NO327982B1 - C(7)-estersubstituerte taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter taxanene, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr - Google Patents

C(7)-estersubstituerte taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter taxanene, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr Download PDF

Info

Publication number
NO327982B1
NO327982B1 NO20014759A NO20014759A NO327982B1 NO 327982 B1 NO327982 B1 NO 327982B1 NO 20014759 A NO20014759 A NO 20014759A NO 20014759 A NO20014759 A NO 20014759A NO 327982 B1 NO327982 B1 NO 327982B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
butyl
taxanes
xio
solution
Prior art date
Application number
NO20014759A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014759D0 (no
NO20014759L (no
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State Res Found filed Critical Univ Florida State Res Found
Publication of NO20014759D0 publication Critical patent/NO20014759D0/no
Publication of NO20014759L publication Critical patent/NO20014759L/no
Publication of NO327982B1 publication Critical patent/NO327982B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye taxaner som har eksepsjonell anvendbarhet som antitumormidler.
Taxanfamilien av terpener, hvorav baccatin III og taxol er medlemmer, har vært gjenstand for betydelig interesse både innen biologien og kjemien. Taxol selv anvendes som et kjemo-terapeutisk middel mot kreft og har et bredt spekter av tumor-inhiberende aktivitet. Taxol har en 2'R,3'S-konfigurasjon og den følgende strukturformel:
hvor Ac er acetyl.
Colin et al. rapporterte i US patentskrift nr.
4 814 470 at visse taxolanaloger har en aktivitet som er signi-fikant større enn aktiviteten til taxol. Én av disse analogene, vanligvis henvist til som docetaxel, har den følgende strukturformel:
Selv om taxol og docetaxel er anvendbare kjemoterapeutiske midler, er det begrensninger på deres effektivitet, inkludert begrenset virkningsfullhet mot visse typer av kreft, og toksisitet for individer når de administreres ved forskjellige doser. Følgelig består det et behov for ytterligere kjemoterapeutiske midler med forbedret virkningsfullhet og mindre toksisitet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Blant gjenstandene for foreliggende oppfinnelse er derfor tilveiebringelsen av taxaner som er like gode som taxol og docetaxel når det gjelder virkningsfullhet som antitumormidler, og med hensyn til toksisitet. Generelt har disse taxanene en annen estersubstituent enn formiat, acetat og heterosubstituert acetat i C-7, en hydroksysubstituent i C-10 og en rekke C-3'-substituenter.
Foreliggende oppfinnelse er derfor i korte trekk rettet mot taxanforbindelsene som sådanne, mot farmasøytiske preparater som omfatter taxanene og en farmasøytisk akseptabel bærer, og mot anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasøytisk preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr.
Nærmere beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Ved én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse til-svarer taxanene ifølge foreliggende oppfinnelse formel (1):
hvor
R2 er benzyloksy;
R7 er R7aCOO-;
Rio er hydroksy;
X3 er furyl eller tienyl;
X5 er -COX10 eller -COOXi0;
X10 er Ci-C8-alkyl eller fenyl;
R7a er C2-C8-alkyl; og
Ac er acetyl.
Taxaner som har den generelle formel 1, kan fås ved behandling av et p-laktam med et alkoksid som har den tetra-sykliske taxankjerne og en C-13-metalloksidsubstituent, slik at det dannes forbindelser som har en p-amidoestersubstituent i C(13) (som beskrevet mer fullstendig av Holton, US patentskrift nr. 5 466 834), etterfulgt av fjerning av hydroksybeskyttelses-gruppene. p-laktamet har den følgende strukturformel (3): hvor P2 er en hydroksybeskyttelsesgruppe, og X3 og X5 er som tidligere definert, og alkoksidet har strukturformel (4):
hvor M er et metall eller ammonium, Pi0 er en hydroksybeskyttelsesgruppe, og R2, Rg, R7 og R14 er som tidligere definert.
Alkoksid 4 kan fremstilles fra 10-deacetylbaccatin III (eller et derivat derav) ved selektiv beskyttelse av C-10-hydroksylgruppen, og så forestring av C-7-hydroksylgruppen, etterfulgt av behandling med et metallamid. Ved én utførelses-form av foreliggende oppfinnelse beskyttes C(10)-hydroksylgruppen i 10-deacetylbaccatin III selektivt med en silylgruppe f.eks. under anvendelse av et silyamid eller bis-silylamid som silyleringsmiddel. Foretrukne silyleringsmidler omfatter tri-(hydrokarbyl)silyltrifluormetylacetamider og bis-tri(hydro-karbyl)silyltrifluormetylacetamider (hvor hydrokarbylresten er substituert eller usubstituert alkyl eller aryl) , slik som N,0-bis-(trimetylsilyl)trifluoracetamid, N,0-bis-(trietylsilyl)trifluoracetamid, N-metyl-N-trietylsilyltrifluoracetamid og N,0-bis-(t-butyldimetylsilyl)trifluoracetamid. Silyleringsmidlene kan anvendes enten alene eller i kombinasjon med en katalytisk mengde av en slik base som en alkalimetallbase. Alkalimetall-amider, slik som litiumamidkatalysatorer generelt, og litium-heksametyldisilazid spesielt, er foretrukket. Oppløsningsmidlet for den selektive silyleringsreaksjon er fortrinnsvis et eterisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Alternativt kan imidlertid andre oppløsningsmidler, slik som eter eller di-metoksyetan, anvendes. Temperaturen hvor den C(10)-selektive silylering utføres, er ikke begrenset til et snevert område. Generelt utføres den imidlertid ved 0 °C eller høyere.
Selektiv forestring av C(7)-hydroksylgruppen i et C(10)-beskyttet taxan kan oppnås ved å anvende hvilket som helst av mange forskjellige vanlige acyleringsmidler, inkludert, men er ikke begrenset til, substituerte og usubstituerte karboksyl-syrederivater, f.eks. karboksylsyrehalogenider, -anhydrider, -dikarbonater, -isocyanater og -halogenformiater. C(7)-hydroksylgruppen i det C(10)-beskyttede 10-deacetylbaccatin III kan f.eks. acyleres selektivt med dibenzyldikarbonat, diallyl-dikarbonat, 2,2,2-trikloretylklorformiat, benzylklorformiat eller et annet vanlig acyleringsmiddel. Generelt er acylering av C(7)-hydroksygruppen i et C(10)-beskyttet taxan mer effektiv og mer selektiv enn det C(7)-acyleringer av et slikt 7,10-di-hydroksytaxan som 10-DAB er; sagt på en annen måte er det en betydelig forskjell i reaktiviteten til de gjenværende C(7)-, C(13)- og C(1)-hydroksylgrupper så snart C(10)-hydroksylgruppen er blitt beskyttet. Disse acyleringsreaksjonene kan eventuelt utføres i nærvær eller fravær av en aminbase.
Derivater av 10-deacetylbaccatin III som har alterna-tive substituenter i C(2), C(9) og C(14), og fremgangsmåter for deres fremstilling er kjent innenfor teknikken. Taxanderivater som har acyloksysubstituenter som er forskjellige fra benzoyl-oksy i C(2), kan fremstilles f.eks. som beskrevet av Holton et al., US patentskrift nr. 5 728 725, eller Kingston et al.,
US patentskrift nr. 6 002 023. Taxaner som har acyloksy- eller hydroksysubstituenter i C(9) i stedet for keto, kan fremstilles som f.eks. beskrevet av Holton et al., US patentskrift nr. 6 011 056, eller Gunawardana et al., US patentskrift nr. 5 352 806. Taxaner som har en beta-hydroksysubstituent i C(14), kan fremstilles fra naturlig forekommende 14-hydroksy-10-deacetylbaccatin III.
Fremgangsmåter for fremstilling og oppløsning av p-laktamutgangsmaterialet er generelt vel kjent. For eksempel kan P-laktamet fremstilles som beskrevet av Holton, US patentskrift nr. 5 430 160, og de resulterende enantiomerblandinger av p-laktamer kan oppløses ved hjelp av en stereoselektiv hydrolyse under anvendelse av en lipase eller et enzym, som beskrevet f.eks. av Patel, US patentskrift nr. 5 879 929, eller Patel,
US patentskrift nr. 5 567 614, eller et leverhomogenat, som beskrevet f.eks. i PCT-patentsøknad nr. 00/41204. Ved en foretrukket utførelsesform hvor p-laktamet er furylsubstituert i C(4)-stillingen, kan p-laktamet fremstilles som illustrert i det følgende reaksjonsskjema:
hvor Ac er acetyl, NEt3 er trietylamin, CAN er cerisk ammonium-nitrat, og p-TsOH er p-toluensulfonsyre. Okseleveroppløsningen
kan utføres f.eks. ved å kombinere den enantiomere p-laktam-blanding med en okseleversuspensjon (fremstilt f.eks. ved å til-sette 20 g nedfryst okselever til et blandeapparat og så til-sette en pH 8-buffer til et totalvolum på 1 1).
Forbindelser med formel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til inhibering av tumorvekst hos pattedyr, inkludert mennesker, og administreres fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv antitumormengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med minst én farmasøytisk eller farmakologisk akseptabel bærer. Bæreren, også kjent innenfor teknikken som en eksipiens, et vehikkel, et hjelpestoff, et adjuvans eller et fortynnings-middel, er hvilket som helst stoff som er farmasøytisk inert, gir en egnet konsistens eller form til preparatet, og som ikke reduserer den terapeutiske virkningsfullhet av antitumorforbindelsene. Bæreren er "farmasøytisk eller farmakologisk akseptabel" dersom den ikke gir en skadelig, allergisk eller annen uønsket reaksjon når den administreres på passende måte til et pattedyr eller menneske.
De farmasøytiske preparatene som inneholder antitumorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan formuleres på hvilken som helst vanlig måte. Korrekt formulering er avhengig av administreringsveien som velges. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for hvilken som helst administreringsvei så lenge som målvevet er tilgjengelig via den veien. Egnede administreringsveier omfatter, men er ikke begrenset til, oral, parenteral (f.eks. intravenøs, intraarteriell, subkutan, rektal, intramuskulær, intraorbital, intrakapsulær, intraspinal, intraperitoneal eller intrasternal), topisk (nasal, transdermal, intraokular), intravesikulær, intratekal, enteral, pulmonal, intralymfatisk, intrakavital, vaginal, transuretral, intra-dermal, aural, intramammal, bukkal, ortotopisk, intratrakeal, intralesjonal, perkutan, endoskopisk, transmukosal, sublingual og intestinal administrering.
Farmasøytisk akseptable bærere for anvendelse i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er vel kjent for fagfolk innen teknikken og velges på grunnlag av en rekke faktorer: den bestemte antitumorforbindelse som anvendes og dens konsentra-sjon, stabilitet og påtenkte biologiske tilgjengelighet; syk-dommen, forstyrrelsen eller tilstanden som behandles med preparatet; individet, dets alder, størrelse og generelle tilstand; og administreringsveien. Egnede bærere bestemmes lett av fagfolk innen teknikken (se f.eks. J.G. Nairn i Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, red.), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
(1985), s. 1492-1517).
Preparatene formuleres fortrinnsvis som tabletter, dispergerbare pulvere, piller, kapsler, gelkapsler, tabletter med hard overflate, geler, liposomer, granulater, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, eliksirer, runde, flate pastiller, drasjeer, sugetabletter eller hvilken som helst annen doseringsform som kan administreres oralt. Teknikker og preparater for å lage orale doseringsformer som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i de følgende litteratur-henvisninger: Modern Pharmaceutics, kapitlene 9 og 10 (Banker & Rhodes, red., 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. utgave (1976).
Preparatene ifølge oppfinnelsen for oral administrering omfatter en effektiv antitumormengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk akseptabel bærer. Egnede bærere for faste doseringsformer omfatter sukkere, stivelser og andre vanlige stoffer, inkludert laktose, talkum, sukrose, gelatin, karboksymetylcellulose, agar, mannitol, sorbitol, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, kaolin, alginsyre, akasie, maisstivelse, potetstivelse, natriumsakkarin, magnesiumkarbonat, tragant, mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisium-dioksid, croskarmellosenatrium, talkum, magnesiumstearat og stearinsyre. Slike faste doseringsformer kan videre være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker; f.eks. for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon.
Antitumorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres også fortrinnsvis for parenteral administrering, f.eks. formulert for injeksjon via intravenøs, intraarteriell, subkutan, rektal, intramuskulær, intraorbital, intrakapsulær, intraspinal, intraperitoneal eller intrasternal vei. Preparatene ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering omfatter en effektiv antitumormengde av antitumorforbindelsen i en farma-søytisk akseptabel bærer. Doseringsformer som er egnet for parenteral administrering, omfatter oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner, emulsjoner eller hvilken som helst annen doseringsform som kan administreres parenteralt. Teknikker og preparater for å lage parenterale doseringsformer er kjent innenfor fagområdet.
Egnede bærere som brukes ved formulering av flytende doseringsformer for oral eller parenteral administrering, omfatter ikke-vandige, farmasøytisk akseptable, polare oppløs-ningsmidler, slik som oljer, alkoholer, amider, estere, etere, ketoner, hydrokarboner og blandinger derav, samt vann, salt-oppløsninger, dekstroseoppløsninger (f.eks. DW5), elektrolytt-oppløsninger eller hvilken som helst annen vandig, farmasøytisk akseptabel væske.
Egnede ikke-vandige, farmasøytisk akseptable, polare oppløsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, alkoholer (f.eks. a-glyserolformal, p-glyserolformal, 1,3-butylenglykol, alifatiske eller aromatiske alkoholer med 2-30 karbonatomer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, heksanol, oktanol, amylenhydrat, benzylalkohol, glyserol, glykol, heksylenglykol, tetrahydrofurfurylalkohol, lauryl-alkohol, cetylalkohol eller stearylalkohol, fettsyreestere av fettalkoholer, slik som polyalkylenglykoler (f.eks. polypropy-lenglykol, polyetylenglykol), sorbitan, sukrose og kolesterol); amider (f.eks. dimetylacetamid (DMA), benzylbenzoat-DMA, di-metylformamid, N-(P-hydroksyetyl)laktamid, N,N-dimetylacetamid-amider, 2-pyrrolidinon, l-metyl-2-pyrrolidinon eller polyvinylpyrrolidon); estere (f.eks. l-metyl-2-pyrrolidinon, 2-pyrrolidinon, acetatestere, slik som monoacetin, diacetin og triacetin, alifatiske eller aromatiske estere, slik som etylkaprylat eller
-oktanoat, alkyloleat, benzylbenzoat, benzylacetat, dimetylsulfoksid (DMSO), estere av glyserol, slik som mono-, di-, eller triglyserylsitrater eller -tartrater, etylbenzoat, etylacetat, etylkarbonat, etyllaktat, etyloleat, fettsyreestere av sorbitan, fettsyreavledede PEG-estere, glyserylmonostearat, glyserid-estere, slik som mono-, di- eller triglyserider, fettsyreestere, slik som isopropylmyristat, fettsyreavledede PEG-estere, slik som PEG-hydroksyoleat og PEG-hydroksystearat, N-metylpyrroli-dinon, pluronic 60, polyoksyetylensorbitololjesyrepolyestere, slik som poly (etoksylert) 30-60-sorbitolpoly (oleat) 2-4, poly(oksy-
etylen) i5_2o-inonooleat, poly (oksyetylen) i5_2o-mono-12-hydroksystearat og poly (oksyetylen) 15-20-monoricinoleat, polyoksyetylen-sorbitanestere, slik som polyoksyetylen-sorbitanmonooleat, polyoksyetylen-sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen-sorbitanmonostearat og "Polysorbat" 20, 40, 60 eller 80 fra ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, alkylenoksymodifiserte fettsyreestere, slik som polyoksyl 40-hydrogenert ricinusolje og polyoksyetylerte ricinusoljer (f.eks. "Cremophor" EL-oppløsning eller "Cremophor" RH 40-oppløsning), sakkaridfettsyreestere (det vil si kondensa-sjonsproduktet av et monosakkarid (f.eks. slike pentoser som ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyksose og xylulose, slike heksoser som glukose, fruktose, galaktose, mannose og sorbose, trioser, tetroser, heptoser, og oktoser), disakkarid (f.eks. sukrose, maltose, laktose og trehalose) eller oligosakkarid, eller blanding derav med C4-C22-f ettsyre(r) (f.eks. mettede fettsyrer, slik som kaprylsyre, kaprinsyre, laurinsyre, myristin-syre, palmitinsyre og stearinsyre, og slike umettede fettsyrer som palmitoleinsyre, oljesyre, elaidinsyre, erukasyre og linol-syre)), eller steroidestere; alkyl-, aryl- eller sykliske etere med 2-30 karbonatomer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylisosorbid, dietylenglykolmonoetyleter); glykofurol (tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylenglykoleter); ketoner med 3-30 karbonatomer (f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutyl-keton); alifatiske, sykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner med 4-30 karbonatomer (f.eks. benzen, sykloheksan, diklormetan, dioksolaner, heksan, n-dekan, n-dodekan, n-heksan, sulfolan, tetrametylensulfon, tetrametylensulfoksid, toluen, dimetylsulfoksid (DMSO) eller tetrametylensulfoksid); oljer av mineralsk, vegetabilsk, animalsk, essensiell eller syntetisk opprinnelse (f.eks. slike mineraloljer som alifatiske eller voksbaserte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, blandede alifatisk- og aromatiskbaserte hydrokarboner, og raffinert parafinolje, vegetabilske oljer, slik som linfrø-, kinesisk tre-, safran-, soyabønne-, ricinus-, bomullsfrø-, jordnøtt-, rapsfrø-, kokosnøtt-, palme-, oliven-, mais-, maiskim-, sesam-, hønsegress- og peanøttolje, og slike glyserider som mono-, di-eller triglyserider, animalske oljer, slik som fiske-, marin-, spermasett-, torskelever-, hålever-, skvalen-, skvalan- og haileverolje, oljesyreoljer og polyoksyetylert ricinusolje); alkyl- eller arylhalogenider med 1-30 karbonatomer og eventuelt mer enn én halogensubstituent; metylenklorid; monoetanolamin; lettbensin; trolamin; omega-3-flerumettede fettsyrer (f.eks. alfa-linolensyre, eikosapentaensyre, dokosapentaensyre eller dokosaheksaensyre); polyglykolester av 12-hydroksystearinsyre og polyetylenglykol ("Solutol" HS-15, fra BASF, Ludwigshafen, Tyskland); polyoksyetylenglyserol; natriumlaurat; natriumoleat eller sorbitanmonooleat.
Andre farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler for anvendelse ved oppfinnelsen er vel kjent for fagfolk innen teknikken, og er identifisert i The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., og The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics (G. Banker et al., red.,
3. utgave) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H. Lieberman
et al., red.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, red., 19. utgave) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19 (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., og Use of Non-aqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52, nr. 10, s. 917-927 (1963).
Foretrukne oppløsningsmidler omfatter de som er kjent for å stabilisere antitumorforbindelsene, slik som oljer som er rike på triglyserider, f.eks. safranolje, soyabønneolje eller blandinger derav, og alkylenoksymodifiserte fettsyreestere, slik som polyoksyl 4 0-hydrogenert ricinusolje og polyoksyetylerte ricinusoljer (f.eks. "Cremophor" EL-oppløsning eller "Cremophor" RH 40-oppløsning). Kommersielt tilgjengelige triglyserider omfatter "Intralipid"-emulgert soyabønneolje (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sverige), "Nutralipid"-emulsjon (McGaw, Irvine, California), "Liposyn" II 20 % emulsjon (en 20 % fettemulsjons-oppløsning som inneholder 100 mg safranolje, 100 mg soyabønne-olje, 12 mg eggfosfatider og 25 mg glyserol pr. ml oppløsning; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), "Liposyn" III 2 % emulsjon (en 2 % fettemulsjonsoppløsning som inneholder 100 mg safranolje, 100 mg soyabønneolje, 12 mg eggfosfatider og 25 mg glyserol pr. ml oppløsning; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), naturlige eller syntetiske glyserolderivater som inneholder dokosaheksaenoylgruppen på nivåer mellom 25 og 100 vekt% basert på det totale fettsyreinnhold ("Dhasco" (fra Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA "Maguro" (fra Daito Enterprises, Los Angeles, CA), "Soyacal" og "Travemulsion"). Etanol er et foretrukket oppløsningsmiddel for anvendelse ved oppløsning av antitumorforbindelsen for å danne oppløsninger, emulsjoner og lignende.
Mindre viktige tilleggsbestanddeler kan være inkludert i preparatene ifølge oppfinnelsen for mange forskjellige formål som er vel kjent innenfor den farmasøytiske industri. Disse bestanddelene vil for det meste gi egenskaper som øker retensjon av antitumorforbindelsen på administreringsstedet, beskytter stabiliteten til preparatet, regulerer pH-verdien, letter be-arbeidelse av antitumorforbindelsen til farmasøytiske preparater og lignende. Hver av disse bestanddelene er fortrinnsvis indi-viduelt til stede med mindre enn ca. 15 vekt% av totalprepa-ratet, mer foretrukket mindre enn ca. 5 vekt%, og mest foretrukket mindre enn ca. 0,5 vekt% av hele preparatet. Noen bestand-deler, slik som fyllstoffer eller fortynningsmidler, kan utgjøre opptil 90 vekt% av hele preparatet, noe som er vel kjent innenfor formuleringsteknikken. Slike additiver omfatter kuldebeskyt-telsesmidler for forhindring av ny utfelling av taxanet, over-flateaktive, fukte- eller emulgeringsmidler (f.eks. lecitin, "Polysorbat" 80, "Tween" 80, "Pluronic" 60, polyoksyetylen-stearat), konserveringsmidler (f.eks. etyl-p-hydroksybenzoat), mikrobielle konserveringsmidler (f.eks. benzylalkohol, fenol, m-kresol, klorbutanol, sorbinsyre, timerosal og paraben), midler for regulering av pH eller buffermidler (f.eks. syrer, baser, natriumacetat, sorbitanmonolaurat) , midler for regulering av osmolalitet (f.eks. glyserol), fortykningsmidler (f.eks. aluminiummonostearat, stearinsyre, cetylalkohol, stearylalkohol, guargummi, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, tristearin, cetylvoksestere, polyetylenglykol), fargestoffer, farger, strømningshjelpemidler, ikke-flyktige silikoner (f.eks. syklo-metikon), leirestoffer (f.eks. bentonitter), festemidler, volum-økende midler, smaksmidler, søtningsmidler, adsorberingsmidler, fyllstoffer (f.eks. slike sukkere som laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol, cellulose eller kalsiumfosfat), fortynningsmidler (f.eks. vann, saltoppløsning, elektrolyttoppløsninger) , bindemidler (f.eks. slike stivelser som maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse eller potetstivelse, gelatin, tragant-gummi, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, sukkere, polymerer, akasie), desintegrasjonsmidler (f.eks. slike stivelser som maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse eller karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat, croskarmellosenatrium eller crospovidon), smøremidler (f.eks. silika, talkum, stearinsyre eller salter derav, slik som magnesiumstearat, eller polyetylenglykol), beleggingsmidler (f.eks. konsentrerte sukkeroppløsninger, inkludert gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol eller titandioksid) og antioksidanter (f.eks. natrium-metabisulfitt, natriumbisulfitt, natriumsulfitt, dekstrose, fenoler og tiofenoler).
Ved en foretrukket utførelsesform omfatter et farma-søytisk preparatet ifølge oppfinnelsen minst ett ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel og en antitumorforbindelse med en oppløselighet i etanol som er minst ca. 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 eller 800 mg/ml. Selv om man ikke er bundet til noen bestemt teori,- antas det at etanoloppløselig-heten til antitumorforbindelsen kan være direkte relatert til dens virkningsfullhet. Antitumorforbindelsen kan også være i stand til å krystallisere fra en oppløsning. Med andre ord kan en krystallinsk antitumorforbindelse, slik som forbindelse 1393, oppløses i et oppløsningsmiddel slik at det dannes en oppløs-ning, og så rekrystalliseres etter avdamping av oppløsnings-midlet uten dannelse av noen amorf antitumorforbindelse. Det er også foretrukket at antitumorforbindelsen har en IDso-verdi (det vil si den legemiddelkonsentrasjonen som gir 50 % inhibering av kolonidannelse) som er minst 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 ganger mindre enn den til paklitaxel når man måler i henhold til frem-gangsmåten angitt i arbeidseksemplene.
Doseringsformadministrering via disse veier kan være kontinuerlig eller oppdelt, f.eks. avhengig av pasientens fysiologiske tilstand, hvorvidt formålet ved administreringen er terapeutisk eller profylaktisk, og andre faktorer som er kjent og som lar seg fastslå av en erfaren lege.
Dosering og regimer for administreringen av de farma-søytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan lett bestemmes av fagfolk innen behandling av kreft. Det skal forstås at doseringen av antitumorforbindelsene vil være avhengig av alderen, kjønnet, helsen og vekten til mottakeren, typen av ledsagende behandling dersom det er noen slik, hyppigheten av behandling og typen av den ønskede effekt. For enhver administreringsmåte vil den aktuelle mengde av antitumorforbindelse som avleveres, samt doseringsplanen som er nødvendig for å oppnå de fordelaktige effekter som er beskrevet her, også delvis avhenge av slike faktorer som den biologiske tilgjengelighet av antitumorforbindelsen, forstyrrelsen som behandles, den ønskede terapeutiske dose og andre faktorer som vil være åpenbare for fagfolk innen teknikken. Dosen som administreres til et dyr, særlig et menneske, i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, bør være tilstrekkelig til å bevirke den ønskede terapeutiske respons hos dyret over et rimelig tidsrom. En effektiv mengde av antitumorforbindelsen, enten den administreres oralt eller via en annen vei, er fortrinnsvis enhver mengde som vil resultere i en ønsket terapeutisk respons når den administreres via den veien. Fortrinnsvis fremstilles preparatene for oral administrering på en slik måte at en enkeltdose i ett eller flere orale preparater inneholder minst 20 mg av antitumorforbindelsen pr. m<2> pasientkroppsoverflateareal, eller minst 50, 100, 150, 200, 300, 400 eller 500 mg av antitumorforbindelsen pr. m<2 >pasientkroppsoverflateareal, hvor det gjennomsnittlige kropps-overflateareal for et menneske er 1,8 m<2>. En enkeltdose av et preparat for oral administrering inneholder fortrinnsvis fra ca.
20 til ca. 600 mg av antitumorforbindelsen pr. m<2> pasientkropps-overf lateareal , mer foretrukket fra ca. 25 til ca. 400 mg/m<2>, enda mer foretrukket fra ca. 40 til ca. 300 mg/m<2>, og enda mer foretrukket fra ca. 50 til ca. 200 mg/m2. Fortrinnsvis fremstilles preparatene for parenteral administrering på en slik måte at en enkeltdose inneholder minst 20 mg av antitumorforbin-deisen pr. m pasientkroppsoverflateareal, eller minst 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 eller 500 mg av antitumorforbindelsen pr. m<2> pasientkroppsoverflateareal. En enkeltdose i ett eller flere parenterale preparater inneholder fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 500 mg av antitumorforbindelse pr. m<2> pasientkropps-overf lateareal, mer foretrukket fra ca. 40 til ca. 400 mg/m<2>, og enda mer foretrukket fra ca. 60 til ca. 350 mg/m<2>. Doseringen kan imidlertid variere, avhengig av doseringsplanen som kan regu-leres etter behov for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Det bør legges merke til at områdene for effektive doser som er gitt her, ikke er ment å begrense oppfinnelsen og utgjør foretrukne doseområder. Den mest foretrukne dosering vil være skreddersydd for det enkelte individ, slik det vil forstås og lar seg bestemme av fagfolk innen teknikken uten for mye eksperimentering.
Konsentrasjonen av antitumorforbindelsen i et flytende farmasøytisk preparatet er fortrinnsvis mellom ca. 0,01 mg og ca. 10 mg pr. ml av preparatet, mer foretrukket mellom ca.
0,1 mg og ca. 7 mg pr. ml, enda mer foretrukket mellom ca.
0,5 mg og ca. 5 mg pr. ml, og mest foretrukket mellom ca. 1,5 mg og ca. 4 mg pr. ml. Forholdsvis lave konsentrasjoner er generelt foretrukket fordi antitumorforbindelsen er mest oppløselig i oppløsningen ved lave konsentrasjoner. Konsentrasjonen av anti-tumorf orbindelsen i et fast farmasøytisk preparatet for oral administrering er fortrinnsvis mellom ca. 5 vekt% og ca. 50 vekt%, basert på den totale vekt av preparatet, mer foretrukket mellom ca. 8 vekt% og ca. 40 vekt%, og mest foretrukket mellom ca. 10 vekt% og ca. 30 vekt%.
Ved én utførelsesform fremstilles oppløsninger for oral administrering ved å oppløse en antitumorlorbindelse i hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel som er i stand til å oppløse forbindelsen (f.eks. etanol eller metylenklorid) for å danne en oppløsning. Et passende volum av en bærer som er en oppløsning, slik som "Cremophor" EL-oppløsning, tilsettes til oppløsningen mens det omrøres for å danne en farma-søytisk akseptabel oppløsning for oral administrering til en pasient. Om ønsket kan slike oppløsninger formuleres til å inneholde en minimal mengde av, eller til å være fri for, etanol, som er kjent innenfor teknikken for å forårsake skadelige fysiologiske effekter når de administreres ved visse konsentrasjoner i orale preparater.
Ved en annen utførelsesform fremstilles pulvere eller
tabletter for oral administrering ved å oppløse en antitumorforbindelse i hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt opp-løsningsmiddel som er i stand til å oppløse forbindelsen (f.eks. etanol eller metylenklorid), hvorved det dannes en oppløsning. Oppløsningsmidlet kan eventuelt være i stand til å fordampe når oppløsningen tørkes under vakuum. En ytterligere bærer kan tilsettes til oppløsningen før tørking, slik som "Cremophor" EL-oppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes under vakuum, hvorved det dannes et glass. Glasset blandes så med et binde-middel for å danne et pulver. Pulveret kan blandes med fyllstoffer eller andre vanlige tabletteringsmidler og bearbeides for å danne en tablett for oral administrering til en pasient. Pulveret kan også tilsettes til hvilken som helst flytende bærer, som beskrevet ovenfor, for å danne en oppløsning, emulsjon, suspensjon eller lignende for oral administrering.
Emulsjoner for parenteral administrering kan fremstilles ved å oppløse en antitumorforbindelse i hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel som er i stand til å oppløse forbindelsen (f.eks. etanol eller metylenklorid), hvorved det dannes en oppløsning. Et passende volum av en bærer som er en emulsjon, slik som "Liposyn" II- eller "Liposyn" III-emulsjon, tilsettes til oppløsningen mens det omrøres for å danne en farmasøytisk akseptabel emulsjon for parenteral administrering til en pasient. Om ønsket kan slike emulsjoner formuleres til å inneholde en minimal mengde av, eller til å være fri for, etanol eller "Cremophor"-oppløsning, som er kjent innenfor teknikken for å forårsake skadelige fysiologiske effekter når de administreres ved visse konsentrasjoner i parenterale preparater.
Oppløsninger for parenteral administrering kan fremstilles ved å oppløse en antitumorforbindelse i hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel som er i stand til å oppløse forbindelsen (f.eks. etanol eller metylenklorid), hvorved det dannes en oppløsning. Et passende volum av en bærer som er en oppløsning, slik som "Cremophor"-oppløsning, tilsettes til oppløsningen mens det omrøres for å danne en farmasøytisk akseptabel oppløsning for parenteral administrering til en pasient. Om ønsket kan slike oppløsninger formuleres til å inneholde en minimal mengde av, eller til å være fri for, etanol eller "Cremophor"-oppløsning, som er kjent innenfor teknikken for å forårsake skadelige fysiologiske effekter når de administreres ved visse konsentrasjoner i parenterale preparater.
Om ønsket kan emulsjonene eller oppløsningene som er beskrevet ovenfor for oral eller parenteral administrering, emballeres i I.V.-poser, ampuller eller andre vanlige beholdere i konsentrert form og fortynnes med hvilken som helst farma-søytisk akseptabel væske, slik som saltoppløsning, for å danne en akseptabel taxankonsentrasjon før bruk, slik det er kjent innenfor teknikken.
Definisjoner
Alkylgruppene som er beskrevet her, inneholder 1-
8 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede, og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, heksyl og lignende.
Uttrykkene "halogen" eller "halo" henviser, slik de her er brukt, alene eller som del av en annen gruppe, til klor, brom, fluor eller jod.
Uttrykkene "hydroksylbeskyttelsesgruppe" og "hydroksybeskyttelsesgruppe" betegner, slik de her er brukt, en gruppe som er i stand til å beskytte en fri hydroksylgruppe ("beskyttet hydroksyl"), som etter omsetningen som beskyttelsen anvendes for, kan fjernes uten å forstyrre det gjenværende av molekylet. Mange forskjellige beskyttelsesgrupper for hydroksylgruppen og syntesen derav kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, eller Fieser & Fieser. Eksempelvise hydroksylbeskyttelsesgrupper omfatter metoksymetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (.beta.-trimetylsilyletoksy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, t-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, triklor-metoksykarbonyl og 2,2,2 -trikloretoksymetyl.
Slik det her er brukt, betyr "Ac" acetyl; "Bz" betyr benzoyl; "Et" betyr etyl; "Me" betyr metyl; "Ph" betyr fenyl; "Pr" betyr propyl; "Bu" betyr butyl; "Am" betyr amyl; "cpro" betyr syklopropyl; "iPr" betyr isopropyl; "tBu" og "t-Bu" betyr tert.-butyl; "R" betyr lavere alkyl med mindre annet er angitt; "Py" betyr pyridin eller pyridyl; "TES" betyr trietylsilyl; "TMS" betyr trimetylsilyl; "LAH" betyr litiumaluminiumhydrid; "10-DAB" betyr 10-desacetylbaccatin III"; "aminbeskyttelses-gruppe" omfatter, men er ikke begrenset til, karbamater, f.eks. 2,2,2-trikloretylkarbamat eller tert.-butylkarbamat; "beskyttet hydroksy" betyr -OP, hvor P er en hydroksybeskyttelsesgruppe; "PhCO" betyr fenylkarbonyl; "tBuOCO" og "BOC" betyr tert.-butoksykarbonyl; "EtOCO" betyr etoksykarbonyl; "iBuCO" betyr isobutylkarbonyl; "iBuOCO" betyr isobutoksykarbonyl; "iPrOCO" betyr isopropyloksykarbonyl; "nPrOCO" betyr n-propyl-oksykarbonyl; "nPrCO" betyr n-propylkarbonyl; "THF" betyr tetrahydrofuran; "DMAP" betyr 4-dimetylaminopyridin; "LHMDS" betyr litiumheksametyldisilazanid.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
10- trietylsilyl- 10- deacetyl- 7- propionyl- baccatin III
Til en oppløsning av 1,0 g (l,84mol) 10-deacetylbaccatin III i 50 ml THF ved -10 °C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 0,857 ml (2,76 mmol, 1,5 molekv.) N,0-(bis)-TES-trifluoracetamid i løpet av et tidsrom på 3 minutter. Dette ble etterfulgt av tilsetning av 0,062 ml av en 0,89 M THF-oppløsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid (0,055 mmol, 0,03 molekv.). Etter 10 minutter ble 0,038 ml (0,92 mmol, 0,5 molekv.) metanol tilsatt, og etter ytterligere 5 minutter ble 4 ml (0,055 mmol, 0,03 molekv.) eddiksyre tilsatt. Oppløsningen ble fortynnet med 300 ml etylacetat og vasket to ganger med 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. De kombinerte vannlag ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 100 ml heksan, og det faste stoff (1,23 g, 101 %) ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisasjon av det faste stoff ved oppløsning i kokende etylacetat (20 ml, 17 ml/g) og avkjøling til romtemperatur ga 1,132 g (94 %) av et hvitt, fast stoff.
Smp. 242 °C.
[ a]" -60,4 (c 0,7, CHC13) .
<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 (ppm) : 8,10 (2 H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (1 H, t, Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2 H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm) , 5,64 (1 H, d, J3 = 6,9 Hz, H2) , 5,26 (1 H, s, H10), 4,97 (1 H, dd, J6P = 2,2 Hz, J6oc = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1 H, dd, J14a = 8,9 Hz, J14P = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1 H, d, J20P = 8,5 Hz, H20a) , 4,23 (1 H, ddd, J70H = 4,5 Hz, J6cc = 6,6 Hz, J6<p >= 11,0 Hz, H7), 4,15 (1 H, d, J20cc = 8,5 Hz, H20P) , 4,00 (1 H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1 H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, J6<p> = 14,5 Hz, H6ct), 2, 28-2,25 (5 H, m, 4Ac, H14cc, H14p) , 2,02 (3 H, s, 18 Me), 1,97 (1 H, d, J7 = 4,5 Hz, H70H), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6<x = 14,5 Hz, H6P) , 1,68 (3 H, s, 19 Me), 1,56 (1 H, s, OH1), 1,32 (1 H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3 H, s, 17 Me), 1,06 (3 H, s, 16 Me), 0,98 (9 H, t, JCH2(TES) =7,3 Hz, CH3(TES)), 0,65 (6 H, dq, JCH3(TES) =7,3 Hz, CH2(TES)).
10- trietylsilyl- 10- deacetyl- 7- propionyl- baccatin III
Til en oppløsning av 1,0 g (1,517 mmol) 10-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III og 37,0 mg (0,303 mmol) DMAP i 20 ml diklormetan ved romtemperatur under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 0,920 ml (11,381 mmol) pyridin og 0,329 ml (3,794 mmol, 2,5 molekv.) propionylklorid i den rekkefølgen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, fortynnet med 350 ml etylacetat og ekstrahert med 50 ml 10 % vandig kobber-sulfatoppløsning. Det organiske lag ble vasket med 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, 50 ml saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i 75 ml etylacetat, 100 mg Norit A ble tilsatt, blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 1,13 g materiale. Rekrystallisering fra etylacetat/heksaner (oppløst i 6,5 ml reflukserende etylacetat, så ble 24 ml heksaner tilsatt, fikk avkjøles til romtemperatur og stå i 17 timer) ga 787 mg (72,5 %) av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. En andre rekrystallisering (ca. 340 mg materiale oppløst i 2 ml reflukserende etylacetat, så tilsatt 10 ml heksaner, fikk avkjøles til romtemperatur og stå i 17 timer) ga 181 mg (16,7 % av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Det kombinerte utbyttet etter rekrystallisering var 89,2 %.
Smp. 129 °C.
[ a] 2o -47,9 (c 1,0, CHC13) .
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) : 8,10 (2 H, d, Jm =
7,4 Hz, Bzo), 7,60 (1 H, t, Jm = 7,4 Hz, Bzp), 7,48 (2 H, dd, Jo = 7,4 Hz, Jp = 7,4 Hz, Bzm), 5,64 (1 H, d, J3 = 7,4 Hz, H2), 5,47 (1 H, dd, J6a = 7,4 Hz, J6p = 10,1 Hz, H7), 5,28 (1 H, s, H10), 4,94 (1 H, d, J6a = 9,4 Hz, H5), 4,80-4,90 (1 H, m, H13), 4,31 (1 H, d, J20P = 8,1 Hz, H20a), 4,16 (1 H, d, J20a = 8,1 Hz, H20P), 4,06 (1 H, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (1 H, ddd, J7 =
7,4 Hz, J5 = 9,4 Hz, J6P = 14,8 Hz, H6a), 2,28 (3 H, s, 4Ac), 2,23-2,32 (4 H, m, 7CH2, H14a, H14P), 2,07 (3 H, s, 18 Me), 2,02 (1 H, d, J13 = 4,7 Hz, OH13), 1,76-1,87 (4 H, m, H6P, 19 Me), 1,60 (1 H, s, OH1), 1,17 (3 H, s, 17 Me), 1,09 (3 H, t, J7CH2 = 7,4 Hz, 7CH3), 1,04 (3 H, s, 16 Me), 0,96 (9 H, t, JCH2(TES) = 8,0 Hz, CH3(TES)), 0,52-0,62 (6 H, m, CH2(TES)).
2'- O- MOP- 3'- desfenyl- 3'-( 2- furyl)- 10- trietylsilyl- 7- propionyltaxotere
Til en oppløsning av 493 mg (0,690 mmol) 10-trietylsilyl-10-deacetyl-7-propionyl-baccatin III i 4 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære ved -45 °C ble det tilsatt 0,72 ml
(0,72 mmol) av en 1 M oppløsning av LiHMDS i THF. Etter 0,5 time ble en oppløsning av 263 mg (0,814 mmol) av b-laktamet (for-tørket som beskrevet ovenfor) i 2 ml vannfritt THF tilsatt. Blandingen ble varmet opp til 0 °C, og etter 2 timer ble 0,5 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt. Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket to ganger med 5 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 742 mg (104 %) av et svakt gult, fast stoff. Det faste stoff ble rekrystallisert ved oppløsning av det i 12 ml av en blanding av etylacetat og heksan i forholdet 1:5 ved refluks og så avkjøling til romtemperatur, hvorved man fikk 627 mg (88 %) av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Inndamping av modervæsken ga 96 mg materiale som ble rekrystallisert ovenfor fra 2 ml av en blanding av etylacetat og heksan i forholdet 1:5, hvorved man fikk ytterligere 46 mg (6 %) av et hvitt, krystallinsk, fast stoff. Totalutbyttet fra rekrystallisering var 94 %. Inndamping av modervæsken ga 4 6 mg materiale, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel, hvorved man fikk ytterligere 20 mg (3 %) produkt.
Smp. 207-209 °C.
[a]" -30,0 (c 5,0, metanol).
<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 (ppm) : 8,09-8,11 (m, 2 H) , 7,58-7,61 (m, 1 H), 7,47-7,51 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz,
1 H), 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1 H) , 6,26 (d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1 H) , 5,71 (d, J .= 6,8 Hz, 1 H) , 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 1 H), 5,30-5,36 (m, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 4,76 (s, 1 H) , 4,33 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 2,83 (s, 3 H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,20-2,40 (m, 2 H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3 H), 1,67 (s, 1 H) , 1,39 (s, 9 H), 1,32 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 0, 93-0, 99 (m, 9 H) , 0,50-0, 65 (m, 6H) .
3'- desfenyl- 3'-( 2- furyl)- 7- propionyltaxotere ( 1393)
Til en oppløsning av 206 mg (0,199 mmol) 2'-0-MOP-3I<->desfenyl-3'-(2-furyl)-10-trietylsilyl-7-propionyltaxotere i 1,7 ml pyridin og 5,4 ml acetonitril ved 0 °C ble det tilsatt 0,80 ml (2,0 mmol) av en vandig oppløsning inneholdende 49 % HF. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur i 14 timer og ble så fortynnet med 20 ml etylacetat og vasket tre ganger med 2 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og så med 8 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 170 mg (100 %) av et hvitt, fast stoff. Råproduktet ble krystallisert med 2 ml opp-løsningsmiddel (CH2CI2:heksan = 1:1,7), hvorved man fikk 155 mg (90,5 %) hvite krystaller. Konsentrering av modervæsken under redusert trykk ga 15 mg materiale, som ble rekrystallisert under anvendelse av 0,2 ml av en blanding av metylenklorid og heksan i forholdet 1:1,7, hvorved man fikk ytterligere 11 mg (7,5 %) hvite krystaller. Totalutbyttet fra rekrystallisering var 98 %.
Smp. 150-152 °C.
[a]" -27,0 (c 5,0, metanol).
Analyse beregnet for C44H55NOi6»0,5 H20: C 61,18, H 6,48. Funnet: C 61,40, H 6,65.
<1>H-NMR (CDCI3, 500 MHz) 8 (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz,
2 H), 7,61 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1 H) , 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J = 11,0, 7,5 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) , 3,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 17,5, 9,5 Hz, 1 H) , 2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2 H) , 1,96 (s, 3 H) , 1,93 (ddd, J = 14,5, 11,0, 2,5 Hz), 1,85 (s, 3 H), 1,64 (s, 1 H) ,
1,36 (s, 9 H), 1,23 (s, 3 H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Eksempel 2
Fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men p-laktamet i eksempel 1 ble byttet ut med andre passende beskyttede p-laktamer for å fremstille serien av forbindelser som har strukturformel (13) og kombinasjonene av substituenter som er identifisert i den følgende tabell.
Eksempel 3
In vitro- cytotoksisitet målt ved hjelp av cellekolonidannelses-analysen
400 celler (HCT116) ble platet ut i 60 mm petriskåler inneholdende 2,7 ml medium (modifisert McCoys 5a-medium inneholdende 10 % bovint fosterserum og 100 enheter/ml penicillin og 100 g/ml streptomycin). Cellene ble inkubert i en C02-inkubator ved 37 °C i 5 timer for festing til bunnen av petriskåler. For-bindelsene identifisert i eksempel 2 ble nyutblandet i medium ved 10 ganger sluttkonsentrasjonen, og så ble 0,3 ml av denne standardoppløsningen tilsatt til de 2,7 ml medium i skålen. Cellene ble så inkubert med legemidler i 72 timer ved 37 °C. Ved slutten av inkubasjonen ble de legemiddelholdige medier dekan-tert, skålene ble skylt med 4 ml Hanks balanserte saltoppløsning (HBSS), 5 ml nyfremstilt medium ble tilsatt, og skålene ble sendt tilbake til inkubatoren for kolonidannelse. Cellekoloniene ble telt ved å anvende en koloniteller etter inkubasjon i 7 dager. Celleoverlevelse ble beregnet, og ID50-verdiene (den legemiddelkonsentrasjonen som gir 50 % inhibering av kolonidannelse) ble bestemt for hver testet forbindelse.
Eksempel 4
Fremstilling av oppløsninger for oral administrering
Oppløsning 1
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i etanol for å danne en oppløsning inneholdende 140 mg av forbindelsen pr. ml oppløsning. Et likt volum "Cremophor" EL-oppløsning ble tilsatt til oppløsningen mens det ble omrørt, hvorved det ble dannet en oppløsning inneholdende 70 mg av forbindelse 1393 pr. ml. Denne oppløsningen ble fortynnet ved å anvende 9 vektdeler saltoppløs-ning, hvorved det ble dannet en farmasøytisk akseptabel oppløs-ning for administrering til en pasient.
Oppløsning 2
Antitumorforbindelse 4017 ble oppløst i etanol for å danne en oppløsning inneholdende 214 mg av forbindelsen pr. ml oppløsning. Et likt volum "Cremophor" EL-oppløsning ble tilsatt til oppløsningen mens det ble omrørt, hvorved det ble dannet en oppløsning inneholdende 107 mg av forbindelse 4017 pr. ml. Denne oppløsningen ble fortynnet ved å anvende 9 vektdeler saltoppløs-ning, hvorved det ble dannet en farmasøytisk akseptabel oppløs-ning for administrering til en pasient.
Oppløsning 3
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol, og så ble det blandet med et like stort volum "Cremophor" EL-oppløsning, slik at det ble dannet en oppløsning inneholdende 70 mg av forbindelse 1393 pr. ml. Denne oppløsningen ble fortynnet ved å anvende 9 vektdeler D % W (en vandig oppløsning inneholdende 5 % (vekt/volum) dekstrose) eller 0,9 % salt-oppløsning, slik at det ble dannet en farmasøytisk akseptabel oppløsning for administrering til en pasient.
Eksempel 5
Fremstilling av en suspensjon inneholdende forbindelse 1393 for oral administrering
Et oralt preparat av antitumorforbindelse 1393 ble fremstilt ved å oppslemme 25 mg av forbindelse 1393 som et fint pulver i 1 ml bærer inneholdende 1 % karboksymetylcellulose (CMC) i avionisert vann.
Eksempel 6
Fremstilling av en tablett inneholdende forbindelse 1393 for oral administrering
Antitumorforbindelse 1393 (100 mg) ble oppløst i metylenklorid (2 ml), og "Cremophor" EL-oppløsning (100 mg) ble tilsatt. Metylenkloridet ble avdampet under vakuum slik at det ble dannet et glass. Mikrokrystallinsk cellulose (600 mg) ble tilsatt til glasset, og det ble blandet slik at det ble dannet et pulver som kan bearbeides slik at det dannes en tablett.
Eksempel 7
Fremstilling av emulsjoner inneholdende forbindelse 1393 for parenteral administrering
Emulsjon 1
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende 40 mg av forbindelse 1393 pr. ml av oppløsningen. Oppløsningen ble så fortynnet med 19 vektdeler "Liposyn" II (20 %) med omrøring slik at det ble dannet en emulsjon inneholdende 2 mg av forbindelse 1393 pr. ml for parenteral administrering.
Emulsjon 2
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende 40 mg av forbindelse 1393 pr. ml av oppløsningen. Oppløsningen ble så fortynnet med 19 vektdeler "Liposyn" III (2 %) med omrøring slik at det ble dannet en emulsjon inneholdende 2 mg av forbindelse 1393 pr. ml for parenteral administrering.
Emulsjon 3
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende ? mg av forbindelse 1393 pr. ml av oppløsningen. Oppløsningen ble så fortynnet med 9 vektdeler "Liposyn" III (2 %) med omrøring slik at det ble dannet en emulsjon inneholdende 4 mg av forbindelse 1393 pr. ml for parenteral administrering.
Eksempel 8
Fremstilling av oppløsninger inneholdende forbindelse 1393 for parenteral administrering
Oppløsning 1
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende 140 mg av forbindelse 1393 pr. ml. Oppløsningen ble så fortynnet med et like stort volum av "Cremophor" EL-oppløsning med omrøring, og ble så fortynnet med 9 vektdeler normal saltoppløsning slik at det ble dannet en oppløsning inneholdende 7 mg av forbindelse 1393 pr. ml oppløsning for parenteral administrering.
Oppløsning 2
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende 14 0 mg av forbindelse 1393 pr. ml av oppløsningen. Oppløsningen ble så fortynnet med et like stort volum av "Cremophor" EL-oppløsning med omrøring, og ble så fortynnet med 4 vektdeler normal saltoppløsning slik at det ble dannet en oppløsning inneholdende 11,7 mg av forbindelse 1393 pr. ml oppløsning for parenteral administrering.
Oppløsning 3
Antitumorforbindelse 1393 ble oppløst i 100 % etanol for å danne en oppløsning inneholdende 140 mg av forbindelse 1393 pr. ml av oppløsningen. Oppløsningen ble så fortynnet med et like stort volum av "Cremophor" EL-oppløsning med omrøring, og ble så fortynnet med 2,33 vektdeler normal saltoppløsning slik at det ble dannet en oppløsning inneholdende 16,2 mg av forbindelse 1393 pr. ml oppløsning for parenteral administrering .

Claims (42)

1. Taxan, karakterisert ved at det har formelen: hvor R2 er benzyloksy; R7 er R7aCOO-; Rio er hydroksy; X3 er furyl eller tienyl; X5 er -COXio eller -COOXi0; Xio er Ci-Ca-alkyl eller fenyl; R7a er C2-C8-alkyl; og Ac er acetyl.
2. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl.
3. Taxan ifølge krav 2, karakterisert ved atx5er -COXio og Xio er fenyl eller Ci-C8-alkyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er Ci-C8-alkyl.
4. Taxan ifølge krav 2, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
5. Taxan ifølge krav 3, karakterisert ved at X3 er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl eller 3-tienyl.
6. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved atX3er furyl, R7a er etyl og X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
7. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved atX3er tienyl, R7a er etyl og X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
8. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved atX3er 2-furyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
9. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at X3 er 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter taxanet ifølge krav 1 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xi0 er fenyl eller Ci-C8-alkyl, eller X5 er -COOXio og Xxo er Ci-C8-alkyl.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xio er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xi0 er fenyl eller Ci-C8-alkyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er Ci-C8-alkyl.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved atX3er 2-furyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at X3 er 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
18. Preparat for oral administrering, karakterisert ved at det omfatter taxanet ifølge krav 1 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
20. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl.
21. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved atX5er -COXio og Xio er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
22. Preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at X3 er 2-furyl eller 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl eller X5 er -COXio og Xio er fenyl.
23. Preparat ifølge krav 22, karakterisert ved at X3 er 2-furyl, R7a er etyl, X5 er -COX10 og Xi0 er fenyl.
24. Preparat ifølge krav 22, karakterisert ved atX3er 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
25. Anvendelse av et taxan ifølge krav 1 til fremstilling av et oralt farmasøytisk preparat for inhibering av tumorvekst hos et pattedyr.
26. Anvendelse ifølge krav 25, hvor X5 er -COXio og Xi0 er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
27. Anvendelse ifølge krav 25, hvor R7a er etyl eller propyl.
28. Anvendelse ifølge krav 27, hvor X5 er -COXio og Xio er fenyl, eller X5 er -COOXio og Xio er t-butyl.
29. Anvendelse ifølge krav 25, hvor X3 er 2-furyl eller 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl, eller X5 er -COXio og Xi0 er fenyl.
30. Anvendelse ifølge krav 29, hvor X3 er 2-furyl, R7a er etyl, X5 er -COXio og Xio er fenyl.
31. Anvendelse ifølge krav 29, hvor X3 er 2-tienyl, R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xi0 er t-butyl.
32. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl, og X3 er 2-furyl eller 3-furyl.
33. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl eller isobutyl, og X3 er 3-tienyl.
34. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl, X5 er -COOXio og Xi0 er isopropyl eller isobutyl, og X3 er 2-tienyl.
35. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er propyl, isopropyl eller etyl, X5 er -COOXio og Xio er t-butyl, og X3 er 2-tienyl.
36. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl, X5 er -COXio og Xio er fenyl, og X3 er 2-furyl eller 3-tienyl.
37. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller propyl, X5 er -COOXio og Xi0 er isobutyl, og X3 er 2-furyl.
38. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl, X5 er -COOXio og Xio er etyl, og X3 er 2-furyl eller 2-tienyl.
39. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl eller n-propyl, X5 er -COOXio og Xi0 er isobutyl, og X3 er 3-furyl.
40. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl, X5 er -COXio og Xio er fenyl, og X3 er 2-furyl.
41. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er etyl, isobutyl, isopropyl, n-butyl eller n-propyl, X5 er -COOXio og Xio er tert-amyl, og X3 er 2-furyl.
42. Taxan ifølge krav 1, karakterisert ved at R7a er n-propyl, X5 er -COXio og Xio er fenyl, og X3 er 2-tienyl.
NO20014759A 2000-02-02 2001-10-01 C(7)-estersubstituerte taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter taxanene, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr NO327982B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17979400P 2000-02-02 2000-02-02
PCT/US2001/003385 WO2001057027A1 (en) 2000-02-02 2001-02-02 C7 ester substituted taxanes as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014759D0 NO20014759D0 (no) 2001-10-01
NO20014759L NO20014759L (no) 2001-11-29
NO327982B1 true NO327982B1 (no) 2009-11-02

Family

ID=22658029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014759A NO327982B1 (no) 2000-02-02 2001-10-01 C(7)-estersubstituerte taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter taxanene, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6610860B2 (no)
EP (1) EP1183253B8 (no)
JP (1) JP2003522167A (no)
KR (1) KR100784161B1 (no)
CN (1) CN1362955A (no)
AR (1) AR030188A1 (no)
AT (1) ATE396188T1 (no)
AU (1) AU776051B2 (no)
BG (1) BG65279B1 (no)
BR (1) BR0104749A (no)
CA (1) CA2368993C (no)
CO (1) CO5280224A1 (no)
CZ (1) CZ298484B6 (no)
DE (1) DE60134094D1 (no)
DK (1) DK1183253T3 (no)
ES (1) ES2307588T3 (no)
GE (1) GEP20043322B (no)
HK (1) HK1047938A1 (no)
HU (1) HUP0200917A3 (no)
IL (1) IL145641A0 (no)
MX (1) MXPA01009901A (no)
MY (1) MY137637A (no)
NO (1) NO327982B1 (no)
NZ (1) NZ514409A (no)
PL (1) PL202668B1 (no)
PT (1) PT1183253E (no)
RO (1) RO121777B1 (no)
RU (1) RU2265017C2 (no)
SA (1) SA01220045B1 (no)
SK (1) SK13712001A3 (no)
TR (1) TR200102856T1 (no)
TW (1) TWI291873B (no)
UA (1) UA75573C2 (no)
WO (1) WO2001057027A1 (no)
ZA (1) ZA200108060B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
CZ20013498A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost
CA2354486A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 ester substituted taxanes
KR100819578B1 (ko) * 2001-08-01 2008-04-04 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
SG125889A1 (en) * 2001-08-01 2006-10-30 Univ Florida State Res Found C7 ester subsituted taxanes
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
US8012950B2 (en) * 2003-08-29 2011-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method to diagnose and treat degenerative joint disease
SI1664033T1 (sl) * 2003-09-25 2008-04-30 Tapestry Pharmaceuticals Inc Analogi 9,10-alfa,alfa-oh-taksana in postopki za proizvodnjo le-teh
CN1886400A (zh) 2003-09-25 2006-12-27 泰普斯特医药公司 9,10－α,α－OH紫杉烷类似物及其制备方法
SV2006002036A (es) * 2004-03-05 2006-03-16 Univ Florida State Res Found Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
US20090004118A1 (en) * 2004-10-07 2009-01-01 Shuming Nie Multifunctional Nanoparticle Conjugates And Their Use
KR101292026B1 (ko) 2004-10-25 2013-08-01 데크-테크 인코포레이티드 종양 치료제로서의 이소포스포르아미드 머스타드 및 이의동족체의 염
US20060216767A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US20120128657A1 (en) 2007-02-07 2012-05-24 Bewley Carole A Synthetic macrocyclic compounds and methods for treating cancer
DK2155682T3 (en) 2007-04-06 2015-09-21 Ziopharm Oncology Inc SALTS OF isophosphoramide mustard and analogs thereof
WO2010014841A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Ziopharm Oncology, Inc. Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof
CA2753041A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents
WO2010138686A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mdri-inverse agents
WO2011112867A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
WO2012033601A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity
CA2841120C (en) 2011-07-11 2020-10-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-ir700 conjugates for photodynamic therapy
US20150157580A1 (en) 2012-05-25 2015-06-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of regulating cannabinoid receptor activity-related disorders and diseases
CA3178299A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tem8 antibodies and their use
US10830678B2 (en) 2014-08-08 2020-11-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo
WO2019099615A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth
CN112272676A (zh) 2018-04-10 2021-01-26 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 靶向癌细胞的近红外光免疫疗法与宿主免疫激活的联合使用
EP3994173A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
US20230057461A1 (en) 2020-01-27 2023-02-23 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
CA3210086A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) combination therapy to treat cancer
EP4329786A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 KaliVir Immunotherapeutics, Inc. Oncolytic viruses for modified mhc expression
WO2024006965A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd25-specific antibodies and uses thereof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
SE463189B (sv) 1989-03-13 1990-10-22 Eston Joensson Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2434312A1 (en) 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
EP0639186B1 (en) 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5248796A (en) 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
DE69333905T2 (de) 1992-12-23 2006-08-03 Bristol-Myers Squibb Co. Seitenkette tragende Taxane und deren Zwischenprodukte
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
DK0690711T3 (da) * 1993-03-22 2000-10-16 Univ Florida State Taxaner med en aminosubstitueret sidekæde
ATE209489T1 (de) * 1993-03-22 2001-12-15 Univ Florida State Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
ATE284689T1 (de) * 1993-03-22 2005-01-15 Univ Florida State Pharmazeutische zusammenstellungen enthaltende eine furyl oder thienyl substituierte seitenkette
ATE192147T1 (de) 1993-06-11 2000-05-15 Upjohn Co Delta 6, 7-taxolen, antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5414869A (en) * 1993-11-26 1995-05-16 Thomson; Margaret I. Knotless scarf and method of making same
WO1996013495A1 (en) * 1994-10-28 1996-05-09 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5767297A (en) 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000510470A (ja) 1996-05-06 2000-08-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
DK0914116T3 (da) * 1996-05-22 2000-11-20 Protarga Inc Kompositstoffer omfattende konjugater af cis-docosahexaensyre og Taxotere
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
CA2305399A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Bio Research Corporation Of Yokohama Taxoid derivatives and process for producing the same
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US5964739A (en) * 1998-06-18 1999-10-12 Champ; Raynido A. Safety disposable needle structure
US6146659A (en) * 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
JP2003502401A (ja) 1999-06-21 2003-01-21 ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃ−２ヒドロキシル保護−ｎ−アシル（２ｒ，３ｓ）−３−フェニルイソセリン活性化エステルおよびそれらの製造方法
US6348215B1 (en) 1999-10-06 2002-02-19 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
CZ20013498A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost
NZ514073A (en) 2000-02-02 2004-02-27 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
IT1319168B1 (it) 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1183253B8 (en) 2009-01-07
CO5280224A1 (es) 2003-05-30
SK13712001A3 (sk) 2002-05-09
US20040014979A1 (en) 2004-01-22
HU0200917D0 (en) 2002-04-29
CZ298484B6 (cs) 2007-10-17
HK1047938A1 (zh) 2003-03-14
BR0104749A (pt) 2001-12-26
TWI291873B (en) 2008-01-01
JP2003522167A (ja) 2003-07-22
ATE396188T1 (de) 2008-06-15
HUP0200917A3 (en) 2004-07-28
DK1183253T3 (da) 2008-09-22
US20070249708A1 (en) 2007-10-25
PL202668B1 (pl) 2009-07-31
US20020013346A1 (en) 2002-01-31
KR100784161B1 (ko) 2007-12-12
KR20010111583A (ko) 2001-12-19
IL145641A0 (en) 2002-06-30
ES2307588T3 (es) 2008-12-01
RO121777B1 (ro) 2008-04-30
NO20014759D0 (no) 2001-10-01
WO2001057027A1 (en) 2001-08-09
TR200102856T1 (tr) 2002-06-21
CA2368993A1 (en) 2001-08-09
HUP0200917A2 (en) 2002-08-28
AU776051B2 (en) 2004-08-26
AR030188A1 (es) 2003-08-13
NZ514409A (en) 2004-03-26
PL350026A1 (en) 2002-10-21
EP1183253A1 (en) 2002-03-06
PT1183253E (pt) 2008-08-04
BG65279B1 (bg) 2007-11-30
CA2368993C (en) 2009-10-20
NO20014759L (no) 2001-11-29
GEP20043322B (en) 2003-12-10
CN1362955A (zh) 2002-08-07
EP1183253B1 (en) 2008-05-21
BG105967A (en) 2002-08-30
CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
UA75573C2 (en) 2006-05-15
US7186849B2 (en) 2007-03-06
AU3323901A (en) 2001-08-14
MXPA01009901A (es) 2003-07-28
MY137637A (en) 2009-02-27
SA01220045B1 (ar) 2008-06-07
RU2265017C2 (ru) 2005-11-27
ZA200108060B (en) 2003-12-01
US6610860B2 (en) 2003-08-26
DE60134094D1 (de) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327982B1 (no) C(7)-estersubstituerte taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter taxanene, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr
US20070249707A1 (en) Taxanes having c7 hydroxy and c10 heterosubstituted acetate substituents
US20050143446A1 (en) C7 heterosubstituted acetate taxane compositions
US20050165051A1 (en) Taxanes having a C7 carbonate substituent
NO327910B1 (no) Taxaner, farmasoytiske preparater som omfatter disse, preparater for oral administrering som omfatter taxanene, samt anvendelse av taxanene til fremstilling av orale farmasoytiske preparater for inhibering av tumorvekst hos pattedyr
US6750245B2 (en) C7 carbamate substituted taxanes
US7160919B2 (en) C7 lactyloxy-substituted taxanes
CA2354486A1 (en) C7 ester substituted taxanes

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees