CZ298484B6 - Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents
Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298484B6 CZ298484B6 CZ20013503A CZ20013503A CZ298484B6 CZ 298484 B6 CZ298484 B6 CZ 298484B6 CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 20013503 A CZ20013503 A CZ 20013503A CZ 298484 B6 CZ298484 B6 CZ 298484B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- formula
- taxane
- thienyl
- furyl
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 203
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 191
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 167
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 142
- -1 2-fuiyl Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 86
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 75
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 70
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 70
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 6
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 51
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 47
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 20
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBOBLLNWVCKLT-UHFFFAOYSA-N N-silyl-N-(trifluoromethyl)acetamide Chemical class C(C)(=O)N([SiH3])C(F)(F)F VPBOBLLNWVCKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- OMNGRPHPKWAMSY-UHFFFAOYSA-N 1-chloroprop-1-yne Chemical compound CC#CCl OMNGRPHPKWAMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(F)(F)F OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPAXLPHESYSJU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7,8-heptahydroxyoctanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C=O ZEPAXLPHESYSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyoleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(O)C(O)=O JBSOOFITVPOOSY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N N-Lactoyl ethanolamine Chemical compound CC(O)C(=O)NCCO RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N acebutolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N decoquinate Chemical compound N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCCCCCCCCCC)=C2 JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002386 heptoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003538 tetroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- SCEZSEOTDXHAOD-UHFFFAOYSA-N tris(2,3-dihydroxypropyl) 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical class OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(=O)OCC(O)CO)CC(=O)OCC(O)CO SCEZSEOTDXHAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Taxany obecného vzorce I, kde R.sub.2.n. je acyloxy; R.sub.7.n. je R.sub.7a.n.COO-; R.sub.7a.n. je poprípade substituovaná jednomocná uhlovodíková skupina s 1 až 20 atomy C obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R.sub.7a.n.; nebo heterocyklylskupinu, R.sub.9.n. je oxo, hydroxy nebo acyloxy; R.sub.10.n. je hydroxy; R.sub.14.n. je vodík nebo hydroxy; X.sub.3.n. je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina zvolená z alkylu s 1 až 20 atomy C, alkenylu se 2 až 20 C, alkynylu se 2 až 20 C a heterocyklylu; X.sub.5.n. je -COX.sub.10.n., COOX.sub.10.n., nebo -CONHX.sub.10.n.; X.sub.10.n. je poprípade substituovaná jednomocná uhlovodíková skupina s 1 až 20 atomy C nebo heterocyklyl; a Ac je acetyl. Taxany obecného vzorce I jsou užitecné pro inhibici nádorového rustu u savcu vcetne cloveka a jsou prednostne podávány ve forme farmaceutických kompozic obsahujících protinádorove úcinné množstvítaxanu v kombinaci s alespon jedním farmaceutickynebo farmakologicky prijatelným nosicem.
Description
Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká taxanů definovaných dále, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:
kde Ac je acetyl.
Colin et al. zaznamenali v patentu US 4 814 470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:
tSuOCONH O c6h5OH
Ačkoli taxol a docetaxol jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitých typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.
Mezi cíli předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný esterový substituent než formát, acetát a heterosubstituovaný acetát v poloze C7, hydroxysubstituent v poloze C-10 a spektrum C-3' substituentů.
Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.
Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.
-1 CZ 298484 B6 (1)
Podstata vynálezu
Jedním aspektem vynálezu je taxan obecného vzorce I ^10 Rg
ÓAc
Rf4 UČ* i “ /* kde
R2 představuje acyloxyskupinu;
R7 představuje R7aCOO-;
R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
R9 představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu;
R]0 představuje hydroxyskupinu;
R14 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
X5 představuje -COX10, -COOX10, nebo -CONHX10;
X10 představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
Ac představuje acetylskupinu.
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.
V jedné formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), karbamát (R2aR2bNC(O)O-), karbonát (R2aOC(O)O-), nebo thiokarbamát (R2aSC(O)O~), kde R2a a R2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O-), kde R2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R2 ester (R2aC(O)O_), kde R2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R2 benzyloxy.
-2CZ 298484 B6
V jedné formě vynálezu je R7 R7aCOO-, kde R7aje (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako je například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli zheteroatom obsahujících substituentů identifikovaných zde na substituovanou hydrokarbylovou skupinu. V přednostní formě vynálezu je R7a ethyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický propyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický butyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický pentyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický hexyl, nevětvený nebo větvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V další formě vynálezu je Ř7a substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný propenyl (nevětvený nebo větvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Zatímco R9 je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít R9 alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R9 acyloxy, může být esterem (R9aC(O)O-), karbamátem (R9aR9bNC(O)O-), karbonátem (R9aOC(O)O-) nebo thiokarbamátem (R9aSC(O)O~), kde R9a a R9b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo. Pokud je R9 esterem (R9aC(O)O-), je R9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh. Ještě přednostněji je R9 esterem (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu je R9 (R9a(C(O)O-), kde R9a je methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický). V další formě vynálezu je R9 (R9aC(O)O-), kde R9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), kde substituent/y je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
Příkladné X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Příkladné přednostní X3 substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.
Příkladné X5 substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X5 substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde Χ,ο je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl, jako jsou například nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl, jako jsou například nesubstituovaný ethenyl, propenyl (nevět
-3 CZ 298484 B6 vený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.
V jedné přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturnímu vzorci (2)
kde
R7 představuje R7aCOO-;
Rio představuje hydroxyskupinu;
X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
X5 představuje -COXjo, -COOXio, nebo -CONHXW;
Xio představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;
R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a
Ac představuje acetylskupinu.
Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R7a substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, nebo butyl, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl. Zatímco R7a je vybrán z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X3 vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze
-4CZ 298484 B6 substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X5 vybráno z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je X5 v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl, nebo heterocykl ický kruh, přednostněji fenyl, neboje X5 -COOX10, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X5 je -COOX10, kde X10 je Zerc-butyl nebo X5 je -COX10, kde Xw je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R7a je nesubstituovaný ethyl nebo propyl, přednostněji ethyl.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO-, kde R7aje ethyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyΙο xy karbony I. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Rj4 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ryje hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Rí4 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ri4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a R14 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ri4 je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a R10 beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R10 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco RI0 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Mezi přednostními formami vynálezu jsou také taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R7 je R7aCOO-, kde R7a je propyl. V této formě vynálezu je X3 přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X5 je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a R!4 je hydrido.
V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo z-amyloxykarbonyl,
-5CZ 298484 B6 ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ru je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh, X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji tbutoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je keto a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je hydroxy a R]4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9 je acyloxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X5 je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R2 je benzoyl, R9je acyloxy a Ru je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R7 a Rio beta stereochemickou konfiguraci, R7 a R]0 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R7 může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Rj0 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R7 může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R]0 má alfa stereochemickou konfiguraci.
Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících βamido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US 5 466 834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3)
kde P2 je hydroxy chránící skupina a X3 a X5 jsou stejné, jak bylo popsáno výše a alkoxid má strukturální vzorec (4)
kde M je kov nebo amonium, P10 je hydroxy chránící skupina a R2, R9, R7 a Ru jsou stejné, jak bylo definováno výše.
Alkoxid 4 může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivní protekcí C-10 hydroxylové skupiny a poté esterifikací C-7 hydroxylové skupiny s následnou reakcí s metalickým amidem. V jedné formě předkládaného vynálezu je C( 10) hydroxylová skupina 10deacetylbaccatinu III selektivně chráněna silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako silylační látky. Přednostní silylační látky zahrnují tri(hydrokarbyl) silyl— trifluoromethylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl) silyltrifluoromethylacetamidy (s hydrokarbylo
-6CZ 298484 B6 vou skupinou, která je substituovaným nebo nesubstituovaným alkylem nebo arylem, jako jsou například A/O-bis-(trimethylsiIyltrifluoroacetamid, Λζ O—bis—(triethylsily 1 trifluoroacetamid, Nmethyl-A-triethylsilyltrifluoroacetamid a 2V,O-bis(r-butyldimethylsilyl)trifluoroacetamid. Silylační látky mohou být použity buďto samotné nebo v kombinaci s katalytickým množstvím zásady, jako je například zásada alkalických kovů. Preferovány jsou amidy alkalických kovů, jako jsou například katalyzátory s lithium amidem obecně, a konkrétně lithium hexamethyldisilazid. Rozpouštědlem pro selektivní silylaění reakci je přednostně éterové rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran. Alternativně však mohou být použity další rozpouštědla, jako jsou například éter nebo dimethoxyethan. Teplota, při které je C(10) selektivní silylace prováděna není úzce kritická. Obecně je však prováděna při teplotě 0 °C nebo vyšší.
Selektivní esterifikace C(7) hydroxylová skupiny C( 10) chráněného taxanu může být dosažena za použití jakékoli z celé řady běžných acylačních látek zahrnujících, ale neomezujících se na substituované a nesubstituovaná deriváty karboxylové kyseliny, například halidy karboxylové kyseliny, anhydridy karboxylové kyseliny, dikarbonáty karboxylové kyseliny, izocyanáty karboxylové kyseliny a haloformáty karboxylové kyseliny. Například C(7) hydroxylová skupina 10-chráněného -10- deacetyl baccatinu III může být selektivně acylovaná dibenzyl dikarbonátem, dialyl dikarbonátem, 2,2,2- trichlorethylchloroformátem, benzyl chloroformátem nebo jinou běžnou acylační látkou. Acylace C(7) hydroxy skupiny C(10) chráněného taxanu jsou obecně účinnější a selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10-dihydroxy taxanu, jako je například 10-DAB, jinými slovy, pokud je C(10) hydroxylová skupina chráněna, existuje významný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin. Tyto acylační reakce mohou být volitelně provedeny v přítomnosti nebo za absence aminové báze.
Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 5 728 725, nebo Kingston et al. US Patent 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 6 011 056 nebo Gunawardana et al. US Patent 5 352 806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy-l-deacetylbaccatinu III.
Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy, βLaktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US 5 430 160 a výsledné enantiomemí směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentové přihlášce WO 01/29245 (PCT č. 00/41204). V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:
-7CZ 298484 B6
Krok C
hovězích jater
Krok D
CAN,CH3CN
Krok E
Krok F
kde Ac je acetyl, NET3 je triethylamin, CAN je dusičnan ceričitoamonný a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například smísením enantiomemí β-laktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g mražených hovězích jater do míchačky a poté přidáním pufru o pH 8 do celkového objemu 11).
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutických kompozic (v popisu dále označovaných jako „preparáty“) obsahujících protinádorové účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředicí látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný“, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.
Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulámí), intravezikální, intrathekální, enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamámí, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní
-8CZ 298484 B6 použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, který má být léčen preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v boru (viz například JG Naim V: Remingtonů Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).
Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modem Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).
Preparáty vynálezu pro perorální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymethylcelulózu, agar, mannitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorpce.
Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterální podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrastemální. Preparáty vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.
Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorální nebo parenterální podání zahrnují nevodné, farmaceuticky přijatelné polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.
Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například α-glycerol formal, β-glycerol, formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetylalkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyethylen glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA, benzyl benzoát DMA, dimethylformamid, Α-(βhydroxyethyl)-laktamid, Υ,/V-dimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinony, 1 -methy 1—2—pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například l-methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri— glycerylcitráty nebo tartaráty, ethyl benzoát, ethyl acetát, ethyl karbonát, ethyl laktát, ethyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl mono
-9CZ 298484 B6 stearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEG-hydroxystearát, A-methylpyrrolidon, pluronic 60, polyoxyethylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například poly(ethoxylované)3o_6o sorbitol poly(oleát)24, poly(oxyethylen)i5_2o monooleát, poly(oxyethylen)i5 2o mono 12-hydroxystearát a poly(oxyethylen)|5 2o mono ricinoleát, polyoxyethylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyethylen sorbitan monooleát, polyoxyethylen sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, polyoxyethylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentóz, jako jsou ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako jsou glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C4-C22 mastnou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tetrahydrofuran, dimethylizosorbid, diethylenglykol monoethyl éter); ketony mající 330 uhlíkových atomů (například aceton, methyl ethyl keton, methyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, n-dodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO), nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový askvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyethylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; methylen chlorid; monoethanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylen glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyethylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.
Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D. C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modem Pharmaceutics, (G. Bankéř et al. eds., 3rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., ed.) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remingtonů Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A. J. Spiegel et al., a Use of Nonaquaeous Solvents in Parenteral Products, Joumal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylenované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné
-10CZ 298484 B6 triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifíkovaný sójový olej (Kabi-Pharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGraw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25 a 100 % váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®). Ethanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.
V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutických průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny na místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnicí látky nebo látky ředicí mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují cytoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifíkující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyethylen stearát), konzervační látky (například ethyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyethylen glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adheziva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnicí látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředicí látky (například voda, solný roztok, elektrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, methyl celulóza, hydroxypropyl methylcelulóza, karboxymethyl celulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou například magnézium stearát nebo polyethylen glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, polyethylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfít sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).
V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v ethanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50%
-11 CZ 298484 B6 inhibici tvorby kolonií) alespoň 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.
Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo proiylaktický a další faktory známé a posouditelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislé na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m2. Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m2, dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m2. Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m2 povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m2, a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m2. Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možno dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.
Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba
1,5 a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nej přednostněji mezi zhruba 10 a zhruba 30 váhovými %.
V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu,
- 12CZ 298484 B6 nebo aby ethanol neobsahovaly vůbec. O ethanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.
V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor®. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnicími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podání pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně. Emulze pro parenterální podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacienta. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztok Cremophor®, neb aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.
Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jakje známo v oboru.
Termíny „uhlovodík“ a „hydrokarbyl“, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.
„Substituované hydrokarbylové“ skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „heteroatom“ bude znamenat atomy jiné uhlíkové a vodíkové.
„Heterosubstituované methylové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku,
-13CZ 298484 B6 kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu.
Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
„Heterosubstituované acetátové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom methylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku, kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho od osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyi obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.
Termíny „aryl“ nebo „ar“, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.
Termíny „halogen“ nebo „halo“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.
Termíny „heterocyklo“ nebo „heterocyklický“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „heteroaromatický“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují fuiyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrollyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, sub
- 14CZ 298484 B6 stituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.
Termín „acyl“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', R*O-, R^N-, nebo R*S-, R1 je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.
Termín „acyloxy“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (—O—), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem „acyl“.
Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo dva aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.
Termíny „hydroxylová chránící skupina“ a „hydroxy chránící skupina“, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu („chráněný hydroxyl“), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis“, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl (beta-trimethylsilylethoxy) methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, /-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichloromethoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroethoxymethyl.
Jak je zde používáno, znamená „Ac“ acetyl, „Bz“ znamená benzyl, „Et“ znamená ethyl, „Me“ znamená methyl, „Ph“ znamená fenyl, „Pr“ znamená propyl, „Bu“ znamená butyl, „Am“ znamená amyl, „cpro“ znamená cyklopropyl, „iPr“ znamená izopropyl, „tBu“ a „t-Bu“ znamená tertbutyl, „R“ znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, „Py“ znamená pyridin nebo pyridyl, „TES“ znamená triethylsilyl, „TMS“ znamená trimethylsilyl, „LAH“ znamená lithium aluminium hydrid, „10-DAB“ znamená 10-desacetylbaccatin III“, „amin chránící skupina“ zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2-trichlorethylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, „chránící hydroxy“ znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, „PhCO“ znamená fenylkarbonyl, „tBuOCO“ a „Boc“ znamená tert-butoxykarbonyl, „tAmOCO“ znamená tert-amyloxykarbonyl, „2-FuCO“ znamená 2-furylkarbonyl, „3-PyCO“ znamená 3-pyridylkarbonyl, 4PyCO“ znamená 4-pyridylkarbonyl, „C4H7CO“ znamená butenylkarbonyl, „ibuCO“ znamená izobutenylkarbonyl, „iBuCO“ znamená izobutylkarbonyl, „iBuOCO“ znamená izobutoxykarbonyl, „iPrOCO“ znamená izopropyloxykarbonyl, „nPrOCO“ znamená n-propyloxykarbonyl, „nPrCO“ znamená n-propylkarbonyl, „ibue“ znamená izobutenyl, „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DMAP“ znamená 4-dimethylamino pyridin, „LHMDS“ znamená Lithium HexamethylDiSilazanid.
- 15CZ 298484 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1
10-Triethylsilyl-10-deacetyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetyl baccatinu III v 50 ml THF bylo přidáno při teplotě -10 °C pod dusíkovou atmosférou 0,857 ml (2,76 mmol,
1.5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TES-trifluoroacetamidu po dobu 3 minut. Toto bylo následováno přidáním 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol equiv). Po 10 minutách bylo přidáno 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol equiv) methanolu a po dalších 5 minutách bylo přidáno 4 ml (0,005 mmol, 0,03 mol equiv.) kyseliny octové. Roztok byl naředěn 300 ml ethyl acetátu a promyt dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Kombinované vodné vrstvy byly extrahovány 100 ml ethylacetátu a zkombinované vodné vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny síranem sodným a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. K reziduu bylo přidáno 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101%) byla sbírána filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vařícím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na pokojovou teplotu vedlo ke vzniku 1,132 g (94%) bílé pevné látky. Teplota tání 242 °C; [a]D 25-60,4 (c0,7, CHC13); ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (p.p.m.): 8,10 (2H, d, Jm =
7.5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (lH,s, H10), 4,97 (1H, dd, Ι6β = 2,2 Hz, J6a = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a = 8,9 Hz, Η4β= 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, Ι20β = 8,5 Hz, H20oc), 4,23 (1H, ddd, J70H =
4.5 Hz, J6a = 6,6 Hz, Τ6β = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J6a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, Ι6β = 14,5 Hz, H6a), 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18 Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η14β), 1,68 (3H, s, 19 Me), 1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OHI3), 1,18 (3H, s, 17 Me), 1,06 (3H, s, 16 Me), 0,98 (9H, t, JCH2 (TES = 7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH3 (TES) = 7,3 Hz, CH2(TES)).
10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-propionyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,517 mmol) 10-triethylsilyl-10-deacetyl baccatinu III a 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP ve 20 ml dichlormethanu bylo při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,920 ml (11,381 mmol) pyridinu a 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 mol ekviv) propinyl chloridu v tomto pořadí. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, naředěna 350 ml ethylacetátu a extrahována 50 10% vodného roztoku síranu měďnatého. Organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného, 50 ml solného roztoku, vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem. Hrubý produkt byl rozpuštěn v 75 ml ethylacetátu, bylo přidáno 100 mg Nořit A, směs byla zfiltrována přes celit a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 1,13 g materiálu. Rekrystalizace z ethyl acetátu/hexanu (rozpuštěno v 6,5 ml refluxujícího
-16CZ 298484 B6 ethylacetátu, poté přidáno 24 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedle ke vzniku 787 mg (72,5%) bílé krystalické pevné látky. Druhá rekrystalizace (cca 340 mg materiálu rozpuštěného v 2 ml refluxujícího ethyl acetátu, poté přidáno 10 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedlo ke vzniku 181 mg (16,7%) bílé krystalické pevné látky. Kombinovaný výtěžek po rekrystalizaci byl 89,2%, teplota tání 129 °C; [a]D 25 -47,9 (c 1,0, CHC13); 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,4 Hz, Bzo), 7,60 (IH, t, Jm = 7,4 Hz, H2), 5,47 (IH, dd, J6a = 7,4 Hz, Ί6β = B10,l Hz, H7), 5,28 (IH, s, H10), 4,94 (IH, d, J6a = 9,4 Hz, H5), 4,80-4,90 (IH, m, H13), 4,31 (IH, d, J20p = 8,1 Hz, H20a), 4,16 (IH, d, J20oc = 8,1 Hz, Η20β), 4,06 (IH, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (IH, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4 Hz, Ι6β = 14,8 Hz, H6a), 2,28 (3H, s, 4Ac), 2,23 - 2,32 (4H, m, 7CH2, Η14α, Η14β), 2,07 (3H, s, 18 Me), 2,02 (IH, d, J13 = 4,7 Hz), OH13), 1,76- 1,87 (4H, m, Η14β, 19Me), 1,60 (IH, s, OHI), 1,17 (3H, s, 17Me), 1,09 (3H, t, J7CH2 = 7,4 Hz, 7CH3), 1,04 (3H, s, 16 Me), 0,96 (9H, t, JCH2 (TES) = 8,0 Hz, CH3(TES)), 0,52- 0,62 (6H, m, CH2(TES)).
2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyltaxoter. K roztoku 493 mg (0,690 mmol) 10-triethylsilyl-10-<leacetyl-7-propionyl baccatinu III v 4 ml bezvodého THF bylo při teplotě -45 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hodině byl přidán roztok 263 mg (0,814 mmol) b-Laktamu (předem vysušeno, jak popsáno výše) ve 2 ml bezvodého THF. Směs byla zahřáta na teplotu 0 °C a po 2 hodinách bylo přidáno 0,5 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla naředěna 50 ml ethyl acetátu a dvakrát promyta 5 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 742 mg (104%) slabě žlutého roztoku. Pevná látka byla rekrystalizována rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu pod zpětným chlazením a poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku 627 mg (88% bílé krystalické pevné látky. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 96 mg materiálu, který byl rekrystalizován, jak je uvedeno výše, ze 2 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu za vzniku dalších 46 mg (6%) bílé krystalické pevné látky. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 94%. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 46 mg materiálu, který byl purifikován sloupcovou chromatografií na silika gelu za vzniku dalších 20 mg (3%) produktu. Teplota tání 207 až 209 °C; [a]D 25 -30,0 (c 5,0 methanol); ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm): 8,09 - 8,11 (m, 2H), 7,58 - 7,61 (m, IH), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, IH), 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, IH, 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, IH), 5,71 (d, J = 6,8 Hz, IH), 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, IH), 5,30 - 5,36 (m, 2H), 5,28 (s, IH), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, IH), 4,76 (s, IH), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,03 (d, J = 6,8 (m, 2H, 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, IH), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H), 1,67 (s, IH), 1,39 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 - 0,99 (m, 9H), 0,50 - 0,65 (m, 6H).
- 17CZ 298484 B6
3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-propionyl-taxoter. (1393). K roztoku 206 mg (0,199 mmol) 2'-OMOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyl taxoter v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu bylo při teplotě -0 °C přidáno 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 14 hodin a poté naředěna 20 ml ethylacetátu a promyta třikrát 2 ml nasyceného vodného bikarbonátu sodného a poté 8 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 170 mg (100%) bílé pevné látky. Hrubý produkt byl krystalizován 2 ml rozpouštědla (CH2C12: hexan = 1:1,7) za vzniku 155 mg (90,5%) bílých krystalů. Zakoncentrování mateřské tekutiny pod sníženým tlakem vedlo ke vzniku 15 mg materiálu, který byl rekrystalizován za použití 0,2 ml 1:1,7 směsi methylen chloridu a hexanu za vzniku dalších 11 mg (7,5%) bílých krystalů. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 98%. Teplota tání 150 až 152 °C; [cc]d25 27,0 (c 5,0, methanol); Analytický výpočet pro C44H55NO16 x 0,5 H2O: C, 61,18, H 6,48. Nalezeno C 61,40, H 6,65. ’H NMR (CDC13, 500 MHz) d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz), IH), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, IH), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, IH), 5,48 (dd, J = 11,0, 7,5 Hz, IH), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,71 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, IH), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,21 (d, J =
8.5 Hz, IH), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, IH), 3,97 (d, J = 1,5 Hz, IH), 3,30 (d, J = 5,5 Hz, IH), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, IH), 2,41 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, IH), 2,30 (dd, J = 17,5,
9.5 Hz, IH), 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, IH), 1,36 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 2
Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.
-18CZ 298484 B6
| Sloučenina | Xs | x3 | R, |
| 1351 | tBuOCO- | ibue | EtCOO- |
| 1364 | tBuOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 1372 | tBuOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 1386 | tBuOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 1393 | tBuOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 1401 | tBuOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 1418 | tBuOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 1424 | tBuOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 1434 | tBuOCO- | izopropyl | EtCOO- |
| 1447 | tBuOCO- | cyklobutyl | EtCOO- |
| 1458 | tBuOCO- | fenyl | EtCOO- |
| 3069 | 2-FuCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3082 | iproco- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3171 | nprCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3196 | ibuOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3232 | ibuOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3327 | nPrCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3388 | PhCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 3444 | iPrOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3479 | 2-ThCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3555 | c4h7co- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3560 | tC3H5CO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 3611 | EtOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3629 | 2-FuCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3632 | 2-ThCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3708 | tC3H5CO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 3713 | C4H7CO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 4017 | PhCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 4044 | EtOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4106 | 3-PyCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4135 | iPrOCO- | 2-thienyl | Prcoo- |
| 4175 | PhCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4219 | 2-FuCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4256 | tBuOCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4283 | iSueCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4290 | iBuOCO- | 2-thienyl | Prcoo- |
| 4312 | ibueCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4388 | 2-ThCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 4394 | tBuOCO- | 3-furyl | PrCOO- |
| 4406 | tBuOCO- | izobutenyl | Prcoo- |
| 4446 | tBuOCO- | 3-thienyl | Prcoo- |
| 4499 | tBuOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 4544 | iBuOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 4600 | ÍBuOCO- | 3-thienyl | PrCOO- |
| 4616 | iBuOCO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 4737 | tC3H5CO- | 2-furyl | PrCOO- |
| 4757 | tC3HsCO- | 2-thienyl | PrCOO- |
| 6171 | ibueOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 6131 | ibueOCO- | 2-furyl | iBuCOO- |
| 5989 | ibueOCO- | 2-furyl | iPrCOO- |
| 6141 | ibueOCO- | 2-furyl | nBuCOO- |
- 19CZ 298484 B6
| 6181 | ibueOCO- | 2-furyl | nPrCOO- |
| 6040 | iBuOCO- | 2-furyl | ibueCOO- |
| 6121 | í8uOco- | 2-furyl | iPrCOO- |
| 6424 | tTAmOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 6212 | tTAmOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| 6282 | tTAmOCO- | 2-furyl | iBuCOO- |
| 6252 | tTAmOCO- | 2-furyl | iPrCOO- |
| 6343 | tTAmOCO- | 2-furyl | nBuCOO- |
| 6272 | tTAmOCO- | 2-furyl | nPrCOO- |
| 6202 | tC3H5CO- | 2-furyl | iPrCOO- |
| 4454 | 2-ThCO- | 2-thienyl | nPrCOO- |
| 4414 | PhCO- | 2-thienyl | nPrCOO- |
| 6333 | tBuOCO- | 2-thienyl | iPrCOO- |
| 6686 | tBuOCO- | 2-thienyl | tC3HsC00- |
| 6363 | tBuOCO- | 2-thiaza | EtCOO- |
| 4787 | iBuOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 4828 | iBuOCO- | 3-furyl | nPrCOO- |
| 4898 | tC3H5CO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 4939 | tC3H5CO- | 3-furyl | nPrCOO- |
| 5020 | tC3H5CO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 5030 | tC3H5CO- | 3-thienyl | nPrCOO- |
| 5191 | iBuOCO- | cpro | EtCOO- |
| 5202 | iBuOCO- | cpro | nPrCOO- |
| 5070 | tBuOCO- | cpro | EtCOO- |
| 5080 | tBuOCO- | cpro | nPrCOO- |
| 5121 | iBuOCO- | ibue | EtCOO- |
| 5131 | iBuOCO- | ibue | nPrCOO- |
Příklad 3
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde R7 je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například io ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny 15 obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
-20CZ 298484 B6
| χ5 | X3 | R? |
| tBuOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | Fenyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 2-furyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 3-furyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 2-thienyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 3-thienyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 2-pyridyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 3-pyridyl | RaCOO- |
| Benzoyl | 4-pyridyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Izobutenyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Izopropyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Cyklopropyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Cyklobutyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Cyklopentyl | RaCOO- |
| Benzoyl | Fenyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | Izopropyl | RaCOO- |
-21 CZ 298484 B6
| 2-FuCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-FUC0- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-FuCO- | Fenyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | R.COO- |
| 2-ThCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | izopropyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-ThCO- | Fenyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 2-furyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 3-furyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 2-thienyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 3-thienyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | Izobutenyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | izopropyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | Cyklopropyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | Cyklobutyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | Cyklopentyl | RaCOO- |
| 2-PyCO | Fenyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 2-furyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 3-furyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 2-thienyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 3-thienyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | izobutenyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | Izopropyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | Cyklopropyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | Cyklobutyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | Cyklopentyl | RaCOO- |
| 3-PyCO | Fenyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 2-furyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 3-furyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 2-thienyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 3-thienyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 2-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 3-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | 4-pyridyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | Izobutenyl | RaCOO- |
| 4-ťyCO | Izopropyl | RaCOO- |
| 4-FyCO | Cyklopropyl | RaCOO- |
-22CZ 298484 B6
| 4-PyCO | Cyklobutyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | Cyklopentyl | RaCOO- |
| 4-PyCO | Fenyl | RaCOO- |
| C4H7CO- | 2-furyl | RaCOO- |
| C4H7CO- | 3-furyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-thienyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Izobutenyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Izopropyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| c4h7co- | Fenyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| EtOCO- | Fenyl | RaCOO- |
| ibueco- | 2-furyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| ibueCO- | Fenyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iBuCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| iBuCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| iBuCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| iBuCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
-23CZ 298484 B6
| iBuCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| iBuCO- | Fenyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| IBuOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| iBuOCO- | Fenyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| iPrOCO- | Fenyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
| nPrOCO- | Fenyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-furyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-thienyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | RaCOO- |
| nPrCO- | Izobutenyl | RaCOO- |
| nPrCO- | Izopropyl | RaCOO- |
| nPrCO- | Cyklopropyl | RaCOO- |
| nPrCO- | Cyklobutyl | RaCOO- |
| nPrCO- | Cyklopentyl | RaCOO- |
-24CZ 298484 B6
| nPrCO- | Fenyl | RaCOO- |
| tBuOCO- | cyklopentyl | EtCOO- |
| benzoyl | 3-furyl | EtCOO- |
| benzoyl | 2-thienyl | EtCOO- |
| benzoyl | 2-pyridyl | EtCOO- |
| benzoyl | 3-pyridyl | EtCOO- |
| benzoyl | 4-pyridyl | EtCOO- |
| benzoyl | Izobutenyl | EtCOO- |
| benzoyl | Izopropyl | EtCOO- |
| benzoyl | Cyklopropyl | EtCOO- |
| benzoyl | Cyklobutyl | EtCOO- |
| benzoyl | Cyklopentyl | EtCOO- |
| benzoyl | Fenyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-FuCO- | Fenyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-ThCO- | Fenyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 2-furyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 3-furyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 2-thienyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 3-thienyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Izobutenyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Izopropyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Cyklopropyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Cyklobutyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Cyklopentyl | EtCOO- |
| 2-PyCO | Fenyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | 2-furyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | 3-furyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | 3-thienyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | 3-pyridyl | EtCOO- |
-25CZ 298484 B6
| 3-PyCO | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Izobutenyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Izopropyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Cyklopropyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Cyklobutyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Cyklopentyl | EtCOO- |
| 3-PyCO | Fenyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 2-furyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 3-furyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 2-thienyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 3-thienyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 2-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 3-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | 4-pyridyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Izobutenyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Izopropyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Cyklopropyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Cyklobutyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Cyklopentyl | EtCOO- |
| 4-PyCO | Fenyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-furyl | EtCOO- |
| c4h7co- | 3-thienyl | EtCOO- |
| c4h7co- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| C4H7CO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| c4h7co- | Izobutenyl | EtCOO- |
| c4h7co- | Izopropyl | EtCOO- |
| c4h7co- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| C4H7CO— | Cyklobutyl | EtCOO- |
| c4h7co- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| c4h7co- | Fenyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| EtOCO- | Fenyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-pyxidyl | EtCOO- |
| ibueCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| ibueCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| ibueCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| ibueCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| ibueCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
-26CZ 298484 B6
| ibueCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| ibueCO- | Fenyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iBuCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| íbuco- | Izobutenyl | EtCOO- |
| iBuCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| iBuCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| iBuCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| iBuCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| iBuCO- | Fenyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| iBuOCO- | Fenyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| iPrOCO- | Fenyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-furyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-thienyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| nPrOCO- | Fenyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-furyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-thienyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 2-pyridyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-pyridyl | EtCOO- |
| nPrCO- | 4-pyridyl | EtCOO- |
-27CZ 298484 B6
| nPrCO- | Izobutenyl | EtCOO- |
| nPrCO- | Izopropyl | EtCOO- |
| nPrCO- | Cyklopropyl | EtCOO- |
| nPrCO- | Cyklobutyl | EtCOO- |
| nPrCO- | Cyklopentyl | EtCOO- |
| nPrCO- | Fenyl | EtCOO- |
Příklad 4
Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde Rj0 je hydroxy aR? v každé sérii (což znamená každá ze série „A“ až „K“) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R7 je R7aCOO- a R7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C8 alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C2 až C8 alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butyly, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl.
V sérii „A“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R7 a R]0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „B“ sloučenin jsou Xw a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například fórc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „C“ sloučenin jsou X]0 a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fuiyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „D“ a „E“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R7, R9 (série D) a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „F“ sloučenin jsou Xw, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl, nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „G“ sloučenin jsou Xw a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně
-28CZ 298484 B6 substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Ri0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „H“ sloučenin je Xio takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „I“ sloučenin jsou Xio a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „J“ sloučenin jsou Χ!0 a R2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a R10 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
V sérii „K“ sloučenin jsou X]0, R2a a R9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R7, R9 a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.
Jakýkoli substituent z každého X3, X5, R2, R7 a R9 může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.
(15)
-29CZ 298484 B6
| Série | Ks | X3 | Ri | r2 | r9 | R14 |
| Al | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A2 | -COXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A3 | -CONHXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6hscoo- | 0 | H |
| A4 | -COOX10 | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| A5 | -cox10 | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl | R7aCOO- | CaHjCOO- | 0 | H |
| A6 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | C6H5COO- | 0 | H |
| A7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl | R7aCOO- | C6HsCOO- | 0 | H |
| A8 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl | RvaCOO-* | c€h5coo- | 0 | H |
| A9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl | R7aCOO- | c€h5coo- | 0 | H |
| A10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | C6H6COO- | 0 | H |
| All | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl | R7aCOO- | C6HSCOO- | 0 | H |
| A12 | -CONHXio | Volitelně substituovaný Cz až Ce alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| B1 | -COOXio | Heterocyklo | Ř7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| B2 | -COXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | 0 | H |
| B3 | -CONHXj.0 | Heterocyklo | R7aCOO- | C6H5COO- | 0 | H |
| B4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B6 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aC00- | R2aCOO- | 0 | H |
| B7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B8 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO~ | 0 | H |
| BIO | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | RZaCOO- | 0 | H |
| Bil | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | 0 | H |
| B12 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl | R7aCOO- | R2aC00~* | 0 | H |
| Cl | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | RgaCOO” | H |
| C2 | -COXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
-30CZ 298484 B6
| C3 | -CONHXío | Heterocyklo | R7aCOO- | C6H5COO- | RgaCOO” | H |
| C4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl | R7aCOO- | C6HsCOO- | R9aCOO- | H |
| C5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl | R7aCOO- | C6H5COO- | R9aCOO- | H |
| C6 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až ce alkyl | R7aCOO- | c6h5coo- | RgaCOO- | H |
| C7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C8 | -COX10 | Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkenyl | R7aCOO~ | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | R9aCOO~ | H |
| C10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | R9aC00·* | H |
| Cil | -COXjo | Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | R9aCOO- | H |
| C12 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl | R7aCOO- | C6HsCOO- | R9aCOO“~ | H |
| Dl | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c«h5coo- | OH | H |
| D2 | -COXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D3 | -CONHXío | Heterocyklo | R7aCOO- | CeHsCOO- | OH | H |
| D4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl | R7aCOO- | CsHsCOO- | OH | H |
| D5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| D6 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 aí Cg alkyl | R78COO- | c6hscoo- | OH | H |
| D7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D8 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl | R-,aCOO- | CgHsCOO- | OH | H |
| D9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 . až c8 alkenyl . | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D1O | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až cB alkynyl | R7aCOO- | c€h5coo- | OH | H |
| Dli | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| D12 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| El | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | c€h5coo- | OH | H |
| E2 | -COXjo | Heterocyklo | R7aCOO- | C6HsCOO- | OH | H |
| E3 | -CONHX10 | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h3coo- | OH | H |
| E4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | c6hscoo- | OH | H |
| E5 | -COXio | Volitelně | R7&COO- | C6H5COO- | OH | H |
-31 CZ 298484 B6
| substituovaný C2 až CB alkyl | ||||||
| E6 | -CONHXiq | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl | R7aCOO- | C6HSCOO- | OH | H |
| E7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | RiaCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| E8 | -cox]D | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| E9 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| E10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | C6H5COO- | OH | H |
| Ell | -COXlc | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| E12 | -CONHX10 | Volitelně substituovaný C2 až C9 alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | H |
| F1 | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO“’ | RgaCOO· | H |
| F2 | -cox10 | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | r9bcoo- | H |
| F3 | -CONHXjo | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO— | R9aCOO- | H |
| F4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | R2aCOO“ | R9aCOO- | H |
| F5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO*· | H |
| F6 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl | R7aCOO- | R2aCOO·“ | RsaCOO- | H |
| F7 | -COOX10 | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aC00- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F8 | -COX10 | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | R7aCOO- | RZaCOO- | R9aCOO- | H |
| F9 | -CONHX10 | Volitelně substituovaný Cz až C8 alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl | R7aCOO- | R2rCOO- | RgaCOO^ | H |
| Fll | -cox10 | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | H |
| F12 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | R9eCOO*“ | H |
| G1 | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | R2a^OO“ | OH | H |
| G2 | -cox10 | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G3 | -CONHXio | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G4 | -COOX10 | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G6 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
-32CZ 298484 B6
| G7 | -COOXio | Volitelné substituovaný C2 až Cs alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G8 | -COXíc | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | R7aCOO- | R2bCOO- | OH | H |
| G9 | -CONHXlo | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R?aCOO | R2aCOO- | OH | H |
| G10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| Gll | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Cn alkynyl | R,aCOO- | R2aCOO- | OH | H |
| G12 | -CONHX1Ď | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7bCOO- | r2.coo- | OH | H |
| H1 | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | CgHsCOO- | OH | OH |
| H2 | -COXio | Heterocyklo | R7aCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H3 | -CONHXlo | Heterocyklo | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H4 | -COOXic | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H5 | -COXI0 | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl | R7aCOO- | c6h5coo- | Ol | OH |
| H6 | -CONHXlo | Volitelně substituovaný C2 až c6 alkyl | R7aCOO- | C6»5COO- | OH | OH |
| H7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H8 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | RjgCOO- | C6H5COO- | OH | OH |
| H9 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R7aCOO- | . c6h5coo- | OH | OH |
| Hll | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Co alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| H12 | -CONHXio | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | c6h5coo- | OH | OH |
| 11 | -COOXlo . | Heterocyklo | R7aCOO“ | r2bcoo- | H | OH |
| 12 | -COX10 | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCÓÓ- | H | OH |
| 13 | -CONHXoc | Heterocyklo | R7aCOO- | r2bcoo- | H | OH |
| 14 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | r2bcoo- | H | OH |
| 15 | -COX1() | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl | R^aCOO“ | RžaCOO- | H | OH |
| 16 | -CONHXlo | Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl | r7bcoo- | r2bcoo- | H | OH |
| 17 | -COOX10 | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl | R7aCOO- | RjaCOO— | H | OH |
| 18 L | -COX10 | Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl | R7aCOO- | RzaCOO- | H | OH |
-33CZ 298484 B6
| 19 | -CONHX10 | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | H | OH |
| 110 | -COOXit) | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | H | OH |
| 111 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | H | OH |
| 112 | -CONHX-.o | Volitelně substituovaný c2 až Ce alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | H | OH |
| JI | -COOX30 | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J2 | -COXlo | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J3 | -CONHXio | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J4 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J5 | -COXlo | Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl | R7aCOO- | R2aC00- | OH | OH |
| J6 | -CCNHX10 | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J7 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| J8 | -COXlo | Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl | R7aCOO— | R2aCOO- | OH | OH |
| J9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO~ | R2aCOO- | OH | OH |
| J10 | -COOXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl | R7a-COO- | R2aCOO— | OH | OH |
| Jll | -COX10 | Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl | R7bCOO- | OH | OH | |
| J12 | -CONHX10 | Volitelně substituovaný C2 až C3 alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | OH | OH |
| K1 | -COOXio | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K2 | -COX10 | Heterocyklo | R7aC00- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K3 | -CONHXío | Heterocyklo | R7aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K4 | ' -COOXio | VóliCéltíě substituovaný C2 až C8 alkyl | R7aCOO- | RZaC00- | RgaCOO- | OH |
| K5 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl | R7aCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
| K6 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl | R7aCOO- | RZaCOO- | ’ RgaCOO-*· | OH |
| K7 | -COOX1(J | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO— | RšaCOO- | OH |
| K8 | -COXio | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K9 | -CONHXío | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl | R7aCOO- | R2aCOO- | RgaCOO- | OH |
| K10 | —COOXjo | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | | R7aCOO- | RsoCOO- | RíJaCOO- | OH |
-34CZ 298484 B6
| Kil | -COX-.0 | Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl | R?aCOO- | RžaCOO- | R9aCOO- | OH |
| K12 | -CONHX10 | Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl | R7aCOO- | R2aCOO- | R9aCOO- | OH |
Příklad 5
Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116 bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a lOOg/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v dese10 tinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly urče15 ny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.
| Sloučenina | In vitro ID50 (nm) HCT116 |
| Taxol | 2,1 |
| Docetaxel | 0,6 |
| 1351 | Méně než 1 |
| 1364 | Méně než 10 |
| 1372 | 26,1 |
| 1386 | Méně než 1 |
| 1393 | Méně než 1 |
| 1401 | Méně než 1 |
| 1418 | Méně než 1 |
| 1424 | Méně než 1 |
| 1434 | Méně než 10 |
| 1447 | Méně než 10 |
| 1458 | Méně než 10 |
| 3069 | Méně než 1 |
| 3082 | Méně než 1 |
| 3171 | Méně než 1 |
| 3196 | Méně než 10 |
| 3232 | Méně než 1 |
| 3327 | Méně než 10 |
-35 CZ 298484 B6
| 3388 | Méně než 10 |
| 34 44 | Méně než 1 |
| 3479 | Méně než 1 |
| 3555 | Méně než 10 |
| 3560 | Méně než 1 |
| 3611 | Méně než 1 |
| 3629 | Méně než 1 |
| 3632 | Méně než 1 |
| 3708 | Méně než 1 |
| 3713 | Méně než 10 |
| 4017 | Méně než 10 |
| 4044 | Méně než 1 |
| 4106 | Méně než 10 |
| 4135 | Méně než 1 |
| 4175 | Méně než 10 |
| 4219 | 29,0 |
| 4256 | Méně než 1 |
| 4283 | Méně než 1 |
| 4290 | Méně než 10 |
| 4312 | Méně než 1 |
| 4388 | Méně než 1 |
| 4394 | Méně než 1 |
| 4406 | Méně než 1 |
| 4446 | Méně než 1 |
| 4499 | Méně než 1 |
| 4544 | Méně než 10 |
| 4600 | Méně než 10 |
| 4616 | Méně než 1 |
| 4737 | Méně než 1 |
| 4757 | Méně než 1 |
| 6171 | Méně než 10 |
| 6131 | Méně než 1 |
| 5989 | Méně než 10 |
| 6141 | Méně než 1 |
| 6181 | Méně než 1 |
| 6040 | Méně než 10 |
| 6121 | Méně než 10 |
| 6424 | 21,7 |
| 6212 | Méně než 1 |
| 6282 | Méně než 10 |
| 6252 | Méně než 1 |
| 6343 | Méně než 10 |
| 6272 | Méně než 1 |
| 6202 | Méně než 1 |
| 4454 | Méně než 1 |
| 4414 | Méně než 1 |
| 6333 | Méně než 1 |
| 6686 | Méně než 1 |
| 6363 | Méně než 10 |
| 4787 | Méně než 10 |
| 4828 | Méně než 10 |
| 4898 | Méně než 1 |
| 4939 | Méně než 1 |
-36CZ 298484 B6
| 5020 | Méně než 1 |
| 5030 | Méně než 1 |
| 5191 | Méně než 10 |
| 5202 | Méně než 10 |
| 5070 | Méně než 10 |
| 5080 | Méně než 1 |
| 5121 | Méně než 121,1 |
| 5131 | Méně než 10 |
Příklad 6
Příprava roztoků pro perorální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1458 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 310 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 155 mg sloučeniny 1458 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1351 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1351 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 4: Protinádorová sloučenina 4017 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 214 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 107 mg sloučeniny 4017 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 hmotn. dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Roztok 5: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu a poté smíšena ze stejným objemem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů D%W (vodný roztok obsahující 9 hmotn. dílů dextrózy) nebo 0,9% solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.
Příklad 7
Příprava suspenze obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Perorální preparát protinádorové sloučeniny 1393 bylo připraveno suspendací 25 mg sloučeniny 1393 ve formě jemného prášku v jednom ml nosiče obsahujícím 1% karboxymethylcelulózu (CMC) v deionizované vodě.
-37CZ 298484 B6
Příklad 8
Příprava tablety obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání
Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v methylen chloridu (2 ml) a byl přidán roztok Cremophor® EL (100 mg). Methylen chlorid byl odpařen pod vakuem za vzniku skloviny. Ke sklovině byla přidána mikrokrystalická celulóza (600 mg) a promíchána za vzniku prášku, který může být zpracován za vzniku tablety.
Příklad 9
Příprava emulzí obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání
Emulze 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% hmotn. ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® II (20%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Emulze 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 9 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 4 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.
Příklad 10
Příprava roztoků obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání
Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 9 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 4 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 11,7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 2,33 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 16,2 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.
-38CZ 298484 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (202)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Taxan obecného vzorce I kdeR2 představuje acyloxyskupinu;R7 představuje R7aCOO-;R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;Rg představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu;R10 představuje hydroxyskupinu;R]4 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;X5 představuje -COX10, -COOX10, nebo -CONHX10;Xio představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; aAc představuje acetylskupinu.
- 2. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je substituovaný nebo nesubstituovaný C2_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_s alkynyl.
- 3. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_g alkynyl.-39CZ 298484 B6
- 4. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 5. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 6. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R44 je vodík.
- 7. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 8. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 9. Taxan podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 10. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R2 benzyloxy.
- 11. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X3 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 12. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 13. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 14. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde Ru je atom vodíku a Rg je oxo.
- 15. Taxan podle nároku 14 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci„8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2 8 alkynyl.
- 16. Taxan podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 17. Taxan podle nároku 14 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 18. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
- 19. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.-40CZ 298484 B6
- 20. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 21. Taxan podle nároku 18 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXm a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
- 22. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde Ru je atom vodíku a R2 je benzyloxy.
- 23. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 24. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a Xjo je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
- 25. Taxan podle nároku 22 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je tórc-butyl.
- 26. Taxan podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde R)4 je atom vodíku, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
- 27. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cj_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 28. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_s alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 29. Taxan podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je fórc-butyl.
- 30. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je C2.8 alkyl.
- 31. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 32. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 33. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXjo a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Xjo je íerc-butyl.
- 34. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku.
- 35. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Cb8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.-41 CZ 298484 B6
- 36. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_g alkynyl, nebo X5 je -COOXw a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 37. Taxan podle nároku 34 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl.
- 38. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy.
- 39. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_g alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 40. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX|0 a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 41. Taxan podle nároku 38 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 42. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku a R9 je oxo.
- 43. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_g alkynyl.
- 44. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 45. Taxan podle nároku 42 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 46. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
- 47. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 48. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci _8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXW a Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný Cl 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 49. Taxan podle nároku 46 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXw a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xw je terc-butyl.
- 50. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde Ru je vodík a R2 je benzyloxy.
- 51. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 g alkynyl.-42CZ 298484 B6
- 52. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 53. Taxan podle nároku 50 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
- 54. Taxan podle nároku 30 obecného vzorce 1, kde R]4 je vodík, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
- 55. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 56. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C;_8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_« alkenyl nebo C2_g alkynyl.
- 57. Taxan podle nároku 54 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ») je Zerc-butyl.
- 58. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R7a je ethyl.
- 59. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
- 60. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
- 61. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je /erc-butyl.
- 62. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde Rl4 je atom vodíku.
- 63. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2-8 alkynyl.
- 64. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C| 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a Χ[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 65. Taxan podle nároku 62 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je terc-butyl.
- 66. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy.
- 67. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.-43CZ 298484 B6
- 68. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X[0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 69. Taxan podle nároku 66 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXl0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je íerc-butyl.
- 70. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R]4 je atom vodíku R9 je oxo.
- 71. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 72. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 73. Taxan podle nároku 70 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je /erc-butyl.
- 74. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R2 je benzyloxy a R9 je oxo.
- 75. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 76. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_s alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C|._8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 77. Taxan podle nároku 74 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je Zerc-butyl.
- 78. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R34 je atom vodíku a R2 je benzyloxy.
- 79. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 80. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C, 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C28 alkynyl.
- 81. Taxan podle nároku 78 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXjo a Xjo je íerc-butyl.
- 82. Taxan podle nároku 58 obecného vzorce 1, kde R14 je atom vodíku, R9 je oxo a R2 je benzyloxy.
- 83. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-fuiyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.-44CZ 298484 B6
- 84. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COX|0 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C|_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2_s alkenyl nebo C2_s alkynyl.
- 85. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
- 86. Taxan podle nároku 82 obecného vzorce 1, kde X5 je -COOXio a Xio je tórc-butyl.
- 87. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C|_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
- 88. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je furyl nebo thienyl.
- 89. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-furyl.
- 90. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je 2-thienyl.
- 91. Taxan podle nároku 86 obecného vzorce 1, kde X3 je cykloalkyl.
- 92. Taxan obecného vzorce 2' kdeR2 představuje benzoyloxyskupinu;R7 představuje R7aCOO-;R10 představuje hydroxyskupinu;X3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;X5 představuje -COX]0, -COOX10, nebo -CONHXI0;X10 představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;R7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu-45CZ 298484 B6 substituent R7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; aAc představuje acetylskupinu.
- 93. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 94. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-fuiyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2.„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 95. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je fórc-butyl.
- 96. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl.
- 97. Taxan podle nároku 96 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 98. Taxan podle nároku 96 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je Zerc-butyl.
- 99. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl.
- 100. Taxan podle nároku 99 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X,o je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 101. Taxan podle nároku 99 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
- 102. Taxan podle nároku 93 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl.
- 103. Taxan podle nároku 102 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a X)0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Cj 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 104. Taxan podle nároku 102 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
- 105. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde R?a je ethyl nebo propyl.
- 106. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]„8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.-46CZ 298484 B6
- 107. Taxan podle nároku 106 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX10 a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 108. Taxan podle nároku 106 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXI() a Xio je fórc-butyl.
- 109. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl.
- 110. Taxan podle nároku 109 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 111. Taxan podle nároku 109 obecného vzorce 2', kde X5 je -COX]0 a Xí0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
- 112. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl.
- 113. Taxan podle nároku 112 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný C| 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 114. Taxan podle nároku 112 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xj0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je tórc-butyl.
- 115. Taxan podle nároku 105 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl.
- 116. Taxan podle nároku 115 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Χ]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C] 8 alkyl, C2„8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl, nebo X5 je -COOX]0 a Χ)0 je substituovaný nebo nesubstituovaný C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 117. Taxan podle nároku 115 obecného vzorce 2', kde X5 je -COXio a Xioje fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.
- 118. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je /erc-butyl.
- 119. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je ethyl a X5 je-COXjo a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
- 120. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7aje ethyl a X5 je -COXio a Xj0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je terc-butyl.
- 121. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je íerc-butyl.
- 122. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl.-47CZ 298484 B6
- 123. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a Xio je Zerc-butyl.
- 124. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-furyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je /erc-butyl.
- 125. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 126. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.
- 127. Taxan podle nároku 92 obecného vzorce 2', kde X3 je cykloalkyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je terc-butyl.
- 128. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 129. Farmaceutická kompozice podle nároku 128, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 130. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX]0 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl, nebo X5 je -COOXio a X10 substituovaný nebo nesubstituovaný C] 8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 131. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X[0 je fenyl, nebo X5 je -COOX]0 a X]0 je terc-butyl.
- 132. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
- 133. Farmaceutická kompozice podle nároku 132, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-fuiyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C]_8 alkyl, C28 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 134. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X10 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C18 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2 g alkynyl, nebo X5 je -COOXio a Xj0 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 135. Farmaceutická kompozice podle nároku 133, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COX10 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.
- 136. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je-COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl.
- 137. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je terc-butyl.-48CZ 298484 B6
- 138. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ!0 je Zerc-butyl.
- 139. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 140. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl.
- 141. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 142. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 143. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 144. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 145. Farmaceutická kompozice podle nároku 129, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1, kde X3 je cykloalkyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X10 je Zerc-butyl.
- 146.Kompozice pro perorální podávání vyznačující se tím, že obsahuje taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 147. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 je X3 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_g alkyl, C2 g alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 148. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 je X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je Zerc-butyl.
- 149. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
- 150. Kompozice podle nároku 149, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ci_8 alkyl, C2 8 alkenyl nebo C2 8 alkynyl.
- 151. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a X10 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je /erc-butyl.
- 152. Kompozice podle nároku 150, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7aje ethyl a X5 je -COXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X10 je íerc-butyl.
- 153. Kompozice podle nároku 146, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COX]0 a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXW a Xw je Zerc-butyl.-49CZ 298484 B6
- 154. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a X]0 je ierc-butyl, nebo X5 je -COXio a Xio je fenyl.
- 155. Kompozice podle nároku 154, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7aje ethyl, X5 je -COXio a Xio je fenyl.
- 156. Kompozice podle nároku 154, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl, X5 je -COOX]0 a X10 je ierc-butyl.
- 157. Kompozice podle nároku 152, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7aje ethyl a X5 je -COX]0 a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X]0 je ierc-butyl.
- 158. Kompozice podle nároku 157, vyznačující se tím, že v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X,o je ierc-butyl.
- 159. Taxan podle nároku 1 obecného vzorce 1 ve formě sloučeniny nebo farmaceutické kompozice pro použití pro perorální podávání za účelem inhibiee nádorového růstu u savce.
- 160. Taxan podle nároku 159, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C] 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2_8 alkynyl.
- 161. Taxan podle nároku 160, kde v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a Xw je fenyl, nebo X5 je -COOXjo a Xio je ierc-butyl.
- 162. Taxan podle nároku 161, kde v obecném vzorci 1 R7a je ethyl nebo propyl.
- 163. Taxan podle nároku 162, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, C| 8 alkyl, C2_8 alkenyl nebo C2.8 alkynyl.
- 164. Taxan podle nároku 163, kde v obecném vzorci 1 X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.
- 165. Taxan podle nároku 159, kde v obecném vzorci 1 X3 je furyl, thienyl, nebo izobutenyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a Χ]0 je ierc-butyl.
- 166. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je alkyl, R7a je ethyl a X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOX]0 a Xj0 je ierc-butyl.
- 167. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl nebo thienyl, R7a je ethyl a X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl, nebo X5 je -COXio a X]0 je fenyl.
- 168. Taxan podle nároku 167, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-furyl, R7a je ethyl, X5 je -COX]0 a Xio je fenyl.
- 169. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je 2-thienyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.
- 170. Taxan podle nároku 165, kde v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COXio a Xio je fenyl, nebo X5 je -COOXio a X)0 je ierc-butyl.
- 171. Taxan podle nároku 170, kde v obecném vzorci 1 X3 je izobutenyl, R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je ierc-butyl.-50CZ 298484 B6
- 172. Taxan obecného vzorce 2' podle nároku 92 ve formě sloučeniny nebo farmaceutické kompozice pro použití pro perorální podávání za účelem inhibice nádorového růstu u savce.
- 173. Taxan podle nároku 172, kde v obecném vzorci 2' X3 je izobutenyl, furyl nebo thienyl, R7aje ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je fenyl, nebo X5 je -COOX|0 a Χ]0 je íerc-butyl.
- 174. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan obecného vzorce 2' podle nároku 92 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 175. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje taxan obecného vzorce 2' podle nároku 96 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 176. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je íerc-butyl a X3 je 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, nebo thiazol.
- 177. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOX10 a Xio je /erc-butyl a X3 je 2-furyl nebo 3-furyl.
- 178. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xjo je terc-butyl nebo izobutyl a X3 je 3-thienyl.
- 179. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xio je izopropyl nebo izobutyl a X3 je 2-thienyl.
- 180. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a Xio je íerc-butyl a X3 je izopropyl, izobutenyl nebo cyklobutyl.
- 181. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a Xio je terc-butyl nebo izobutyl a X3 je cyklopropyl.
- 182. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COX]0 a X]0 je 2-furyl, 2-thienyl nebo 3-pyridyl a X3 je 2-thienyl.
- 183. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl nebo n-propyl, X5 je -COXjo a Xio je 2-furyl nebo 2-thienyl a X3 je 2-thienyl.
- 184. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, izobutyl, izopropyl, n-butyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a X]0 je izobutenyl a X3 je 2-furyl.
- 185. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je izopropyl, X5 je -COXio a Xw je trans-propenyl nebo izopropyl a X3 je 2-furyl.
- 186. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, izopropyl, trans-propenyl nebo ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je íerc-butyl a X3 je 2-thienyl.
- 187. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXio a X]0 je n-propyl nebo izopropyl a X3 je 2-furyl.
- 188. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXio a Xw je fenyl a X3 je 2-furyl nebo 3-thienyl.
- 189. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COXio a Xw je trans-propenyl a X3 je 3-furyl nebo 3-thienyl.-51 CZ 298484 B6
- 190. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je izobutenyl, ethyl nebo propyl, X5 je -COOXio a Xio je izobutyl a X3 je 2-furyl.
- 191. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COOXio a Xio je /erc-butyl a X3 je izobutenyl.
- 192. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a ethyl, X5 je -COXw a X10 je izobutenyl, butenyl nebo trans-propenyl a X3 je 2-thienyl.
- 193. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COOXio a X]0 je ethyl a X3 je 2-furyl nebo 2-thienyl.
- 194. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo n-propyl, X5 je -COOXio a X10 je izobutyl a X3 je 3-furyl.
- 195. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXw a Xw je butenyl, fenyl nebo trans-propenyl a X3 je 2-furyl.
- 196. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COXw a Xw je fenyl, trans-propenyl nebo izobutenyl a X3 je 2-thienyl.
- 197. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, izobutenyl, izopropyl, n-butyl nebo n-propyl, X5 je -COXw a X10 je /erc-amyl a X3 je 2-furyl.
- 198. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl nebo propyl, X5 je -COOXw a Xw je izobutyl a X3 je izobutenyl.
- 199. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7aje ethyl, X5 je -COXw a Xw je 2-furyl nebo 2-thienyl a X3 je 2-furyl.
- 200. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je propyl, X5 je -COXW a X]0 je trans-propenyl a X3 je 2-furyl.
- 201. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je ethyl, X5 je -COXw a Xw je n-propyl a X3 je 2-thienyl.
- 202. Taxan podle nároku 92, kde v obecném vzorci 2' R7a je n-propyl, X5 je -COXw a Xw je fenyl a X3 je 2-thienyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17979400P | 2000-02-02 | 2000-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013503A3 CZ20013503A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ298484B6 true CZ298484B6 (cs) | 2007-10-17 |
Family
ID=22658029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013503A CZ298484B6 (cs) | 2000-02-02 | 2001-02-02 | Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6610860B2 (cs) |
| EP (1) | EP1183253B8 (cs) |
| JP (1) | JP2003522167A (cs) |
| KR (1) | KR100784161B1 (cs) |
| CN (1) | CN1362955A (cs) |
| AR (1) | AR030188A1 (cs) |
| AT (1) | ATE396188T1 (cs) |
| AU (1) | AU776051B2 (cs) |
| BG (1) | BG65279B1 (cs) |
| BR (1) | BR0104749A (cs) |
| CA (1) | CA2368993C (cs) |
| CO (1) | CO5280224A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298484B6 (cs) |
| DE (1) | DE60134094D1 (cs) |
| DK (1) | DK1183253T3 (cs) |
| ES (1) | ES2307588T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043322B (cs) |
| HK (1) | HK1047938A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200917A3 (cs) |
| IL (1) | IL145641A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009901A (cs) |
| MY (1) | MY137637A (cs) |
| NO (1) | NO327982B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514409A (cs) |
| PL (1) | PL202668B1 (cs) |
| PT (1) | PT1183253E (cs) |
| RO (1) | RO121777B1 (cs) |
| RU (1) | RU2265017C2 (cs) |
| SA (1) | SA01220045B1 (cs) |
| SK (1) | SK13712001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200102856T1 (cs) |
| TW (1) | TWI291873B (cs) |
| UA (1) | UA75573C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001057027A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108060B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01009900A (es) * | 2000-02-02 | 2003-08-20 | Univ Florida State Res Found | Formulaciones de taxano que tienen solubilidad mejorada. |
| CO5280224A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| CA2354486A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 ester substituted taxanes |
| SG125889A1 (en) * | 2001-08-01 | 2006-10-30 | Univ Florida State Res Found | C7 ester subsituted taxanes |
| KR100819578B1 (ko) * | 2001-08-01 | 2008-04-04 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산 |
| US20030082229A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-01 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use |
| US8012950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method to diagnose and treat degenerative joint disease |
| SI1664033T1 (sl) * | 2003-09-25 | 2008-04-30 | Tapestry Pharmaceuticals Inc | Analogi 9,10-alfa,alfa-oh-taksana in postopki za proizvodnjo le-teh |
| DK1664033T3 (da) | 2003-09-25 | 2008-03-25 | Tapestry Pharmaceuticals Inc | 9,10-a,a-OH-taxan-analoger samt fremgangsmåder til fremstilling deraf. |
| JP2007527432A (ja) | 2004-03-05 | 2007-09-27 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン |
| TW200533339A (en) | 2004-03-16 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
| CA2583389A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Emory University | Multifunctional nanoparticles conjugates and their use |
| NZ589418A (en) | 2004-10-25 | 2012-03-30 | Dekk Tec Inc | Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof as anti-tumor agents |
| US20060216767A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Saladax Biomedical Inc. | Docetaxel immunoassay |
| PL217731B1 (pl) | 2006-06-01 | 2014-08-29 | Tomasz Byrski | Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi |
| EP1913958B1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis | Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab |
| US11786504B2 (en) | 2006-09-28 | 2023-10-17 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| WO2008121476A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| US11873308B2 (en) | 2006-11-06 | 2024-01-16 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
| US20120128657A1 (en) | 2007-02-07 | 2012-05-24 | Bewley Carole A | Synthetic macrocyclic compounds and methods for treating cancer |
| WO2008109360A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-12 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc | Taxane analogs for the treatment of brain cancer |
| JP5659010B2 (ja) | 2007-04-06 | 2015-01-28 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッドＺｉｏｐｈａｒｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ． | イソホスホルアミドマスタードの塩およびそれらの類似体 |
| NZ590995A (en) | 2008-07-31 | 2012-12-21 | Ziopharm Oncology Inc | Oral formulations of salts of isophosphoramide mustard and its analogs and their use in the treatment of a condition characterised by abnormal cell growth or differentiation (such as cancer) |
| WO2010099213A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Dekk-Tec, Inc. | Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents |
| WO2010138686A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Mdri-inverse agents |
| JP5837890B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-12-24 | アメリカ合衆国 | 神経膠芽腫および星状細胞腫の治療におけるフェノテロールおよびフェノテロール類似体の使用 |
| WO2012033601A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-03-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity |
| CN103781495A (zh) | 2011-07-11 | 2014-05-07 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 光敏抗体-荧光团缀合物 |
| AU2013266235B2 (en) | 2012-05-25 | 2017-06-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of regulating cannabinoid receptor activity-related disorders and diseases |
| CN105813654B (zh) | 2013-10-11 | 2019-05-31 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Tem8抗体及其用途 |
| AU2015300915B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-09-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo |
| JP7551496B2 (ja) | 2017-10-31 | 2024-09-17 | カリヴィル イムノセラピューティクス， インコーポレイテッド | 全身送達のためのプラットフォーム腫瘍溶解性ベクター |
| WO2019099615A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth |
| WO2019199751A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation |
| JP2022539589A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-12 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | ＥＧＦＲｖＩＩＩと結合するモノクローナル抗体およびその使用 |
| US20230057461A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer |
| KR20230110545A (ko) | 2020-11-19 | 2023-07-24 | 칼리버 임뮤노쎄라퓨틱스, 인크. | 종양 미세환경 재형성에 의한 종양용해 면역요법 |
| WO2022165277A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) combination therapy to treat cancer |
| EP4329786A4 (en) | 2021-04-30 | 2024-12-11 | KaliVir Immunotherapeutics, Inc. | Oncolytic viruses for modified mhc expression |
| CN119816324A (zh) | 2022-06-30 | 2025-04-11 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Cd25特异性抗体及其用途 |
| WO2025014896A1 (en) | 2023-07-07 | 2025-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Humanized 40h3 antibody |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| WO1997044027A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Merck & Co., Inc. | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| WO1997044063A2 (en) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Neuromedica, Inc. | Dha-pharmaceutical agent conjugates |
| WO2000001366A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Neopharm | A method of administering liposomal encapsulated taxane |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| SE463189B (sv) | 1989-03-13 | 1990-10-22 | Eston Joensson | Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2679230B1 (fr) | 1991-07-16 | 1993-11-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5350866A (en) | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| PT1001036E (pt) | 1992-01-15 | 2005-01-31 | Squibb & Sons Inc | Processos enzimaticos para o desdobramento de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios na preparacao de taxanos |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| ES2134847T3 (es) | 1992-04-17 | 1999-10-16 | Abbott Lab | Derivados de taxol. |
| US5248796A (en) | 1992-06-18 | 1993-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxol derivatives |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| PL186176B1 (pl) | 1992-12-23 | 2003-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| JPH08508471A (ja) * | 1993-03-22 | 1996-09-10 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | ピリジル置換側鎖を有するタキサン |
| CA2158275C (en) * | 1993-03-22 | 2005-05-31 | Robert A. Holton | Taxanes having an amino substituted side-chain |
| DE69432141T2 (de) * | 1993-03-22 | 2003-07-31 | Florida State University, Tallahassee | Taxane mit furyl-oder thienyl substituierten seitenketten |
| ES2205663T3 (es) | 1993-06-11 | 2004-05-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| IL109926A (en) | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| FR2711369B1 (fr) | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5414869A (en) * | 1993-11-26 | 1995-05-16 | Thomson; Margaret I. | Knotless scarf and method of making same |
| FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH10508022A (ja) * | 1994-10-28 | 1998-08-04 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用 |
| TW354293B (en) | 1995-06-06 | 1999-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Prodrugs of paclitaxel derivatives |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| WO1997009979A1 (en) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US5767297A (en) | 1997-02-05 | 1998-06-16 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Taxoid derivative and method of producing thereof |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU724499B2 (en) | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| WO1997044026A1 (en) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5912264A (en) | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| CA2305399A1 (en) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Taxoid derivatives and process for producing the same |
| US6136988A (en) | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
| US5964739A (en) * | 1998-06-18 | 1999-10-12 | Champ; Raynido A. | Safety disposable needle structure |
| WO2000078707A1 (en) | 1999-06-21 | 2000-12-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof |
| WO2001025223A1 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stabilization of taxane-containing dispersed systems |
| IL145635A0 (en) | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
| MXPA01009900A (es) * | 2000-02-02 | 2003-08-20 | Univ Florida State Res Found | Formulaciones de taxano que tienen solubilidad mejorada. |
| CO5280224A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| IT1319168B1 (it) | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
-
2001
- 2001-01-31 CO CO01007075A patent/CO5280224A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 AR ARP010100463A patent/AR030188A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 PL PL350026A patent/PL202668B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 CN CN01800306A patent/CN1362955A/zh active Pending
- 2001-02-02 RU RU2001129507/04A patent/RU2265017C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 KR KR1020017012600A patent/KR100784161B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 MX MXPA01009901A patent/MXPA01009901A/es active IP Right Grant
- 2001-02-02 IL IL14564101A patent/IL145641A0/xx unknown
- 2001-02-02 ES ES01905349T patent/ES2307588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 PT PT01905349T patent/PT1183253E/pt unknown
- 2001-02-02 US US09/775,851 patent/US6610860B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 AT AT01905349T patent/ATE396188T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 MY MYPI20010481A patent/MY137637A/en unknown
- 2001-02-02 HK HK03100173.6A patent/HK1047938A1/zh unknown
- 2001-02-02 EP EP01905349A patent/EP1183253B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 RO ROA200101085A patent/RO121777B1/ro unknown
- 2001-02-02 GE GE4514A patent/GEP20043322B/en unknown
- 2001-02-02 UA UA2001106734A patent/UA75573C2/uk unknown
- 2001-02-02 DE DE60134094T patent/DE60134094D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 JP JP2001557859A patent/JP2003522167A/ja active Pending
- 2001-02-02 SK SK1371-2001A patent/SK13712001A3/sk unknown
- 2001-02-02 BR BR0104749-3A patent/BR0104749A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 DK DK01905349T patent/DK1183253T3/da active
- 2001-02-02 HU HU0200917A patent/HUP0200917A3/hu unknown
- 2001-02-02 NZ NZ514409A patent/NZ514409A/xx unknown
- 2001-02-02 AU AU33239/01A patent/AU776051B2/en not_active Ceased
- 2001-02-02 CA CA002368993A patent/CA2368993C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-02 TR TR2001/02856T patent/TR200102856T1/xx unknown
- 2001-02-02 WO PCT/US2001/003385 patent/WO2001057027A1/en not_active Ceased
- 2001-02-02 CZ CZ20013503A patent/CZ298484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 TW TW090102237A patent/TWI291873B/zh active
- 2001-04-11 SA SA1220045A patent/SA01220045B1/ar unknown
- 2001-10-01 ZA ZA200108060A patent/ZA200108060B/en unknown
- 2001-10-01 BG BG105967A patent/BG65279B1/bg unknown
- 2001-10-01 NO NO20014759A patent/NO327982B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-25 US US10/606,027 patent/US7186849B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-09 US US11/621,321 patent/US20070249708A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| WO1997044027A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Merck & Co., Inc. | Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases |
| WO1997044063A2 (en) * | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Neuromedica, Inc. | Dha-pharmaceutical agent conjugates |
| WO2000001366A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Neopharm | A method of administering liposomal encapsulated taxane |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| (F. Gueritte-Voegelein et al.:" Relationship Between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity" J. Med. Chem., vol. 34 (1991), No. 3, str. 992-998,tab. I - slouc 14, tab II- slouc. 25 * |
| D. Guenard et al.: "Effects of the Hydrophobicity of Taxoids on Their Interaction With Tubulin" Bioorg.med. Chem., vol.8 (2000), No.1, str. 145-156, schema 1, schema 2 - slouc. 5a-12a, 14a-17a * |
| J.Dubois et al.:Fluorescent and Biotinylated Analogues of Docetaxel: Synthesis and Biological Evaluation" Bioorg.Med.Chem., vol.3 (1995), No.10, str 1357-1368, schema 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298484B6 (cs) | Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem | |
| US20020068755A1 (en) | C10 heterosubstituted acetate taxanes | |
| US6673833B2 (en) | C7 heterosubstituted acetate taxanes | |
| US6992104B2 (en) | C7 carbonate taxane compositions | |
| US6596737B2 (en) | C10 carbamoyloxy substituted taxanes | |
| US6750245B2 (en) | C7 carbamate substituted taxanes | |
| CZ20013430A3 (cs) | Taxany substituované v poloze C10 esterovou skupinou |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100202 |