DE2855835A1

DE2855835A1 - Thioalkanoylalkansaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2855835A1
Application number: DE19782855835
Authority: DE
Inventors: Michael E Condon; Miguel A Ondetti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1978-03-27
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1979-10-04
Also published as: GB2017081B; AU4260478A; GB2017081A; IE48041B1; FR2435467B1; FR2421165A1; IT7852478A0; BE873219A; SE7813279L; AU522896B2; ZA786929B; DK586778A; FR2435467A1; CA1125783A; JPS54128516A; FR2421165B1; IE782481L; IT1110882B; NO784398L; NL7812598A

Description

u.Z.: M Case: M-89O,446-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A. 10

" Thioalkanoylalkansäureverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel " 15

Die Erfindung betrifft Thioalkanoylalkansäureverbindungen der allgemeinen Formel I

R ROAB

R -S- (C) — CH- C— CH- CH - COOR

5 m ·*·

^R4 25 in der R., R₃, R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, R₅ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest

R- ROA B

3

-S- (C)_m— CH — C — CH — CH — COOR,

^R4 35

darstellt, A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen einen

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Cycloalkylrest bilden und m den Wert 0 oder 1 hat, sowie deren basische Salze und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.

In bevorzugten Verbindungen und Salzen der Formel I bilden A und B zusammen einen Cycloalkylrest, Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

R R 0

ι ι Ι

R^-S-(C)- CH- C CH CH-COOR (_ΙΣ)

5 m ^x -

^R4

in der R₁, R_, R , R₄, R₅ und m die vorstehende Bedeutung haben, insbesondere wenn m den Wert 1 hat, und η den Wert 2, 3 oder 4 hat, so daß ein Cyclobutan, Cyclopentan- oder Cyclohexanring vorliegt. Ebenfalls bevorzugt sind die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.

Weniger bevorzugte Verbindungen von geringerer Aktivität sind Verbindungen und Salze der Formel I, bei denen A und B Wasserstoffatome bedeuten, d.h. 3-Oxohexan- oder 3-0xopentansäurederivate der allgemeinen Formel III

RPD

R₃ R₂ 0

Il

R-S-(C) CH- C-CH₀ CH₉ COOR (III)

5 m α ζ - j.

R.
⁴

in der die Symbole die vorstehende Bedeutung haben.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung der Verbindungen der Formel II eignen, insbesondere wenn m den Wert 1 hat, d.h. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV

^L 909840/0606 "

^C=C- C-CH- CH-COOR (IV)

in der R₂, R_, R. und η die vorstehende Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom, ein Phenyl-niederalkyl- oder Diphenylniederalkylrest, vorzugsweise eine Benzyl- oder Diphenylme- ^₀ thy!gruppe, ist.

In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind R₁, R₂ , R₃ und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, insbesondere Wasserstoffatome oder Methylgruppen und besonders

■J5 bevorzugt Wasserstoff atome, während R,- ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkanoylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, ist. Diese bevorzugten Bedeutungen der Reste gelten sowohl für Verbindungen der Formel II als auch der Formel III, jedoch sind die Verbindungen der Formel gegenüber denen der Formel III bevorzugt.

Die niederen Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, wobei C. „-Alkylreste bevorzugt sind.

Die niederen Älkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Hierbei ist die Acetylgruppe besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem Verfahren wird, insbesondere wenn m den Wert 1 hat, eine Säure der Formel IVa

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" ¹¹ " 2655835

ROAB

Ii

CrC — C-CH- CH COOH (IVa)

mit einem Thiol der Formel R₅-SH₇ in der R₅ eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, zu einem Produkt der Formel

R₃ R₂ 0 A B

_R_ S- C — C— C-CH CH- COOK

^R4

umgesetzt. Die Reaktion kann durch Auflösen oder Suspendieren der Verbindung der Formel IVa in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran

oder Dioxan, unter langsamer Zugabe des Thiols, vorzugsweise 20

bei verringerter Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25⁰C, durchgeführt werden. Das Produkt der Formel V, bei dem R₅ eine Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist, kann dann in das entsprechende Produkt, bei dem R₁- ein Wasserstoff atom

ist, überführt werden, indem man es mit wäßrigem Ammoniak 25

oder Natronlauge behandelt.

In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man die Verbin-

dung der Formel IVa mit dem genannten Thiol umsetzen und dann

direkt mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlosung unter direk-30

ter Bildung des Produkts, bei dem R₅ ein Wasserstoffatom ist, umsetzen.

Ein anderes Verfahren besteht darin, daß man einen Ester

einer Verbindung der Formel IVa, z.B. einen Phenyl-nieder-35

alkyl- oder Diphenyl-niederalkylester, vorzugsweise den Diphenylmethylester, mit dem Thiol umsetzt, die Esterschutzgrup-

^L- 909840/0508

Γ ■ - ■

•Ι pe abspaltet, z.B. mit Trifluoressigsäure und Anisol/ wenn der Ester ein Diphenylmethylester ist, und dann mit wäßrigem Ammoniak behandelt, um den Rest R₁. abzutrennen, so daß ein Produkt entsteht, bei dem R₅ ein Wasserstoffatom ist.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man insbesondere, wenn m den Wert 0 hat, einen Ester der Formel VI

A B

I I (VI)

HOOC - CH CH COO -nieder-älkyl

mit einem Halogenierungsmittel, wie Oxalylchlorid, in das Acylhalogenid der Formel VII

OAB

I! I I (VII)

X-C- CH-CH-COO - nieder-alkyl

überführt und dieses Zwischenprodukt mit einem Diazoalkan zu einem Diazoalkylketon der Formel VIII

- .0 A B

²I! I. i ^(VIII)

NC — C -CH- CH _ COO ._ nieder-alkyl

umsetzt.

Die Verbindung der Formel VIH kann dann mit dem Thiol der Formel R₅-SH zu einem Produkt der Formel I umgesetzt werden, bei dem R₅ eine Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist. Durch Behandeln des letztgenannten Produkts mit Ammoniak oder Natronlauge erhält man ein Produkt, bei dem R₁- ein Wasserstoff atom ist.

Die Ester, bei denen R. ein niederer Alkylrest ist, können nach üblichen Veresterungsverfahren oder durch Verwendung

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r _ ₁₃ ..

eines Esters als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Sie können auch auf übliche Weise, z.B. durch Hydrolyse, in die freien Säuren überführt werden.

Die Disulfide oder Bisverbindungen der Formel I, bei denen

R_c den Rest

R OAB

) CH- C-CH CH COOR₁

m J

I

R.

bedeutet, werden aus Verbindungen der Formel I, bei denen R₁-ein Wasserstoffatom ist, durch direkte Oxidation, z.B. mit einer alkoholischen Jodlösung, hergestellt.

Die Säuren der Formel IVa werden dadurch erhalten, daß man ein Anhydrid der Formel IX

AB

O=/ \—0 (IX)

mit Äthylen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichloräthan, umsetzt, oder ein Ausgangsmaterial der Formel X

A B

I I <^X>

OHC— CH — CH- COO — nieder-alkyl

mit einem Grignard-Reagenz der Formel XI

^R2

C=C —MgBr
R,

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Γ _

umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einer wäßrigen Base, wie Natronlauge, hydrolysiert, die erhaltene Hydroxysäure mit Diphenyldiazomethan in den Diphenylmethylester überführt und die Alkoholgruppe mit Chromtrioxid oder Mangandioxid zur

g Ketogruppe oxidiert.

Die Aldehydester der Formel X werden dadurch erhalten, daß man ein Anhydrid der Formel IX mit Methanol umsetzt, die erhaltene Säure mit Diboran zum Alkohol reduziert und den Al-.JQ kohol mit Chromtrioxid oxidiert. Man kann aber auch eine Halogenverbindung der Formel XII

A B

I I

Br₂CH-CH-CH —COO — nieder-alkyl (xii)

mit wäßrigem Silbernitrat in die Verbindung der Formel X

überführen.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit verschiedenen organischen oder anorganischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Derartige Salze sind z.B. Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Calcium- und Magnesiumsalze, Aluminium-, Dicyclohexylammonium-, Benzathin-, N-Methylglucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit natürlichen Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, sowie Salze mit niederen Alkylaminen, wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin oder Triäthylamin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, jedoch sind auch andere Salze verwendbar, z.B. bei der Isolierung oder Reinigung der Produkte, wie dies in den Beispielen erläutert ist. Die Salze werden auf übliche Weise durch Umsetzen des Produkts in Form der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base, die das gewünschte Salz ergibt, in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser unter Entfernen des Wassers durch Ge-

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■ ¹⁵ - 1855835

friertrocknen, hergestellt. Durch Neutralisieren des Salzes nach herkömmlichen Verfahren kann man die freie Säure und gegebenenfalls ein anderes Salz herstellen.

c Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein oder mehrere Asymmetriezentren auf. Sie existieren daher in stereoisomeren Formen oder in Form von razemischen Gemischen, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind.

IQ Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in Angiotensin II durch das Angiotensin umwandelnde Enzym und eignen sich daher als blutdrucksenkende Mittel, insbesondere als Antihypertonika. Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, läßt sich der Angiotensin-abhängige Hochdrück bei Säugetieren, z.B. Ratten, Katzen oder Hunden, bekämpfen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier unterteilte Tagesdosen auf der Basis von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks in Tiermodellversuchen, wie sie von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, S. 483 (1973) beschrieben wurden. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, jedoch ist auch eine parenterale Applikation, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, möglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Senkung des Blutdrucks verwendet werden, indem man sie zu herkömmlichen Arzneimitteln formuliert, z.B. zu Tabletten, Kapseln oder 3Q Elixieren für die orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes werden mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Bindemittel, Excipienten, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. zu üblichen Dosierungseinheiten kon-

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fektioniert. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Präparaten . wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung innerhalb des oben genannten Bereiches erzielt wird.

Sterile Injektionslösungen können nach herkömmlichen pharmakologischen Methoden dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in einem Trägermittel, z.B. Wasser für Injektionszwecke, natürlichen pflanzlichen Ölen, wie Sesam-, Kokos-, Erdnuß- oder Baumwollöl, oder synthetischen Fettsäuren, wie Äthyloleat, löst oder suspendiert. Gegebenenfalls können auch Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidantien etc. zugesetzt werden. Die Arzneimittel der Erfindung können gegebenenfalls auch andere Wirkstoffe enthalten.

■J5 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

cis-1,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid Verfahren A:

[S.F. Birch et al., J. Org. Chem., Bd. 2o₇· S. 1178 (1955)] Ein Gemisch aus 5,0 g (31,6 inMol) trans-1,2-Cyclopentandicarbonsäure und 30 ml Acetanhydrid wird 18 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Hierauf entfernt man das Acetanhydrid unter vermindertem Druck und destilliert den Rückstand, wobei 2,75 g cis-1^-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid, Kp. 110 bis 12O°C/O,3 Torr, erhalten werden, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch direktes Umkristallisieren dieses Materials aus Isopropyläther/Äther erhält man 1,8 g eines kristallinen Materials, F. 50 bis 60 C. Eine zweite Umkristallisation aus Äther ergibt 1,4 g eines analytisch reinen Anhydrids, F. 69 bis 72°C.

Verfahren B:

[Chem. Pharm. Bull., Bd. 6, S. 446, 1961)] a) 1-Cyclopenten-1,2-dicarbonsäure

Ein Gemisch aus 200 g (1,28 Mol) 2-0xocyclopentancarbonsäureäthylester, 400 g (430 ml, 4,50 Mol) Acetoncyanhydrin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 Tropfen einer lOprozenti-

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Γ "I

gen wäßrigen Kalxumcyanxdlösung wird über Nacht bei Raumtemperatur im Abzug gerührt. Hierauf filtriert man das Gemisch, säuert das Filtrat vorsichtig mit lOprozentiger Schwefelsäure auf einen pH von etwa 3 an und filtriert unlösliche Materia-Ilen ab. Das Methanol wird durch Destillation unter Atmosphärendruck aus dem Piltrat abgetrennt. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 128,3 g (55 %) des gewünschten Cyanhydrine, Kp. 150 bis 157 C/8 Torr, das unmittelbar weiter verwendet wird.

Das destillierte Cyanhydrin (128,3 g, 0,7 Mol) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 250 ml Pyridin verdünnt. Zu der gerührten kalten Lösung werden innerhalb 45 Minuten 68 ml Phosphoroxychlorid getropft, worauf man das Gemisch 18 Stun-

■J5 den bei 0 bis 5 C stehen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und zu überschüssiger verdünnter Salzsäure/Eis gegeben. Anschließend extrahiert man gründlich mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 91,4 g (79 %) eines Produkts, Kp. 118 bis 12O°C/3 Torr.

Ein Gemisch aus der erhaltenen Flüssigkeit (91,4 g, 0,55 Mol) und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, direkt aus Wasser (etwa 200 ml) unter Entfärben mit Aktivkohle umkristallisiert und anschließend bei 60 C über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 59,3 g (69 %) 1-Cyclopenten-i,2-dicarbonsäure erhalten werden, F. 177 bis 179°C.

b) cis-1,2-Cyclopentandicarbonsäure

10,0 g (0,064 Mol) 1-Cyclopenten-1,2-dicarbonsäure in 2o0 ml absolutem Äthanol werden in einer Parr-Bombe in Gegenwart von Raney-Nickel bei 2,812 bis 3,515 kg/cm² und 6o°C hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff (etwa

24 Stunden) kühlt man das Gemisch ab, filtriert durch Diatomeenerde und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Durch direktes Umkristallisieren des Feststoffs aus Wasser (etwa 30 ml) und anschließendes Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 6 g (6o %) cis-1,2-Cyclopentancarbonsäure, F. 132 bis 135 C. Die Mutterlauge aus der Umkristallisation kann zu einem Feststoff gefriergetrocknet werden, der für die Verwendung in der nächsten Stufe ausreichend rein ist.

c) cis-1,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid

Ein Gemisch aus 43,15 g (0,273 Mol) der erhaltenen Dicarbonsäure und 350 ml Acetylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene einge-■J5 engt. Durch Destillieren des Rückstands erhält man 34,6 g (91 %) cis-1,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid, Kp. 100 bis 110°C/0,5 Torr, das beim Stehenlassen kristallisiert.

Beispiel 2

cis-2- (3-Methyl-1 -oxo-2-butenyl) -cyclopentancarbonsäure Eine gerührte Suspension von 4,38 g (32,86 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird bei Raumtemperatur mit 2,30 g (16,43 mMol) cis-1 ,2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid versetzt. Hierauf leitet man durch die klare Lösung unter Rühren 4 Stunden lang Äthylen. Die Lösung wird dann in 150 ml 5prozentige wäßrige Salzsäure gegossen, worauf man die Schichten trennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit der Dichloräthanlösung vereinigt, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Das erhaltene Öl wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 25 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung erhitzt, dann abgekühlt und mit Äther extrahiert. Hierauf säuert man die wäßrige Schicht mit kalter konzentrierter Salzsäure an und extrahiert die Lösung gründlich mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,9 g eines Öls erhalten werden, das man in

^Γ - 19 -

Chloroform aufnimmt, auf eine Silikagelsäule (60 g) aufgibt und mit Chloroform eluiert. Es werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen, wobei man die Fraktionen 10 bis 15 vereinigt, unter vermindertem Druck einengt und mit Petroläther digeriert. Dabei erhält man 0,460 g (14,3 %) der gewünschten Verbindung, die aus Hexam umkristallisiert wird, F. 85 bis 88°C.

Beispiel 3
trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclohexan-carbonsäure

a) trans-2-[1-0xo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure

in einem Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 38,5 g (0,25 Mol) trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter-IS Dreihalskolben, der mit einem Gaseinlaßrohr, einem mechanischen Rührer und einem Trockenrohr ausgerüstet ist, befindet und schnell gerührt wird, wird 4 1/2 Stunden Äthylen eingeleitet. Das Gemisch wird dann in 900 ml 5 % Salzsäure/Eis gegossen. Hierauf trennt man die Schichten, wäscht die organische Schicht mit Wasser und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht,

. mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und zur Trockene einengt. Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 300 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch dreimal mit Äther, säuert die wäßrige Schicht an und extrahiert das Produkt: trans-2-[1-0xo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure (31,6 g) in Äther, worauf man trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Die rohe kristalline trans-2-(1-Oxo-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäure wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, F. 101 bis 1O2°C.

b) trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure

22 g der vorstehend erhaltenen rohen Olefinsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst und unter leichtem Kühlen und Ruh-

^L 909840/0506 "

~²⁰~ 1855835

η ren tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit 15 ml (21 Mol) Thiolessigsäure versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei ein gelbes, gummiartiges Material entsteht, das in Chloroform aufgelöst und an Silikagel

(0,454 kg) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man 17g eines Öls, dasbeim Digerieren mit Hexan kristallisiert. Eine 3 g-Probe ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropyläther 1,7 g trans-2-[3-(Acetylthio)-1-•jO oxopropyl] -cyclohexancarbonsäure, F. 65 bis 68 C.

Beispiel 4

trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclohexancarbonsäure 3,0 g (11,6 mMol) trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclo-

■J5 hexancarbonsäure werden unter Argon zu einem kalten Gemisch von 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung auf 0 C wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf extrahiert man das Gemisch viermal mit Äthylacetat, trocknet die Extrakte und trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das ölige Produkt wird an 90 g Silikagel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Hierbei erhält man 2,2 g (88 %) eines Materials, das mit etwas polareren Materialien verunreinigt ist. Durch Chromatographieren von 1,9 g dieses Produkts an 60 g Silikagel und Eluieren mit Chloroform und 2 % Methanol in Chloroform erhält man 1,4g des gewünschten Produkts, das aus Isopropyläther/Hexan umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 1,0 g (46 %) der Verbindung, P. 71 bis 74°C.

Beispiel 5

cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure a) cis-2-[1-Oxo-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure Ein Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 38,5 g (0,25 Mol) frisch destilliertem cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid in 1 Liter 1,2-Dichloräthan

L üc\6Q />C\ /nRfiß -J

Γ Π

wird unter Einleiten von Äthylen 4 1/2 Stunden kräftig gerührt. Hierauf gießt man das Gemisch in 900 ml 5prozentige wäßrige Salzsäure/Eis, trennt die Schichten, wäscht die organische Schicht mit Wasser und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene einengt. Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 150 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Äther, säuert die wäßrige Schicht an und extrahiert das Produkt: cis-2-[1-Oxq-2-propenyl]-cyclohexancarbonsäure in Äther.

Die ursprünglichen Ätherextrakte werden mit 150 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Hierauf säuert man die wäßrige Schicht mit verdünnter wäßriger Salzsäure an und extrahiert das Produkt in Äther. Durch Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man 23,4 g eines viskosen Schaums, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

b) Dicyclohexylaminsalz von cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl] -^cyclohexancarbonsäure

Zu einer gerührten Lösung von 22 g des erhaltenen rohen Schaums in 100 ml Chloroform werden bei 0 bis 5 C 15 ml Thiolessigsäure getropft. Nach beendeter Zugabe läßt man die Lösung 1 Stunde bei 0 bis 5 G stehen und engt sie dann unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und auf eine Silikagelsäule (450 g) aufgegeben und folgendermaßen eluiert:

Fraktionen	Volumen	Lösungsmittel
1 -	500 ml	CHCl₃
3 -	200 ml	CHCl₃
19 -	200 ml	1 % CH₃OH/CHC1₃
22 -	200 ml	5 % OHLOH/CHCl
- 2
- 18
- 21
- 35

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Die Fraktionen 30 bis 32 werden vereinigt, mit heißem Isopropyläther behandelt, durch Filtrieren von oliaomeren Materialien befreit und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Äther (Gesamtvolumen 200 ml) aufgenommen und mit 10 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das erhaltene kristalline Dicyclohexylaminsalz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 9,45 g erhalten werden, F. 134 bis 138°C.

c) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyelohexanearbonsäure Eine Suspension von 2,0 g (4,5 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes aus Abschnitt b) in Äthylacetat wird mit überschüssiger lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung behandelt, worauf man die Schichten trennt, die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten trocknet und'unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man 1,35 g eines Öls, von dem 1,2 g mit Petroläther digeriert werden. Es werden 0,80 g (69 %) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyelohexanearbonsäure erhalten, die man aus Isopropyläther umkristallisiert, F. 79 bis 81°C.

Beispiel 6

L-cis-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyelohexanearbonsäure Eine Lösung von 2,5 g (9,68 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyelohexanearbonsäure in 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser wird 1 Stunde bei 0 bis 5 C gehalten. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man 2,3 g eines Öls, das in Chloroform aufgenommen, auf eine Silikagelsäule (60 g) aufgegeben und folgendermaßen eluiert wird:

Fraktionen Volumen Lösungsmittel 1-5 50 ml

"3 6-15 50 ml 2 % CI

809840/0S06

π Die Fraktionen 6 bis 13 ergeben beim Digerieren mit Hexan einen Feststoff. Die Feststoffe werden vereinigt (insgesamt 1,5 g = 72 %) und aus Isopropyläther/Hexan zu 1,1 g der gewünschten Verbindung umkristallisiert, F. 82,5 bis 84,5 C.

Beispiel 7

trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropy13-cyclohexan carbonsäure (Isomer A)

a) trans-1 ,2-Cyclohexandicarbonsäuremonoitiethy!ester -IQ Ein Gemisch aus 53,3 g (0,346 Mol) trans-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man Methanol unter vermindertem Druck ab/ behandelt den Rückstand mit .

Hexan, trennt das kristalline Material ab und wäscht es mit Hexan, wobei 58,2 g (90 %) trans-1^-Cyclohexandicarbonsäu-

remonomethylester, F. 93 bis 97°C,

Chem. Soc, Bd. 72, S. 4406 (1950)].

remonomethylester, F. 93 bis 97°C, erhalten werden [J. Amer

b) trans-2-Hydroxymethyl)-cyclohexancarbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 18,6 g (0,1 Mol) des in Abschnitt a) erhaltenen Esters in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff innerhalb 1 Stunde 100 ml einer 1 m Boranlösung in Tetrahydrofuran getropft, wobei man die Temperatur unter gelegentlichem Kühlen bei 20 bis 30⁰C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, tropft dann Wasser zu, um überschüssiges Boran zu zersetzen, trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Produkt: trans-2-(Hydroxymethyl)-cyclohexancarbonsäüremethylester in Äther. Durch Trocknen und Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 16,8 g (98 %) eines Öls.

c) trans-2-Formylcyclohexancarbonsäuremethy!ester

60 g (0,6 Mol) Chromtrioxid werden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 95 g (1,2 Mol) Pyridin in 1,5 Liter Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raum-

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■j temperatur gerührt, wobei man eine Lösung von 16,8 g (0,098 Mol) des in Abschnitt b) erhaltenen Produkts in 100 ml Methylenchlorid zugibt. Hierauf rührt man das Gemisch 2o Minuten bei Raumtemperatur und dekantiert dann die Lo-.

g sung von dem dunklen, gummiartigen Material auf der Kolbenseite. Eine kleine Menge Methylenchlorid wird als Waschlösung verwendet. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels aus der dekantierten Lösung unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit Äther und entfernt die Chromsalze •IQ durch Filtrieren durch Diatomeenerde. Beim Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben 15,2 g (91 %) trans-2-Formylcyclohexancarbonsäuremethylester als rötliches öl zurück.

•J5 d) trans-2- (1 -Hydroxy^-methyl^-propenyl) -cyclohexan carbonsäure

Das Grignard-Reagens von 2-Brompropen wird in Tetrahydrofuran unter Verwendung von 2,19 g (0,09 Mol) Magnesium und 12,1 g (0,1 Mol) 2-Brompropen hergestellt. Das Produkt wird innerhalb 35 Minuten zu einer gekühlten (0 bis 5 C) und gerührten Lösung von 15,2 g (0,09 Mol) des rohen Aldehyds aus Abschnitt c) in 125 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Rühren und Kühlen wird noch 15 Minuten nach beendeter Zugabe fortgesetzt. Hierauf tropft man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (etwa 100 ml) zu, trennt die Schichten und reextrahiert den wäßrigen Anteil mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12,8 g (79 %) eines Öls zurückbleiben, das an 0,454 kg Silikagel chromatographiert und mit Benzol sowie 20 % Chloroform/Benzol eluiert wird. Die bei der Dünnschichtchromatographie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei man 7,2 g eines öligen Additionsprodukts erhält.

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5,2 g (29 inMol) des Öls und 29 ml 1 η Natronlauge werden 90 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung zweimal mit Äthylacetat, um
neutrale Materialien abzutrennen. Die wäßrige Schicht wird

unter einer Schicht von Äthylacetat mit kalter, lOprozentiger Kaliumsulfatlösung angesäuert. Hierauf trennt man die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,5 g -ΙΟ (96 %) grob kristalline trans-2- (1-Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäure erhalten werden, die sofort weiter verwendet wird.

e) trans-2-(1-Hydroxy-2-methyl-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäu rediphenylmethylester

5,5 g (27,7 mMol) der Hydroxyolefinsäure aus Abschnitt d)
werden zum Teil in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf man unter Rühren unter Stickstoff innerhalb 30 Minuten 5,4 g (27,7 mMol) Diphenyldiazomethan zutropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man 9,8 g (97 %)
rohen trans-2- (1 -Hydroxy^-methyl^-propenyl) -cyclohexancarbonsäurediphenylmethylester als rötliches öl.

f} trans-2-(2-Methyl-i-oxo-2-propenyl)-cyclohexancarbonsäure diphenylmethylester

24 g (240 mMol) Chromtrioxid werden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 38 g (480 mMol) Pyridin in 600 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man eine Lösung von 9,8 g (27 mMol) des
Esters aus Abschnitt e) in einer geringen Menge Methylenchlorid zugibt und weitere 20 Minuten rührt. Die Lösung wird dann von dem dunklen, gummiartigen Rückstand abdekantiert, wobei

man eine geringe Menge Methylenchlorid verwendet, um den Rückstand zu waschen, und sie mit der ursprünglichen dekantierten

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■j Lösung vereinigt. Diese wird zur Trockene eingeengt, worauf
man Äther zugibt und durch Diatomeenerde filtriert, um Chromsalze abzutrennen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 8,4 g teilweise kristalliner trans-2-(1 -Oxo-^-methyl-^-propenyl) -cyclohexancarbonsäurediphenylmethylester zurückbleiben, den man aus 150 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 4,5 g (46 %) der .Verbindung erhalten, F. 90 bis 95°C.

OfS g des Produkts werden aus Hexan umkristallisiert, worauf 450 mg einer analytischen Probe erhalten werden, F. 92 bis
94°C.

g) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cyclohexan carbonsäurediphenylmethylester

4,0 g (11 mMol) des kristallinen Materials aus Abschnitt f)
werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man 4,5 ml
Thiolessigsäure zugibt und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Beim Abtrennen des Lösungsmittels unter ver-

mindertem Druck bleibt ein Öl zurück, das man in Benzol löst und an 250 g Silikagel chromatographiert. Nach dem Eluieren
von Verunreinigungsspuren mit Benzol und Benzol/Chloroform
(1 : 1) werden 4,7 g (97 %) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-Oxopropyl]-cyclohexancarbonsäurediphenylmethylester als Öl eluiert.

h) trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl·]-cyclohexan-

carbonsäure (isomer A)
4,7 g (10,7 mMol) der chromatographierten Verbindung aus Abschnitt g) und 21,6 g (200 mMol) Anisol werden unter Stickstoff auf 0 C abgekühlt, worauf man unter Rühren und Kühlen innerhalb 60 Minuten 60 ml Trifluoressigsäure zutropft. Nach weiterem 60minütigem Kühlen wird die Trifluoressigsäure unter
vermindertem Druck abgetrennt. Anschließend versetzt man mit Äther, extrahiert das Produkt dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht die vereinigten wäßrigen Schichten

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_i

zweimal mit Äther und säuert dann mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Äther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,0 g eines Öls zurückbleiben. Das NMR-Spektrum des Materials zeigt zwei scharfe Peaks für

ι- die S-Acetylmethylgruppen, was auf ein Isomerengemisch hinweist. Dieses wird aus Isopropylather/Hexan kristallisiert, wobei man 1,3 g eines Materials erhält, das an trans-2-/3-(Acetyl thio)-2-methyl-i-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A) angereichert ist. Durch Einengen der Mutterlauge zur Trockene erhält man 1,1 g eines Öls, in dem das Isomer B angereichert ist, und das in Beispiel 9 verwendet wird. Durch Umkristallisieren des kristallinen Materials aus Isopropyläther/Hexan erhält man 700 mg (24 %) trans-2-/3-(Acetylthio)-2-methyl-i-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure,

^5 dessen NMR-Spektrum auf das einzige Isomer A hinweist, F. 103 bis 108°C.

Beispiel 8
trans-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cyclohexan carbonsäure (Isomer A)

680 mg (2,5 mMol) der kristallinen trans-2-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-cyclohexancarbonsäure (Isomer A) aus Beispiel 7 h) werden unter Argon zu einem kalten Gemisch aus 1,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 1,5 ml Wasser gegeben, Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes öl zurückbleibt, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das Material wird in Chloroform gelöst und an 15 g Silikagel chromatographiert. Das Produkt wird mit 2 % Methanol in Chloroform eluiert. Diejenigen Fraktionen, die einen stark positiven Sulfhydryltest beim Besprühen mit Nitroprussidnatrium ergeben und bei der Dünnschichtchromatographie (Silikagel, entwickelt mit Äthylacetat) rein erscheinen, werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt,

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wobei man 500 mg der gewünschten Verbindung in kristalliner Form erhält, die beim Umkristallisieren aus Isopropyläther (etwa 3 ml) 230 mg (40 %) eines sehr dichten weißen kristallinen Materials ergibt, F. 87 bis SO⁰C.

Beispiel 9

trans-2-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-cyclohexancarbon säure (Isomer B)

Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation von trans-2-

•jO [3- (Acetylthio) -2-methyl-i -oxopropyl] -cyclohexancarbonsäure in Beispiel 7 wird zur Trockene gebracht. Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Isomer B praktisch rein vorliegt. 900 mg (3,3 mMol) des Öls werden in einer ArgonatmoSphäre mit einem kaltem Gemisch aus 2 ml konzentriertem Ammonium-

■15 hydroxid und 2 ml Wasser behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wäscht man das Gemisch einmal mit Äther, kühlt die wäßrige Schicht und säuert sie mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Ä'thylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,65 g eines grob kristallinen Materials zurückbleiben, das man in Chloroform löst und an 20 g Silikagel chromatographiert. Das Produkt wird mit 2 % Methanol in Chloroform eluiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie (Silikagel, Äthylacetat oder 10 % Methanol in Chloroform, Detektion durch Besprühen mit Nitroprussidnatrium) rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei 550 mg (etwa 72 %) kristallines Material erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus etwa 2 ml Isopropyläther erhält man 165 mg (22 %) der gewünschten Verbindung als flockiges, reines kristallines Produkt, F. 91 bis 93°C.

Beispiel 10

cis-2-(3-Mercapto-3-methyl-1-oxobutyl)-cyclopentancarbonsäure
Eine Lösung von 600 mg (3,06 mMol) roher cis-2-(3-Methyl-1-oxo-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäure in 5 ml Chloroform

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wird mit 1 ml Thiolessigsäure behandelt und 64 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf engt man die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Öl ein, das in Chloroform aufgenommen, auf eine Silikagelsäule aufgegeben und mit Chloroform eluiert wird. Es werden 50 ml-Fraktionen aufgefangen, wobei die Fraktionen 8 und 9 437 mg (50 %) cis-2-(3-Acetylthio-3-methyl-1-oxobutyl)-cyclopentancarbonsäure als Öl ergeben.

Das Öl wird 30 Minuten bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus jeweils 1 ml Wasser und konzentriertem Ammoniumhydroxid gerührt, worauf man die Lösung abkühlt, mit verdünnter Salzsäure ansäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 277 mg (74 %) eines Öls erhalten v/erden, das man in Chloroform aufnimmt und auf eine präparative Dünnschichtchromatogrammplatte aufgibt (Silikagel, 20 χ 20 cm, 2 mm, 5 % CH₃OHZCHCl₃). Die Hauptfraktion (R_£ = 0,4) wird mit heißem Äthylacetat extrahiert, wobei man 140 mg eines öls erhält, das in 5 ml Äther aufgenommen und mit 0,2 ml Dicyclohexylamin behandelt wird. Hierbei erhält man 73 mg des Dicyclohexylaminsalzes, F. 127 bis 130 C.

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure durch Be-²^ handeln mit lOprozentigem wäßrigem Kaliumbisulfat und Extrahieren mit Äthylacetat überführt. Hierbei erhält man 31 mg der gewünschten Verbindung als niedrigschmelzenden Feststoff. Das Kaliumsalz wird durch Behandeln des Öls mit

Kalilauge und Gefriertrocknen erhalten. 30

Beispiel 11

trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäure a) trans-2-Formylcyclopentancarbonsäuremethy!ester Eine Lösung von 25 g (83,3 mMol) trans-2~Dibrommethyl-1-cyclopentancarbonsäuremethylester (hergestellt gemäß Chem. Ber. Bd. 110, S. 1823 (1977) aus Cyclopenten und Dibromketen) in 140 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoff-

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atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Unter Rühren gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 33,0 g (194 iriMol) Silbernitrat in 55 ml Wasser zu. Nach weiterem 30minütigem Erwärmen und Rühren kühlt man das Gemisch ab und gibt eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zu. Das Gemisch wird dann mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, worauf man unlösliche Salze durch Filtrieren durch Diatomeenerde abtrennt. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und das Filtrat mit etwas festem Natriumchlorid versetzt. Hierauf trennt man die Schichten und reextrahiert den wäßrigen Anteil zweimal mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 7,5 g eines bernsteinfarbenen Öls zurückbleiben.

Dieses wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 4,1 g (32 %) trans-2-Formylcyclopentancarbonsäuremethylester erhält, Kp. 60 bis 85°C/O,4 Torr.

b) trans-2-(i-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäure Das Grignard-Reagens von Vinylbromid wird in Tetrahydrofuran unter Verwendung von 0,39 g (16 mMol) Magnesium und 2,5 g Vinylbromid hergestellt. Das Produkt wird innerhalb 30 Minuten zu einer gekühlten (0 bis 5 C) gerührten Lösung von 2,5 g (16 mMol) des destillierten Aldehyds aus Abschnitt a) in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Rühren und Kühlen wird nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten fortgeführt. Anschließend tropft man 20 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu, trennt die Schichten und reextrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3 g trans-2-(1-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäure als gelbes Öl zurückbleiben.

Das öl, das eine geringe Menge des entsprechenden Lactons enthält, wird zu 18 ml 1 η Natronlauge gegeben und 1 1/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.

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Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung zweimal mit Äthylacetat, um neutrale Materialien abzutrennen. Die wäßrige Schicht wird mit kalter, lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung angesäuert, worauf man das Produkt in Äthylacetat extrahiert, trocknet und einengt. Hierbei bleiben 2,0 g (7 3 %) des Produkts zurück.

c) trans-2-(1-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester

2,0 g (11,7 irtMol) des in Abschnitt b) erhaltenen Produkts werden in 50 ml Äthylacetat gelöst, worauf man unter Rühren unter Stickstoff in mehreren Portionen innerhalb 30 Minuten 2,2 g (etwa 11,5 mMol) Dipheny!diazomethan zugibt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,65 g eines rötlichen viskosen Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und an einer Silikagelsäule (1oO g) unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 1,35 g (35 %) trans-2-(1-Hydroxy-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester als öl zurückbleiben.

d) trans-2-(1-Oxo-2-propenyl)-cyclopentancarbonsäurediphenyl methylpheny!ester

1,35 g (4,0 mMol) des in Abschnitt d) erhaltenen Öls werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, mit 13g aktiviertem Mangan dioxid versetzt und über Nacht unter Argon gerührt. Hierauf filtriert man das Mangandioxid ab und engt das Filtrat zur Trockene ein, wobei 1,0 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird an 25 g Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Die bei der Dünnschicht^ Chromatographie fast rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene einge-

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γ "ι

■j engt, wobei 0,7 g (52 %) trans-2- (1-0xo-2-propenyl) -cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester als gelbes öl zurückbleiben.

e) trans-2-[3-(Acetylthio)-i-oxopropyl]-cyclopentancarbon säurediphenylmethylester

0,7 g (2,1 mmOl) des in Abschnitt d) erhaltenen Öls werden in 10 ml Chloroform aufgelöst und mit 0,7 ml Thiolessigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei 0,8 g eines blaßgelben Öls zurückbleiben. Dieses wird an 25 g Silikagel mit Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Die bei der Dünnschichtchromatographie rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 625 mg (72 %) trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäurediphenylmethylester zurückbleiben.

f) trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclopentancarbon säure

625 mg (etwa 1,5 mMol) des in Abschnitt e) erhaltenen Öls in 3,25 g (30 mMol) Anisol werden bei 0 bis 5°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und innerhalb 40 Minuten tropfenweise mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch unter Kühlen weitere 60 Minuten. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck abgetrennt, worauf man den Rückstand in Äther löst, dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die vereinigten wäßrigen Schichten zweimal mit Äther wäscht, um neutrale Materialien abzutrennen, den wäßrigen Anteil mit Salzsäure ansäuert und schließlich dreimal mit Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 400 mg (100 %) trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäure als gelbes öl zurüclbleiben. Das Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, 10 % CH₃OH in CHCl₃, J₂) ergibt einen Hauptfleck bei R_f = 0,55.

^L 9098AO/050S

Beispiel 12

trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclopentancarbonsäure Ein kaltes, mit Argon gesättigtes Gemisch aus 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 1 ml Wasser wird zu 1,5 mMol trans-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclopentancarbonsäure gegeben, 30 Minuten bei Raumtemperatur geschwenkt, abgekühlt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Äthylacetatextrakte trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man etwa 350 mg eines Rückstands, den man in Chloroform löst und auf eine 20 χ 20 cm große präparative Silikagelplatte aufbringt. Die Platte wird mit 10 % Methanol in Chloroform entwickelt. Unter UV-Detektion wird ein Band, das einem Fleck mit positivem SH-Test entspricht, auf einer analytischen Platte entfernt und mit warmem Äthylacetat eluiert. Die Äthylacetatlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 135,7 mg (45 %) trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclopentancarbonsäure als gelbes öl zurückbleiben.

Dieses Öl (0,67 mMol) wird in einer geringen Menge Isopropyläther aufgelöst und in das Dicyclohexylaminsalz überführt, in-dem man einen geringen Überschuß Dicyclohexylamin zugibt. Es werden 202 mg eines kristallinen Materials erhalten, das bei der Umkristallisation aus Isopropyläther 171 mg (67 %) des Dicyclohexylaminsalzes von trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl) -cyclopentancarbonsäure ergibt, F. 126 bis 128°C.

Der größte Teil des Salzes (150 mg, 0,39 mMol) wird mit "lOprozentiger ICaliumbisulfatlösung wieder in die freie Säure überführt. Die Säure wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck- eingeengt, wobei man 74,4 mg (94 %) der Säure als Öl erhält. Die Dünnschicht-. Chromatographie fSilikagel, 10 % CH₃OH in CHCl₃, Nachweis mit SH-Spray und J„) ergibt einen großen Hauptfleck (SH-positiv) bei R_f = 0,41.

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Beispiel 13

cis-2- [3 -(Acetylthio)-1 -oxopropyl]-cyclobutancarbonsaure

a) cis-2-[1-Oxo-2-propenyl]-cyclobutancarbonsäure

In einem Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 31,5 g (0,24 Mol) 1^-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter-Dreihalskolben befindet, der mit einem Gaseinlaßrohr, einem mechanischen Rührer und einem Trockenrohr ausgerüstet ist, und das schnell gerührt wird, wird 4 1/2 Stunden Äthylen eingeleitet.

Das Gemisch wird dann in 900 ml 5 % Salzsäure/Eis gegossen, worauf man die Schichten trennt, die organische Schicht mit Wasser wäscht und unter vermindertem Drück zur Trockene einengt. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und mit dem Material aus der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und zur Trockene einengt. Der Rückstand wird 15 Minuten auf einem Dampfbad mit 150 ml 1Oprozentiger Kaliumcarbonatlösung erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch dreimal mit Äther, säuert den wäßrigen Anteil an und extrahiert das Produkt (1,5 g) in Äther. Die ursprünglichen Ätherextrakte werden vereinigt und mit 150 ml 1Oprozentiger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann mit Salzsäure angesäuert, worauf man das Produkt: cis-2-[1-0xo-2-propenyl]-cyclobutancarbonsäure (24,3 g) in Äther extrahiert. Beide Proben (25,8 g (67 %) kristallisieren beim Stehenlassen.

b) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure 24,3 g (0,16 Mol) der in Abschnitt a) erhaltenen rohen Säure werden in 100 ml Chloroform gelöst, worauf man die Lösung in einem Eisbad abkühlt und tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit 15 ml (etwa 0,21 Mol) Thiolessigsäure versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei 36 g eines viskosen Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und an 454 g Silikagel chromatographiert, wobei ein Ma-

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terial erhalten wird, das beim Digerieren mit Hexan kristallisiert. Das kristalline Material (10,6 g 29 %) wird aus Isopropyläther zu 6,6 g cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure umkristallisiert, F. 50 bis 54 C.

Beispiel 14

cis-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure 2,5 g (10,9 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-cyclobutancarbonsäure werden in einer Argonatmosphäre zu einem kalten Gemisch aus 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen säuert man das Gemisch mit Salzsäure an, extrahiert das Produkt in Äthylacetat, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei 2,1 g eines Öls zurückbleiben. Dieses wird an 50 g Silikagel unter Eluieren mit Chloroform und 2 % Methanol in Chloroform chromatographiert. Das erhaltene Öl (dünnschichtchromatographisch rein, Silikagel, 10 % Methanol in Chloroform, R_f = 0,43) (1,35 g 66 %) wird in Äther gelöst und durch Zugabe eines geringen Überschusses Dicyclohexylamin in das Dicyclohexylaminsalz von cis-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure überführt. Der weiße Feststoff ergibt beim Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,0 g des Produkts, F. 129 bis 132°C.

Das Salz wird mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt und mit Äthylacetat extrahiert, wobei 0,95 g cis-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure als Öl erhalten wird.

Beispiel15

trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure Eine Lösung von 460 mg (2 mMol) cis-2-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl] -cyclobutancarbonsäure in 10 ml Methanol wird in einer Argonatmosphäre auf 0⁰C gekühlt und mit 324 mg (6 mMol) Hatriummäthoxid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 C gerührt und dann mit 2 η Salzsäure angesäuert. Hierauf trennt man das Methanol unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt in Äthylace-

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Γ "I

^ tat, wobei 320 mg eines Öls erhalten werden, das man auf einer präparativen DSC-Platte (Silikagel, Entwicklung mit 10 % Methanol in Chloroform) reinigt. Der das Produkt enthaltende Streifen wird abgekratzt und mit Äthylacetat eluiert, wobei 150 mg (40 %) eines Öls erhält. Dieses wird in Äther gelöst und durch Zusatz eines geringen Überschusses Dicyclohexylamin in das Dicyclohexylaminsalz überführt. Durch Umkristallisieren des weißen Feststoffs aus Äthylacetat erhält man 250 mg des Dicyclohexylaminsalzes von trans-2-(3-Mercapto-1-

oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure, F. 140 bis 144°C.

Das Salz wird mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung in die freie Säure überführt. Die Säure wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 120 mg ^g trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclobutancarbonsäure als Öl zurückbleiben, das man in Wasser, welches einige Tropfen Äthanol enthält, löst und gefriertrocknet.

Das Natriumsalz wird aus dem öl durch Zugabe einer äquiva-2Q lenten Menge Natronlauge und anschließendes Gefriertrocknen erhalten.

Beispiel 16 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure

^a) 4-Oxo-5-hexensäure [J. Chem. Soc, S. 3922 (1958)3 In ein Gemisch aus 66,7 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid, 25 g (0,25 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 1 Liter 1,2-Dichloräthan, das sich in einem 2 Liter Dreihalskolben befindet, der mit Gaseinleitrohr, mechanischem Rührer und Trockenrohr

3Q ausgerüstet ist, und das schnell gerührt wird, wird 4 1/2 Stunden Äthylen eingeleitet. Hierauf gießt man das Gemisch in 900 ml 5 % Salzsäure/Eis. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Äther extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht und mit dem Material aus der ursprüng-

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lichen organischen Schicht vereinigt. Nach Abtrennen des Lqsungsmittels gibt man 150 ml lOprozentige Kaliumcarbonatlösung zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird die 4-0xo-5-hexensäure in Äther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 1o,9 g (34 %) einer bräunlichen Flüssigkeit zurückbleiben, die sich beim Stehen verfestigt. Durch Destillieren erhält man 7,1 g (22 %) einer farblosen Flüssigkeit, Kp. etwa 12o bis 13O°C/O,5 Torr, die sich beim Stehen verfestigt.

b) 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure

6,8 g (58 mMol) der destillierten 4-Oxo-5-hexensäure aus Abschnitt a) werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man 4,0 g (65 mMol) Thiolessigsäure zutropft. Nach 45minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine sehr geringe Menge an unlöslichem Material abfiltriert. Durch Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 9,9 g (84 %) eines fast weißen Feststoffs. Hierauf gibt man Petroläther zu und filtriert das kristalline Material ab. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,2 g (52 %) 6-(Acetylthio)-4-oxohexansäure, F. 72 bis 74°C.

Beispiel 17

6-Mercaptp-4-oxohexansäure

3,5 g (17 mMol) 6-Acetylthio-4-oxohexansäure werden unter Argon zu einer kalten Lösung von 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf säuert man unter Kühlen in einem Eisbad mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert 24 Stunden kontinuierlich mit Äthylacetat, wobei insgesamt 3,6 g extrahiertes Material erhalten werden, das zum größten Teil aus Öl besteht, jedoch etwas kristallines Material enthält. Durch Digerieren mit Äther erhält man 240 mg eines Feststoffs.

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·) Der ätherlösliche Anteil des Äthylacetatextrakts wird zur Trockene eingeengt und an 90 g Silikagel mit Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Das erhaltene kristalline
Material (1,6 g, 58 %) ergibt beim Umkristallisieren aus

Äther/Hexan 850 mg (31 %) 6-Mercapto-4-oxohexansäure, F. bis 42°C.

Das Natriumsalz wird wie in Beispiel 15 hergestellt.

Beispiel 18

trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclohexancarbonsäure

a) trans-1^-Cyclohexandicarbonsäuremonomethylester wird
gemäß Beispiel 7a hergestellt. Der Ester wird in das Säurechlorid überführt, in-dem man 7,4 g (4o mMol) in 100 ml

Äther auflöst und mit 4 ml Oxalylchlorid und einigen Tropfen Dimethylformamid behandelt. Die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ohne Erwärmen abtrennt. Das Säurechlorid wird in 200 ml Äther gelöst, in einem Eisbad gekühlt und

mit einer Ätherlösung von Diazomethan behandelt, das aus

20 g N-Methyl-N¹-nitro-N-nitrosoguanidin hergestellt wurde. Die Lösung wird 1 Stunde unter Kühlen und 1 1/4 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man eine geringe Menge an unlöslichen Materialien ab, wäscht das Filtrat einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und trennt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 7,4 g
(88 %) eines Materials zurückbleiben, das sich beim Stehen verfestigt.

b) 7,4 g (35,2 mMol) des in Abschnitt a) erhaltenen Diazomethylketons werden in 70 ml Chloroform und 10,5 ml Thiolessigsäure gelöst. Nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur trennt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab,

wobei 9,1 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in Benzol gelöst und an 200 g Silikagel chromatographiert.

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Nach Entfernen von Verunreinigungen mit Benzol und Gemischen aus Benzol und Chloroform wird die gewünschte 2-(Acetylthio)-cyclohexancarbonsaure mit Chloroform eluiert. Die dünnschichtchromatographisch rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt, wobei 2,15 g (24 %) eines Öls erhält. Sine weitere Sammlung von Fraktionen (2,5 g), die mit nennenswerten Mengen langsamer wandernden Materialien verunreinigt ist, wird beiseite genommen.

c) 2,6 g (10 mMol) der chromatographierten S-Acetylverbindung aus Abschnitt d) werden mit 50 ml 1 η Natronlauge behandelt, die mit Argon.gesättigt ist, worauf man das Gemisch über Nacht unter Argon rührt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Äther, um nicht saure Materialien abzutrennen, kühlt man die wäßrige Lösung und säuert mit Salzsäure an. Das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 2,1 g eines gelben Öls zurückbleiben. Dieses wird in Chloroform gelöst und unter Eluieren mit Chloroform an 60 g Silikagel ehromatographiert. Fraktionen, die beim SH-Spray eine stark positive Reaktion ergeben, werden dünnschichtchromatographisch untersucht. Die rein erscheinenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt, wobei 900 mg (44 %) eines kristallinen Materials erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther mit Aktivkohle-Entfärbung erhält man 618 mg (30 %) trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclohexancarbonsaure, Schrumpfen bei 102°C, F. 112 bis 117°C.

Beispiel 19 trans-2,2' - [,Dithiobis- (1 -oxo-3,1 -propandiy 1)] -bis-cyclohexancarbonsäure

3,0 g (13,89 mMol) trans-2-(3-Mercapto-i-oxopropyl)-cyclohexancarbonsaure werden zum Teil in einem Gemisch aus 15 ml 1 η Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst. Zu dem schnell gerührten Gemisch, in dem praktisch alle Feststoffe in Lösung sind, werden 0,5 m Jod in absolutem Äthanol

L · . J

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Γ Π

■Ι getropft. Während der Zugabe wird der pH des Reakt ions gemisches durch tropfenweise Zugabe von 1 η Natronlauge bei 5,5 bis 6,5 gehalten. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man eine Spur von überschüssigem Jod mit wäßrigem Natriumthiosulfat zersetzt, mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,1 g (70 %) rohe trans-2,2'-[Dithiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl} ] -biscyclohexan-

-J₀ carbonsäure erhalten werden. Das öl wird in 25 ml Äther aufgenommen, mit 3 ml Dicyclohexylamin behandelt und über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei 3,3 g (Umsatz 85 %) des Bisdicyclohexylaminsalzes erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol erhält man 2,9 g einer analytischen Probe, F. 167 bis 17O°C.

Das Dicyclohexylaminsalz wird durch Behandeln mit lOprozentiger wäßriger Kaliumbisulfatlösurig und Extrahieren mit Äther in trans-2,2¹-[Dithiobis-(1-oxo-3,1-propandiyl)]-biscyclohexancarbonsäure überführt.

Beispiel 20

trans-2,2'-[Dithiobis-(1-oxoäthyl)]-biscyclohexancarbonsäure Durch Verwendung von trans-2-(Mercaptoacetyl)-cyclohexancarbonsäure anstelle von trans-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-cyclohexancarbonsäure im Verfahren von Beispiel 19 wird trans-2,2'-(Dithiobis-(1-oxoäthyl)]-bis-cyclohexancarbonsäure hergestellt.

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL ■ TAUCiHTJER · HEUNEMÄNN PATE NT AM W S. LTE 2©bbo35 SI E BE RTSTRASS E 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 - PHONE: (O89) 47 4O75 ' CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29453 VOPAT D u.Z.: M 958 2 2. DEZ. 1978 Case: M-89O,446-S E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A. 10 " Thioalkanoylalkansäureverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arznei-" mittel " Priorität: 27. März 1978, V.St.A-, Nr. 890 446 Patentansprüche

1.J Thioalkanoylalkansäureverbindungen der allgemeinen For- (CbI I

RROAB

I³J²HlI \

R — S - (C) — CH — C -CH — CH COOR^

ra

^R4

in der R₁, R„, R_ und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, Rj- ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest

RROA B

S-(C)— CH-C—CH—CH-COOR.

m 1

^R4

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darstellt, A und B Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen einen Cycloalkylrest bilden und m den Wert 0 oder 1 hat,
sowie deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel II

^B3 »2 J

_R _ S _ (C) CH-C -CH CH-COOR₁

I ^m

^R4

in der R.., R„, R und R. Wasser stoff atome oder niedere Al-•J5 kylreste bedeuten, R₅ ein Wasser stoff atom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest

_R R 0 A B

³ !² I!

-S-(O CH-C-CH-CH

^R4

darstellt, m den Wert 0 oder 1 und η den Wert 2,3 oder 4
haben,
sowie deren Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₃, R_ und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, R₁. ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest darstellt, m den Wert 1
und η den Wert 2,3 oder 4 haben, sowie deren Salze.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß m den Wert 1 hat und R^ der Rest

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RR-O A B

I . I i! I I

-S- C CH - C — CH — CH- COOR₁

I ⁵

ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 3 hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 hat.

7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß η den Wert 4 hat.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R₃, R. und R₅ Wasserstoffatome sind.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß R₁, R₂, R_ und R₄ Wasserstoff atome sind und Rj. ein
niederer Alkanoylrest ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R«, R₃, R. und R₅ Wasserstoffatome sind.

11. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R„, R₃ und R. Wass<
niederer Alkanoylrest ist.

daß R₁, R₀, R-, und R. Wasserstoff atome sind und R_e ein

12. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 hat und R₁, R₃, R₃, R und R₅ Wasserstoffatome sind.
35

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13. Verbindungen nach. Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 3 hat und R., R , R , R und R₅ Wasserstoffatome sind.

14. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den W
atome sind.

daß η den Wert 4 hat und R₁, R„, R_, R₄ und R₅ Wasserstoff

15. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ein niederer Alkylrest ist.

16. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R_ und R- niedere Alkylreste sind.

17. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 4 hat, R₁, R₃, R. und R Wasserstoffatome
sind und R^ eine Methylgruppe .ist.

18. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 3 hat, R₁, R„ und R₁- Wasserstoff atome sind

und R₃ und R. Methylgruppen sind.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel III
^R3 R₂ "

R- S-(C) CH C-CH — CH- COOR₁

4

in der R₁, R , R und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, R_ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe,

einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
35

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1855835

-S-(C) C C - CH- CH_— COOR₁

m 2 2 1

^R4

darstellt und m den Wert O oder 1 hat, sowie deren Salze.

20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

daß R₁, R₂, R₃ und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, Rj. ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe oder ein niederer Alkanoylrest ist, und m den Wert 1 hat, sowie •J5 deren Salze.

21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R₃, R₄ und R Wasserstoffatome sind.

22. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R„, R- und R. Was ser stoff atome sind und R₁. ein niederer Alkanoylrest ist.

23. Verbindungen nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkanoylrest eine Acetylgruppe ist.

24. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₃, R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, m den Wert 1 hat und A und B zusammen einen Cyclohexanring bilden.

25. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂ und R₅ Wasserstoffatome sind, m den Wert 0 und η den Wert 4 hat.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

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R.

(IV)

5 s2tT\

i² Il f ^ η \

C C CH CH—COOR

in der R₂, R_, R. und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom, ein Phenyl-niederalkyl-
oder Diphenyl-niederalkylrest ist.

-JO

27. Verbindungen'nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₀ Wasserstoffatome sind, R_ und R. Methylgruppen sind und η den Wert 3 hat.

28. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, ■J5 daß R, R₀, R_ und R. Wassers to ff atome sind und η den Wert

4 hat.

29. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Diphenylmethylgruppe ist, R» und R. Wasserstoffatome sind, R^ eine Methylgruppe ist und η den Wert 4 hat.

30. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Diphenylmethylgruppe ist, R₂, R_ und R. Wasserstoff atome sind und η den Wert 3 hat.

31. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R, R₂, R_ und R. Wasserstoffatome sind und η den Wert 2 hat.

32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) falls m den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ro R₀ 0 A B

³\ I' Il I I

~ =-C C CH CH COOR₁

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¹ oder

(b) falls m den Wert 0 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel

5 "?2 °, f ?

' g _CH CH COOR₁

mit einem Thiol der Formel R'₅SH umsetzt, in der R' eine ₁₀ Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, das erhaltene Produkt, bei dem R₁- eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, mit Ammoniak oder Natriumhydroxid umsetzt und das erhaltene Produkt, bei dem Rj. ein Wasserstoff atom ist, mit einer alkoholischen 15 Jodlösung zu einem Produkt umsetzt, bei dem R₅ den Rest

R₃ R₂ 0 A B

m 1

^R4

20 *

darstellt.

33. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach

den Ansprüchen 1 bis 31.
25

34. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis als Hypotonika.

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