンク発酵が行われるべきである場合には、ブイヨ
ン培養液に微生物の胞子を接種し、若い活性のある接種
菌が得られた場合には、その接種菌を発酵タンク培地に
無菌的に移植することにより栄養接種菌を栄養ブイヨン
中で産生させることが好ましい。さらに、攪拌（agitat
ion ）を機械式羽根車で行ってもよい。必要があれば、
ラード油又はシリコーン油のような泡止め剤を加えても
よい。発酵培地中の抗生物質ＢU-４８０３Ｔ複合体の生
産量は、発酵期間中 Bacillus subtilisを使用した検定
法によって容易に判定することができる。本発明は、上
記の特に好ましいＡＡ９９６６株の使用又は上記説明に
十分に答えている生産菌に限定されないことは理解され
るべきである。特に、他のＢU-４８０３Ｔ産生菌又はＸ
線照射、紫外線照射、ナイトロジェンマスタードによる
処理、ファージ露出等の常法により産生することができ
る該菌の変異株も含めるものである。
【００２８】ＢU-４８０３T A1、A2及びＢの単離 抗生物質ＢU-４８０３T A1、A2及びＢは、抽出、結晶化
及び種々のクロマトグラフィー技術のような慣用的な分
離方法により発酵ブイヨンから回収される。単離及び精
製順序を下記に具体的に説明する。まず発酵ブイヨンを
酢酸エチルような適宜な有機溶媒で抽出する。溶媒を蒸
発した後、残留物をメタノールに溶解し、次いで、溶離
液として水性アセトンを用いたダイアイオン HP-20のよ
うな吸着カラムでクロマトグラフィー処理すると粗ＢU-
４８０３Ｔ複合体が得られる。この複合体を逆相シリカ
ゲルカラムでクロマトグラフィー処理するとA1、A2成分
及びＢ成分の混合物が得られる。A1及びA2成分は、この
混合物から移動相として水性メタノールを用いた分取用
薄層クロマトグラフィーで単離される。単離されたA1、
A2及びＢ成分は、セファデックス LH-20カラムクロマト
グラフィーで更に精製される。
【００２９】ＢU-４８０３T C1、C2及びＤの調製 ＢU-４８０３T C1、C2及びＤは、各々ＢU-４８０３T
A1、A2及びＢから調製することができる。ＢU-４８０３
T A1、A2及びＢは、固体として貯蔵した場合には少なく
とも１ヵ月間安定であるが、ジメチルスルホキシド又は
メタノール又は水性アセトニトリルに溶解した場合には
不安定である。従って、ジメチルスルホキシド中のＢU-
４８０３T A1は、室温で２時間以内にＢU-４８０３T C1
に転化し、メタノール又は水性アセトニトリルに溶解し
ている場合には２４時間以内で転化する。同様に、ＢU-
４８０３T A2及びＢは、上記有機溶媒中で貯蔵する場
合、各々ＢU-４８０３T C2及びＤに転化する。生物学的性質 ＢU-４８０３T A1、A2、Ｂ、C1、C2及びＤの試験管内抗
菌活性は、栄養寒天（ｐＨ7.０）と試験菌の接種菌量と
して１ml当たり１05細胞を含む５μl 懸濁液を用いた２
倍寒天系列希釈法で求める。３２℃で１８時間インキュ
ベーションした後、最小阻止濃度（MIC)を求める。ＢU-
４８０３T A1、A2及びＢは、グラム陽性菌に対してＭＩ
Ｃ0.８〜１2.５μg/mlで阻害活性を示し、一方ＢU-４８
０３T C1、C2及びＤは、１００μg/mlまで阻害活性を示
さない。試験データを表５にまとめる。
【００３０】
【表５】 表５．BU-4803T成分の試験管内抗菌活性 MIC (μg/ml) 試験微生物 BU-4803T A1 A2 B C1 C2 D スタフィロコッカスアウレウス FDA 209P JC-1 0.8 1.6 0.8 100 >100 >100 スタフィロコッカスアウレウス Smith 6.3 12.5 12.5 >100 >100 >100 スタフィロコッカスアウレウス A15036 6.3 6.3 6.3 >100 >100 >100 ミクロコッカスルテウス ATCC 9341 3.1 1.6 1.6 >100 >100 >100 バシラスサチリス ATCC 6633 3.1 3.1 3.1 >100 >100 >100 エシェリキアコリ Juhl >100 >100 >100 >100 >100 >100 エシェリキアコリ K12 >100 >100 >100 >100 >100 >100 エシェリキアコリ NIHJ JC-2 >100 >100 >100 >100 >100 >100 クレブシエラニューモニエ ATCC 10031 >100 >100 >100 >100 >100 >100 シトロバクターフロインディ GN7391 >100 >100 >100 >100 >100 >100 サルモネラチフィ 901 >100 >100 >100 >100 >100 >100 シュードモナスアエルギノーザ A9843A >100 >100 >100 >100 >100 >100
【００３１】Ｂ１6-Ｆ10（マウス黒色腫) 及びＨＣＴ-1
16（ヒト結腸癌）細胞に対する生体外細胞毒性について
もＢU-４８０３T A2、Ｂ、C1、C2及びＤが試験されてい
る。Ｂ１6-Ｆ10細胞は、ウシ胎児血清（ＦＣＳ，１０
％）及びカナマイシン（６０μg/ml）で補足したイーグ
ルの最少必須培地（日水）中でＣO2インキュベーター内
給湿雰囲気下３７℃で増殖し、ＨＣＴ-116細胞は、ＦＣ
Ｓ（１０％）、ベンジルペニシリン（１００U/ml）及び
ストレプトマイシン（１００μg/ml）で補足したマック
コイの5A培地 (Gibco)で増殖する。上記指数関数的に増
殖する細胞を回収し、計数し、1.５×１０4(Ｂ１6-Ｆ１
0)及び3.０×１０4(ＨＣＴ-116) 細胞／mlになるように
培養液に懸濁する。９6-ウェル組織培養プレートのウェ
ルに細胞を播種し、それに試験化合物を加える。プレー
トを３７℃で７２時間インキュベートし、次いで、生細
胞をニュートラルレッド溶液で染色した後、５４０nmに
おいて細胞毒性活性を比色分析で求める。ＢU-４８０３
Ｔの全成分が表６に示されるように強力な細胞毒性を示
した。
【００３２】
【表６】 表６．生体外細胞毒性 IC50(μg/ml) B16-F10 HCT-116 BU-4803T A1 2.4 4.1 BU-4803T A2 0.8 2.7 BU-4803T B 0.7 1.9 BU-4803T C1 1.2 2.5 BU-4803T C2 3.1 5.3 BU-4803T D 2.7 5.5
【００３３】担癌マウスにおいて、ＢU-４８０３Ｔ成分
の生体内抗癌活性を求める。ＣＤF1マウスにＰ３８８白
血病細胞をマウス１匹に対して１06細胞を腹腔内に移植
する。試験化合物をマウスに対して１〜３日間、１日１
回腹腔内投与する(Q1D×3)。実験の終わりに、中間生存
時間（ＭＳＴ）を求め、これを用いて処理グループのＭ
ＳＴと対照グループのＭＳＴの比率に１００を掛けた％
Ｔ／Ｃを計算する。％Ｔ／Ｃ値１２５以上は、有意な抗
癌活性であることを示す。表７に示されるように、ＢU-
４８０３T Ｂ、Ｃ混合物及びＤは、マウスにおいてＰ３
８８白血病に対する抗癌活性を示している。
【００３４】
【表７】 表７．P388白血病に対する生体内抗癌活性 T/C (%) 用量 (mg/kg/日) 30 10 3 1 BU-4803T A 混合物 114 123 105 BU-4803T B 109 105 127 BU-4803T C 混合物 127 127 109 BU-4803T D 127 109 100
【００３５】本発明は、その範囲内に本発明の抗生物質
の抗菌又は腫瘍阻止有効量及び薬学的に許容しうる不活
性担体又は希釈剤との組み合わせによる医薬組成物を包
含する。かかる組成物は、他の活性抗菌又は抗癌剤も含
められ、所望の投与経路に適切な任意の医薬形態で調製
される。そのような組成物の例としては、経口投与用固
形組成物、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤及び顆
粒剤、経口投与用液状組成物、例えば液剤、懸濁液剤、
シロップ剤又はエリキシル剤及び非経口投与用製剤、例
えば無菌液剤、懸濁液剤又は乳剤が挙げられる。これら
は、使用直前に滅菌水、生理的食塩水又は他のある種注
射用無菌媒体に溶解することができる無菌固形組成物と
して製造されてもよい。抗癌剤として使用する場合、当
業者によって、投与される哺乳動物宿主に対する最適用
量及び用法は容易に明らかにすることができる。抗菌剤
として使用する場合、本発明の抗生物質は、有効成分の
濃度が治療される具体的な微生物に対して最小阻止濃度
より高くなるように投与される。用いられる実際の用量
が処方される具体的な組成物、投与経路及び特定部位、
宿主及び治療される疾患により異なることは当然のこと
である。薬剤の作用を変える多くの要因、例えば年齢、
体重、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、患
者の症状、薬剤併用、反応感受性及び疾患の重篤度が考
慮される。下記実施例は、具体的な説明のためにのみ示
されるものであり、、本発明の範囲をこれらの方法に限
定するものではない。
【００３６】
【実施例１】 ＡＡ９９６６株の発酵 （ａ）種菌培養 可溶性デンプン（日電工学社) ２％、グルコース0.５
％、ＮZ-case(Humco Scheffield Chemical Co.) 0.３
％、酵母エキス（オリエンタル酵母社）0.２％、魚エキ
スD30X（萬有ニュートリエント社）0.５％及びＣａＣＯ
3 0.３％（ｐＨ7.０）からなる種菌培地１００mlを含む
５００mlの三角フラスコに、ミクロビスポラ種ＡＡ９９
６６の成熟斜面培養の白金耳量を接種した。この種菌培
養を回転振盪器（２００rpm)で２８℃において４日間イ
ンキュベートした。 （ｂ）生産培養 グルコース0.５％、ラクトース２％、可溶性デンプン２
％、コーンスティープリカー（王子コーンスターチ社）
１％、ファーマメディア（トレイダーズプロテイン）1.
５％、エビオス（乾燥酵母、アサヒビール社）0.２％及
びＣａＣＯ3 0.３％（ｐＨ7.０）からなる生産培地１０
０mlを含む５００mlの三角フラスコに、種菌培養の一部
（５ml）を移植した。発酵は、上記種菌培養と同一条件
下で８日間行った。発酵ブイヨン中の抗生物質産生は、
栄養寒天（ｐＨ6.０）上の試験微生物として枯草菌(Bac
illus subtilis) PCI219を用いたペーパーディスク拡散
アッセイによりモニターした。アッセイ試料は、全ブイ
ヨンの３ml分を同量のn-ＢｕＯＨ, ｐＨ7.２で抽出する
ことにより調製し、この混合液を３０００ rpmで遠心
し、溶媒層をアッセイで使用した。抗生物質の産生は、
発酵後８日で最大効力（約１００μg/ml) に達した。
【００３７】
【実施例２】 ＢU-４８０３T A1、A2及びＢの単離 回収した発酵ブイヨン（５リットル）を酢酸エチル（５
リットル）で抽出し、抽出液を減圧下で濃縮乾固した
（3.３ｇ）。抽出物（1.３ｇ）をメタノール（３０ml）
に溶解し、ダイアイオンHP-20(４０mm内径×１５０mm、
三菱化学工業社）のカラムに充填した。樹脂を５０％水
性メタノール（0.５リットル）で洗浄し、次いで８０％
水性アセトン（0.５リットル）で溶離した。溶出液を蒸
発させて粗ＢU-４８０３Ｔ混合物を得た（５４３mg）。
ＢU-４８０３Ｔ混合物（５００mg）をYMC GEL ODS(４０
mm内径×４５０mm、ODS-AM 120-S50、YMC Co.,Ltd)のカ
ラムに加え、ｐＨ3.５（７０：３０）に調整したメタノ
ール−0.１５％ＫH2Ｐ04の混合液で展開した。溶出液を
分画し、画分をＴＬＣ及びＨＰＬＣで試験した（ＨＰＬ
Ｃ条件：カラム：コスモシル5C18 AR(4.６mm内径×１５
０mm、ナカライテスク社）；移動相：ＣH3ＣＮ−H2Ｏ
（４３：５７）；流速：1.２ml／分；検出：２５４nmに
おけるＵＶ吸収、ＴＬＣ条件：プレート：ＴＬＣプレー
ト RP-18 F254S (Merck,Art 15423)；溶媒：ＭｅＯH-H2
Ｏ（８7.５：１2.５）。ＢU-４８０３T A 混合物が最初
に溶離し、次いで、ＢU-４８０３T Ｂが溶離した。溶出
液の適切な画分をプールし、濃縮して水溶液を得た。各
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下で蒸発させ
てＢU-４８０３T Ａ混合物（１５9.９mg）及び半純粋Ｂ
U-４８０３T Ｂ（３5.６mg）を得た。
【００３８】半純粋ＢU-４８０３T ＢをＣH2Ｃl2−メタ
ノール（１：１）で溶離するセファデックス LH-20のカ
ラム（２２mm内径×４５０mm、Pharmacia Fine Chemica
ls AB)で再びクロマトグラフィー処理して純粋なＢU-４
８０３T Ｂ（３1.８mg）を得た。展開溶媒としてメタノ
ール−水（８7.５：１2.５）を用いた分取用ＴＬＣ(RP-
18 F254S,Art.15389, E.Merck,Darmstadt)でＡ混合物
（３６mg）からＢU-４８０３T A1及びA2を分離した。２
種の赤色バンド（ＢU-４８０３T A1、Ｒｆ0.４９；ＢU-
４８０３T A2、Ｒｆ0.４３）をけずり取り、各々をＣH2
Ｃl2−メタノール（１：１）で抽出した。各抽出液を濃
縮し、ＣH2Ｃl2−メタノール（１：１）で溶離するセフ
ァデックス LH-20のカラム（２２mm内径×４５０mm）に
充填した。溶出液を蒸発させて純粋なＢU-４８０３T A1
（１7.７mg）とＢU-４８０３T A2（5.１mg）を得た。
【００３９】
【実施例３】 ＢU-４８０３T C1、C2及びＤの調製 ＢU-４８０３T Ｂ（２０mg）をジメチルスルホキシド
（１ml）に溶解し、この溶液を４℃で１５時間保持し
た。この溶液を YMC D-ODS-5-ST(２０mm内径×１５０m
m、YMC Co.,Ltd.) のカラムに充填し、流速１０ml／分
のＣH3ＣＨ−H2Ｏ（５２：４８）で展開した。溶出液を
３００nmのＵＶ吸収でモニターし、溶出液の適切な画分
（Ｒｔ１７〜２０分）をプールし、濃縮乾固した。残留
固形物をＣH2Ｃl2−メタノール（１：１）で溶離するセ
ファデックス LH-20のカラム（２０mm内径×４５０mm）
でクロマトグラフィー処理した。溶出液を蒸発して純粋
なＢU-４８０３T Ｄ（１0.１mg）を得た。同様に、ＢU-
４８０３T A1（１３mg）及び A2(５mg）から各々ＢU-４
８０３TC1（9.１mg）とC2（3.６mg）を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＢU-４８０３T A1のＩＲスペクトルを
示す。
【図２】図２は、ＢU-４８０３T A2のＩＲスペクトルを
示す。
【図３】図３は、ＢU-４８０３T ＢのＩＲスペクトルを
示す。
【図４】図４は、ＢU-４８０３T C1のＩＲスペクトルを
示す。
【図５】図５は、ＢU-４８０３T C2のＩＲスペクトルを
示す。
【図６】図６は、ＢU-４８０３T ＤのＩＲスペクトルを
示す。
【図７】図７は、ＢU-４８０３T A1のプロトンＮＭＲス
ペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
【図８】図８は、ＢU-４８０３T A2のプロトンＮＭＲス
ペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
【図９】図９は、ＢU-４８０３T ＢのプロトンＮＭＲス
ペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
【図１０】図１０は、ＢU-４８０３T C1のプロトンＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
【図１１】図１１は、ＢU-４８０３T C2のプロトンＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
【図１２】図１２は、ＢU-４８０３T ＤのプロトンＮＭ
Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl3) を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 鈴木 喜義 神奈川県川崎市多摩区登戸新町336 (72)発明者 花田 實 東京都品川区西五反田７−７−９

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T A1と称する抗生物質： 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
    トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：244(222),278(267),433(92),509(58) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(277),281(29
    1),433(78),510(65) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 236(217),278(29
    2),437(119),613(51),648(50) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1620,1455,1
    405,1120,1055(図１に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1764 (M+H+Na)+ 負： 1741 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.２０%; Ｈ 6.７０%; Ｎ ＜0.３
    % ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１0.４ ＴＬＣ Ｒf ：0.４９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.79(3H,t),0.87(3H,t),0.9
    5(3H,d),1.00(1H,m),1.04(3H,d),1.10(1H,m),1.15(3H,
    d),1.29(3H,d),1.30(1H,m),1.33(3H,d),1.34(2H,m),1.3
    5(3H,d),1.41-1.94(13H),1.93(1H,dd),1.94(1H),1.97(1
    H,dd),2.04(1H,dt),2.22(1H,dt),2.24-2.38(2H),2.24(3
    H,s),2.38(3H,s),2.39(1H,dd),2.43(1H,dd),2.44(1H),
    2.47(1H,d),2.64(1H,d),2.69(1H,qui),3.03(1H,dd),3.1
    2(1H,dt),3.16(1H,dt),3.24-3.33(2H,dt),3.34(1H,d),
    3.49(1H),3.50-3.60(2H,dt),3.64(1H,dt),3.68(1H,dd),
    3.72(1H),3.73-3.76(2H),3.74(1H),3.76(1H),3.79-3.82
    (1H),3.87(3H,s),3.91(1H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),
    3.98(1H),4.01(2H,dd),4.06-4.13(2H),4.16(2H,dd),4.2
    1(1H),4.27(1H,dd),4.36(1H),4.48(1H,dd),4.52(1H,d
    d),4.62(1H,dd),4.66(1H,s),4.68(1H,s),4.94(1H,d),5.
    09(1H,d),5.35(1H,d),5.43(1H,d),5.83(1H,s),7.38(1H,
    s),9.69(1H,s),12.21(1H,s),13.95(1H,s),14.96(1H,s)
    （図７に図示）。
  2. 【請求項２】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T A2と称する抗生物質： 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
    トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：240(261),279(276),432(86),510(68) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(275),280(28
    8),432(76),509(70) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 235(214),278(27
    9),436(113),615(54),647(54) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1620,1455,1
    405,1120,1055(図２に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1705 (M+Na)+ 負： 1683 (M+2H-H)- ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１1.１ ＴＬＣ Ｒf ：0.４３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.78(3H,t),0.87(3H,t),0.9
    5(3H,d),0.99(1H,m),1.05(1H,m),1.14(3H,d),1.25-1.34
    (5H),1.29(3H,d),1.30(3H,d),1.31(3H,d),1.44-2.07(15
    H),1.93(1H),1.98(1H),2.00(1H),2.23(2H),2.24(3H,s),
    2.26(1H),2.39(1H,dd),2.43(1H,dd),2.44(1H),2.47(1
    H),2.63(1H,d),2.69(1H,qui),3.03(1H,dd),3.12(1H,d
    t),3.16(1H,dt),3.20-3.30(3H),3.36(1H,d),3.49(1H),
    3.47-3.55(2H),3.68(1H,dd),3.72(1H),3.74-3.76(2H),
    3.80(1H),3.79-3.82(1H),3.87(3H,s),3.91(1H,s),3.93
    (1H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),3.99(1H),4.02(1H),4.0
    2(1H),4.06-4.10(1H),4.13-4.17(2H),4.21(1H),4.27(1
    H),4.35(1H),4.42(1H),4.49(1H,dd),4.52(1H,d),4.66(1
    H),4.82(1H),4.93(1H,d),5.34(1H,d),5.43(1H,d),5.83
    (1H,s),7.38(1H,s),9.69(1H,s),12.20(1H,s),13.94(1H,
    s),14.96(1H,s)（図８に図示）。
  3. 【請求項３】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T Ｂと称する抗生物質： 性状：赤色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド、メタノール、アセトニ
    トリル、アセトン及び塩化メチレンに可溶 ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：240(239),278(254),432(80),511(62) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 239(260),281(27
    1),431(71),510(67) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 235(211),278(27
    2),436(111),614(51),647(51) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1705,1620,1460,1
    405,1125,1060(図３に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1749 (M+2H+Na)+ 負： 1725 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.４５%; Ｈ 6.４８%; Ｎ ＜0.３
    % ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１8.０ ＴＬＣ Ｒf ：0.３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.77(3H,t),0.85(3H,t),0.9
    2(3H,d),0.93(3H,d),0.97(1H,m),1.06(1H,dt),1.12(3H,
    d),1.27(3H,d),1.30(1H),1.31(3H,d),1.31(3H,d),1.32
    (2H),1.45-1.66(2H),1.48(2H),1.62(2H),1.62-1.96(4
    H),1.66(2H),1.88(1H,dt),1.92(1H,dd),1.93(1H,dd),1.
    98(2H,m),1.98(1H,s),2.18(2H),2.20(2H),2.22(3H,s),
    2.23(3H,s),2.38(1H,dd),2.41(1H,dd),2.49(1H),2.52(1
    H),2.63(1H,d),2.67(1H,qui),3.02(1H,dd),3.10(1H,d
    d),3.13(1H,dd),3.24(2H,dt),3.37(1H,d),3.47-3.56(2
    H),3.54(1H,s),3.55(1H,s),3.66(1H,m),3.73(1H,m),3.7
    4(1H),3.80(1H,m),3.85(3H,s),3.93(3H,s),3.95(1H),3.
    95(3H,s),3.96(1H,d),4.00(1H,d),4.08-4.23(3H,m),4.2
    5(1H,dt),4.25(1H,dt),4.37(1H,s),4.45(1H,d),4.51(1
    H,d),4.66(1H,s),4.80(1H,s),4.92(1H,d),4.92(1H,d),
    5.32(1H,d),5.40(1H,d),5.81(1H,s),7.37(1H,s),9.69(1
    H,s),12.20(1H,s),13.94(1H,s),14.96(1H,s)（図９に図
    示）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 210.6 s,210.6 s,203.5 s,
    195.5 s,187.8 s,184.8s,163.6 s,158.3 s,156.8 s,15
    3.2 s,151.8 s,150.6 s,147.7 s,139.4 s,138.5s,135.4
    s,125.6 s,124.7 s,116.3 s,113.0 s,112.1 d,110.5
    s,108.2 s,107.9s,103.2 d,103.2 d,98.9 d,98.9 d,98.
    9 d,98.7 d,86.6 d,85.6 s,85.4 d,82.7s,79.3 s,78.9
    d,78.8 d,78.5 s,77.2 s,77.2 s,77.0 d,76.3 d,75.4
    d,75.3 d,75.2 d,72.7 d,72.5 d,70.6 d,67.8 d,67.1
    d,67.0 d,66.7 d,66.7 d,65.1 d,65.0 d,61.1 q,60.9
    q,60.8 q,55.7 d,44.4 d,37.0 t,35.3 t,34.8 t,34.3
    t,30.5t,30.4 t,29.5 t,29.4 t,27.8 t,27.8 t,27.8 t,
    25.0 q,25.0 q,24.8 t,24.8 t,18.1 q,18.1 q,18.0 t,1
    7.9 q,17.7 q,16.6 t,15.1 q,14.9 q,14.6 q,14.6 q。
  4. 【請求項４】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T C1と称する抗生物質： 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：260(237),291(382),392(45),547(109) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(237),291(38
    2),391(45),546(115) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(238),457(11
    7),482(130),679(61) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1625,1455,1
    410,1120,1055(図４に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1732 (M+H+Na)+ 負： 1709 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５7.２７%; Ｈ 6.２７%; Ｎ ＜0.３
    % ＨＰＬＣ Ｒt(分) ： 9.７ ＴＬＣ Ｒf ：0.３８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.76(3H,t),0.83(3H,t),0.9
    3(3H,d),0.98(1H,m),1.04(3H,d),1.07(1H,m),1.19(3H,
    d),1.25-1.38(5H),1.33(3H,d),1.36(3H,d),1.36(3H,d),
    1.38-2.08(18H),1.91(1H),1.97(1H),2.02(1H),2.15-2.3
    8(4H),2.24(3H,s),2.38(3H,s),2.43(1H,dd),2.46(1H,d
    d),2.49(1H,d),2.53(1H,d),2.79(1H,qui),2.95(1H,d),
    3.11-3.24(3H),3.24(1H),3.30(1H),3.52(1H),3.52(1H),
    3.54(1H),3.62(1H,dt),3.75(1H,d),3.76(1H),3.78-3.90
    (3H),3.98(1H,d),3.99(1H),4.02(1H),4.05(1H),4.10-4.
    22(3H),4.12(3H,s),4.18(3H,s),4.22-4.33(3H),4.34(1
    H),4.49(1H,dd),4.53(1H,dd),4.62(1H,dd),4.66(1H,s),
    4.69(1H,s),4.93(1H,d),5.09(1H,d),5.47(2H,t),5.86(1
    H,s),7.59(1H,s),12.61(1H,s),13.27(1H,s),14.05(1H,
    s)（図１０に図示）。
  5. 【請求項５】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T C2と称する抗生物質： 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：261(257),292(392),394(47),552(102) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(279),291(42
    7),392(51),548(123) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(302),457(13
    9),482(151),676(74) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1695,1625,1455,1
    410,1125,1055(図５に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1674 (M+H+Na)+ 負： 1651 (M+2H-H)- ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１0.８ ＴＬＣ Ｒf ：0.３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.76(3H,t),0.84(3H,t),0.9
    3(3H,d),0.99(1H,m),1.09(1H,m),1.17(3H,d),1.25-1.38
    (5H),1.33(3H,s),1.33(3H,s),1.34(3H,s),1.42-2.08(17
    H),1.92(1H),2.15-2.30(4H),2.24(3H,s),2.41(1H,dd),
    2.46(1H,dd),2.49(1H,d),2.52(1H,d),2.62(6H,s),2.78
    (1H,qui),2.88(1H,d),3.09-3.30(6H),3.49(1H,dt),3.52
    (1H),3.53(1H,dt),3.75(1H,d),3.78-3.86(3H),3.95(1H,
    d),4.01(1H,d),4.04(1H,d),4.10-4.20(3H),4.11(3H,s),
    4.17(3H,s),4.24-4.30(3H),4.34(1H),4.43(1H,dd),4.50
    (1H,d),4.53(1H),4.66(1H),4.84(1H),4.93(1H,d),5.42
    (1H,d),5.46(1H,d),5.86(1H,s),7.58(1H,s),12.63(1H,
    s),13.36(1H,s),14.09(1H,s)(図１１に図示）。
  6. 【請求項６】 下記の物理化学的性質を有するＢU-４８
    ０３T Ｄと称する抗生物質： 性状：紅色粉末 M.P. (℃, 分解): ＞２００ 溶解性：ジメチルスルホキシド及び塩化メチレンに可溶 メタノール及びアセトニトリルにわずかに可溶 アセトン、ヘキサン及び水に不溶 ＵＶλmax nm (Ｅ1%/1cm) ： メタノール中：261(217),291(347),395(39),548(97) 0.１N ＨＣl-ＭeOＨ（１：９) 中 : 260(243),291(38
    3),392(45),545(113) 0.１N ＮaOＨ-MeOＨ（１：９）中 : 292(234),457(11
    3),482(126),677(60) ＩＲνmax (KＢr) cm-1: 3450,2940,1700,1625,1455,1
    410,1125,1055(図６に図示） ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 正： 1717 (M+2H+Na)+ 負： 1693 (M+2H-H)- 元素分析：Ｃ ５8.３２%; Ｈ 6.３４%; Ｎ ＜0.３
    % ＨＰＬＣ Ｒt(分) ：１7.０ ＴＬＣ Ｒf ：0.２５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 0.77(3H,t),0.84(3H,t),0.9
    3(3H,d),0.94(3H,d),0.99(1H),1.07(1H,m),1.17(3H,d),
    1.24-1.36(4H),1.33(3H,d),1.33(3H,d),1.34(3H,d),1.4
    5-1.86(6H),1.88-2.06(5H),1.92(1H),2.19(2H),2.24(2
    H),2.24(3H,s),2.24(3H,s),2.42(1H,dd),2.46(1H,dd),
    2.46(1H,d),2.51(1H,d),2.78(1H,qui),2.88(1H,brs),3.
    11(1H),3.13(1H),3.18(1H,dd),3.25(2H,m),3.45(1H,d),
    3.51(2H),3.52(1H,dd),3.54(1H,dd),3.75(1H,d),3.76(1
    H),3.78-3.90(3H),3.97(1H,d),4.01(1H,d),4.04(1H,d),
    4.10-4.20(2H),4.11(3H,s),4.17(3H,s),4.24-4.30(4H),
    4.35(1H),4.47(1H,dd),4.53(1H,dd),4.66(1H),4.81(1
    H),4.93(1H,d),4.93(1H,d),5.43(1H,d),5.47(1H,d),5.8
    6(1H,s),7.58(1H,s),12.62(1H,s),13.37(1H,s),14.11(1
    H,s)(図１２に図示）。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) : 210.5 s,210.5 s,203.7 s,
    195.3 s,183.2 s,176.1s,161.2 s,158.6 s,152.2 s,15
    2.1 s,151.6 s,150.2 s,147.6 s,145.8 s,143.2s,136.4
    s,125.5 s,125.3 s,116.3 s,116.2 s,113.7 s,112.6
    d,112.8 s,107.5s,103.3 d,103.3 d,99.0 d,99.0 d,98.
    9 d,98.4 d,86.8 d,86.0 s,85.7 d,82.9s,79.4 s,78.9
    d,78.8 d,78.6 s,77.2 s,77.2 s,76.7 d,75.8 d,75.4
    d,75.2 d,75.0 d,72.9 d,72.7 d,70.8 d,67.9 d,67.4
    d,67.4 d,66.7 d,66.7 d,65.4 d,65.1 d,62.2 q,61.6
    q,55.4 d,44.0 d,36.7 t,35.3 t,34.9 t,34.1 t,30.5
    t,30.4t,29.5 t,29.4 t,28.5 t,27.8 t,27.8 t,25.0 q,
    25.0 q,24.9 t,24.9 t,18.1 q,18.1 q,18.1 q,17.8 q,1
    7.7 t,16.6 t,15.1 q,14.8 q,14.6 q,14.6 q 。
  7. 【請求項７】 ＢU-４８０３T A1と称する抗生物質の調
    製方法であって、該抗生物質を産生することができるミ
    クロビスポラ菌株を好気的条件下で同化しうる炭素源及
    び窒素源を含む水性培地中で培養し、培養ブイヨンから
    該抗生物質を回収することを含む方法。
  8. 【請求項８】 ＢU-４８０３T A2と称する抗生物質の調
    製方法であって、該抗生物質を産生することができるミ
    クロビスポラ菌株を好気的条件下で同化しうる炭素源及
    び窒素源を含む水性培地中で培養し、培養ブイヨンから
    該抗生物質を回収することを含む方法。
  9. 【請求項９】 ＢU-４８０３T Ｂと称する抗生物質の調
    製方法であって、該抗生物質を産生することができるミ
    クロビスポラ菌株を好気的条件下で同化しうる炭素源及
    び窒素源を含む水性培地中で培養し、培養ブイヨンから
    該抗生物質を回収することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 ATCC 55327の同定特徴を有し、同化し
    うる炭素源及び窒素源を含む水性培地中で培養するとＢ
    U-４８０３T A1、ＢU-４８０３T A2及びＢU-４８０３T
    Ｂからなる群より選ばれた抗生物質を産生することがで
    きる微生物ミクロビスポラＡＡ９９６６株の生物学的に
    純粋な培養。
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