NO784398L - Fremgangsmaate for fremstilling av tioalkanoylalkansyre-forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av tioalkanoylalkansyre-forbindelser

Info

Publication number
NO784398L
NO784398L NO784398A NO784398A NO784398L NO 784398 L NO784398 L NO 784398L NO 784398 A NO784398 A NO 784398A NO 784398 A NO784398 A NO 784398A NO 784398 L NO784398 L NO 784398L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
trans
ether
vacuo
oil
Prior art date
Application number
NO784398A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Michael E Condon
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO784398L publication Critical patent/NO784398L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av
tioalkanoylalkansyre-forbindeIser"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye tioalkanoyl-alkansyreforbindelser med formelen:
(I)
hvor
R^, R2/R3og hver er hydrogen eller lavere alkyl; R,, er hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller
A og B er hver hydrogen eller er bundet sammen for å fullføre en cykloalkylring; og
m er 0 eller 1;
og basiske salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av de forbindelser med formel I og salter derav hvor A og B sammen fullfører en cykloalkylgruppe, dvs. forbindelser med formelen
(II)
hvor R^, / Rg, R5og m har de ovenfor angitte betydninger (særlig når m er 1), og n er 2, 3 eller 4, hvilket resulterer i henholdsvis en cyklobutan-, cyklopentan- eller cykloheksanring.
Forbindelser med mindre aktivitet og interesse ér forbindelsene med formel I og saltene derav hvor A og B begge er hydrogen, dvs. 3-oksoheksansyre- eller 3-oksopentansyre-derivatene med formel
(III)
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
De nye mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av forbindelser med formel II, særlig når m er 1, er forbindelser med formelen
(IV)
hvor R2, R3, R^og h har de ovenfor angitte betydninger, og R er hydrogen, fenyl-lavere alkyl eller difenyl-lavere alkyl, fortrinnsvis benzyl eller difenylmety1.
Særlig foretrukne modifikasjoner er forbindelser med formel I hvor R.^, R2, R^ og R4er hydrogen eller lavere alkyl, særlig hydrogen eller metyl og spesielt hydrogen; og R^er hydrogen eller lavere alkanoyl, særlig hydrogen eller acetyl. Disse foretrukne betydninger for symbolene gjelder både for forbindelsene med formel II og formel III, men som angitt ovenfor, foretrekkes forbindelsene med formel II i forhold' til de med formel III.
De lavere alkylgrupper betegnet med symbolene er lineære eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende opptil 7 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl,. isopropyl, butyl, isobutyl og lignende. Generelt foretrekkes C^-C-^-gruppene.
De lavere alkanoylgruppsr er acylradikalene av de lavere (opptil 7 karbonatomer) fettsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende. Generelt foretrekkes de nevnte grupper, og særlig acetyl.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved flere metoder. I henhold til en fremgangsmåte, særlig når m er 1, omsettes en syre med formelen
(IVa)
med tiolen R^-SH, hvor R5<1>er lavere alkanoyl eller benzoyl, for å danne et produkt med formelen
(V)
Denne omsetning kan utføres ved å oppløse eller suspendere forbindelsen med formel IVa i et inert, organisk opp-løsningsmiddel så som kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, og langsomt tilsette tiolen, fortrinnsvis ved redusert temperatur i området fra ca. 0 til 2 5°C. Produktet med formel V hvor R,- er lavere alkanoyl eller benzoyl, kan derefter omdannes til det tilsvarende produkt hvor R,- er hydrogen, ved behandling med vandig ammoniakk eller natriumhydroksyd-oppløsning.
I henhold til en variasjon av denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel IVa behandles med en tiol som ovenfor, fulgt direkte av behandling med konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning for å danne direkte produktet hvor R,- er hydrogen.
En alternativ fremgangsmåte omfatter at en ester av en forbindelse med formel IVa ovenfor, f.eks. en feny1-lavere-alkyl-ester eller dif eny 1-lavere-alkyl-es.ter, fortrinnsvis difenylmetylesteren, omsettes med tiolen som ovenfor, den beskyttende ester-gruppe fjernes, f.eks. med trifluoreddiksyre og anisol når esteren er en difenyImetylester, og derefter foretas behandling med vandig ammoniakk for å fjerne R^-gruppen, hvilket resulterer i et produkt hvor R,- er hydrogen.
En annen fremgangsmåte, særlig når m er 0, omfatter at det anvendes en ester med formelen
(VI)
som omdannes med et halogeneringsmiddel så som oksalylklorid, til acylhalogenidet med formelen
(VII)
Behandling av dette mellomprodukt med et diazoalkan gir et diazoalkylketon med formelen
(VIII)
Forbindelsen med formel VIII kan derefter omsettes med tiolen R,-' -SH som beskrevet ovenfor, for å oppnå et produkt med formel I hvor R^ér lavere alkanoyl eller benzoyl. Behandling av sistnevnte produkt med ammoniakk eller natriumhydroksyd, likeledes som beskrevet ovenfor, gir et produkt hvor R^er hydrogen.
Estrene hvor R^er lavere alkyl, kan fremstilles ved vanlige forestringsmetoder eller ved anvendelse av en ester som utgangsmateriale. De kan tilsvarende omdannes til den frie syre ved vanlige metoder så som hydrolyse osv.
Disulfidene eller bis-forbindelsene hvor R■ Dc i formel I er
fremstilles fra en forbindelse med formel I hvor R,, er hydrogen, ved direkte oksydasjon, f.eks. med en alkoholisk jodoppløsning. Syren med formel IVa fremstilles ved omsetning av et anhydrid med formelen (IX).
med etylen i nærvær av en Friedel-Crafts katalysator så som aluminiumklorid, i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan, eller ved omsetning av et utgangsmateriale med formelen
(X)
med et Grignard-reagens med formelen
(XI)
hydrolyse av dette reaksjonsprodukt med en vandig base så som natriumhydroksyd for å danne hydroksysyren, omdannelse av denne til difenylmetylesteren med difenyldiazometan, og oksydasjon av alkoholgruppen til en ketogruppe med kromtrioksyd eller mangandioksyd.
Aldehyd-estrene med formel X kan fremstilles ved at
et anhydrid med formel IX behandles med metanol, den erholdte syre reduseres til en alkohol med diboran, og alkoholen oksyderes med kromtrioksyd. Alternativt kan en halogenert forbindelse med formelen
(XII)
omdannes til forbindelsen med formel X med vandig sølvnitrat.
Forbindelsene med formel I danner basiske salter med for-skjellige uorganiske eller organiske baser. Disse salter kan også fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Slike salter omfatter alkalimetallsalter, særlig natrium- og kaliumsaltene, jordalkali-metallsalter, særlig kalsium- og magnesiumsalter, aluminium-, dicykloheksylamin-salt, benzatinsalt, N-metylglukaminsalt, hydrabaminsalt, salter med naturlig forekommende aminosyrer så som arginin, lysin o.l., lavere alkylaminsalter så som metylamin-, etylamin-, dimetylamin-, trietylaminsalter, osv. De ugiftige, fysiologisk godtagbare salter foretrekkes, selv om andre salter også er nyttige, f.eks. ved' isolering eller rensning av produktene som illustrert i de følgende eksempler. Saltene dannes på vanlig måte ved omsetning av den frie syreform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den passende base som tilveiebringer det ønskede saltion i et oppløsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i vann hvorefter vannet fjernes ved frysetørring. Ved nøytralisering av saltet ved vanlige metoder kan den frie syreform erholdes, og eventuelt kan et annet salt dannes.
Ytterligere forsøksdetaljer er gjengitt i eksemplene som representerer foretrukne utførelses former og også tjener som modell for fremstilling av andre forbindelser i den aktuelle gruppe.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har ett eller flere asymmetrisentre. Forbindelsene eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav. Alle disse kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym, og er derfor nyttige som hypotensive midler, særlig for å redusere eller lindre hypertensjon. Ved administrering av et preparat inneholdende en forbindelse eller en kombinasjon av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, lettes angiotensin-avhengig hypertensjon i pattedyr, f.eks. rotter, katter, hunder osv., som har slik lidelse. En enkelt dose, eller fortrinnsvis 2-4 separate daglige doser, administrert på grunnlag av ca. 0,1 til 100 mg pr.
kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 50 mg pr. kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som angitt i dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M.H. Waugh og B. Rubin,
Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Den aktive forbindelse administreres fortrinnsvis oralt, men parenterale administrerings-former så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal
kan også anvendes.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for å oppnå en reduksjon av blodtrykket ved å tilberede passende preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff,, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform avhengig av hva som ønskes i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at man oppnår en passende dose i det angitte område.
Sterile preparater for injeksjon kan fremstilles i henhold til vanlig farmasøytisk.praksis ved å oppløse eller suspendere det aktive stoff i et bæremiddel så som vann for injeksjon, en naturlig forekommende -vegetabilsk olje så som sesamolje, kokosolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje osv., eller en syntetisk fettsyre så som etyloleat eller lignende. Buffere, konserveringsmidler, antioksydasjonsmidler o.l. kan innarbeides efter ønske.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen og representerer særlig foretrukne utførelsesformer innenfor den ovenfor beskrevne ramme. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
ci s- 1, 2- cyklopentandikarboksylsyre- anhydrid
Metode A: [kfr. S. F. Birch et al., J. Org. Chem. , 20 1178 (1955)]. En blanding av 5,ag (31,6 mmol) trans-1,2-cyklopentandikarboksylsyre og 30 ml eddiksyreanhydrid tilbakeløps-behandles under nitrogen i 18 timer. Eddiksyreanhydridet fjernes i. vakuum, og residuet destilleres for å gi 2,75 g cis-1,2-cyklopentan-dikarboksylsyreanhydrid, k.p. 110-120°/0,3 mm, som stivner ved henstand. Direkte omkrystallisering av dette materiale fra isopropyleter/eter gir 1,8 g krystallinsk materiale, sm.p. 50-60°. En annen omkrystallisering fra eter gir 1,4 g analytisk rent anhydrid, sm.p. 69-72°.
Metode B: [kfr. Chem. Pharm. Bull., 6^, 446 (1961)].
a) 1- cyklopenten- l, 2- dikarboksylsyre
En blanding av 200 g (1,28 mol) ety1-2-okso-cyklopentan-
karboksylat, 400 g (430 ml, 4,50 mol) aceton-cyanohydrin,
5 g vannfritt kaliumkarbonat og 20 dråper 10%ig vandig kalium-cyanidoppløsning omrøres ved romtemperatur natten over under avtrekk. Blandingen filtreres derefter, filtratet surgjøres for-siktig med 10% svovelsyre til pH^3, og uoppløselig materiale fjernes ved filtrering. Metanol fjernes fra filtratet ved destillasjon ved atmosfærisk trykk. Destillasjon av residuet gir 128,3 g (55%) av det ønskede cyanohydrin, k.p. 150-157°/8 mm,
som anvendes umiddelbart.
Det destillerte cyanohydrin (128,3 g, 0,7 mol) avkjøles
i et isbad og fortynnes med 250 ml pyridin. Til denne kalde, omrørte oppløsning settes 68 ml fos foroksyklorid dråpevis i løpet av 4 5 minutter, og den resulterende blanding får stå ved 0-5° i 18 timer.. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 1 time, av-kjøles og settes til overskudd av fortynnet saltsyre-is. Denne blanding ekstraheres omhyggelig med eter, og de samlede ekstrakter tørres og konsentreres i vakuum. Destillasjon av residuet gir 91,4 g (79%), k.p. 118-120°/3 mm.
En blanding av den ovennevnte væske (91,4 g, 0,55 mol)
og 200 ml konsentrert saltsyre tilbakeløpsbehandles i 6 timer, avkjøles, og det resulterende bunnfall f raf Utreres. Direkte omkrystallisering fra vann 200 ml) [trekull-avfarvning], fulgt av tørring i vakuum over fosforpentoksyd ved 60°, gir 59,3 g (69%) 1-cyklopenten-l, 2-d,ikarboksylsyre, sm.p. 177-179°.
b) cis- 1, 2- cyklopentandikarboksylsyre
1-cyklopenten-l,2-dikarboksylsyre (10,0 g, 0,064 mol)
i 200 ml absolutt etanol hydrogeneres (Paar rysteapparat) i nærvær av Raney-nikkel ved 2,8-3,5 kg/cm.^ ved 60°. Ef ter opptagelse av en ekvivalent hydrogen 24 timer) avkjøles blandingen, filtreres gjennom en "Celite" (diatoméjord) pute, og filtratet konsentreres i vakuum til et fast stoff. Direkte omkrystallisering fra vann 30 ml) fulgt av tørring i vakuum over fosforpentoksyd gir 6 g
(60%) cis-1,2-cyklopentankarboksylsyre, sm.p. 132-135°. Moderluten fra omkrystalliseringen kan lyofiliseres til et fast stoff som er tilstrekkelig rent til anvendelse i neste trinn.
c) c is- 1, 2- cyklopentandikarb oksylsyre- anhydrid En blanding av 4 3,15 g (0,273 mol) av den ovennevnte
disyre og 350 ml acetylklorid tilbakeløpsbehandles i 2 timer og bringes derefter til tørrhet i vakuum. Destillasjon av residuet
gir 34,6 g (91%) cis-1,2-cyklopentandikarboksylsyre-anhydrid,
k.p. 100-110/0,5 mm, som krystalliserer ved henstand.
Eksempel 2
cis- 2-( 3- metyl- l- okso- 2- butenyl) cyklopentankarboksylsyre
Til en omrørt suspensjon av 4,38 g (32,86 mmol) vannfritt. aluminiumklorid i 100 ml 1,2-dikloretan ved romtemperatur settes 2,30 g (16,43 mmol) cis-1,2-cyklopentandikarboksylsyre-anhydrid. Etylen bobles derefter gjennom den klare oppløsning under omrøring i 4 timer.
Oppløsningen helles i 150 ml 5%ig vandig saltsyre, og lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med eter, eter-ekstraktene blandes med dikloretanoppløsningen, tørres og konsentreres i vakuum. Den gjenværende olje oppvarmes i 15 minutter på dampbad med 25 ml 10%ig vandig kaliumkarbonat, avkjøles og ekstraheres med eter. Det vandige lag surgjøres med kald, konsentrert saltsyre, og den resulterende oppløsning ekstraheres omhyggelig med eter. De samlede ekstrakter tørres og konsentreres i vakuum for å gi 1,9 g olje.
Oljen opptas i kloroform, påføres på en silikagelkolonne (60 g) og elueres med kloroform (100 ml fraksjoner oppsamles). Fraksjonene 10-15 blandes, konsentreres i vakuum og utgnies med petroleter for å gi 0,460 g (14,3%) cis-2-(3-metyl-l-okso-2-buteny1)cyklopentankarboksylsyre, som omkrystalliseres fra heksan, sm.p. 85-88°.
Eksempel 3
trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cykloheksan- karboksylsyre
a) . trans- 3-[ l- okso- 2- propenyl] cykloheksan- karboksylsyre En blanding av aluminiumklorid (66,7 g, 0,5 mol), trans-1,2-cykloheksandikarboksylsyre-anhydrid (38,5 g, 0,25 mol) og 1,2-dikloretan (1 liter) i en 2 liters 3-halset kolbe utstyrt med gassinnløpsrør, mekanisk rører og tørrerør, omrøres hurtig, og etylen bobles inn i 4,5 timer.. Denne blanding helles i 900 ml 5%ig saltsyre og is. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med vann og bringes til tørrhet i vakuum. Det vandige lag ekstraheres med eter (300 ml). Denne ekstrakt vaskes med vann og blandes med materiale fra det opprinnelige organiske lag og bringes til • tørrhet. Residuet oppvarmes med 300 ml 10%ig kaliumkarbonat på et
dampbad i 15 minutter. Efter avkjøling ekstraheres blandingen tre ganger med eter. Det vandige lag surgjøres, og produktet trans-2-[l-okso-2-propenyl]cykloheksankarboksylsyre (31,6 g) ekstraheres inn i eter, tørres og konsentreres i vakuum. ' Den rå, krystallinske trans-2-(l-okso-2-propenyl)cykloheksankarboksylsyre krystalliseres fra eter-heksan, sm.p. 101-102°.
b) trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cykloheksankarboksylsyre
Den rå, olefiniske syre erholdt ovenfor (22 g) oppløses
i 100 ml kloroform, og under svak avkjøling og omrøring tilsettes dråpevis 15 ml (0,21M) tioleddiksyre over en periode på 10 minutter. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, bringes blandingen til tørrhet i vakuum for å gi et gult, gummiaktig materiale. Dette oppløses i kloroform og kromatograferes på silikagel (450 g) med kloroform som elueringsmiddel, for å gi 17 g olje som krystalliserer ved utgnidning med heksan. En 3,0 g prøve omkrystalliseres fra isopropyleter for å gi 1,7 g trans-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-cykloheksankarboksylsyre, sm.p. 65-68°.
Eksempel 4
trans- 2-( 3- merkapto- 1- oksopropyl) cykloheksankarboksylsyre
trans-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cykloheksankarboksylsyre (3,0 g, 11,6 mmol) settes til en kald blanding av 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 5 ml vann under argon. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Mens den avkjøles til 0°, surgjøres oppløsningen med konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres 4 ganger med etylacetat. Ekstraktene tørres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det oljeaktige produkt kromatograferes på 90 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Man får totalt 2,2 g (88%) materiale som er forurenset med noe mer polart materiale. Kromatografi av 1,9 g av dette materiale på 60 g silikagel ved eluering med kloroform og 2%ig metanol i kloroform gir 1,4 g trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)cykloheksankarboksylsyre, omkrystailisert fra isopropyleter-heksan, 1,0 g, (46%), sm.p. 71-74°.
Eksempel 5
cis- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropylj cykloheksan- karboksylsyre
a) cis- 2-[ l- okso- 2- propenyl] cykloheksan- karboksylsyre En blanding av 66,7 g (0,5 mol) vannfritt aluminiumklorid og 38,5 g (0,25 mol) nydestillert cis-1,2-cykloheksandikarboksylsyre-anhydrid i 1 liter 1,2-dikloretan omrøres kraftig mens etylen bobles inn i 4,5 timer. Blandingen helles derefter i 900 ml 5%ig vandig saltsyre og is. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med vann og bringes til tørrhet i vakuum. Det vandige lag ekstraheres med 300 ml eter, ekstrakten vaskes med vann og blandes derefter med' materiale fra det opprinnelige organiske lag og bringes til tørrhet i vakuum.
Residuet oppvarmes med 150 ml 10%ig vandig kaliumkarbonat-oppløsning' på dampbad i 15 minutter. Efter avkjøling ekstraheres blandingen med eter. Det vandige lag surgjøres, og produktet, cis-2- [l-okso-2-propeny1]cykloheksan-karboksylsyre ekstraheres inn i eter.
De første eterekstrakter ekstraheres med 150 ml 10%ig vandig kaliumkarbonat. Dette vandige lag surgjøres derefter med fortynnet vandig saltsyre, og produktet ekstraheres inn i eter. Efter- tørring og konsentrering i vakuum får man 23,4 g viskøst skum som anvendes uten ytterligere rensning.
b) cis- 2- [, 3- ( acetyltio) - 1- oksopropyl] cykloheksan-karboksy lsyre- dicykloheksy1- aminsalt
Til en omrørt oppløsning av 22 g av det ovennevnte rå skum i 100 ml kloroform ved 0-5° settes dråpevis 15 ml tioleddiksyre. Efter at tilsetningen er fullstendig får oppløsningen stå ved 0-5° i 1 time og bringes derefter til tørrhet i vakuum.
Residuet opptas i kloroform og påføres på en silikagelkolonne (450 g) og elueres som følger:
Fraksjonene 30-32 kombineres, behandles med varm isopropyleter, filtreres for å fjerne polymert materiale, og filtratet konsentreres i vakuum. Den resulterende olje opptas i eter (totalt volum = 200 ml) og behandles med 10 ml dicykloheksylamin. Det resulterende, krystallinske, faste dicykloheksy1-aminsalt frafUtreres, vaskes med eter og tørres i vakuum for å
gi 9,45 g, sm.p. 134-138°.
c) cis- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cykloheksankarboksylsyre
En suspensjon av 2,0 g (4,5 mmol) av dicykloheksylaminsaltet fra del b i etylacetat behandles med overskudd av 10%ig vandig kaliumbisulfat, og lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med etylacetat, og de samlede organiske lag tørres og konsentreres i vakuum for å gi 1,35 g olje. Utgnidning av 1,2 g av denne olje med petroleter gir 0,80 g (69%) cis-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cykloheksankarboksylsyre som omkrystalliseres fra isopropyleter, sm.p. 79-81°.
Eksempel 6
L- cis- 2-( 3- merkapto- l- oksopropyl) cykloheksankar boksylsyre
En oppløsning av 2,5 g (9,68 mmol) cis-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cykloheksankarboksylsyre i 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 5 ml vann holdes ved 0-5° i 1 time. Den kalde reaksjonsblanding surgjøres derefter med kald, konsentrert saltsyre og ekstraheres omhyggelig med etylacetat. De samlede ekstrakter tørres og konsentreres i vakuum til 2,3 g olje. Denne olje opptas i kloroform og påføres på en silikagelkolonne (60 g) og elueres som følger:
Fraksjonene 6-13 gir et fast stoff ved utgnidning med heksan. Faste stoffer samles (totalt 1,5 g = 72%) og omkrystalliseres fra isopropyleter/heksan for å gi L-cis-2-(3-merkapto-l-oksopropyl) cykloheksan-karboksylsyre (1,1 g), sm.p. 82,5-84,5°.
Eksempel 7
trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 2- mety1- 1- oksopropyl] cykloheksankarboksylsyre ( isomer A)
a) trans- 1, 2- cykloheksandikarboksylsyre- monometylester
En blanding av 53,3 g (0,346 mol) trans-1,2-cykloheksandikarboksylsyre-anhydrid og 75 ml metanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling fjernes metanolen i vakuum. Residuet behandles med heksan, og krystallinsk materiale utfelles. Dette oppsamles og vaskes med mer heksan for å gi 58,2 g (90%) trans-1,2-cykloheksan-dikarboksylsyre-monometylester-, sm.p. 93-97° [kfr. J. Amer. Chem. Soc. 72, 4406 (1950)].
b) trans- 2-( hydroksymety1) cykloheksankarboksylsyre-metylester
En oppløsning av 18,6 g (0,1 mol) av syreesteren fra del a i 50 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen behandles dråpevis over en periode på 1 time med 100 ml IM boranoppløsning (i tetrahydrofuran) mens temperaturen holdes ved 20-30° med leilighetsvis avkjøling. Efter at'tilsetningen er fullstendig omrøres blandingen ved romtemperatur i 1 time. Vann tilsettes dråpevis for å spalte eventuelt overskudd av boran. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Vann settes til residuet, og produktet, trans-2-(hydroksymety1)-cykloheksankarboksylsyre-metylester, ekstraheres inn i eter.
Efter tørring og fjernelse av oppløsningsmiddel er det tilbake'
16,8 g (98%) produkt som en olje.
c) trans- 2- formylcykloheksankarboksylsyre- metylester
Kromtrioksyd (60 g, 0,6 mol) settes til en mekanisk
omrørt, avkjølt oppløsning av 95 ,g (1,2 mol) pyridin i 1,5 liter metylenklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2Q minutter. En oppløsning på 16,8 g (0,09 8 mol) av produktet fra del b i 100 ml metylenklorid tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter. Oppløsningen dekanteres fra det mørke, gummiaktige materiale på siden av kolben. En liten mengde metylenklorid anvendes for vasking. Oppløsningsmidlet fjernes fra den dekanterte oppløsning i vakuum. Eter settes til residuet. Kromsalter fjernes ved filtrering gjennom diatoméjord. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi 15,2 g (91%) trans-2-formylcykloheksankarboksylsyre-metylester som en rødaktig olje.
d) trans- 2-( l- hydroksy- 2- mety1- 2- propeny1) cykloheks an-karboksylsyre
Grignard-reagenset av 2-brompropen fremstilles i tetrahydrofuran under anvendelse av 2,19 g (0,09 mol) magnesium og 12,1 g (0,1 mol) 2-brompropen. Dette settes dråpevis i løpet av 35 minutter til en avkjølt. (0-5°) omrørt oppløsning av 15,2 g
(0,09 mol) av det rå aldehyd fra del c i 12 5 ml tetrahydrofuran. Omrøring og avkjøling fortsettes i 15 minutter efter at tilsetningen er fullstendig. Mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning 100 ml) tilsettes derefter dråpevis. Lagene adskilles, og den vandige del ekstraheres påny med eter. De samlede organiske lag vaskes med mettet saltoppløsning to ganger, tørres og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum for å efterlate 12,8 g (79%) olje som kromatograferes på 450 g silikagel under eluering med benzen og 20% kloroform i benzen. Fraksjoner som synes å være rene ved tynnskiktkromatografi, samles for å gi 7,2 g oljeaktig addisjons-produkt.
Den ovennevnte olje (5,2 g, 29 mmol) og 29 ml IN natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 90 minutter. Efter avkjøling ekstraheres oppløsningen to ganger med etylacetat for å fjerne eventuelt nøytralt materiale. Det vandige lag surgjøres med kald 10%ig kaliumbisulfatoppløsning mens det er under et lag av etylacetat. Lagene adskilles, og den vandige del ekstraheres ytterligere to ganger med etylacetat.
De samlede organiske lag tørres, filtreres og befries for opp-løsningsmiddel i vakuum, for å efterlate 5,5 g (96%) av hovedsakelig krystallinsk produkt- trans-2-(l-hydroksy-2-metyl-2-propenyl)cykloheksan-karboksylsyre. Materialet anvendes umiddelbart.
e) trans- 2-( 1- hydroksy- 2- mety1- 2- propenyl)c ykloheksan-karboksy lsyre- dif eny Ime ty les ter
Den olefiniske hydroksysyre fra del d (5,5 g, 27,7 mmol) oppløses delvis i 100 ml etylacetat. Mens omrøring foretas under nitrogen, tilsettes difeny1-diazometan (5,4 g, 27,7 mmol) porsjons-vis over en periode på 30 minutter. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløsningen vaskes to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørres og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å gi den rå ester, trans-2-(l-hydroksy-2-mety1-2-propenyl)cykloheksankarboksylsyre-difenylmetylester, som en rød-aktig olje, 9,8 g (97%).
f) trans- 2-( 2- metyl- l- okso- 2- propenyl) cyklo heksan-karboksy lsyre- difenyImet ylester
Kromtrioksyd (24 g, 240 mmol) settes til en avkjølt, omrørt oppløsning av 38 g (480 mmol) pyridin i 600 ml metylenklorid. Blandingen omrøres ved romtemperatur, i 20 minutter. En oppløsning av 9,8 g (27 mmol) av esteren fra del e i en liten mengde metylenklorid tilsettes, og omrøring fortsettes i 20 minutter. Oppløsningen dekanteres derefter fra det mørke, gummiaktige residuum. En liten mengde metylenklorid anvendes for å vaske residuet og blandes med den opprinnelige, dekanterte oppløsning. Denne bringes til tørrhet i vakuum. Eter tilsettes, og filtrering foretas gjennom diatoméjord for å fjerne kromsalter. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å efterlate 8,4 g delvis krystallinsk produkt, trans-2-(l-okso-2-metyl-2-propenyl)-cykloheksankarboksylsyre-difenyImetylester, som omkrystalliseres fra heksan (150 ml) for å gi 4,5 g (46%), sm.p. 90-95°.
Noe av denne (0,5 g) omkrystalliseres fra heksan for å
gi en analytisk prøve (450 mg), sm.p. 92-94°.
g) trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksoprop yl] cykloheksan-karboksy ls yre- di f eny Ime ty lester
Det krystallinske materiale fra del f (4,0 g, 11 mmol) oppløses i 40'ml metylenklorid. Tioleddiksyre (4,5 ml) tilsettes, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum for å efterlate en olje. Denne oppløses i benzen og kromatograferes på 250 g silikagel. Efter eluering av spormengder av forurensninger med benzen og benzen-kloroform (1:1), elueres produktet, trans-2-[3- (acetyltio.)-2-metyl-l-oksopropyl] cykloheksankarboksylsyre-ddfenylmetylester, 4,7 g (97%) som en olje.
h) trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 2-metyl- l- oksopropyl]-cykloheksankarboksylsyre (isomer A)
Den kromatograferte forbindelse fra del g (4,7 g, 10,7 mmol) og anisol (21,6 g, 200 mmol) avkjøles til 0° under nitrogen. Trifluoreddiksyre (60 ml) tilsettes dråpevis over en periode på 60 minutter under omrøring og avkjøling. Efter avkjøling i ytterligere 60 minutter fjernes trifluoreddiksyren i vakuum.
Eter tilsettes, og produktet ekstraheres 3 ganger inn i en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det samlede vandige lag vaskes to ganger med eter og surgjøres derefter med saltsyre. Produktet ekstraheres inn i eter, tørres og bringes til tørrhet i vakuum for å efterlate 3,0 g olje. NMR for dette materiale viser to skarpe topper for S-acetylmetylgrupper, hvilket angir en blanding av isomerer. Denne krystalliseres fra isopropyleter/heksan for å gi 1,3 g materiale som er anriket på trans-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]cykloheksankarboksylsyre, isomer A.. Moderluten bringes til tørrhet for å gi 1,1 g olje som er sterkt anriket på isomer B og anvendes i eksempel 9. Det krystallinske materiale omkrystalliseres fra isopropyleter-heksan for å gi 700 mg (24%) trans-2-[3-(acetyltio)-2-mety1-1-oksopropy1]-cykloheksankarboksylsyre, hvis NMR angir at det er en enkel isomer (A), sm.p. 103-108°.
Eksempel 8
trans- 2-( 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropy1) cykloheksankarboksylsyre ( isomer A)
Den krystallinske trans-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl] cykloheksankarboksylsyre , isomer A fra del h, eksempel 7
(680 mg, 2,5 mmol) settes til en kald blanding av 1,5 ml kons. ammoniumhydroksyd og 1,5 ml vann under argon. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, avkjøles derefter og surgjøres med saltsyre. Produktet ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å efterlate en gul olje som krystalliserer ved henstand. Dette materiale oppløses i kloroform og kromatograferes på 15 g silikagel. Produktet elueres med 2% metanol i kloroform. Fraksjoner som gir en sterk sulfhydryl-positiv test med natrium-nitroprussid spray og synes å være rene ved tynnskiktkromatografi (silikagel, utviklet med etylacetat) samles og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å gi 500 mg krystallinsk trans-2-(3-merkapto-2-mety1-1-oksopropy1)cykloheksankarboksylsyre som omkrystalliseres fra isopropyleter (^3 ml)
for å gi 230 mg (40%) av meget tett, hvitt, krystallinsk materiale, sm.p. 87-90°.
Eksempel 9
trans- 2-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl) cykloheksankarboksylsyre
( isomer B)
Moderluten fra den første krystallisasjon av trans-2-[3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]cykloheksankarboksylsyre i eksempel 7 bringes til tørrhet og finnes ved NMR å være nesten ren isomer B. Denne olje (900 mg, 3f3 mmol) behandles med en kald blanding av 2 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 2 ml vann i en argonatmosfære. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur vaskes blandingen en gang med eter. Det vandige lag avkjøles og surgjøres med saltsyre. Produktet ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å efterlate 0,65 g materiale som er hovedsakelig krystallinsk. Dette oppløses i kloroform og kromatograferes på 20 g silikagel. Produktet elueres med 2% metanol i kloroform. Fraksjoner som synes å være rene ved TLC (silikagel, EtOAc eller 10% MeOH i CHClg, påvist med natrium-nitroprussid-spray) samles for å gi 550 mg (^ 72%) krystallinsk materiale. Omkrystallisering fra ^ 2 ml isopropyleter gir 165 ml (22%) dunaktig, hvit, krystallinsk trans-2-(3-merkapto-2- mety1-1-oksopropy1)cykloheksankarboksylsyre, sm.p. 91-93°.
Eksempel 10
cis- 2-( 3- merkapto- 3- mety1- 1- oksobuty1) cyklopentan- karboksylsyre
En oppløsning av 600 mg (3,06 mmol) rå cis-2-(3-metyl-l-okso-2-propeny1)cyklopentankarboksylsyre i 5 ml kloroform behandles med 1. ml tioleddiksyre og får stå ved romtemperatur i 6 4 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum til en olje som opptas i kloroform, påføres på en silikagelkolonne og elueres med kloroform (50 ml fraksjoner oppsamles). Fraksjonene 8 og 9 gir 437 mg (50%) cis-2-.(3-acetyltio-3-metyl-l-oksobutyl) cyklopentan-karboksy lsyre som en olje.
Oljen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur i en blanding av 1 ml av hver av vann og konsentrert ammoniumhydroksyd. Opp-løsningen avkjøles, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres omhyggelig med etylacetat. De samlede ekstrakter tørres og konsentreres i vakuum til 277 mg (74%) olje. Oljen opptas i kloroform og påføres på en preparativ TLC-plate (silikagel, 20 x 20 cm, 2 mm, 5% MeOH/CHClg). Hovedbåndet (Rf = 0,4) ekstraheres med varm etylacetat for å gi 140 mg olje. Oljen opptas i 5 ml eter og behandles med 0,2 ml dicykloheksylamin for å gi 73 mg dicykloheksylaminsalt, sm.p. 127-130°.
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til den frie syre ved behandling med 10%ig vandig kaliumbisulfat og ekstraheres med etylacetat for å gi 31 mg lavtsmeltende, fast cis-2-(3-merkapto-, 3- metyl-l-oksobutyl)cyklopentankarboksylsyre.
Kaliumsaltet erholdes ved behandling av oljen med kaliumhydroksydoppløsning og lyofilisering.
Eksempel 11
trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl3 cyklopent an- karboksylsyre
a) trans- 2- formylcyklopentankarboksylsyre- metylester En oppløsning av 25 g (83,3 mmol) trans-2-dibrommetyl-1-cyklopentankarboksylsyre-metylester [fremstilt som beskrevet i Chem. Ber. 110, 1823 (1977), fra cyklopenten og dibromketen] i
140 ml tetrahydrofuran oppvarmes under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatmosfære. Under omrøring tilsettes en oppløsning av 33,0 g (19 4 mmol) sølvnitrat i 55 ml vann over en periode på 10 minutter. Efter ytterligere 30 minutters oppvarmning og omrøring avkjøles blandingen, og mettet vandig natriumkloridoppløsning tilsettes. Blandingen nøytraliseres derefter med mettet vandig natrium-karbonatoppløsning og de uoppløselige salter fjernes ved filtrering gjennom en "Celite" (diatoméjord) pute. Puten vaskes med eter, og noe fast natriumklorid settes til filtratet. Lagene adskilles, og den vandige del ekstraheres påny to ganger med eter. De samlede organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og bringes til tørrhet i vakuum for å efterlate 7,5 g ravfarvet olje. Denne destilleres ved redusert trykk for å gi 4,1 g (32%) produkt, trans-2-formylcyklopentankarboksylsyre-metylester, som koker ved 60-85°/0.,4 mm; b) trans- 2-( l- hydroksy- 2- propeny1) cyklopen tankarboksylsyre •
Grignard-reagenset av vinylbromid fremstilles i tetrahydrofuran under anvendelse av 0,39 g (16 mmol) magnesium og 2,5 g vinylbromid. Dette settes dråpevis over 30 minutter til en avkjølt (0-5°), omrørt oppløsning av 2,5 g (16 mmol) destillert aldehyd fra del a i 20 ml tetrahydrofuran. Omrøring og avkjøling fortsettes i 15 minutter efter at tilsetningen er fullstendig. Mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning (20 ml) tilsettes derefter dråpevis. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres påny med eter.
De samlede organiske lag vaskes to ganger med mettet natrium-kloridoppløsning, tørres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å efterlate 2,3 g trans-2-(l-hydroksy-2-propeny1)cyklopentankarboksylsyre som en gul olje.
Oljen som omfatter en liten mengde av det tilsvarende lakton settes til 18 ml IN natriumhydroksyd og oppvarmes under tilbakeløps- kjøling i en. nitrogenatmosfære i 1,5 timer. Efter avkjøling ekstraheres oppløsningen to ganger med etylacetat for å fjerne eventuelt nøytralt materiale. Det vandige lag surgjøres med kald I0%ig kaliumbisulfatoppløsning. Produktet ekstraheres irin i etylacetat, tørres og befries for oppløsningsmiddel for å efterlate 2,0 g (73%) produkt.
c) trans- 2-( l- hydroksy- 2- propenyl) cyklopentan-karboksy lsy re- di f en y Ime ty les ter
Materialet.erholdt i del b (2,0 g, 11,7 mmol) oppløses
i 50 ml etylacetat. Under omrøring under nitrogen tilsettes dif eny ldiazometan (2,2 g, °» 11,5 mmol) i flere porsjoner over en periode på 30 minutter. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Oppløsningen vaskes to ganger.med mettet natrium-bikarbonatoppløsning, tørres og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å efterlate 3,65 g rødaktig, viskøs olje. Oljen oppløses i kloroform og kromatograferes på en 100 g silikagelkolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjoner som synes å være rene ved TLC, samles og bringes til tørrhet i vakuum for å efterlate 1,35 g (35%) trans-2-(l-hydroksy-2-propeny1)cyklopentankarboksylsyre-difenylmetylester som en olje.
d) trans- 2-( l- okso- 2- propenyl) cyklopentankarboksylsyre-difenylmetylester
Oljen erholdt i del d (1,35 g, 4,0 mmol) oppløses i 60 ml metylenklorid, og 13 g aktivert mangandioksyd tilsettes, og blandingen omrøres natten over under argon. Mangandioksydet fjernes ved filtrering. Filtratet bringes til tørrhet og gir 1,0 g gul olje. Denne kromatograferes på 25 g silikagel under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Fraksjoner som synes å være nesten rene ved TLC, samles og bringes til tørrhet i vakuum for å gi 0,7 g (52%) trans-2-(l-okso-2-propenyl)cyklopentankarboksylsyre-difenyl-metylester som en gul olje.
e) trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cyklopentan-kar boksylsyre- difenylmetylester
Oljen erholdt i del d (0,7 g, 2,1 mmol) oppløses i 10 ml kloroform, og 0,7 ml tioleddiksyre tilsettes. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur bringes blandingen til tørrhet i vakuum for å gi 0,8 g blekgul olje. Denne kromatograferes på 25 g silikagel under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Fraksjoner som synes å være rene. ved TLC, samles og bringes til tørrhet i vakuum for å gi 625 mg (72%) trans-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl] cyklopentan-karboksylsyre-difenylmetylester som en olje.
f) trans- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cyklopentankarboksylsyre
Oljen erholdt i del e (625 mg,^1,5 mmol) i 3,25 g
(30 mmol) anisol omrøres og avkjøles (0-5°) i en nitrogenatmosfære, og 10 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis over en periode på 40 minutter. Efter at tilsetningen er fullstendig, omrøres blandingen under avkjøling i ytterligere 60 minutter. Trifluoreddiksyren fjernes i vakuum. Residuet oppløses i eter og ekstraheres tre ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. De samlede vandige lag vaskes to ganger med eter for å fjerne eventuelt nøytralt materiale. Den vandige del surgjøres derefter méd saltsyre og ekstraheres tre ganger med eter.. Disse eterekstrakter tørres (MgSO^), filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å
gi 400 mg (kvantitativt) trans-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]-cyklopentankarboksylsyre som en gul olje. TLC (silikagel,
10% MeOK i CHClg, I2) viser en hovedflekk ved Rf = 0,55.
Eksempel 12
trans- 2-( 3- merkapto- l- oksopropyl) cyklopentan- karboksylsyre
En kald, argonmettet blanding av 1 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 1 ml vann settes til trans-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cyklopentankarboksylsyre (1,5 mmol) som omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, avkjøles og surgjøres derefter med konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter tørres, filtreres,
0<3 oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi 350 mg som oppløses i kloroform og spres ut som flekker på en 20 x 20 cm preparativ silikagelplate. Platen utvikles i 10%ig metanol i kloroform.
Ved påvisning med UV fjernes det bånd som svarer til en flekk som gir en positiv SH test på en analytisk plate, og elueres med varm etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes to ganger med vann, tørres og bringes til tørrhet i vakuum for å gi 135,7 mg (45%) trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)cyklopentankarboksylsyre som en gul olje.
Denne olje (0,67 mmol) oppløses i en liten mengde isopropy1-eter og omdannes til dicykloheksylaminsaltet ved tilsetning av et lite overskudd dicykloheksylamin. Krystallinsk materiale (202 mg) oppsamles og omkrystalliseres fra isopropyleter for å gi trans-2-
(3-merkapto-l-oksopropyl)cyklopentan-karboksylsyre-dicykloheksy1-aminsalt (171 mg, 67%), sm.p. 126-128°.
Hovedmengden av saltet (150 mg, 0,39 mmol) omdannes til-bake til den frie syre med 10%ig kaliumbisulfatoppløsning. Syren ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for oppløsnings-middel i vakuum for å gi 74,4 mg av syren (94%) som en olje.
TLC (silikagel, 10% MeOH i CHClg, påvist med SH spray og I2),
stor hovedflekk (SH positiv) R f = 0,41.
Eksempel 13
Cis- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cyklobutan- karboksylsyre
a) cis- 2-[ l- okso- 2- propenyl] cyklobutan- karboksylsyre
En blanding av aluminiumklorid (66,7 g, 0,5 M),
1,2-cyklobutandikarboksylsyre-anhydrid (31,5 g, 0,24M) og 1,2-dikloretan (1 liter) i en 2 liters trehalset kolbe utstyrt med gassinnløpsrør, mekanisk rører og tørrerør, omrøres hurtig, og etylen bobles inn i 4,5 timer. Denne blanding helles i 900 ml 5%ig saltsyre og is. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med vann og bringes til tørrhet i vakuum. Det vandige lag ekstraheres med eter (300 ml). Ekstrakten vaskes med vann og blandes med materiale fra det opprinnelige organiske lag og bringes til tørrhet. Residuet oppvarmes med 150 ml 10%ig kaliumkarbonat på dampbad i 15 minutter. Efter avkjøling ekstraheres blandingen tre ganger med eter. Den vandige del surgjøres, og produktet (1,5 g) ekstraheres inn i eter. De opprinnelige eterekstrakter samles og ekstraheres med 150 ml 10%ig kaliumkarbonatoppløsning. Dette vandige lag surgjøres derefter med saltsyre, og produktet, cis-2- [l-okso-2-propenyl] cyklobut.ankarboksylsyre (24,3 g) ekstraheres inn i eter. Begge prøver (25,8 g, 67%) krystalliserer ved henstand.
b) cis- 2-[ 3-( acetyltio)- 1- oksopropyl] cyklobutan-karboksy lsyre
Den rå. syre erholdt i del a (24,3 g, 0,16 M) oppløses i
100 ml kloroform. Oppløsningen avkjøles i et isbad, og 15 ml 0,21 M) tioleddiksyre tilsettes dråpevis over en periode på 20 minutter. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, bringes blandingen til tørrhet i vakuum for å gi en viskøs-olje (36 g). Denne oppløses i kloroform og kromatograferes på 450 g silikagel
for å gi et materiale som krystalliserer ved utgnidning med heksan.
Dét krystallinske materiale (10,6 g, 29%) omkrystalliseres fra isopropyleter for å gi cis-2-[ 3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cyklo-butankarboksy lsyre, 6,6 g, sm.p. 50-54°.
Eksempel 14
cis- 2-( 3- merkapto- l- oksopropyl) cyklobutankarboksylsyre
cis-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cyklobutankarboksylsyre (2,5 g, 10,9 mmol) settes til en kald blanding av 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 5 ml vann i en argonatmosfære. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Under avkjøling surgjøres.blandingen med saltsyre, og produktet ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for oppløsnings-middel i vakuum for å gi 2,1 g olje. Denne kromatograferes på 50 g silikagel under eluering med kloroform og 2% metanol i kloroform. Den erholdte olje (ren ved TLC, silikagel, 10% metanol i kloroform - Rf = 0,43) (1,35 g, 66%) oppløses i eter og omdannes til cis-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)-cyklobutankarboksylsyre-dicykloheksylaminsalt, ved tilsetning av et lite overskudd av dicykloheksylamin. Det hvite, faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat for å gi 2,0 g, sm.p. 129-132°.
Saltet omdannes til den frie syre med 10%ig kalium-bisulf atoppløsning og ekstraheres inn i etylacetat for å gi 0,95 g cis-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)cyklobutankarboksylsyre som en olje.
Eksempel 15
trans- 2-( 3- merkapto- l- oksopropyl) cyklobutan- karboksylsyre
En oppløsning av 460 mg (2 mmol) cis-2-[3-(acetyltio)-1-oksopropyl]cyklobutankarboksylsyre i 10 ml metanol avkjøles til 0° i en argonatmosfære, og 324 mg (6 mmol) natriummetoksyd tilsettes. Blandingen omrøres ved 0° i 2 timer og surgjøres derefter med 2N saltsyre. Metanolen fjernes i vakuum. Vann tilsettes,
og produktet ekstraheres inn i etylacetat for å gi 320 mg av en olje. Denne renses på en preparativ TLC-plate (silikagel, utviklet med 10% MeOH i CHClg). Båndet inneholdende produktet skrapes av og elueres med etylacetat for å gi 150 mg olje (40%). Denne olje oppløses i eter og omdannes til dicykloheksylaminsaltet ved tilsetning av et lite overskudd av dicykloheksylamin. Det hvite, faste stoff omkrystalliseres fra etylacetat for å gi 250 mg trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)cyklobutankarboksylsyre-dicykloheksylaminsalt, sm.p. 140-144°.
Saltet omdannes til den frie syre med 10%ig kalium-bisulfatoppløsning. Syren ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for oppløsningsmiddel for å gi. trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl) cyklobutankarboksy lsyre som en olje (120 mg) som opp-løses i vann inneholdende noen få dråper etanol, og lyofiliseres.
Natriumsaltet erholdes fra oljen ved tilsetning av en ekvivalent mengde natriumhydroksydoppløsning, og derefter lyofilisering.
Eksempel 16
6-( acetyltio)- 4- oksoheksansyre
a) ' 4- okso- 5- heksensyre
[kfr. J. Chem. Soc, 3922 (1958)]. En blanding av
aluminiumklorid (66,7 g, 0,5 M), ravsyreanhydrid (25 g, 0,25 M)
Og 1,2-dikloretan (1 liter) i en 2 liters trehalset kolbe utstyrt med gassinnløpsrør, mekanisk rører og tørrérør, omrøres hurtig,
og etylen bobles inn i 4,5 timer. Blandingen helles i 900 ml
5%ig saltsyre og is. Lagene adskilles, og det organiske lag
vaskes med vann og bringes til tørrhet i vakuum. Det vandige lag ekstraheres med eter (300 ml). Denne ekstrakt vaskes med vann og blandes med materiale fra det opprinnelige organiske lag. Efter fjernelse av oppløsningsmiddel tilsettes 150 ml 10%ig kalium-karbonatoppløsning, og blandingen oppvarmes på en dampkonus i
15 minutter. Efter' avkjøling ekstraheres produktet, 4-okso-5-heksensyre inn i eter, tørres og befries for oppløsningsmiddel i vakuum for å gi 10,9 g (34%) brunaktig væske som stivner ved henstand. Denne destilleres for å. gi 7,1 g (22%) farveløs væske
som stivner ved henstand, k.p.^J_20-130°/0, 5 mm.
b) 6-( acetyltio)- 4- oksoheksansyre
Den destillerte 4-okso-5-heksensyre (6,8 g, 58 mmol) opp-løses i 30 ml metylenklorid. Tioleddiksyre (4,0 g, 65 mmol) tilsettes dråpevis. Efter omrøring ved romtemperatur i 45 minutter fjernes en meget liten mengde av uoppløselig materiale ved filtrering. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum for å gi 9,9 g (84%) nesten hvitt, fast stoff. Petroleter tilsettes, og krystallinsk materiale oppsamles ved filtrering. Dette omkrystalliseres fra benzen for å gi 6-(acetyltio)-4-oksoheksansyre, 6,2 g (52%), sm.p. 72-74°.
Eksempel 17
6- merkapto- 4- oks oheks ansyre
6-(acetyltio)-4-oksoheksansyre (3,5 g, 17 mmol) .settes til en kald oppløsning av 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 5 ml vann under argon. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Mens den avkjøles i et isbad, surgjøres blandingen med konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres kontinuerlig med etylacetat i 24 timer for å gi totalt 3,6 g ekstrahert materiale, hovedsakelig olje, men inneholdende noe krystallinsk materiale. Utgnidning med eter gir 240 mg fast materiale.
Den eteroppløselige del av etylacetatekstrakten bringes til tørrhet og kromatograferes på 90 g silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Det erholdte, krystallinske materiale (1,6 g, 58%) omkrystalliseres fra eter-heksan for å gi 6-merkapto-4-oksoheksansyre, 850 g (31%), sm.p. 40-42°.
Natriumsaltet dannes som i eksempel 15.
Eksempel 18
trans- 2-( merkaptoacety1) cykloheksankarboksylsyre
a) trans-1,2-cykloheksandikarboksylsyre-monometylester fremstilles som beskrevet i eksempel 7a. Den omdannes til syrekloridet ved oppløsning av 7,4 g (40 mmol) i 100 ml eter og behandling med 4 ml oksalylklorid og noen få dråper dimetylformamid. Oppløsningen omrøres i 90 minutter ved romtemperatur, og opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum uten oppvarmning. Syrekloridet oppløses i 200 ml eter, avkjøles i et isbad og behandles med en eteroppløsning av diazometan (fremstilt fra 20 g N-mety1-N<1->nitro-N-nitrosoguanidin). Oppløsningen omrøres med avkjøling i 2 timer, og 1 time og 15 minutter ved romtemperatur. En meget liten mengde uoppløselig materiale fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes en gang med mettet natriumbikarbonatoppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørres og befries for oppløsnings-middel i vakuum for å gi 7,4 g (88%) materiale som stivner ved henstand. b) Diazometylketonet erholdt i del a (7,4 g, 35,2 mmol) oppløses i 70 ml kloroform og 10,5 ml tioleddiksyre. Efter henstand i 4 dager ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet i vakuum for å gi 9,1 g gul olje. Materialet oppløses i benzen og kromatograferes på 200 g silikagel. Efter fjernelse av for-urensningene med benzen og blandinger av benzen og kloroform, elueres den ønskede 2-(acetyltio)cykloheksan-karboksylsyre med kloroform. Fraksjoner som synes å være rene ved TLC, samles for
å gi 2,15 g (24%) materiale som en olje. En annen blanding av fraksjoner (2,5 g) forurenset med en betydelig mengde av et materiale som beveger seg langsommere, settes til side.
c) Kromatografert S-acetylforbindelse fra del b (2,6 g,
10 mmol) behandles med 50 ml IN natriumhydroksyd som er mettet med
argon, og blandingen omrøres natten over under argon. Efter ekstrahering to ganger med eter for å fjerne eventuelt ikke-surt materiale, avkjøles den vandige oppløsning og surgjøres med saltsyre. Produktet ekstraheres inn i etylacetat, tørres og befries for opp-løsningsmiddel i vakuum for å gi 2,1 g gul olje. Oljen oppløses i kloroform og kromatograferes på 60 g silikagel under eluering med kloroform. Fraksjoner som gir sterk positiv reaksjon med SH spray, undersøkes ved TLC, og de fraksjoner som synes å være rene, samles og bringes til tørrhet for å gi 900 mg (44%) krystallinsk materiale. Dette omkrystalliseres frå isopropyleter med trekull-avfarvning for å gi trans-2-(merkaptoacetyl)cykloheksankarboksylsyre, 618 mg (30%), krympning ved 102°, sm.p. 112-117°.
Eksempel 19
( trans)- 2, 2'--[ ditiobis( l- okso- 3, 1- propandiy1)] bis- cykloheksankarboksylsyre
3,0 g (13,89 mmol) trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)-cykloheksankarboksylsyre oppløses delvis i en blanding av 15 ml IN natriumhydroksyd og 100 ml vann. Til denne hurtig omrørte blanding (nesten alt fast stoff i oppløsning) settes dråpevis 0,5iM jod i absolutt etanol. Under tilsetningen holdes reaksjons-b.landingens pH ved 5,5-6,5 ved dråpevis tilsetning av IN natriumhydroksyd. Oppløsningen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, spor av overskudd av jod fjernes med vandig natriumtiosulfat, blandingen surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres omhyggelig med etylacetat. De samlede ekstrakter tørres og konsentreres i vakuum for å gi 2,1 g (70%) rå (trans)-2,21 -[ditiobis-(1-okso-3,1-propandiy1)]biscykloheksankarboksylsyre. Oljen opptas i 25 ml eter, behandles med 3 ml dicykloheksylamin og får stå natten over ved lav temperatur for å gi 3,3 g (85% omdannelse) av
bisdicykloheksylaminsa.lt. Omkrystallisering fra etylacetat/metanol gir den analytiske prøve (2,9 g), sm.p. 167-170°.
Dicykloheksylaminsaltet omdannes til (trans)-2,2<1->
[ditiobis(l-okso-3,1-propandiy1)]bis-cykloheksankarboksylsyre ved behandling med 10%ig vandig kaliumbisulfat og ekstraksjon med eter.
Eksempel 20
( trans)- 2, 2'-[ ditiobis( 1- oksoetyl)] biscykloheksan- karboksylsyre
Ved å anvende trans-2-(merkaptoacetyl)cykloheksankarboksylsyre istedenfor trans-2-(3-merkapto-l-oksopropyl)cykloheksan-karboksylsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, får man (trans)-2,2'-[ditiobis(1-oksoetyl)]bis-cykloheksankarboksylsyre.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R^ , R2 , Rg og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl; Rj. er hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller
A og B er hver hydrogen eller er bundet sammen for å fullføre en cykloalkylring; og m er 0 eller 1; og salter derav, karakterisert ved at(a) når m er 1, omsettes en forbindelse med formelen
eller(b) når m er 0, omsettes en forbindelse med formelen
med en tiol med formelen R ' SH hvor Rn<1> er lavere alkanoyl eller benzoyl, for å danne et produkt hvor R,- er lavere alkanoyl eller benzoyl, og eventuelt behandles det dannede produkt med ammoniakk eller natriumhydroksyd for å danne et produkt hvor R^ er hydrogen, og eventuelt behandles dette produkt med en alkoholisk oppløsning av jod for å danne et produkt hvor R,- er
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la), karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor hver av R^ , R2 , Rg og R^ er. hydrogen, A og B er bundet sammen for å fullføre en cykloheksanring, og R. omdannes til
3. Fremgangsmåte som angitt i krav lb), karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale hvor R^ og R2 er hydrogen, A og B er bundet sammen for å fullføre en cykloheksanring, og R^ omdannes til hydrogen.
NO784398A 1978-03-27 1978-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av tioalkanoylalkansyre-forbindelser NO784398L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89044678A 1978-03-27 1978-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO784398L true NO784398L (no) 1979-09-28

Family

ID=25396691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784398A NO784398L (no) 1978-03-27 1978-12-28 Fremgangsmaate for fremstilling av tioalkanoylalkansyre-forbindelser

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS54128516A (no)
AU (1) AU522896B2 (no)
BE (1) BE873219A (no)
CA (1) CA1125783A (no)
CH (1) CH646421A5 (no)
DE (1) DE2855835A1 (no)
DK (1) DK586778A (no)
FR (2) FR2435467A1 (no)
GB (1) GB2017081B (no)
IE (1) IE48041B1 (no)
IT (1) IT1110882B (no)
LU (1) LU80731A1 (no)
NL (1) NL7812598A (no)
NO (1) NO784398L (no)
SE (1) SE7813279L (no)
ZA (1) ZA786929B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235885A (en) * 1979-06-25 1980-11-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibitors of mammalian collagenase
FR2605630B1 (fr) * 1986-10-22 1989-06-30 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB762575A (en) * 1952-04-24 1956-11-28 American Cyanamid Co Omega [3-(1,2-dithiolanyl)] aliphatic acids, salts and esters and the preparation thereof
US2828321A (en) * 1953-10-19 1958-03-25 American Cyanamid Co Keto aliphatic acid esters and method of preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
GB2017081B (en) 1982-07-28
AU4260478A (en) 1979-10-04
GB2017081A (en) 1979-10-03
IE48041B1 (en) 1984-09-05
FR2435467B1 (no) 1983-08-19
FR2421165A1 (fr) 1979-10-26
IT7852478A0 (it) 1978-12-28
BE873219A (fr) 1979-06-29
SE7813279L (sv) 1979-09-28
AU522896B2 (en) 1982-07-01
ZA786929B (en) 1979-12-27
DK586778A (da) 1979-09-28
FR2435467A1 (fr) 1980-04-04
CA1125783A (en) 1982-06-15
JPS54128516A (en) 1979-10-05
FR2421165B1 (no) 1982-02-19
IE782481L (en) 1979-09-27
IT1110882B (it) 1986-01-06
DE2855835A1 (de) 1979-10-04
NL7812598A (nl) 1979-10-01
CH646421A5 (de) 1984-11-30
LU80731A1 (fr) 1979-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Afzali-Ardakani et al. l-Vinylglycine
CH636608A5 (fr) Derives d&#39;acides imino-dehydrocycliques.
Tsuboi et al. Highly enantioselective reduction of 3-chloro-2-oxoalkanoates with fermenting bakers' yeast. A new synthesis of optically active 3-chloro-2-hydroxyalkanoates and glycidic esters
Barthel et al. Preparation of the chrysanthemumates of 6-bromo-and 6-chloropiperonyl alcohols
Hatch III et al. Stereospecific total synthesis of the potent synthetic pyrethroid NRDC 182
Machiya et al. A convenient synthesis of four stereoisomers of 6-acetoxy-5-hexadecanolide, the major component of the mosquito oviposition attractant pheromone
US4018838A (en) Process of preparing alkenes
Reginato et al. Stereoselective synthesis of (R)-(−)-2, 2-dimethyl-3-t-butoxycarbonyl-4-ethynyl-oxazolidine: a chiral building block for the synthesis of a new class of substituted alkynes
NO784398L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tioalkanoylalkansyre-forbindelser
US4206137A (en) Thioalkanoylalkanoic acid compounds
Albarella A convenient method for the. alpha.-carbethoxylation of alkylnitriles
Cope et al. Spirobarbituric acids containing a six-membered carbocyclic ring
US4551281A (en) Process for the preparation of cyclopropane carboxylic acid esters
Sisido et al. Synthesis of γ-Oxosenecioates. Flavor of Watermelon
US5679832A (en) Method for making α,β-unsaturated-β-trifluoromethyl-carboxylates and related compounds
CH530389A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäureamiden
US10011580B2 (en) Diastereoselective synthesis of (±)-epianastrephin, (±)-anastrephin and analogs thereof
SU1486056A3 (ru) Способ получения 4-окси-2-оксопирролидйн-1-илацетамида
US4245104A (en) Isoxazolines and isoxazolidines
Ugurchieva et al. Synthesis of (±)-4-alkanolides from pent-4-enoic acid
Nishii et al. Total synthesis of (−)-periplanones C and D. Their pheromonal activities against three Periplaneta species
NO781113L (no) 2-(2`,2`,2`-dihalogenvinyl)- og 2-(2`,2`,2`-trihalogenetyl)-cyklobutanon
LaMattina et al. Synthesis and reactions of p-nitrophenyl 2, 2-diethoxypropionate and p-nitrophenyl 2-ethoxypropenoate
Davalian et al. Synthesis of 7, 8-epoxy-7, 8-dihydroretinoids
RU1836323C (ru) Соли 3,3-диметил-4-гидрокси-6,6-дихлоргексен-5-овой кислоты в качестве полупродуктов дл синтеза пиретроидов и способ их получени