Taxan a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká taxanů definovaných dále, které mají výjimečné použití jako protinádorové látky a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Taxanová rodina terpenů, jejíž členy jsou baccatin III a taxol, jsou předmětem výrazného zájmu v biologických i chemických oborech. Taxol sám o sobě je používán jako nádorová chemoterapeutická látka a má široké spektrum protinádorových aktivit. Taxol má 2'R, 3'S konfiguraci a následující strukturální vzorec:

kde Ac je acetyl.

Colin et al. zaznamenali v patentu US 4 814 470, že určitá taxolová analoga mají signifikantně vyšší aktivitu než má taxol. Jeden z těchto analog, běžně nazývaný docetaxel, má následující strukturální vzorec:

tSuOCONH O c₆h₅OH

Ačkoli taxol a docetaxol jsou užitečné chemoterapeutické látky, existují omezení jejich účinnosti, včetně omezené účinnosti proti určitých typům nádorů, a dále toxicity vůči jedincům, jsou-li tyto látky podávány v různých dávkách. Z tohoto důvodu zůstává potřeba dalších chemoterapeutických látek se zlepšenou účinností a nižší toxicitou.

Mezi cíli předkládaného vynálezu je proto poskytnutí taxanů, které mají srovnatelnou protinádorovou účinnost jako taxol a docetaxel a příznivě nízký výskyt nežádoucích účinků. Tyto taxany mají obecně jiný esterový substituent než formát, acetát a heterosubstituovaný acetát v poloze C7, hydroxysubstituent v poloze C-10 a spektrum C-3' substituentů.

Stručně řečeno je tedy předkládaný vynález zaměřen na taxanové preparáty jako takové, na farmaceutické preparáty obsahující taxan a farmaceuticky přijatelný nosič, a na způsoby podání.

Další cíle a rysy tohoto vynálezu budou částečně zřejmé z následující části.

-1 CZ 298484 B6 (1)

Podstata vynálezu

Jedním aspektem vynálezu je taxan obecného vzorce I ^10 Rg

ÓAc

Rf4 UČ* i “ /* kde

R₂ představuje acyloxyskupinu;

R₇ představuje R_7aCOO-;

R_7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R_7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;

R9 představuje oxoskupinu, hydroxyskupinu nebo acyloxyskupinu;

R_]0 představuje hydroxyskupinu;

R14 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

X₃ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;

X5 představuje -COX10, -COOX10, nebo -CONHX10;

X10 představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a

Ac představuje acetylskupinu.

R₇, R₉ a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci.

V jedné formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), karbamát (R_2aR_2bNC(O)O-), karbonát (R_2aOC(O)O-), nebo thiokarbamát (R_2aSC(O)O~), kde R_2a a R_2b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo. V přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O-), kde R_2a je aryl nebo heteroaromatický kruh. V další přednostní formě vynálezu je R₂ ester (R_2aC(O)O_), kde R_2a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl. V jedné obzvláště přednostní formě vynálezu je R₂ benzyloxy.

-2CZ 298484 B6

V jedné formě vynálezu je R₇ R_7aCOO-, kde R_7aje (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl; (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako je například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako je například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl; (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl nebo jakýkoli zheteroatom obsahujících substituentů identifikovaných zde na substituovanou hydrokarbylovou skupinu. V přednostní formě vynálezu je R_7a ethyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický propyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický butyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický pentyl, nevětvený, větvený, nebo cyklický hexyl, nevětvený nebo větvený propenyl, izobutenyl, furyl nebo thienyl. V další formě vynálezu je Ř_7a substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný propenyl (nevětvený nebo větvený), substituovaný izobutenyl, substituovaný furyl nebo substituovaný thienyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

Zatímco R₉ je keto v jedné formě vynálezu, v dalších formách může mít R₉ alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci, přednostně beta stereochemickou konfiguraci, a může být například alfa nebo beta hydroxy nebo alfa nebo beta acyloxy. Je-li například R₉ acyloxy, může být esterem (R_9aC(O)O-), karbamátem (R_9aR_9bNC(O)O-), karbonátem (R_9aOC(O)O-) nebo thiokarbamátem (R_9aSC(O)O~), kde R_9a a R_9b jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, nebo heterocyklo. Pokud je R₉ esterem (R_9aC(O)O-), je R_9a substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh. Ještě přednostněji je R₉ esterem (R_9aC(O)O-), kde R_9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, substituovaný nebo nesubstituovaný thienyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl. V jedné formě vynálezu je R₉ (R_9a(C(O)O-), kde R_9a je methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický). V další formě vynálezu je R₉ (R_9aC(O)O-), kde R_9a je substituovaný methyl, substituovaný ethyl, substituovaný propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), substituovaný hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), kde substituent/y je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

Příkladné X₃ substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Příkladné přednostní X₃ substituenty zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, izobutenyl, furyl, thienyl a pyridyl.

Příkladné X5 substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde X_]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, fenyl nebo heteroaromatický kruh. Příkladné přednostní X₅ substituenty zahrnují -COX10, -COOX10 nebo -CONHX10, kde Χ,_ο je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl, jako jsou například nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), butyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), nebo hexyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl, jako jsou například nesubstituovaný ethenyl, propenyl (nevět

-3 CZ 298484 B6 vený, větvený, nebo cyklický), butenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický), pentenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický) nebo hexenyl (nevětvený, větvený, nebo cyklický); (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl, jako je například substituovaný nebo nesubstituovaný ethynyl, propynyl (nevětvený nebo větvený), butynyl (nevětvený nebo větvený), pentynyl (nevětvený nebo větvený) nebo hexynyl (nevětvený nebo větvený); (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako je například furyl, thienyl nebo pyridyl, kde substituent(y) je/jsou vybrány ze skupiny obsahující heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněnou hydroxy, keto, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolovou, ketalovou, acetalovou, esterovou a éterovou skupinu, ale nikoli skupinu obsahující fosfor.

V jedné přednostní formě vynálezu odpovídají taxany, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, následujícímu strukturnímu vzorci (2)

kde

R₇ představuje R_7aCOO-;

Rio představuje hydroxyskupinu;

X₃ představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu zvolenou z alkylskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku a heterocyklylskupiny, kterou je nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;

X₅ představuje -COXjo, -COOXio, nebo -CONHX_W;

Xio představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů;

R_7a představuje popřípadě substituovanou jednomocnou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku obsahující uhlíkové atomy v alfa a beta poloze vzhledem k atomu uhlíku nesoucímu substituent R_7a; nebo heterocyklylskupinu, kterou je popřípadě substituovaná nasycená nebo nenasycená monocyklická nebo bicyklická aromatická nebo nearomatická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu, kde každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů; a

Ac představuje acetylskupinu.

Například v této přednostní formě vynálezu, v které taxan odpovídá vzorci (2), může být R_7a substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl, propyl, nebo butyl, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl nebo propyl, ještě přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl. Zatímco R_7a je vybrán z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X₃ vybrán ze substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, přednostněji ze

-4CZ 298484 B6 substituovaného nebo nesubstituovaného alkenylu, fenylu nebo heterocyklického kruhu, ještě přednostněji ze substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu nebo heterocyklického kruhu a ještě přednostněji z heterocyklického kruhu, jako jsou například furyl, thienyl nebo pyridyl. Zatímco R_7a a X3 jsou vybrány z těchto skupin, je v jedné formě vynálezu X₅ vybráno z -COX10, kde X10 je fenyl, alkyl nebo heterocyklo, přednostněji fenyl. Zatímco R_7a a X₃ jsou vybrány z těchto skupin, je X₅ v jedné formě vynálezu alternativně vybrán z -COX10, kde X₁₀ je fenyl, alkyl, nebo heterocykl ický kruh, přednostněji fenyl, neboje X₅ -COOX10, kde X10 je alkyl, přednostně t-butyl. Mezi přednostnějšími formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 2, v kterých (i) X₅ je -COOX10, kde X10 je Zerc-butyl nebo X₅ je -COX10, kde X_w je fenyl, (ii) X3 je substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, alkenyl, fenyl nebo heterocyklický kruh, přednostněji substituovaný nebo nesubstituovaný izobutenyl, fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl, ještě přednostněji nesubstituovaný izobutenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a (iii) R_7a je nesubstituovaný ethyl nebo propyl, přednostněji ethyl.

Mezi přednostními formami vynálezu jsou proto taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aCOO-, kde R_7aje ethyl. V této formě vynálezu je X₃ přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyΙο xy karbony I. V jedné alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a Rj₄ je hydrido.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a Ryje hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh, X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_í4 je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, t-butoxykarbonyl nebo t-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a Ri₄ je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a R₁₄ je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a Ri₄ je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R₇ a R₁₀ beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R₁₀ mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco R10 má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_I0 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Mezi přednostními formami vynálezu jsou také taxany odpovídající vzorci 1 nebo 2, kde R₇ je R_7aCOO-, kde R_7a je propyl. V této formě vynálezu je X₃ přednostně cykloalkyl, izobutenyl, fenyl, substituovaný fenyl, jako je například p-nitrofenyl, nebo heterocyklický kruh, přednostněji heterocyklický kruh, ještě přednostněji furyl, thienyl nebo pyridyl; a X₅ je přednostně benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl. V jedné alternativě této formy vynálezu je X3 heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo Z-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji Z-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a R_!4 je hydrido.

V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, Z-butoxykarbonyl nebo z-amyloxykarbonyl,

-5CZ 298484 B6 ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a Ru je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh, X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji tbutoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je keto a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je hydroxy a R_]4 je hydrido. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, tbutoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉ je acyloxy a Ru je hydroxy. V další alternativě této formy vynálezu je X₃ heterocyklický kruh; X₅ je benzoyl, alkoxykarbonyl, nebo heterocyklokarbonyl, přednostněji benzoyl, /-butoxykarbonyl nebo /-amyloxykarbonyl, ještě přednostněji /-butoxykarbonyl; R₂ je benzoyl, R₉je acyloxy a Ru je hydrido. V každé z alternativ této formy vynálezu, kde taxan má vzorec 1, mohou mít R₇ a Rio beta stereochemickou konfiguraci, R₇ a R_]0 mohou mít alfa stereochemickou konfiguraci, R₇ může mít alfa stereochemickou konfiguraci, zatímco Rj₀ má beta stereochemickou konfiguraci, nebo R₇ může mít beta stereochemickou konfiguraci, zatímco R_]0 má alfa stereochemickou konfiguraci.

Taxany mající obecný vzorec 1 mohou být získány reakcí β-laktamu s alkoxidem majícím taxanové tetracyklické jádro a C-13 metalický oxid jako substituent za vzniku sloučenin majících βamido esterový substituent v poloze C-13 (jak je popsáno plně v patentu US 5 466 834, autor Holton) s následným odstraněním hydroxy chránících skupin. β-Laktam má následující strukturální vzorec (3)

kde P₂ je hydroxy chránící skupina a X₃ a X₅ jsou stejné, jak bylo popsáno výše a alkoxid má strukturální vzorec (4)

kde M je kov nebo amonium, P₁₀ je hydroxy chránící skupina a R₂, R₉, R₇ a R_u jsou stejné, jak bylo definováno výše.

Alkoxid 4 může být připraven z 10-deacetylbaccatinu III (nebo jeho derivátu) selektivní protekcí C-10 hydroxylové skupiny a poté esterifikací C-7 hydroxylové skupiny s následnou reakcí s metalickým amidem. V jedné formě předkládaného vynálezu je C( 10) hydroxylová skupina 10deacetylbaccatinu III selektivně chráněna silylovou skupinou za použití například silylamidu nebo bissilylamidu jako silylační látky. Přednostní silylační látky zahrnují tri(hydrokarbyl) silyl— trifluoromethylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl) silyltrifluoromethylacetamidy (s hydrokarbylo

-6CZ 298484 B6 vou skupinou, která je substituovaným nebo nesubstituovaným alkylem nebo arylem, jako jsou například A/O-bis-(trimethylsiIyltrifluoroacetamid, Λζ O—bis—(triethylsily 1 trifluoroacetamid, Nmethyl-A-triethylsilyltrifluoroacetamid a 2V,O-bis(r-butyldimethylsilyl)trifluoroacetamid. Silylační látky mohou být použity buďto samotné nebo v kombinaci s katalytickým množstvím zásady, jako je například zásada alkalických kovů. Preferovány jsou amidy alkalických kovů, jako jsou například katalyzátory s lithium amidem obecně, a konkrétně lithium hexamethyldisilazid. Rozpouštědlem pro selektivní silylaění reakci je přednostně éterové rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran. Alternativně však mohou být použity další rozpouštědla, jako jsou například éter nebo dimethoxyethan. Teplota, při které je C(10) selektivní silylace prováděna není úzce kritická. Obecně je však prováděna při teplotě 0 °C nebo vyšší.

Selektivní esterifikace C(7) hydroxylová skupiny C( 10) chráněného taxanu může být dosažena za použití jakékoli z celé řady běžných acylačních látek zahrnujících, ale neomezujících se na substituované a nesubstituovaná deriváty karboxylové kyseliny, například halidy karboxylové kyseliny, anhydridy karboxylové kyseliny, dikarbonáty karboxylové kyseliny, izocyanáty karboxylové kyseliny a haloformáty karboxylové kyseliny. Například C(7) hydroxylová skupina 10-chráněného -10- deacetyl baccatinu III může být selektivně acylovaná dibenzyl dikarbonátem, dialyl dikarbonátem, 2,2,2- trichlorethylchloroformátem, benzyl chloroformátem nebo jinou běžnou acylační látkou. Acylace C(7) hydroxy skupiny C(10) chráněného taxanu jsou obecně účinnější a selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10-dihydroxy taxanu, jako je například 10-DAB, jinými slovy, pokud je C(10) hydroxylová skupina chráněna, existuje významný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin. Tyto acylační reakce mohou být volitelně provedeny v přítomnosti nebo za absence aminové báze.

Deriváty 10-deacetylbaccatinu III mající alternativní substituenty v poloze C(2), C(9) a C(14), a postupy jejich přípravy jsou známy v oboru. Mohou být připraveny deriváty taxanu mající acyloxy substituenty jiné než benzoyloxy v poloze C(2), například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 5 728 725, nebo Kingston et al. US Patent 6002023. Mohou být připraveny taxany mající acyloxy nebo hydroxy substituenty v poloze C(9) na místo keto skupiny, například, jak je popsáno v patentu autorů Holton et al. US Patent 6 011 056 nebo Gunawardana et al. US Patent 5 352 806. Taxany mající beta hydroxy substituent v poloze C(14) mohou být připraveny z přirozeně se vyskytujícího 14-hydroxy-l-deacetylbaccatinu III.

Postupy přípravy a rezoluce β-laktamového výchozího materiálu jsou obecně dobře známy, βLaktam může být například připraven, jak je popsáno v patentu US 5 430 160 a výsledné enantiomemí směsi mohou být rozloženy stereoselektivní hydrolýzou za použití lipázy, nebo enzymu, jak je popsáno například v patentové přihlášce WO 01/29245 (PCT č. 00/41204). V přednostní formě vynálezu, v které je β-laktam substituován furylem v pozici C(4), může být β-laktam připraven, jak je ilustrováno v následujícím reakčním schématu:

-7CZ 298484 B6

Krok C

hovězích jater

Krok D

CAN,CH₃CN

Krok E

Krok F

kde Ac je acetyl, NET₃ je triethylamin, CAN je dusičnan ceričitoamonný a p-TsOH je p-toluensulfonová kyselina. Rozvolnění buněk hovězích jater může být provedeno například smísením enantiomemí β-laktamové směsi se suspenzí hovězích jater (připraveny například přidáním 20 g mražených hovězích jater do míchačky a poté přidáním pufru o pH 8 do celkového objemu 11).

Sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro inhibici nádorového růstu u savců včetně člověka, a jsou přednostně podávány ve formě farmaceutických kompozic (v popisu dále označovaných jako „preparáty“) obsahujících protinádorové účinné množství sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelným nosičem. Nosič, také známý v oboru jako excipientní látka, vehikulum, pomocná, adjuvantní nebo ředicí látka, je jakákoli látka, která je farmaceuticky inertní, udílí vhodnou konzistenci, nebo tvoří preparát, a nesnižuje terapeutickou účinnost protinádorových sloučenin. Nosič je „farmaceuticky nebo farmakologicky přijatelný“, pokud není zdrojem nežádoucí, alergické nebo jiné nepříznivé reakce po podání savci nebo člověku.

Farmaceutické preparáty obsahující protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být formulovány jakýmkoli konvenčním způsobem. Správná formulace je závislá na zvoleném způsobu podání. Preparáty vynálezu mohou být formulovány pro jakýkoli způsob podání, pokud je cílová tkáň dostupná tímto způsobem. Vhodné způsoby podání zahrnují, ale nejsou omezeny na perorální, parenterální (například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrasternální), topické (nazální, transdermální, intraokulámí), intravezikální, intrathekální, enterální, plicní, intralymfatické, intrakavitální, vaginální, transuretrální, intradermální, aurální, intramamámí, bukální, ortotopické, intratracheální, intralézní, perkutánní, endoskopické, transmukózní, sublingvální a intestinální podání.

Farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v preparátech předkládaného vynálezu jsou dobře známy běžně zkušeným osobám a jsou vybrány na základě celé řady faktorů, jako jsou konkrétní

-8CZ 298484 B6 použitá protinádorová sloučenina a její koncentrace, stabilita a zamýšlená biodostupnost; onemocnění, porucha nebo stav, který má být léčen preparátem; jedinec, jeho věk, velikost a celkový stav a způsob podání. Vhodné nosiče jsou snadno určeny osobou běžně zkušenou v boru (viz například JG Naim V: Remingtonů Pharmaceutical Science (A. Genaro ed.) Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985, str. 1492-1517, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference).

Preparáty jsou přednostně formulovány jako tablety, dispergovatelné prášky, pilulky, kapsle, želatinové kapsle, gely, lipozómy, granule, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry, pastilky, dražé, pokroutky, nebo jakékoli jiné dávkové formy, které mohou být podávány perorálně. Techniky a preparáty pro tvorbu perorálních dávkových forem užitečných v předkládaném vynálezu jsou popsány v následujících referencích: 7 Modem Pharmaceutics, Kapitoly 9 a 10 (Bankéř a Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. vydání (1976).

Preparáty vynálezu pro perorální podání obsahují účinné protinádorové množství sloučeniny vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vhodné nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují cukry, škroby a další konvenční substance zahrnující laktózu, talek, sacharózu, želatinu, karboxymethylcelulózu, agar, mannitol, sorbitol, calcium fosfát, uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, kaolin, alginovou kyselinu, akácii, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sacharin sodný, uhličitan hořečnatý, tragakant, mikrokrystalickou celulózu, koloidní silikon dioxid, sodnou kroskarmelózu, talek, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. Tyto pevné dávkové formy mohou být dále nepotažené, nebo mohou být potažené známými technikami; například za účelem zpoždění dezintegrace a absorpce.

Protinádorové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také přednostně formulovány pro parenterální podání, například jsou formulovány pro injekce cestou intravenózní, intraarteriální, subkutánní, rektální, subkutánní, intramuskulámí, intraorbitální, intrakapsulámí, intraspinální, intraperitoneální nebo intrastemální. Preparáty vynálezu pro parenterální podání obsahují účinné protinádorové množství protinádorové sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Dávkové formy vhodné pro parenterální podání zahrnují roztoky, suspenze, disperze, emulze nebo jakoukoli jinou dávkovou formu, která může být podána parenterálně. Techniky a preparáty pro tvorbu parenterálních dávkových forem jsou známy v oboru.

Vhodné nosiče používané k formulaci tekutých dávkových forem pro perorální nebo parenterální podání zahrnují nevodné, farmaceuticky přijatelné polární rozpouštědla, jako jsou oleje, alkoholy, amidy, estery, étery, ketony, uhlovodíky a jejich směsi, stejně tak jako vodu roztoky solí, roztoky dextrózy (například DW5), elektrolytové roztoky, nebo jakoukoli jinou vodnou farmaceuticky přijatelnou tekutinu.

Vhodná nevodná, farmaceuticky přijatelná polární rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na alkoholy (například α-glycerol formal, β-glycerol, formal, 1,3-butylenglykol, alifatické nebo aromatické alkoholy mající 2-30 uhlíkových atomů, jako jsou například metnol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, amylen hydrát, benzyl alkohol, glycerin (glycerol), glykol, hexylen glykol, tetrahydrofurfuryl alkohol, laurylalkohol, cetylalkohol nebo stearylalkohol, estery mastných kyselin nebo mastné alkoholy, jako jsou například polyalkylen glykoly (například polypropylen glykol, polyethylen glykol), sorbitan, sacharóza a cholesterol); amidy (například dimethylacetamid (DMA, benzyl benzoát DMA, dimethylformamid, Α-(βhydroxyethyl)-laktamid, Υ,/V-dimethylacetamid amidy, 2-pyrrolidinony, 1 -methy 1—2—pyrrolidinon nebo polyvinylpyrrolidinon); estery (například l-methyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidininon, acetátové estery, jako jsou například monoacetin, diacetin triacetin, alifatické nebo aromatické estery, jako jsou například ethylkaprylát nebo oktanoát, alkyl oleát, benzyl benzoát, benzyl acetát, dimethylsulfoxid (DMSO), estery glycerolu, jako jsou například mono-di, nebo tri— glycerylcitráty nebo tartaráty, ethyl benzoát, ethyl acetát, ethyl karbonát, ethyl laktát, ethyl oleát, estery mastných kyselin sorbitanu, z mastných kyselin odvozené PEG estery, glyceryl mono

-9CZ 298484 B6 stearát, glyceridové estery, jako jsou například mono, di nebo triglyceridy, estery mastných kyselin, jako je například izopropyl myristát, z mastných kyselin odvozené PEG estery, jako jsou například PEG hydroxyoleát a PEG-hydroxystearát, A-methylpyrrolidon, pluronic 60, polyoxyethylen sorbitol olejové polyestery, jako jsou například poly(ethoxylované)3o_6o sorbitol poly(oleát)₂₄, poly(oxyethylen)i5_₂o monooleát, poly(oxyethylen)i_{5 2}o mono 12-hydroxystearát a poly(oxyethylen)|_{5 2}o mono ricinoleát, polyoxyethylen sorbitanové estery, jako jsou například polyoxyethylen sorbitan monooleát, polyoxyethylen sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, polyoxyethylen sorbitan monostearát a Polysorbát® 20, 40, 60 nebo 80 od společnosti ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou polyoxyl 40 hydrogenované ricinové oleje (např. roztok Cremophor® EL, nebo roztok Cremophor® RH 40), sacharidové estery mastných kyselin (tj. kondenzační produkt monosacharidu (např. pentóz, jako jsou ribóza, ribulóza, arabinóza, xylóza, lyxóza a xylulóza, hexóz, jako jsou glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza a sorbóza, triózy, tetrózy, heptózy a októzy), disacharidu (například sacharóza, maltóza, laktóza, a threalóza), nebo oligosacharidu nebo jeho směsi s C₄-C₂₂ mastnou(ými) kyselinou(ami) (například nasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina kaprylová, kyselina kaprová, kyselina laurová, kyselina palmitová a kyselina stearová, a nenasycené mastné kyseliny, jako jsou například kyselina palmitová, kyselina olejová, kyselina elaidová, kyselina eruková a kyselina linoleová), nebo steroidní estery); alkylové, arylové nebo cyklické étery mající 2-30 uhlíkových atomů (například dietyléter, tetrahydrofuran, dimethylizosorbid, diethylenglykol monoethyl éter); ketony mající 330 uhlíkových atomů (například aceton, methyl ethyl keton, methyl izobutyl keton; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky mající 4-30 uhlíkových atomů (například benzen, cyklohexan, dichlormethan, dioxolany, hexan, n-dekan, n-dodekan, n-hexan, sulfolan, tetramethylensulfon, tetramethylensulfoxid, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO), nebo tetramethylensulfoxid); oleje minerálního, rostlinného, živočišného nebo syntetického původu (například minerální oleje, jako jsou například alifatické uhlovodíky nebo uhlovodíky voskového charakteru, aromatické uhlovodíky, smíšené alifatické a aromatické uhlovodíky, a rafinovaný parafinový olej, rostlinné oleje, jako jsou například olej lněný, tonkový, světlicový, sójový, ricinový, z bavlněných semínek, podzemnicový, řepkový, kokosový, palmový, olivový, kukuřičný, z kukuřičných semínek, sezamový, persikový, nebo z burských oříšků, a glyceridy, jako jsou například mono, di, nebo triglyceridy, živočišné oleje, jako jsou například rybí, z mořských ryb, vorvaní, z jater tresek, haliverový, skvalenový askvalanový, a olej ze žraločích jater, olejové oleje a poloxyethylovaný ricinový olej); alkylové nebo arylové halidy mající 1-30 uhlíkových atomů a volitelně více než jeden halogenový substituent; methylen chlorid; monoethanolamin; petrol benzin; trolamin; omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (například alfa linolenová kyselina, eikosapentaneová kyselina); polyglykolový ester 12-hydroxystearové kyseliny a polyethylen glykol (Solutol® HS-15 od společnosti BASF, Ludwigshafen, Německo); polyoxyethylenový glycerol; laurát sodný; oleát sodný; nebo sorbitan monooleát.

Osobám znalým oboru jsou dobře známa další farmaceuticky přijatelná rozpouštědla pro použití ve vynálezu, která jsou identifikována v The Chemotherapy Source Book (Williams a Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipiens (Američan Pharmaceutical Asociation, Washington D. C., a The Pharmaceutical Society of Great Brotain, Londýn, Anglie, 1968), Modem Pharmaceutics, (G. Bankéř et al. eds., 3^rd ed) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1995), The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Goodman a Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., ed.) (Marcel Dekker, lne, New York, New York, 1980), Remingtonů Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19^th ed.) (Mack Publishing, Easto, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A. J. Spiegel et al., a Use of Nonaquaeous Solvents in Parenteral Products, Joumal of Pharmaceutical Sciences, Sv. 52, č. 10, str. 917-927 (1963). Přednostní rozpouštědla zahrnují rozpouštědla, o kterých je známo, že stabilizují protinádorové sloučeniny, jako jsou například oleje bohaté na triglyceridy, například světlicový olej, sójový olej, nebo jejich směsi, a alkylenoxy modifikované estery mastných kyselin, jako jsou například polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylenované ricinové oleje (například roztok Cremophor® EL nebo roztok Cremophor® RH 40). Komerčně dostupné

-10CZ 298484 B6 triglyceridy zahrnují Intralipid®, emulzifíkovaný sójový olej (Kabi-Pharmacia lne., Švédsko), emulzi Nutralipid® (McGraw, Irvine, Kalifornie), Liposyn® II 20% emulze (20% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn®III 2% emulze (2% tuková emulze obsahující 100 mg světlicového oleje, 100 mg sójového oleje, 12 mg vaječných fosfatidů, a 25 mg glycerinu na mg roztoku; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), deriváty přirozeného nebo syntetického glycerolu obsahující dokosahexaenoylovou skupinu v koncentracích mezi 25 a 100 % váhově na základě celkového obsahu mastných kyselin (Dhasco® (od Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (od společnosti Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® a Travelulsion®). Ethanol je přednostní rozpouštědlo pro použití na rozpuštění protinádorové sloučeniny za vzniku roztoků, emulzí a podobně.

V preparátech, které jsou předmětem vynálezu, mohou být obsaženy další méně významné komponenty pro celou řadu účelů dobře známých ve farmaceutických průmyslu. Tyto komponenty propůjčují hlavně vlastnosti, které zvyšují zadržování protinádorové sloučeniny na místě podání, chrání stabilitu preparátu, kontrolují pH, usnadňují zpracování protinádorové sloučeniny do farmaceutických preparátů, a podobně. Každá z těchto sloučenin může být přítomna přednostně v množství menším než 15 váhových % z celkového složení, přednostněji v množství menším než 5 váhových % z celkového složení, a nejpřednostněji v množství menším než 0,5 váhových % z celkového složení. Některé komponenty, jako jsou například plnicí látky nebo látky ředicí mohou tvořit až 90 váhových % z celkového složení, jak je dobře známo v oboru tvorby léků. Taková aditiva zahrnují cytoprotektivní látky k zabránění reprecipitace taxanu, povrchově aktivní, zvlhčující nebo emulzifíkující látky (například lecitin, polysorbát 80, Tween® 80, pluronic 60, polyoxyethylen stearát), konzervační látky (například ethyl-p-hydroxybenzoát), mikrobiální konzervační látky (například benzyl alkohol, fenol, m-kresol, chlorobutanol, sorbová kyselina, thimerosal a paraben), látky upravující pH, nebo pufrující látky (například kyseliny, zásady, octan sodný, sorbitan monolaurát), látky pro úpravu osmolarity (například glycerin), zahušťující látky (například aluminium stearát, kyselina stearová, cetyl alkohol, stearyl alkohol, guarová guma, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tristearin, estery cetylové vosku, polyethylen glykol), kolorující látky, barviva, látky pomáhající průtoku, netěkavé silikony (například cyklometikon), jílovité látky (například bentonity), adheziva, látky zvyšující objem, dochucující látky, sladící látky, adsorbenty, plnicí látky, (například cukry, jako jsou laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulóza nebo kalcium fosfát), ředicí látky (například voda, solný roztok, elektrolytové roztoky), vazebné látky (například škroby, jako jsou například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, methyl celulóza, hydroxypropyl methylcelulóza, karboxymethyl celulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, polymery, akácie), dezintegrační látky (například škroby, jako jsou kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinyl pyrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako jsou například alginát sodný sodná kroskarmelóza nebo krospovidon), lubrikační látky (například silika, talek, stearová kyselina nebo jejich soli, jako jsou například magnézium stearát nebo polyethylen glykol), potahující látky (například koncentrované roztoky cukru zahrnující arabskou gumu, talek, polyvinyl pyrolidon, karbopol gel, polyethylen glykol nebo titan dioxid), a antioxidancia (například metabisulfit sodný, bisulfit sodný, sulfít sodný, dextróza, fenoly a thiofenoly).

V přednostní formě vynálezu obsahuje farmaceutický preparát, který je předmětem vynálezu, alespoň jedno nevodné, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a protinádorovou sloučeninu mající rozpustnost v ethanolu alespoň 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 nebo 800 mg/ml. Ačkoli to není podloženo specifickou teorií, věří se, že rozpustnost protinádorové sloučeniny v ethanolu může být v přímém vztahu k její účinnosti. Protinádorová sloučenina může být také schopná krystalizace z roztoku. Jinými slovy, může být krystalická protinádorová sloučenina, jako je například sloučenina 1393, rozpuštěna v rozpouštědle za vzniku roztoku a poté rekrystalizována po odpaření rozpouštědla bez tvorby jakékoli amorfní protinádorové sloučeniny. Je také preferováno, aby protinádorová sloučenina měla hodnotu ID50 (tj. koncentraci léku vedoucí k 50%

-11 CZ 298484 B6 inhibici tvorby kolonií) alespoň 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 krát nižší než je tomu u paclitaxelu při měření protokolu uvedeného v příkladech provedení vynálezu.

Podání dávkové formy těmito cestami může být kontinuální nebo intermitentní, závisející například na fyziologickém stavu pacienta, zdali účel podání je terapeutický nebo proiylaktický a další faktory známé a posouditelné osobou zkušenou v oboru. Dávkování a režimy pro podání farmaceutických preparátů, které jsou předmětem vynálezu, mohou být snadno určeny osobami běžně znalými v léčbě nádorových onemocněních. Je rozuměno, že dávkování protinádorových sloučenin bude závislé na věku, pohlaví, zdraví a hmotnosti recipienta, typu souběžné terapie, pokud je podávána, frekvenci podávání terapie a charakteru požadovaného efektu. Pro jakýkoli způsob podání bude skutečné množství dopravené protinádorové sloučeniny, stejně tak jako dávkovači schéma nezbytné k dosažení výhodných účinků popsaných zde, také záviset částečně na takových faktorech, jako je například biodostupnost protinádorové sloučeniny, onemocnění, které má být léčeno, požadovaná terapeutická dávka a další faktory, které jsou známé osobám znalým oboru. Dávka podávaná živočichovi, obzvláště člověku, v kontextu předkládaného vynálezu by měla být dostatečná k účinku požadované terapeutické odpovědi u živočicha po dostatečnou dobu. Účinné množství protinádorové sloučeniny, ať už podané perorálně nebo jiným způsobem, v jakémkoli množství, které by vedlo k požadované terapeutické odpovědi, je-li podané tímto způsobem. Preparáty pro perorální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka v jednom nebo více preparátech obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, nebo alespoň 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, kde průměrná plocha těla člověka je 1,8 m². Jedna dávka preparátu pro perorální podání obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 600 mg protinádorové sloučeniny a m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 25 do zhruba 400 mg/m², dokonce přednostněji od zhruba 40 do zhruba 300 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 50 do zhruba 200 mg/m². Preparáty pro parenterální podání jsou přednostně připraveny takovým způsobem, že jedna dávka obsahuje alespoň 20 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, nebo alespoň 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 nebo 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta. Jedna dávka v jednom nebo více parenterálních preparátech obsahuje přednostně od zhruba 20 do zhruba 500 mg protinádorové sloučeniny na m² povrchu těla pacienta, přednostněji od zhruba 40 do zhruba 400 mg/m², a dokonce ještě přednostněji od zhruba 60 do zhruba 350 mg/m². Dávkování se však může lišit v závislosti na dávkovacím schématu, které může být upraveno podle potřeby, aby bylo možno dosáhnout požadovaného terapeutického efektu. Mělo by být poznamenáno, že rozmezí účinných dávek zde uvedených není zamýšleno, aby došlo k omezení vynálezu a představuje přednostní dávkové rozmezí. Nejpřednostnější dávkování může být upraveno podle konkrétního jedince, jak je rozuměno a může být určeno osobou běžně znalou oboru bez nepatřičného experimentování.

Koncentrace protinádorové sloučeniny v tekutém farmaceutickém preparátu je přednostně mezi zhruba 0,01 a zhruba 10 mg na ml preparátu, přednostněji mezi zhruba 0,1 a zhruba 7 mg na ml, dokonce přednostněji mezi zhruba 0,5 a zhruba 5 mg na ml, a nejpřednostněji mezi zhruba

1,5 a zhruba 4 mg na ml. Obecně jsou preferovány relativně nízké koncentrace, protože protinádorová sloučenina je nej rozpustnější v roztoku při nízkých koncentracích. Koncentrace protinádorové sloučeniny v pevném farmaceutickém preparátu pro perorální podání je přednostně mezi zhruba 5 a zhruba 50 váhovými % celkové váhy preparátu, přednostněji mezi zhruba 8 a zhruba 40 váhovými % celkové váhy preparátu a nej přednostněji mezi zhruba 10 a zhruba 30 váhovými %.

V jedné formě preparátu jsou roztoky pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu,

- 12CZ 298484 B6 nebo aby ethanol neobsahovaly vůbec. O ethanolu je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v perorálních preparátech.

V další formě vynálezu jsou prášky nebo tablety pro perorální podání připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Rozpouštědlo může být volitelně schopné odpaření, je-li roztok vysušen pod vakuem. K roztoku může být přidán další nosič před vysušením, jako je například roztok Cremophor®. Výsledný roztok je poté vysušen pod vakuem za vzniku skloviny. Sklovina je poté smíšena s vazebnou látkou za vzniku prášku. Prášek může být smíšen s plnicími látkami nebo dalšími tabletovacími látkami a zpracován za vzniku tablety pro perorální podání pacientovi. Prášek může být také pro perorální podání přidán k jakémukoli tekutému nosiči, jak popsáno výše, za vzniku roztoku, emulze, suspenze nebo podobně. Emulze pro parenterální podání může být připravena rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopným rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. K roztoku je přidán za promíchávání příslušný objem nosiče, který je emulzí, jako je například emulze Liposyn® II nebo Liposyn® III za vzniku farmaceuticky přijatelné emulze pro parenterální podání pacienta. Pokud je vyžadováno, mohou být takové emulze formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztoku Cremophor®, nebo aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny rozpuštěním protinádorové sloučeniny v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle schopném rozpustit sloučeninu (například ethanol nebo methylen chlorid) za vzniku roztoku. Vhodný objem nosiče, který je roztokem, jako je například roztok Cremophor® EL, je přidán k roztoku při promíchávání za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro perorální podání pacientovi. Takové roztoky mohou být, pokud je to požadováno, formulovány, aby obsahovaly minimální množství ethanolu nebo roztok Cremophor®, neb aby ethanol nebo roztok Cremophor® neobsahovaly vůbec. O ethanolu a roztoku Cremophor® je známo, že způsobuje nežádoucí fyziologické účinky, pokud je podán v určitých koncentracích v parenterálních preparátech.

Pokud je to požadováno, mohou být emulze nebo roztoky popsané výše pro orální nebo parenterální podání připraveny v IV sáčcích, vialkách nebo jiných konvenčních nádobkách v koncentrované formě a naředěné jakoukoli farmaceuticky přijatelnou tekutinou, jako je například solný roztok, za vzniku přijatelné koncentrace taxanu před použitím, jakje známo v oboru.

Termíny „uhlovodík“ a „hydrokarbyl“, jak jsou používány zde popisují organické sloučeniny nebo radikály skládající se exkluzivně z uhlíku a vodíku. Tyto skupiny zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými skupinami, jako jsou například alkaryl, alkeranyl a alkynaryl. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny přednostně 1 až 20 uhlíkových atomů.

„Substituované hydrokarbylové“ skupiny zde popsané jsou hydrokarbylové skupiny, které jsou substituovány alespoň jedním atomem jiným než je uhlík, včetně skupin, v kterých je uhlíkový atom řetězce substituován heteroatomem, jako jsou například atomy dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Tyto substituenty zahrnují halogen, heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto, acyl, acyloxy, nitro, amino, amido, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín „heteroatom“ bude znamenat atomy jiné uhlíkové a vodíkové.

„Heterosubstituované methylové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku,

-13CZ 298484 B6 kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu.

Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.

„Heterosubstituované acetátové“ skupiny zde popsané jsou methylové skupiny, v kterých je uhlíkový atom methylové skupiny kovalentně navázán k alespoň jednomu heteroatomu a volitelně pomocí vodíku, kdy heteroatom je například atom dusíku, kyslíku, křemíku, fosforu, bóru, síry nebo halogenu. Heteroatom může být dále substituován dalšími atomy za vzniku heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, oxy, acyloxy, nitro, amino, amido, thiolu, ketalu, acetalu, esteru a éteru.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkyl obsahující od jednoho od osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkenylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkenyl obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené, nebo cyklické a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, hexenyl a podobně.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkynylové skupiny zde popsané přednostně nižší alkynyi obsahující od dvou do osmi uhlíkových atomů v hlavním řetězci a do 20 uhlíkových atomů. Mohou být nevětvené nebo větvené a zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a podobně.

Termíny „aryl“ nebo „ar“, jak jsou zde používány samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované homocyklické aromatické skupiny, přednostně monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující od 6 do 12 uhlíků v části kruhu, jako jsou například fenyl, bifenyl, naftyl, substituovaný fenyl, substituovaný bifenyl nebo substituovaný naftyl. Fenyl a substituovaný fenyl jsou přednostnějším arylem.

Termíny „halogen“ nebo „halo“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny se týkají chlóru, brómu, fluóru a jódu.

Termíny „heterocyklo“ nebo „heterocyklický“, jak jsou používány zde samotné nebo jako součást jiné skupiny označují volitelně substituované, plně nasycené nebo nenasycené, monocyklické nebo bicyklické, aromatické nebo nearomatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heterocyklické skupiny zahrnují heteroaromatické skupiny, jako jsou například furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrolyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín „heteroaromatický“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje volitelně substituované aromatické skupiny mající alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu a přednostně 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heterocyklická skupina má v kruhu přednostně 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry, a/nebo 1 až 4 dusíkové atomy a může být navázána ke zbytku molekuly přes uhlík nebo heteroatom. Příkladné heteroaromatické skupiny zahrnují fuiyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrollyl, indolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl a podobně. Příkladné substituenty zahrnují jednu nebo více z následujících skupin: hydrokarbyl, sub

- 14CZ 298484 B6 stituovaný hydrokarbyl, keto, hydroxy, chráněné hydroxy, acyl, acyloxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, halogen, amido, amino, nitro, kyano, thiol, ketaly, acetaly, estery a étery.

Termín „acyl“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje skupinu tvořenou odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové skupiny, například RC(O)-, kde R je R', R*O-, R^N-, nebo R*S-, R¹ je hydrokarbyl, heterosubstituovaný hydrokarbyl nebo heterocyklo a R² je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl.

Termín „acyloxy“, jak je používán zde samotný nebo jako součást jiné skupiny označuje acylovou skupinu, jak je popsaná výše, navázanou přes kyslíkovou vazbu (—O—), například RC(O)O-, kde R je, jak je definováno ve spojení s termínem „acyl“.

Pokud není jinak uvedeno, zahrnují alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde nižší uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.

Pokud není jinak uvedeno, jsou alkoxykarbonyloxy skupiny popsané zde deriváty kyseliny karbamové, v které jeden nebo dva aminové vodíky jsou volitelně nahrazeny hydrokarbylovou, substituovanou hydrokarbylovou nebo heterocyklickou skupinou.

Termíny „hydroxylová chránící skupina“ a „hydroxy chránící skupina“, jak jsou zde používány, označují skupinu schopnou chránit volnou hydroxylovou skupinu („chráněný hydroxyl“), která následně k reakci, pro kterou je použita protekce, může být odstraněna bez narušení zbytku molekuly. Celá řada chránících skupin pro hydroxylovou skupinu a jejich syntéza může být nalezena v „Protective Groups in Organic Synthesis“, autoři TW Greene, John Wiley and Sons, 1981, nebo Fieser a Fieser. Příkladné hydroxyl chránící skupiny zahrnují methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl (beta-trimethylsilylethoxy) methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, /-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, trichloromethoxykarbonyl a 2,2,2-trichloroethoxymethyl.

Jak je zde používáno, znamená „Ac“ acetyl, „Bz“ znamená benzyl, „Et“ znamená ethyl, „Me“ znamená methyl, „Ph“ znamená fenyl, „Pr“ znamená propyl, „Bu“ znamená butyl, „Am“ znamená amyl, „cpro“ znamená cyklopropyl, „iPr“ znamená izopropyl, „tBu“ a „t-Bu“ znamená tertbutyl, „R“ znamená nižší alkyl, ledaže je definováno jinak, „Py“ znamená pyridin nebo pyridyl, „TES“ znamená triethylsilyl, „TMS“ znamená trimethylsilyl, „LAH“ znamená lithium aluminium hydrid, „10-DAB“ znamená 10-desacetylbaccatin III“, „amin chránící skupina“ zahrnuje, ale není omezena na karbamáty, například 2,2,2-trichlorethylkarbamát nebo tertbutylkarbamát, „chránící hydroxy“ znamená OP, kde P je hydroxy chránící skupina, „PhCO“ znamená fenylkarbonyl, „tBuOCO“ a „Boc“ znamená tert-butoxykarbonyl, „tAmOCO“ znamená tert-amyloxykarbonyl, „2-FuCO“ znamená 2-furylkarbonyl, „3-PyCO“ znamená 3-pyridylkarbonyl, 4PyCO“ znamená 4-pyridylkarbonyl, „C₄H₇CO“ znamená butenylkarbonyl, „ibuCO“ znamená izobutenylkarbonyl, „iBuCO“ znamená izobutylkarbonyl, „iBuOCO“ znamená izobutoxykarbonyl, „iPrOCO“ znamená izopropyloxykarbonyl, „nPrOCO“ znamená n-propyloxykarbonyl, „nPrCO“ znamená n-propylkarbonyl, „ibue“ znamená izobutenyl, „THF“ znamená tetrahydrofuran, „DMAP“ znamená 4-dimethylamino pyridin, „LHMDS“ znamená Lithium HexamethylDiSilazanid.

- 15CZ 298484 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález.

Příklad 1

10-Triethylsilyl-10-deacetyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,84 mmol) 10-deacetyl baccatinu III v 50 ml THF bylo přidáno při teplotě -10 °C pod dusíkovou atmosférou 0,857 ml (2,76 mmol,

1.5 mol ekviv.) N,O-(bis)-TES-trifluoroacetamidu po dobu 3 minut. Toto bylo následováno přidáním 0,062 ml 0,89 M THF roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu (0,055 mmol, 0,03 mol equiv). Po 10 minutách bylo přidáno 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 mol equiv) methanolu a po dalších 5 minutách bylo přidáno 4 ml (0,005 mmol, 0,03 mol equiv.) kyseliny octové. Roztok byl naředěn 300 ml ethyl acetátu a promyt dvakrát 100 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Kombinované vodné vrstvy byly extrahovány 100 ml ethylacetátu a zkombinované vodné vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny síranem sodným a zakoncentrovány pod sníženým tlakem. K reziduu bylo přidáno 100 ml hexanu a pevná látka (1,23 g, 101%) byla sbírána filtrací. Rekrystalizace pevné látky rozpuštěním ve vařícím ethylacetátu (20 ml, 17 ml/g) a ochlazení na pokojovou teplotu vedlo ke vzniku 1,132 g (94%) bílé pevné látky. Teplota tání 242 °C; [a]_D ²⁵-60,4 (c0,7, CHC1₃); ’H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ (p.p.m.): 8,10 (2H, d, Jm =

7.5 Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1H, d, J3 = 6,9 Hz, H2), 5,26 (lH,s, H10), 4,97 (1H, dd, Ι6β = 2,2 Hz, J6a = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14a = 8,9 Hz, Η4β= 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, Ι20β = 8,5 Hz, H20oc), 4,23 (1H, ddd, J70H =

4.5 Hz, J6a = 6,6 Hz, Τ6β = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J6a = 8,5 Hz, Η20β), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, Ι6β = 14,5 Hz, H6a), 2,28 - 2,25 (5H, m, 4Ac, Η14α, Η14β), 2,02 (3H, s, 18 Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, Η14β), 1,68 (3H, s, 19 Me), 1,56 (1H, s, OHI), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OHI3), 1,18 (3H, s, 17 Me), 1,06 (3H, s, 16 Me), 0,98 (9H, t, JCH₂ (TES = 7,3 Hz, CH₃(TES)), 0,65 (6H, dq, JCH₃ (TES) = 7,3 Hz, CH₂(TES)).

10-Triethylsilyl-10-deacetyl-7-propionyl baccatin III. K roztoku 1,0 g (1,517 mmol) 10-triethylsilyl-10-deacetyl baccatinu III a 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP ve 20 ml dichlormethanu bylo při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,920 ml (11,381 mmol) pyridinu a 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 mol ekviv) propinyl chloridu v tomto pořadí. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, naředěna 350 ml ethylacetátu a extrahována 50 10% vodného roztoku síranu měďnatého. Organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného, 50 ml solného roztoku, vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem. Hrubý produkt byl rozpuštěn v 75 ml ethylacetátu, bylo přidáno 100 mg Nořit A, směs byla zfiltrována přes celit a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 1,13 g materiálu. Rekrystalizace z ethyl acetátu/hexanu (rozpuštěno v 6,5 ml refluxujícího

-16CZ 298484 B6 ethylacetátu, poté přidáno 24 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedle ke vzniku 787 mg (72,5%) bílé krystalické pevné látky. Druhá rekrystalizace (cca 340 mg materiálu rozpuštěného v 2 ml refluxujícího ethyl acetátu, poté přidáno 10 ml hexanu, ochlazeno na pokojovou teplotu a ponecháno stát po dobu 17 hodin) vedlo ke vzniku 181 mg (16,7%) bílé krystalické pevné látky. Kombinovaný výtěžek po rekrystalizaci byl 89,2%, teplota tání 129 °C; [a]_D ²⁵ -47,9 (c 1,0, CHC1₃); 'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,4 Hz, Bzo), 7,60 (IH, t, Jm = 7,4 Hz, H2), 5,47 (IH, dd, J6a = 7,4 Hz, Ί6β = B10,l Hz, H7), 5,28 (IH, s, H10), 4,94 (IH, d, J6a = 9,4 Hz, H5), 4,80-4,90 (IH, m, H13), 4,31 (IH, d, J20p = 8,1 Hz, H20a), 4,16 (IH, d, J20oc = 8,1 Hz, Η20β), 4,06 (IH, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (IH, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4 Hz, Ι6β = 14,8 Hz, H6a), 2,28 (3H, s, 4Ac), 2,23 - 2,32 (4H, m, 7CH2, Η14α, Η14β), 2,07 (3H, s, 18 Me), 2,02 (IH, d, J13 = 4,7 Hz), OH13), 1,76- 1,87 (4H, m, Η14β, 19Me), 1,60 (IH, s, OHI), 1,17 (3H, s, 17Me), 1,09 (3H, t, J7CH2 = 7,4 Hz, 7CH₃), 1,04 (3H, s, 16 Me), 0,96 (9H, t, JCH₂ (TES) = 8,0 Hz, CH₃(TES)), 0,52- 0,62 (6H, m, CH₂(TES)).

2'-O-MOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyltaxoter. K roztoku 493 mg (0,690 mmol) 10-triethylsilyl-10-<leacetyl-7-propionyl baccatinu III v 4 ml bezvodého THF bylo při teplotě -45 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno 0,72 ml (0,72 mmol) 1M roztoku LiHMDS v THF. Po 0,5 hodině byl přidán roztok 263 mg (0,814 mmol) b-Laktamu (předem vysušeno, jak popsáno výše) ve 2 ml bezvodého THF. Směs byla zahřáta na teplotu 0 °C a po 2 hodinách bylo přidáno 0,5 ml nasyceného vodného roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla naředěna 50 ml ethyl acetátu a dvakrát promyta 5 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 742 mg (104%) slabě žlutého roztoku. Pevná látka byla rekrystalizována rozpuštěním ve 12 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu pod zpětným chlazením a poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku 627 mg (88% bílé krystalické pevné látky. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 96 mg materiálu, který byl rekrystalizován, jak je uvedeno výše, ze 2 ml směsi 1:5 ethylacetátu a hexanu za vzniku dalších 46 mg (6%) bílé krystalické pevné látky. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 94%. Odpaření mateřské tekutiny vedlo ke vzniku 46 mg materiálu, který byl purifikován sloupcovou chromatografií na silika gelu za vzniku dalších 20 mg (3%) produktu. Teplota tání 207 až 209 °C; [a]_D ²⁵ -30,0 (c 5,0 methanol); ^]H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,09 - 8,11 (m, 2H), 7,58 - 7,61 (m, IH), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, IH), 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, IH, 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, IH), 5,71 (d, J = 6,8 Hz, IH), 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, IH), 5,30 - 5,36 (m, 2H), 5,28 (s, IH), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, IH), 4,76 (s, IH), 4,33 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,03 (d, J = 6,8 (m, 2H, 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, IH), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H), 1,67 (s, IH), 1,39 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 - 0,99 (m, 9H), 0,50 - 0,65 (m, 6H).

- 17CZ 298484 B6

3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-propionyl-taxoter. (1393). K roztoku 206 mg (0,199 mmol) 2'-OMOP-3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-10-triethylsilyl-7-propionyl taxoter v 1,7 ml pyridinu a 5,4 ml acetonitrilu bylo při teplotě -0 °C přidáno 0,80 ml (2,0 mmol) vodného roztoku obsahujícího 49% HF. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 14 hodin a poté naředěna 20 ml ethylacetátu a promyta třikrát 2 ml nasyceného vodného bikarbonátu sodného a poté 8 ml solného roztoku. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a zakoncentrována pod sníženým tlakem za vzniku 170 mg (100%) bílé pevné látky. Hrubý produkt byl krystalizován 2 ml rozpouštědla (CH₂C1₂: hexan = 1:1,7) za vzniku 155 mg (90,5%) bílých krystalů. Zakoncentrování mateřské tekutiny pod sníženým tlakem vedlo ke vzniku 15 mg materiálu, který byl rekrystalizován za použití 0,2 ml 1:1,7 směsi methylen chloridu a hexanu za vzniku dalších 11 mg (7,5%) bílých krystalů. Celkový výtěžek z rekrystalizace byl 98%. Teplota tání 150 až 152 °C; [cc]d²⁵ 27,0 (c 5,0, methanol); Analytický výpočet pro C44H55NO16 x 0,5 H₂O: C, 61,18, H 6,48. Nalezeno C 61,40, H 6,65. ’H NMR (CDC1₃, 500 MHz) d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz), IH), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, IH), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, IH), 5,48 (dd, J = 11,0, 7,5 Hz, IH), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, IH), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,71 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, IH), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,21 (d, J =

8.5 Hz, IH), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, IH), 3,97 (d, J = 1,5 Hz, IH), 3,30 (d, J = 5,5 Hz, IH), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, IH), 2,41 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, IH), 2,30 (dd, J = 17,5,

9.5 Hz, IH), 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, IH), 1,36 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 2

Postupy popsané v Příkladu 1 byly zopakovány, ale další vhodně chráněné β-laktamy byly substituovány za β-laktam z Příkladu 1 za účelem přípravy série sloučenin majících strukturální vzorec (13) a kombinace substituentů identifikovaných v následující tabulce.

-18CZ 298484 B6

Sloučenina	Xs	x3	R,
1351	tBuOCO-	ibue	EtCOO-
1364	tBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
1372	tBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
1386	tBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
1393	tBuOCO-	2-furyl	EtCOO-
1401	tBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
1418	tBuOCO-	2-thienyl	EtCOO-
1424	tBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-
1434	tBuOCO-	izopropyl	EtCOO-
1447	tBuOCO-	cyklobutyl	EtCOO-
1458	tBuOCO-	fenyl	EtCOO-
3069	2-FuCO-	2-thienyl	EtCOO-
3082	iproco-	2-thienyl	EtCOO-
3171	nprCO-	2-furyl	EtCOO-
3196	ibuOCO-	2-furyl	EtCOO-
3232	ibuOCO-	2-thienyl	EtCOO-
3327	nPrCO-	2-thienyl	EtCOO-
3388	PhCO-	3-thienyl	EtCOO-
3444	iPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
3479	2-ThCO-	2-thienyl	EtCOO-
3555	c4h7co-	2-thienyl	EtCOO-
3560	tC3H5CO-	2-thienyl	EtCOO-
3611	EtOCO-	2-furyl	EtCOO-
3629	2-FuCO-	2-furyl	EtCOO-
3632	2-ThCO-	2-furyl	EtCOO-
3708	tC3H5CO-	2-furyl	EtCOO-
3713	C4H7CO-	2-furyl	EtCOO-
4017	PhCO-	2-furyl	EtCOO-
4044	EtOCO-	2-thienyl	EtCOO-
4106	3-PyCO-	2-thienyl	EtCOO-
4135	iPrOCO-	2-thienyl	Prcoo-
4175	PhCO-	2-thienyl	PrCOO-
4219	2-FuCO-	2-thienyl	PrCOO-
4256	tBuOCO-	2-thienyl	PrCOO-
4283	iSueCO-	2-thienyl	PrCOO-
4290	iBuOCO-	2-thienyl	Prcoo-
4312	ibueCO-	2-thienyl	EtCOO-
4388	2-ThCO-	2-thienyl	PrCOO-
4394	tBuOCO-	3-furyl	PrCOO-
4406	tBuOCO-	izobutenyl	Prcoo-
4446	tBuOCO-	3-thienyl	Prcoo-
4499	tBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
4544	iBuOCO-	3-thienyl	EtCOO-
4600	ÍBuOCO-	3-thienyl	PrCOO-
4616	iBuOCO-	2-furyl	PrCOO-
4737	tC3H5CO-	2-furyl	PrCOO-
4757	tC3HsCO-	2-thienyl	PrCOO-
6171	ibueOCO-	2-furyl	EtCOO-
6131	ibueOCO-	2-furyl	iBuCOO-
5989	ibueOCO-	2-furyl	iPrCOO-
6141	ibueOCO-	2-furyl	nBuCOO-

- 19CZ 298484 B6

6181	ibueOCO-	2-furyl	nPrCOO-
6040	iBuOCO-	2-furyl	ibueCOO-
6121	í8uOco-	2-furyl	iPrCOO-
6424	tTAmOCO-	2-furyl	EtCOO-
6212	tTAmOCO-	2-furyl	EtCOO-
6282	tTAmOCO-	2-furyl	iBuCOO-
6252	tTAmOCO-	2-furyl	iPrCOO-
6343	tTAmOCO-	2-furyl	nBuCOO-
6272	tTAmOCO-	2-furyl	nPrCOO-
6202	tC3H5CO-	2-furyl	iPrCOO-
4454	2-ThCO-	2-thienyl	nPrCOO-
4414	PhCO-	2-thienyl	nPrCOO-
6333	tBuOCO-	2-thienyl	iPrCOO-
6686	tBuOCO-	2-thienyl	tC3HsC00-
6363	tBuOCO-	2-thiaza	EtCOO-
4787	iBuOCO-	3-furyl	EtCOO-
4828	iBuOCO-	3-furyl	nPrCOO-
4898	tC3H5CO-	3-furyl	EtCOO-
4939	tC3H5CO-	3-furyl	nPrCOO-
5020	tC3H5CO-	3-thienyl	EtCOO-
5030	tC3H5CO-	3-thienyl	nPrCOO-
5191	iBuOCO-	cpro	EtCOO-
5202	iBuOCO-	cpro	nPrCOO-
5070	tBuOCO-	cpro	EtCOO-
5080	tBuOCO-	cpro	nPrCOO-
5121	iBuOCO-	ibue	EtCOO-
5131	iBuOCO-	ibue	nPrCOO-

Příklad 3

Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 14, kde R₇ je stejný, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₇ je R_7aCOO- a R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například io ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklo, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl. Substituenty mohou být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny 15 obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.

-20CZ 298484 B6

χ5	X3	R?
tBuOCO-	2-furyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-furyl	RaCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	RaCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
tBuOCO-	Izobutenyl	RaCOO-
tBuOCO-	Izopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
tBuOCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
tBuOCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
tBuOCO-	Fenyl	RaCOO-
Benzoyl	2-furyl	RaCOO-
Benzoyl	3-furyl	RaCOO-
Benzoyl	2-thienyl	RaCOO-
Benzoyl	3-thienyl	RaCOO-
Benzoyl	2-pyridyl	RaCOO-
Benzoyl	3-pyridyl	RaCOO-
Benzoyl	4-pyridyl	RaCOO-
Benzoyl	Izobutenyl	RaCOO-
Benzoyl	Izopropyl	RaCOO-
Benzoyl	Cyklopropyl	RaCOO-
Benzoyl	Cyklobutyl	RaCOO-
Benzoyl	Cyklopentyl	RaCOO-
Benzoyl	Fenyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-furyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-furyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	RaCOO-
2-FuCO-	Izobutenyl	RaCOO-
2-FuCO-	Izopropyl	RaCOO-

-21 CZ 298484 B6

2-FuCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
2-FUC0-	Cyklobutyl	RaCOO-
2-FuCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
2-FuCO-	Fenyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-furyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	RaCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	RaCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R.COO-
2-ThCO-	Izobutenyl	RaCOO-
2-ThCO-	izopropyl	RaCOO-
2-ThCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
2-ThCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
2-ThCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
2-ThCO-	Fenyl	RaCOO-
2-PyCO	2-furyl	RaCOO-
2-PyCO	3-furyl	RaCOO-
2-PyCO	2-thienyl	RaCOO-
2-PyCO	3-thienyl	RaCOO-
2-PyCO	2-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO	3-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO	4-pyridyl	RaCOO-
2-PyCO	Izobutenyl	RaCOO-
2-PyCO	izopropyl	RaCOO-
2-PyCO	Cyklopropyl	RaCOO-
2-PyCO	Cyklobutyl	RaCOO-
2-PyCO	Cyklopentyl	RaCOO-
2-PyCO	Fenyl	RaCOO-
3-PyCO	2-furyl	RaCOO-
3-PyCO	3-furyl	RaCOO-
3-PyCO	2-thienyl	RaCOO-
3-PyCO	3-thienyl	RaCOO-
3-PyCO	2-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO	3-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO	4-pyridyl	RaCOO-
3-PyCO	izobutenyl	RaCOO-
3-PyCO	Izopropyl	RaCOO-
3-PyCO	Cyklopropyl	RaCOO-
3-PyCO	Cyklobutyl	RaCOO-
3-PyCO	Cyklopentyl	RaCOO-
3-PyCO	Fenyl	RaCOO-
4-PyCO	2-furyl	RaCOO-
4-PyCO	3-furyl	RaCOO-
4-PyCO	2-thienyl	RaCOO-
4-PyCO	3-thienyl	RaCOO-
4-PyCO	2-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO	3-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO	4-pyridyl	RaCOO-
4-PyCO	Izobutenyl	RaCOO-
4-ťyCO	Izopropyl	RaCOO-
4-FyCO	Cyklopropyl	RaCOO-

-22CZ 298484 B6

4-PyCO	Cyklobutyl	RaCOO-
4-PyCO	Cyklopentyl	RaCOO-
4-PyCO	Fenyl	RaCOO-
C4H7CO-	2-furyl	RaCOO-
C4H7CO-	3-furyl	RaCOO-
c4h7co-	2-thienyl	RaCOO-
c4h7co-	3-thienyl	RaCOO-
c4h7co-	2-pyridyl	RaCOO-
c4h7co-	3-pyridyl	RaCOO-
c4h7co-	4-pyridyl	RaCOO-
c4h7co-	Izobutenyl	RaCOO-
c4h7co-	Izopropyl	RaCOO-
c4h7co-	Cyklopropyl	RaCOO-
c4h7co-	Cyklobutyl	RaCOO-
c4h7co-	Cyklopentyl	RaCOO-
c4h7co-	Fenyl	RaCOO-
EtOCO-	2-furyl	RaCOO-
EtOCO-	3-furyl	RaCOO-
EtOCO-	2-thienyl	RaCOO-
EtOCO-	3-thienyl	RaCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
EtOCO-	Izobutenyl	RaCOO-
EtOCO-	Izopropyl	RaCOO-
EtOCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
EtOCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
EtOCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
EtOCO-	Fenyl	RaCOO-
ibueco-	2-furyl	RaCOO-
ibueCO-	3-furyl	RaCOO-
ibueCO-	2-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	3-thienyl	RaCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	RaCOO-
ibueCO-	Izobutenyl	RaCOO-
ibueCO-	Izopropyl	RaCOO-
ibueCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
ibueCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
ibueCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
ibueCO-	Fenyl	RaCOO-
iBuCO-	2-furyl	RaCOO-
iBuCO-	3-furyl	RaCOO-
iBuCO-	2-thienyl	RaCOO-
iBuCO-	3-thienyl	RaCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iBuCO-	Izobutenyl	RaCOO-
iBuCO-	Izopropyl	RaCOO-
iBuCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
iBuCO-	Cyklobutyl	RaCOO-

-23CZ 298484 B6

iBuCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
iBuCO-	Fenyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-furyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-furyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	RaCOO-
IBuOCO-	3-thienyl	RaCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iBuOCO-	Izobutenyl	RaCOO-
iBuOCO-	Izopropyl	RaCOO-
iBuOCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
iBuOCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
iBuOCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
iBuOCO-	Fenyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-furyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-furyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
iPrOCO-	Izobutenyl	RaCOO-
iPrOCO-	Izopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
iPrOCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
iPrOCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
iPrOCO-	Fenyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-furyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	RaCOO-
nPrOCO-	Izobutenyl	RaCOO-
nPrOCO-	Izopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
nPrOCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
nPrOCO-	Cyklopentyl	RaCOO-
nPrOCO-	Fenyl	RaCOO-
nPrCO-	2-furyl	RaCOO-
nPrCO-	3-furyl	RaCOO-
nPrCO-	2-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	3-thienyl	RaCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	RaCOO-
nPrCO-	Izobutenyl	RaCOO-
nPrCO-	Izopropyl	RaCOO-
nPrCO-	Cyklopropyl	RaCOO-
nPrCO-	Cyklobutyl	RaCOO-
nPrCO-	Cyklopentyl	RaCOO-

-24CZ 298484 B6

nPrCO-	Fenyl	RaCOO-
tBuOCO-	cyklopentyl	EtCOO-
benzoyl	3-furyl	EtCOO-
benzoyl	2-thienyl	EtCOO-
benzoyl	2-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	3-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	4-pyridyl	EtCOO-
benzoyl	Izobutenyl	EtCOO-
benzoyl	Izopropyl	EtCOO-
benzoyl	Cyklopropyl	EtCOO-
benzoyl	Cyklobutyl	EtCOO-
benzoyl	Cyklopentyl	EtCOO-
benzoyl	Fenyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-furyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-FuCO-	Izobutenyl	EtCOO-
2-FuCO-	Izopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
2-FuCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
2-FuCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
2-FuCO-	Fenyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-furyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	EtCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	EtCOO-
2-ThCO-	Izobutenyl	EtCOO-
2-ThCO-	Izopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
2-ThCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
2-ThCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
2-ThCO-	Fenyl	EtCOO-
2-PyCO	2-furyl	EtCOO-
2-PyCO	3-furyl	EtCOO-
2-PyCO	2-thienyl	EtCOO-
2-PyCO	3-thienyl	EtCOO-
2-PyCO	2-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO	3-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO	4-pyridyl	EtCOO-
2-PyCO	Izobutenyl	EtCOO-
2-PyCO	Izopropyl	EtCOO-
2-PyCO	Cyklopropyl	EtCOO-
2-PyCO	Cyklobutyl	EtCOO-
2-PyCO	Cyklopentyl	EtCOO-
2-PyCO	Fenyl	EtCOO-
3-PyCO	2-furyl	EtCOO-
3-PyCO	3-furyl	EtCOO-
3-PyCO	3-thienyl	EtCOO-
3-PyCO	2-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO	3-pyridyl	EtCOO-

-25CZ 298484 B6

3-PyCO	4-pyridyl	EtCOO-
3-PyCO	Izobutenyl	EtCOO-
3-PyCO	Izopropyl	EtCOO-
3-PyCO	Cyklopropyl	EtCOO-
3-PyCO	Cyklobutyl	EtCOO-
3-PyCO	Cyklopentyl	EtCOO-
3-PyCO	Fenyl	EtCOO-
4-PyCO	2-furyl	EtCOO-
4-PyCO	3-furyl	EtCOO-
4-PyCO	2-thienyl	EtCOO-
4-PyCO	3-thienyl	EtCOO-
4-PyCO	2-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO	3-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO	4-pyridyl	EtCOO-
4-PyCO	Izobutenyl	EtCOO-
4-PyCO	Izopropyl	EtCOO-
4-PyCO	Cyklopropyl	EtCOO-
4-PyCO	Cyklobutyl	EtCOO-
4-PyCO	Cyklopentyl	EtCOO-
4-PyCO	Fenyl	EtCOO-
C4H7CO-	3-furyl	EtCOO-
c4h7co-	3-thienyl	EtCOO-
c4h7co-	2-pyridyl	EtCOO-
C4H7CO-	3-pyridyl	EtCOO-
C4H7CO-	4-pyridyl	EtCOO-
c4h7co-	Izobutenyl	EtCOO-
c4h7co-	Izopropyl	EtCOO-
c4h7co-	Cyklopropyl	EtCOO-
C4H7CO—	Cyklobutyl	EtCOO-
c4h7co-	Cyklopentyl	EtCOO-
c4h7co-	Fenyl	EtCOO-
EtOCO-	3-furyl	EtCOO-
EtOCO-	3-thienyl	EtCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
EtOCO-	Izobutenyl	EtCOO-
EtOCO-	Izopropyl	EtCOO-
EtOCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
EtOCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
EtOCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
EtOCO-	Fenyl	EtCOO-
ibueCO-	2-furyl	EtCOO-
ibueCO-	3-furyl	EtCOO-
ibueCO-	2-thienyl	EtCOO-
ibueCO-	3-thienyl	EtCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	3-pyxidyl	EtCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	EtCOO-
ibueCO-	Izobutenyl	EtCOO-
ibueCO-	Izopropyl	EtCOO-
ibueCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
ibueCO-	Cyklobutyl	EtCOO-

-26CZ 298484 B6

ibueCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
ibueCO-	Fenyl	EtCOO-
iBuCO-	2-furyl	EtCOO-
iBuCO-	3-furyl	EtCOO-
iBuCO-	2-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	3-thienyl	EtCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	EtCOO-
íbuco-	Izobutenyl	EtCOO-
iBuCO-	Izopropyl	EtCOO-
iBuCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
iBuCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
iBuCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
iBuCO-	Fenyl	EtCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iBuOCO-	Izobutenyl	EtCOO-
iBuOCO-	Izopropyl	EtCOO-
iBuOCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
iBuOCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
iBuOCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
iBuOCO-	Fenyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
iPrOCO-	Izobutenyl	EtCOO-
iPrOCO-	Izopropyl	EtCOO-
iPrOCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
iPrOCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
iPrOCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
iPrOCO-	Fenyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	EtCOO-
nPrOCO-	Izobutenyl	EtCOO-
nPrOCO-	Izopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
nPrOCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
nPrOCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
nPrOCO-	Fenyl	EtCOO-
nPrCO-	3-furyl	EtCOO-
nPrCO-	3-thienyl	EtCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	EtCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	EtCOO-

-27CZ 298484 B6

nPrCO-	Izobutenyl	EtCOO-
nPrCO-	Izopropyl	EtCOO-
nPrCO-	Cyklopropyl	EtCOO-
nPrCO-	Cyklobutyl	EtCOO-
nPrCO-	Cyklopentyl	EtCOO-
nPrCO-	Fenyl	EtCOO-

Příklad 4

Podle postupů popsaných v Příkladu 1 a dále zde mohou být připraveny následující specifické taxany mající strukturální vzorec 15, kde Rj₀ je hydroxy aR? v každé sérii (což znamená každá ze série „A“ až „K“) je stejné, jak bylo definováno dříve, včetně kde R₇ je R_7aCOO- a R_7a je (i) substituovaný nebo nesubstituovaný C₂ až C₈ alkyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, (ii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkenyl (nevětvený, větvený nebo cyklický), jako jsou například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl, (iii) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný C₂ až C₈ alkynyl (nevětvený nebo větvený), jako jsou například ethynyl, propynyl, butyly, pentynyl nebo hexynyl, (iv) substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, nebo (v) substituovaný nebo nesubstituovaný, přednostně nesubstituovaný heteroaromatický kruh, jako jsou například furyl, thienyl, nebo pyridyl.

V sérii „A“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R₇ a R_]0 mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „B“ sloučenin jsou Xw a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_w je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například fórc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „C“ sloučenin jsou X]₀ a R9_a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný fuiyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R_9a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „D“ a „E“ sloučenin je Xw takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), a R₇, R₉ (série D) a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „F“ sloučenin jsou Xw, R_2a a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl, nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rw mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „G“ sloučenin jsou X_w a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xw je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R_2a je přednostně

-28CZ 298484 B6 substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Ri₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „H“ sloučenin je Xio takový, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, Xio je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „I“ sloučenin jsou Xio a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například Zerc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „J“ sloučenin jsou Χ_!0 a R_2a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X_]0 je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a R₁₀ mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

V sérii „K“ sloučenin jsou X_]0, R_2a a R_9a takové, jak je definováno zde. Heterocyklo je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl nebo pyridyl, X₁₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl (například terc-butyl), R_2a je přednostně substituovaný nebo nesubstituovaný furyl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo nižší alkyl a R₇, R₉ a Rio mají každý beta stereochemickou konfiguraci.

Jakýkoli substituent z každého X₃, X₅, R₂, R₇ a R₉ může být hydrokarbyl, nebo jakýkoli heteroatom obsahující substituenty vybrané ze skupiny obsahující skupiny heterocyklo, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, aryloxy, hydroxy, chráněné hydroxy, keto acyloxy, nitro, amino, amido, thiolové, ketalové, acetalové, esterové a éterové, ale ne skupiny obsahující fosfor.

(15)

-29CZ 298484 B6

Série	Ks	X3	Ri	r2	r9	R14
Al	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	0	H
A2	-COXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	0	H
A3	-CONHXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6hscoo-	0	H
A4	-COOX10	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	c6h5coo-	0	H
A5	-cox10	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl	R7aCOO-	CaHjCOO-	0	H
A6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	C6H5COO-	0	H
A7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Cs alkenyl	R7aCOO-	C6HsCOO-	0	H
A8	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl	RvaCOO-*	c€h5coo-	0	H
A9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl	R7aCOO-	c€h5coo-	0	H
A10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	C6H6COO-	0	H
All	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl	R7aCOO-	C6HSCOO-	0	H
A12	-CONHXio	Volitelně substituovaný Cz až Ce alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	0	H
B1	-COOXio	Heterocyklo	Ř7aCOO-	c6h5coo-	0	H
B2	-COXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	0	H
B3	-CONHXj.0	Heterocyklo	R7aCOO-	C6H5COO-	0	H
B4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	0	H
B5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	0	H
B6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aC00-	R2aCOO-	0	H
B7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	0	H
B8	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až CR alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	0	H
B9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO~	0	H
BIO	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	RZaCOO-	0	H
Bil	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	0	H
B12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl	R7aCOO-	R2aC00~*	0	H
Cl	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	RgaCOO”	H
C2	-COXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	R9aCOO-	H

-30CZ 298484 B6

C3	-CONHXío	Heterocyklo	R7aCOO-	C6H5COO-	RgaCOO”	H
C4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl	R7aCOO-	C6HsCOO-	R9aCOO-	H
C5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl	R7aCOO-	C6H5COO-	R9aCOO-	H
C6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až ce alkyl	R7aCOO-	c6h5coo-	RgaCOO-	H
C7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	R9aCOO-	H
C8	-COX10	Volitelně substituovaný C2 až Cfl alkenyl	R7aCOO~	c6h5coo-	R9aCOO-	H
C9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	R9aCOO~	H
C10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	R9aC00·*	H
Cil	-COXjo	Volitelně substituovaný C2 až CB alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	R9aCOO-	H
C12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až Cs alkynyl	R7aCOO-	C6HsCOO-	R9aCOO“~	H
Dl	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c«h5coo-	OH	H
D2	-COXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
D3	-CONHXío	Heterocyklo	R7aCOO-	CeHsCOO-	OH	H
D4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl	R7aCOO-	CsHsCOO-	OH	H
D5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	C6H5COO-	OH	H
D6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 aí Cg alkyl	R78COO-	c6hscoo-	OH	H
D7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
D8	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl	R-,aCOO-	CgHsCOO-	OH	H
D9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 . až c8 alkenyl .	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
D1O	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až cB alkynyl	R7aCOO-	c€h5coo-	OH	H
Dli	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
D12	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
El	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	c€h5coo-	OH	H
E2	-COXjo	Heterocyklo	R7aCOO-	C6HsCOO-	OH	H
E3	-CONHX10	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h3coo-	OH	H
E4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	c6hscoo-	OH	H
E5	-COXio	Volitelně	R7&COO-	C6H5COO-	OH	H

-31 CZ 298484 B6

		substituovaný C2 až CB alkyl
E6	-CONHXiq	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl	R7aCOO-	C6HSCOO-	OH	H
E7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	RiaCOO-	C6H5COO-	OH	H
E8	-cox]D	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
E9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
E10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	C6H5COO-	OH	H
Ell	-COXlc	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
E12	-CONHX10	Volitelně substituovaný C2 až C9 alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	H
F1	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO“’	RgaCOO·	H
F2	-cox10	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	r9bcoo-	H
F3	-CONHXjo	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO—	R9aCOO-	H
F4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	R2aCOO“	R9aCOO-	H
F5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	RgaCOO*·	H
F6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až CR alkyl	R7aCOO-	R2aCOO·“	RsaCOO-	H
F7	-COOX10	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aC00-	R2aCOO-	R9aCOO-	H
F8	-COX10	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	R7aCOO-	RZaCOO-	R9aCOO-	H
F9	-CONHX10	Volitelně substituovaný Cz až C8 alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	R9aCOO-	H
F10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl	R7aCOO-	R2rCOO-	RgaCOO^	H
Fll	-cox10	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	R9aCOO-	H
F12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	R9eCOO*“	H
G1	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	R2a^OO“	OH	H
G2	-cox10	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G3	-CONHXio	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G4	-COOX10	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G6	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H

-32CZ 298484 B6

G7	-COOXio	Volitelné substituovaný C2 až Cs alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G8	-COXíc	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	R7aCOO-	R2bCOO-	OH	H
G9	-CONHXlo	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R?aCOO	R2aCOO-	OH	H
G10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	H
Gll	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Cn alkynyl	R,aCOO-	R2aCOO-	OH	H
G12	-CONHX1Ď	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7bCOO-	r2.coo-	OH	H
H1	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	CgHsCOO-	OH	OH
H2	-COXio	Heterocyklo	R7aCOO-	C6H5COO-	OH	OH
H3	-CONHXlo	Heterocyklo	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	OH
H4	-COOXic	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	OH
H5	-COXI0	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl	R7aCOO-	c6h5coo-	Ol	OH
H6	-CONHXlo	Volitelně substituovaný C2 až c6 alkyl	R7aCOO-	C6»5COO-	OH	OH
H7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	C6H5COO-	OH	OH
H8	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	RjgCOO-	C6H5COO-	OH	OH
H9	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	OH
H10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R7aCOO-	. c6h5coo-	OH	OH
Hll	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Co alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	OH
H12	-CONHXio	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	c6h5coo-	OH	OH
11	-COOXlo .	Heterocyklo	R7aCOO“	r2bcoo-	H	OH
12	-COX10	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCÓÓ-	H	OH
13	-CONHXoc	Heterocyklo	R7aCOO-	r2bcoo-	H	OH
14	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	r2bcoo-	H	OH
15	-COX1()	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl	R^aCOO“	RžaCOO-	H	OH
16	-CONHXlo	Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl	r7bcoo-	r2bcoo-	H	OH
17	-COOX10	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkenyl	R7aCOO-	RjaCOO—	H	OH
18 L	-COX10	Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl	R7aCOO-	RzaCOO-	H	OH

-33CZ 298484 B6

19	-CONHX10	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	H	OH
110	-COOXit)	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	H	OH
111	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	H	OH
112	-CONHX-.o	Volitelně substituovaný c2 až Ce alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	H	OH
JI	-COOX30	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J2	-COXlo	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHXio	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J4	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Ca alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J5	-COXlo	Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl	R7aCOO-	R2aC00-	OH	OH
J6	-CCNHX10	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J7	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
J8	-COXlo	Volitelně substituovaný C2 až CB alkenyl	R7aCOO—	R2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO~	R2aCOO-	OH	OH
J10	-COOXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl	R7a-COO-	R2aCOO—	OH	OH
Jll	-COX10	Volitelně substituovaný C2 až Ce alkynyl	R7bCOO-		OH	OH
J12	-CONHX10	Volitelně substituovaný C2 až C3 alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	OH	OH
K1	-COOXio	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	R9aCOO-	OH
K2	-COX10	Heterocyklo	R7aC00-	R2aCOO-	R9aCOO-	OH
K3	-CONHXío	Heterocyklo	R7aCOO-	R2aCOO-	RgaCOO-	OH
K4	' -COOXio	VóliCéltíě substituovaný C2 až C8 alkyl	R7aCOO-	RZaC00-	RgaCOO-	OH
K5	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až CB alkyl	R7aCOO-	R2aCOO-	R9aCOO-	OH
K6	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkyl	R7aCOO-	RZaCOO-	’ RgaCOO-*·	OH
K7	-COOX1(J	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO—	RšaCOO-	OH
K8	-COXio	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	RgaCOO-	OH
K9	-CONHXío	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkenyl	R7aCOO-	R2aCOO-	RgaCOO-	OH
K10	—COOXjo	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl |	R7aCOO-	RsoCOO-	RíJaCOO-	OH

-34CZ 298484 B6

Kil	-COX-.0	Volitelně substituovaný C2 až C8 alkynyl	R?aCOO-	RžaCOO-	R9aCOO-	OH
K12	-CONHX10	Volitelně substituovaný C2 až Cg alkynyl	R7aCOO-	R2aCOO-	R9aCOO-	OH

Příklad 5

Cytotoxicita in vitro měřená pomocí testu tvorby buněčných kolonií 400 buněk (HCT 116 bylo umístěno do 60 mm Petriho misek obsahujících 2,7 ml média (modifikované McCoy médium obsahující 10% bovinní sérum a 100 jednotek/ml penicilinu a lOOg/ml streptomycinu). Tyto buňky byly inkubovány v CO₂ inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 5 hodin, aby se uchytily na dně Petriho misek. Sloučeniny identifikované v Příkladu 2 byly čerstvě přidány do média v dese10 tinásobku finální koncentrace k 2,7 ml média v misce. Buňky byly poté inkubovány s léky po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C. Na konci inkubace byla média obsahující lék dekantována, misky byly promyty 4 ml Hankova Balance Salt Soloution (HBSS), bylo přidáno 5 ml čerstvého média a misky byly vráceny do inkubátoru ke tvorbě kolonií. Buněčné kolonie byly spočítány za použití počítače kolonií po inkubaci trvající 7 dnů. Bylo vypočteno přežívání buněk a byly urče15 ny hodnoty ID50 (koncentrace léku vedoucí k 50% inhibici tvorby kolonií) pro každou testovanou sloučeninu.

Sloučenina	In vitro ID50 (nm) HCT116
Taxol	2,1
Docetaxel	0,6
1351	Méně než 1
1364	Méně než 10
1372	26,1
1386	Méně než 1
1393	Méně než 1
1401	Méně než 1
1418	Méně než 1
1424	Méně než 1
1434	Méně než 10
1447	Méně než 10
1458	Méně než 10
3069	Méně než 1
3082	Méně než 1
3171	Méně než 1
3196	Méně než 10
3232	Méně než 1
3327	Méně než 10

-35 CZ 298484 B6

3388	Méně než 10
34 44	Méně než 1
3479	Méně než 1
3555	Méně než 10
3560	Méně než 1
3611	Méně než 1
3629	Méně než 1
3632	Méně než 1
3708	Méně než 1
3713	Méně než 10
4017	Méně než 10
4044	Méně než 1
4106	Méně než 10
4135	Méně než 1
4175	Méně než 10
4219	29,0
4256	Méně než 1
4283	Méně než 1
4290	Méně než 10
4312	Méně než 1
4388	Méně než 1
4394	Méně než 1
4406	Méně než 1
4446	Méně než 1
4499	Méně než 1
4544	Méně než 10
4600	Méně než 10
4616	Méně než 1
4737	Méně než 1
4757	Méně než 1
6171	Méně než 10
6131	Méně než 1
5989	Méně než 10
6141	Méně než 1
6181	Méně než 1
6040	Méně než 10
6121	Méně než 10
6424	21,7
6212	Méně než 1
6282	Méně než 10
6252	Méně než 1
6343	Méně než 10
6272	Méně než 1
6202	Méně než 1
4454	Méně než 1
4414	Méně než 1
6333	Méně než 1
6686	Méně než 1
6363	Méně než 10
4787	Méně než 10
4828	Méně než 10
4898	Méně než 1
4939	Méně než 1

-36CZ 298484 B6

5020	Méně než 1
5030	Méně než 1
5191	Méně než 10
5202	Méně než 10
5070	Méně než 10
5080	Méně než 1
5121	Méně než 121,1
5131	Méně než 10

Příklad 6

Příprava roztoků pro perorální podání

Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.

Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1458 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 310 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 155 mg sloučeniny 1458 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.

Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1351 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 145 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 72,5 mg sloučeniny 1351 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.

Roztok 4: Protinádorová sloučenina 4017 byla rozpuštěna v ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 214 mg sloučeniny na ml roztoku. K roztoku byl za promíchávání přidán stejný objem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 107 mg sloučeniny 4017 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 hmotn. dílů solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.

Roztok 5: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu a poté smíšena ze stejným objemem roztoku Cremophor® EL za vzniku roztoku obsahujícího 70 mg sloučeniny 1393 na ml. Tento roztok byl naředěn za použití 9 váhových dílů D%W (vodný roztok obsahující 9 hmotn. dílů dextrózy) nebo 0,9% solného roztoku za vzniku farmaceuticky přijatelného roztoku pro podání pacientovi.

Příklad 7

Příprava suspenze obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání

Perorální preparát protinádorové sloučeniny 1393 bylo připraveno suspendací 25 mg sloučeniny 1393 ve formě jemného prášku v jednom ml nosiče obsahujícím 1% karboxymethylcelulózu (CMC) v deionizované vodě.

-37CZ 298484 B6

Příklad 8

Příprava tablety obsahující sloučeninu 1393 pro perorální podání

Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna v methylen chloridu (2 ml) a byl přidán roztok Cremophor® EL (100 mg). Methylen chlorid byl odpařen pod vakuem za vzniku skloviny. Ke sklovině byla přidána mikrokrystalická celulóza (600 mg) a promíchána za vzniku prášku, který může být zpracován za vzniku tablety.

Příklad 9

Příprava emulzí obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání

Emulze 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% hmotn. ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® II (20%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.

Emulze 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 40 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 19 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 2 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.

Emulze 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího mg sloučeniny 1393 na ml roztoku. Roztok byl poté naředěn 9 hmotn. díly preparátu Liposyn® III (2%) za promíchávání za vzniku emulze obsahující 4 mg sloučeniny 1393 na ml parenterálního preparátu.

Příklad 10

Příprava roztoků obsahujících sloučeninu 1393 pro parenterální podání

Roztok 1: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 9 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.

Roztok 2: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 4 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 11,7 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.

Roztok 3: Protinádorová sloučenina 1393 byla rozpuštěna ve 100% ethanolu za vzniku roztoku obsahujícího 140 mg sloučeniny 1393 na ml. Roztok byl poté naředěn stejným objemem roztoku Cremophor® EL za promíchávání a poté naředěn 2,33 hmotn. díly normálního solného roztoku za vzniku roztoku obsahujícího 16,2 mg sloučeniny 1393 na ml roztoku pro parenterální podání.

-38CZ 298484 B6

PATENTOVÉ NÁROKY