JP2900047B2 - 酵素による光学分割法 - Google Patents
酵素による光学分割法Info
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- JP2900047B2 JP2900047B2 JP29499589A JP29499589A JP2900047B2 JP 2900047 B2 JP2900047 B2 JP 2900047B2 JP 29499589 A JP29499589 A JP 29499589A JP 29499589 A JP29499589 A JP 29499589A JP 2900047 B2 JP2900047 B2 JP 2900047B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は酵素によるエステル誘導体の光学分割法に関
するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は農薬
等として利用可能な生理活性物質の製造中間体として有
用な、一般式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、Ｒ′は水素またはメチル基である。また＊を付
した炭素原子は光学活性な炭素原子である） で表わされる化合物を、式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
である） で表わされるエステル誘導体に酵素を作用させて不斉
加水分解することにより光学分割して単離する方法に関
するものである。
するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は農薬
等として利用可能な生理活性物質の製造中間体として有
用な、一般式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、Ｒ′は水素またはメチル基である。また＊を付
した炭素原子は光学活性な炭素原子である） で表わされる化合物を、式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
である） で表わされるエステル誘導体に酵素を作用させて不斉
加水分解することにより光学分割して単離する方法に関
するものである。
（従来の技術） 一般式 （式中Ｒは飽和及び不飽和アルキル基である） を有する化合物の光学活性体は、例えばフロンタリン
やその他の生理活性物質に誘導可能な重要な中間体であ
る。この様な３級アルコールの誘導体は還元反応で合成
することはできない。また後の変換反応を考慮すると、
水酸基は酸や塩基に強いベンジル基等で保護されている
ことが望ましい。このようなことから、IIIのタイプの
光学活性体を生物化学的方法で得ようとすると、カルボ
ン酸エステルの加水分解による方法が考えられる。
やその他の生理活性物質に誘導可能な重要な中間体であ
る。この様な３級アルコールの誘導体は還元反応で合成
することはできない。また後の変換反応を考慮すると、
水酸基は酸や塩基に強いベンジル基等で保護されている
ことが望ましい。このようなことから、IIIのタイプの
光学活性体を生物化学的方法で得ようとすると、カルボ
ン酸エステルの加水分解による方法が考えられる。
しかし従来α位が２置換の誘導体については成功例が
あるが［テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）、第28巻、1303頁、（1987）］、立体的に混んでい
る３置換カルボン酸の誘導体の不斉加水分解による光学
分割の有効な方法は知られていない。
あるが［テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）、第28巻、1303頁、（1987）］、立体的に混んでい
る３置換カルボン酸の誘導体の不斉加水分解による光学
分割の有効な方法は知られていない。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、種々の生理活性物質、農薬等の光学
活性体製造の上で有用な出発物質となり得る光学活性な
一般式［III］で表わされるα位に保護された水酸基の
他に２個の炭素官能基を有するカルボン酸誘導体の製造
方法、すなわちエステル誘導体［Ｉ］を不斉加水分解す
ることにより光学分割し、光学活性な一般式［III］の
化合物を効率的且つ高収率にて取得する方法を提供する
ことにある。
活性体製造の上で有用な出発物質となり得る光学活性な
一般式［III］で表わされるα位に保護された水酸基の
他に２個の炭素官能基を有するカルボン酸誘導体の製造
方法、すなわちエステル誘導体［Ｉ］を不斉加水分解す
ることにより光学分割し、光学活性な一般式［III］の
化合物を効率的且つ高収率にて取得する方法を提供する
ことにある。
（課題を解決するための手段） 本発明者は、種々の生理活性物質の製造中間体である
光学活性な一般式［II］で表わされる化合物を容易に効
率良く製造する方法を見出すべく検討した結果、式
［Ｉ］で表わされるエステル誘導体に、ある種の酵素を
作用させて不斉加水分解することにより、容易に光学活
性体の［II］を分離できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
光学活性な一般式［II］で表わされる化合物を容易に効
率良く製造する方法を見出すべく検討した結果、式
［Ｉ］で表わされるエステル誘導体に、ある種の酵素を
作用させて不斉加水分解することにより、容易に光学活
性体の［II］を分離できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
すなわち本発明の式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
である） で表わされる２−ベンジルオキシ−２−メチルカルボ
ン酸メチルに加水分解酵素またはそれらを含む酵素混合
物を作用させて不斉加水分解し、式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表わされる光学活性なカルボン酸および／または、
式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表わされる光学活性なエステル［I*］を採取する方
法に関するものである。
である） で表わされる２−ベンジルオキシ−２−メチルカルボ
ン酸メチルに加水分解酵素またはそれらを含む酵素混合
物を作用させて不斉加水分解し、式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表わされる光学活性なカルボン酸および／または、
式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基
であり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表わされる光学活性なエステル［I*］を採取する方
法に関するものである。
本発明の方法に用いられる酸素はカンジダ属に属する
菌Candida cylindraceaが生産する酵素で、前記式
［Ｉ］で表わされるエステル誘導体を不斉加水分解でき
るものであり、具体的にはリパーゼである。
菌Candida cylindraceaが生産する酵素で、前記式
［Ｉ］で表わされるエステル誘導体を不斉加水分解でき
るものであり、具体的にはリパーゼである。
酵素による加水分解はpH5から８付近で行うことが望
ましく、特にpH7付近で行うことが好ましい。そのため
には、適当な緩衝液例えばリン酸２ナトリウム、リン酸
１ナトリウム水溶液から調製したリン酸緩衝液等を用い
ることが好ましい。このような緩衝液に基質の前記式
［Ｉ］で表わされるエステルおよびリパーゼを加え、30
℃で２日〜３日往復振盪培養を行う。反応後飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてpH9とし、適当な有機溶
媒、例えばジェチルエーテルで抽出し、常法により処
理、精製して光学活性なエステル［I*］を得る。
ましく、特にpH7付近で行うことが好ましい。そのため
には、適当な緩衝液例えばリン酸２ナトリウム、リン酸
１ナトリウム水溶液から調製したリン酸緩衝液等を用い
ることが好ましい。このような緩衝液に基質の前記式
［Ｉ］で表わされるエステルおよびリパーゼを加え、30
℃で２日〜３日往復振盪培養を行う。反応後飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてpH9とし、適当な有機溶
媒、例えばジェチルエーテルで抽出し、常法により処
理、精製して光学活性なエステル［I*］を得る。
逆の立体配置をもつカルボン酸［II］は上記の方法で
エステル［I*］を分離した後、反応混合物を酸性とし、
適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル等で抽出し、常法に
従い処理、精製することにより単離することができる。
エステル［I*］を分離した後、反応混合物を酸性とし、
適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル等で抽出し、常法に
従い処理、精製することにより単離することができる。
本発明の方法によって分離、精製される光学活性な前
記式［III］の化合物は参考例に上げた方法に従い反応
させることにより、農薬として有効に使用しうる昆虫フ
ェロモンの一種であるフロンタリンに導くことができ
る。
記式［III］の化合物は参考例に上げた方法に従い反応
させることにより、農薬として有効に使用しうる昆虫フ
ェロモンの一種であるフロンタリンに導くことができ
る。
（実施例） 本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する
が、本発明はこれに限られるものではない。
が、本発明はこれに限られるものではない。
実施例１ 5000mlの突起付き３角フラスコ内の0.1Mのリン酸緩衝
液（pH7.0、1000ml）に化合物［Ｉ］（Ｒ＝-CH2CH＝C
H2、10g）とリパーゼOF（10g）を加え、30℃にて96時間
施回した。反応後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てpH9とし、塩化ナトリウムを加えて塩析した。このも
のを、ジェチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣を減圧蒸留する
ことにより化合物（＋）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）
を4.0g（収率40％）得た。抽出後の水層に濃塩酸を加え
てpH2とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去す
ることにより化合物［II］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）を4.7g
（収率52％）得た。
液（pH7.0、1000ml）に化合物［Ｉ］（Ｒ＝-CH2CH＝C
H2、10g）とリパーゼOF（10g）を加え、30℃にて96時間
施回した。反応後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てpH9とし、塩化ナトリウムを加えて塩析した。このも
のを、ジェチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣を減圧蒸留する
ことにより化合物（＋）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）
を4.0g（収率40％）得た。抽出後の水層に濃塩酸を加え
てpH2とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去す
ることにより化合物［II］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）を4.7g
（収率52％）得た。
化合物（＋）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）の物性値
及びスペクトルデータ： b.p.160〜170℃/0.9mm。
及びスペクトルデータ： b.p.160〜170℃/0.9mm。
［α］D＋3.80°（ｃ＝1.63,クロロホルム）。
νmaxcm-1 3000,2950,1740,1450,1215,1155,1110,1020,
920,735,700。1 H NMR δ（400MHz,重クロロホルム）1.49（3H,s）,2.6
0（2H,d,J＝7.0Hz）,3.75（3H,s）,4.49（2H,s）,5.01
〜5.21（2H,m）,5.63〜6.10（1H,m）,7.27〜7.43（5,
m）。
920,735,700。1 H NMR δ（400MHz,重クロロホルム）1.49（3H,s）,2.6
0（2H,d,J＝7.0Hz）,3.75（3H,s）,4.49（2H,s）,5.01
〜5.21（2H,m）,5.63〜6.10（1H,m）,7.27〜7.43（5,
m）。
元素分析 計算値：C14H18O3:C,71.77;H,7.69％ 実測値:C,71.88;H,7.50％ このものは、光学活性シフト試薬であるトリス［３−
トリフルオロメチルヒドロキシメチレン−（−）−カン
ホラト］ユーロピウム（III）［Eu(tfc)3］存在下400MH
z NMRスペクトルを測定することにより、機器の測定誤
差範囲内で光学的に純粋であることが確認された。
トリフルオロメチルヒドロキシメチレン−（−）−カン
ホラト］ユーロピウム（III）［Eu(tfc)3］存在下400MH
z NMRスペクトルを測定することにより、機器の測定誤
差範囲内で光学的に純粋であることが確認された。
化合物［II］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）のIRスペクトル
は、構造を支持した。
は、構造を支持した。
νmaxcm-1 3100,3050,3000,2950,1710,1640,1500,1455,
1390,1280,1160,1120,1030,920,745,700。
1390,1280,1160,1120,1030,920,745,700。
このものは、酸性触媒存在下メタノール中で攪拌する
ことにより化合物（−）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）
に交換し、物性値及びスペクトルデータを測定した： b.p.160〜170℃/0.9mm。
ことにより化合物（−）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）
に交換し、物性値及びスペクトルデータを測定した： b.p.160〜170℃/0.9mm。
［α］D−2.65°（ｃ＝0.98,クロロホルム）。
そのもののIRおよびNMRスペクトルは、加水分解され
ずに残った（＋）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）のそれ
らと一致した。
ずに残った（＋）−［I*］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）のそれ
らと一致した。
元素分析 計算値：C14H18O3:C,71.77;H,7.69％ 実測値:C,72.10;H,7.41％ このものは、Eu(tfc)3存在下400MHz NMRスペクトルを
測定することにより、光学純度82％であることが確認さ
れた。
測定することにより、光学純度82％であることが確認さ
れた。
実施例２〜５ 実施例１と同様にして、以下第１表に示す結果を得
た。
た。
参考例 実施例１により得られた化合物（−）−［I*］（Ｒ＝
-CH2CH＝CH2）をさらにリパーゼOFを用いた不斉加水分
解に付し、＞99％e.e.の［II］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）を
得た。このものを出発物質として、農薬として有効に使
用し得る昆虫フェロモンの一種であるフロンタリンを通
算収率38.2％で合成した。
-CH2CH＝CH2）をさらにリパーゼOFを用いた不斉加水分
解に付し、＞99％e.e.の［II］（Ｒ＝-CH2CH＝CH2）を
得た。このものを出発物質として、農薬として有効に使
用し得る昆虫フェロモンの一種であるフロンタリンを通
算収率38.2％で合成した。
反応試薬：（ａ）水素化アルミニウムリチウム／テトラ
ヒドロフラン（97.5％）、（ｂ）ジボラン／テトラヒド
ロフラン；過酸化水素−水酸化ナトリウム（86.7％）、
（ｃ）水素、パラジウム−炭素／エタノール;p−トルエ
ンスルホン酸、2,2−ジメトキシプロパン／アセトン（9
3.9％）、（ｄ）ｐ−トルエンスルホニルクロリド／ピ
リジン（93.8％）、（ｅ）臭化リチウム、炭酸水素ナト
リウム／アセトン（94.2％）、（ｆ）マグネシウム／テ
トラヒドロフラン；アセトアルデヒド；クロロクロム酸
ピリジニウム／ジクロロメタン（65.5％）、（ｇ）２規
定塩酸／ジエチルエーテル（82.2％）。
ヒドロフラン（97.5％）、（ｂ）ジボラン／テトラヒド
ロフラン；過酸化水素−水酸化ナトリウム（86.7％）、
（ｃ）水素、パラジウム−炭素／エタノール;p−トルエ
ンスルホン酸、2,2−ジメトキシプロパン／アセトン（9
3.9％）、（ｄ）ｐ−トルエンスルホニルクロリド／ピ
リジン（93.8％）、（ｅ）臭化リチウム、炭酸水素ナト
リウム／アセトン（94.2％）、（ｆ）マグネシウム／テ
トラヒドロフラン；アセトアルデヒド；クロロクロム酸
ピリジニウム／ジクロロメタン（65.5％）、（ｇ）２規
定塩酸／ジエチルエーテル（82.2％）。
尚上記においてリパーゼ（Lipase）OFは明糖産業
（株）の製品名である。
（株）の製品名である。
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基で
ある） で表される２−ベンジルオキシ−２−メチルカルボン酸
メチルを光学分割するにあたり、リパーゼを上記化合物
に作用させ、式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基で
あり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表される光学活性なエステル及び／または式 （式中Ｒは炭素数２〜12の飽和及び不飽和アルキル基で
あり、＊を付した炭素原子は光学活性な炭素原子であ
る） で表される光学活性なカルボン酸を採取することを特徴
とする光学分割法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29499589A JP2900047B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | 酵素による光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29499589A JP2900047B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | 酵素による光学分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03236796A JPH03236796A (ja) | 1991-10-22 |
| JP2900047B2 true JP2900047B2 (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=17814983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29499589A Expired - Lifetime JP2900047B2 (ja) | 1989-11-15 | 1989-11-15 | 酵素による光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2900047B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0765857B1 (en) * | 1994-06-13 | 1999-12-08 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for producing optically active alpha-substituted carboxylic acid derivatives |
-
1989
- 1989-11-15 JP JP29499589A patent/JP2900047B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03236796A (ja) | 1991-10-22 |
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