ES2307588T3 - Taxanos sustituidos con ester en c7 como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Taxano que tiene la fórmula (Ver fórmula) en la que R2 es un éster R2aC(O)O-, un carbamato R2aR2bNC(O)O-, un carbonato R2aOC(O)O-, o un tiocarbamato R2aSC(O) O-, en donde R2a y R2b son de forma independiente hidrógeno, hidrocarbilo o heterociclo; R7 es R7a COO-; R7a es hidrocarbilo, o heterociclo, en donde dicho hidrocarbilo contiene átomos de carbono en las posiciones alfa y beta con respecto al átomo de carbono del cual R7a es un sustituyente; R9 es ceto, hidroxi o aciloxi; R10 es hidroxi; R14 es hidrógeno o hidroxi; X3 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o heterociclo; X5 es -COX10, -COOX10, ó CONHX10; y X10 es hidrocarbilo, o heterociclo; y Ac es acetilo; en donde dicho hidrocarbilo se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo que comprende hasta 20 átomos de carbono, o una fracción arilo que contiene entre 6 y 12 carbonos en la parte del anillo; y en donde dicho heterociclo se selecciona de entre grupos totalmente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo, y que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo, seleccionándose dicho heteroátomo de entre 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/ó 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo.
Description
Taxanos sustituidos con éster en
C-7 como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a taxanos
novedosos que presentan una utilidad excepcional como agentes
antitumorales.
La familia terpénica de los taxanos, de los
cuales son miembros la baccatina III y el taxol, ha sido el objeto
de un interés considerable en las áreas tanto biológica como
química. El propio taxol se utiliza como agente quimioterapéutico
contra el cáncer y posee una amplia gama de actividad inhibidora de
tumores. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la siguiente
fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ac es
acetilo.
Colin et al. dieron a conocer, en la
patente U.S. 4.814.470, que ciertos análogos del taxol tienen una
actividad significativamente mayor que la del taxol. Uno de estos
análogos, al que se hace referencia comúnmente como docetaxel,
tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque el taxol y el docetaxel son agentes
quimioterapéuticos útiles, existen limitaciones sobre su
efectividad, incluyendo una eficacia limitada contra ciertos tipos
de cáncer y toxicidad en pacientes cuando se administran en
diversas dosis. Por consiguiente, se mantiene una necesidad de
agentes quimioterapéuticos adicionales con una eficacia mejorada y
una menor toxicidad.
Por lo tanto, entre los objetivos de la presente
invención, se encuentra la provisión de taxanos que presenten un
resultado favorable, en comparación con el taxol y el docetaxel con
respecto a la eficacia como agentes antitumorales y con respecto a
la toxicidad. En general, estos taxanos poseen un sustituyente éster
que no sea formiato, acetato y acetato heterosustituido en
C-7, un sustituyente hidroxi en C-10
y una gama de sustituyentes en C-3'.
Por lo tanto, resumiendo, la presente invención
se refiere a la composición del taxano, en sí misma, a
composiciones farmacéuticas que comprenden el taxano y a un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y a métodos de adminis-
tración.
tración.
Otros objetivos y características de la presente
invención en parte resultarán evidentes, y en parte serán indicados
en lo sucesivo en el presente documento.
\newpage
En una de las realizaciones de la presente
invención, los taxanos de la presente invención se corresponden con
la estructura (1):
en la
que
- \quad
- R_{2} es un éster R_{2a}C(O)O-, un carbamato R_{2}R_{2b}NC(O)O-, un carbonato R_{2a}OC(O)O-, o un tiocarbamato R_{2a}SC(O)O-, en donde R_{2} y R_{2b} son de forma independiente hidrógeno, hidrocarbilo o heterociclo;
- \quad
- R_{7} es R_{7a} COO-;
- \quad
- R_{7a} es hidrocarbilo, o heterociclo, en donde dicho hidrocarbilo contiene átomos de carbono en las posiciones alfa y beta con respecto al átomo de carbono del cual R_{7a} es un sustituyente;
- \quad
- R_{9} es ceto, hidroxi o aciloxi;
- \quad
- R_{10} es hidroxi;
- \quad
- R_{14} es hidrógeno o hidroxi;
- \quad
- X_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, o heterociclo;
- \quad
- X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, ó CONHX_{10}; y
- \quad
- X_{10} es hidrocarbilo, o heterociclo; y
- \quad
- Ac es acetilo;
en donde dicho hidrocarbilo se
selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo que comprende
hasta 20 átomos de carbono, o una fracción arilo que contiene entre
6 y 12 carbonos en la parte del anillo; y en donde dicho
heterociclo se selecciona de entre grupos totalmente saturados o
insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos
que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo, y que tienen por lo menos un
heteroátomo en por lo menos un anillo, seleccionándose dicho
heteroátomo de entre 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de
azufre, y/ó 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar
unido al resto de la molécula a través de un carbono o
heteroátomo.
En una de las realizaciones preferidas, R_{2}
es un éster (R_{2a}C(O)O-), en donde R_{2a} es
arilo o heteroaromático. En otra realización preferida, R_{2} es
un éster (R_{2a}C(O)O-), en donde R_{2a} es
fenilo, furilo, tienilo, o piridilo sustituido o no sustituido. En
una realización particularmente preferida, R_{2} es
benzoiloxi.
En una de las realizaciones, R_{7} es
R_{7a}COO- en donde R_{7a} es (i) alquilo C_{2} a C_{8}
(recto, ramificado o cíclico), tal como etilo, propilo, butilo,
pentilo, o hexilo; (ii) alquenilo C_{2} a C_{8} (recto,
ramificado o cíclico), tal como hetenilo, propenilo, butenilo,
pentenilo o hexenilo; (iii) alquinilo C_{2} a C_{8} (recto o
ramificado) tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o
hexinilo; (iv) fenilo; o (v) heteroaromático tal como furilo,
tienilo, o piridilo. En una de las realizaciones preferidas,
R_{7a} es etilo, propilo recto, ramificado o cíclico, butilo
recto, ramificado o cíclico, pentilo recto, ramificado o cíclico,
hexilo recto, ramificado o cíclico, propenilo recto o ramificado,
isobutenilo, furilo o tienilo. En otra de las realizaciones,
R_{7a} es etilo, propilo (recto, ramificado o cíclico), propenilo
(recto o ramificado), isobutenilo, furilo o tienilo.
Aunque, en una de las realizaciones de la
presente invención, R_{9} es ceto, en otras realizaciones R_{9}
puede tener la configuración estereoquímica alfa o beta,
preferentemente la configuración estereoquímica beta, y puede ser,
por ejemplo, \alpha- ó \beta-hidroxi ó \alpha-
ó \beta-aciloxi. Por ejemplo, cuando R_{9} es
aciloxi, el mismo puede ser un éster (F_{9a}C(O)O-),
un carbamato (R_{9a}R_{9b}NC(O)O-), un carbonato
(R_{9a}OC(O)O-), o un tiocarbamato
(R_{9a}SC(O)O-) en donde R_{9a} y R_{9b} son de
forma independiente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo o
heterociclo. Si R_{9} es un éster (R_{9a}C(O)O-),
R_{9a} es alquilo, alquenilo, arilo o heteroaromático. Todavía más
preferentemente, R_{9} es un éster
(R_{9a}C(O)O-), en donde R_{9a} es fenilo, furilo,
tienilo, o piridilo. En una de las realizaciones, R_{9} es
(R_{9a}C(O)O-) en donde R_{9a} es metilo, etilo,
propilo (recto, ramificado o cíclico), butilo (recto, ramificado o
cíclico), pentilo, (recto, ramificado o cíclico), o hexilo (recto,
ramificado o cíclico). En otra de las realizaciones, R_{9} es
(R_{9a}C(O)O-) en donde R_{9a} es metilo, etilo,
propilo, (recto, ramificado o cíclico), butilo (recto, ramificado o
cíclico), pentilo (recto, ramificado o cíclico), o hexilo (recto,
ramificado o cíclico).
Entre los sustituyentes X_{3} ilustrativos se
incluyen alquilo C_{2} a C_{8}, alquenilo C_{2} a C_{8},
alquinilo C_{2} a C_{8} y heteroaromáticos que contengan 5 ó 6
átomos en el anillo. Los sustituyentes X_{3} preferidos
ilustrativos incluyen etilo, propilo, butilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo, isobutenilo, furilo, tienilo, y
piridilo.
Entre los sustituyentes X_{5} ilustrativos se
incluyen -COX_{10}, -COOX_{10} ó -CONHX_{10} en los que
X_{10} es alquilo, alquenilo, fenilo o heteroaromático. Los
sustituyentes X_{5} preferidos ilustrativos incluyen -COX_{10},
-COOX_{10} ó -CONHX_{10} en los que X_{10} es (i) alquilo
C_{1} a C_{8} tal como metilo, etilo, propilo (recto,
ramificado o cíclico), butilo (recto, ramificado o cíclico),
pentilo (recto, ramificado o cíclico), o hexilo (recto, ramificado o
cíclico); (ii) alquenilo C_{2} a C_{8} tal como etenilo,
propenilo (recto, ramificado o cíclico), butenilo (recto, ramificado
o cíclico), pentenilo (recto, ramificado o cíclico) o hexenilo
(recto, ramificado o cíclico); (iii) alquinilo C_{2} a C_{8}
tal como etinilo, propinilo (recto o ramificado), butinilo (recto o
ramificado), pentinilo (recto o ramificado), o hexinilo (recto o
ramificado); (iv) fenilo, o (v) heteroaromático tal como furilo,
tienilo, o piridilo.
En una de las realizaciones preferidas, los
taxanos de la presente invención se corresponden con la siguiente
fórmula estructural (2):
en la
que
R_{7} es R_{7a}COO-;
R_{10} es hidroxi:
X_{3} es alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} ó heterociclo;
X_{5} es -COX_{10}, COOX_{10}, ó
-CONHX_{10};
X_{10} es hidrocarbilo o heterociclo;
- \quad
- R_{7a} es hidrocarbilo o heterociclo en donde dicho hidrocarbilo contiene átomos de carbono en las posiciones alfa y beta con respecto al carbono del cual R_{a} es un sustituyente;
Bz es benzoílo; y
Ac es acetilo,
en donde dicho hidrocarbilo se
selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo que comprende
hasta 20 átomos de carbono, o una fracción arilo que contiene entre
6 y 12 carbonos en la parte del anillo; y en donde dicho
heterociclo se selecciona de entre grupos totalmente saturados o
insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos,
que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo, y que tienen por lo menos un
heteroátomo en por lo menos un anillo, seleccionándose dicho
heteroátomo de entre 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de
azufre, y/ó 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar
unido al resto de la molécula a través de un carbono o
heteroátomo.
Por ejemplo, en esta realización preferida en la
que el taxano se corresponde con la estructura (2), R_{7a} puede
ser etilo, propilo o butilo, más preferentemente etilo o propilo,
todavía más preferentemente etilo, y todavía más preferentemente
etilo no sustituido. Mientras que R_{7a} se selecciona de entre
los mencionados, en una de las realizaciones X_{3} se selecciona
de entre alquilo, alquenilo o heterociclo, más preferentemente
alquenilo o heterociclo, y todavía más preferentemente un
heterociclo tal como furilo, tienilo o piridilo. Mientras que
R_{7a} y X_{3} se seleccionan de entre los mencionados, en una
de las realizaciones X_{5} se selecciona de entre -COX_{10} en
donde X_{10} es fenilo, alquilo o heterociclo, más
preferentemente fenilo. Alternativamente, mientras que R_{7a} y
X_{3} se seleccionan de entre los mencionados, en una de las
realizaciones X_{5} se selecciona de entre -COX_{10} en donde
X_{10} es fenilo, alquilo o heterociclo, más preferentemente
fenilo, ó X_{5} es -COOX_{10} en donde X_{10} es alquilo,
preferentemente t-butilo. Por lo tanto, entre las
realizaciones más preferidas se encuentran taxanos correspondientes
a la estructura 2 en la que (i) X_{5} es -COOX_{10} en donde
X_{10} es tert-butilo ó X_{5} es -COX_{10} en
donde X_{10} es fenilo, (ii) X_{3} es cicloalquilo, alquenilo,
fenilo o heterociclo, más preferentemente isobutenilo, fenilo,
furilo, tienilo, o piridilo, todavía más preferentemente
isobutenilo, furilo, tienilo o piridilo no sustituidos, y (iii)
R_{7a} es etilo o propilo no sustituidos, más preferentemente
etilo.
Por lo tanto, entre las realizaciones preferidas
se encuentran taxanos correspondientes a la estructura 1 ó 2 en la
que R_{7} es R_{7a}COO- en donde R_{7a} es etilo. En esta
realización, X_{3} es preferentemente cicloalquilo, isobutenilo,
o heterociclo, más preferentemente heterociclo, todavía más
preferentemente furilo, tienilo o piridilo; y X_{5} es
preferentemente benzoílo, alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo,
más preferentemente benzoílo, t-butoxicarbonilo ó
t-amiloxicarbonilo. En una alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo ó
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta realización,
X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo, alcoxicarbonilo, o
heterociclocarbonilo, más preferentemente benzoílo,
t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
hidroxi y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo ó
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
hidroxi y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
aciloxi y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
aciloxi y R_{14} es hidrógeno. En cada una de las alternativas de
esta realización, cuando el taxano tiene estructura 1, R_{7} y
R_{10} pueden tener, cada uno de ellos, la configuración
estereoquímica beta, R_{7} y_{ }R_{10} pueden tener, cada uno
de ellos, la configuración estereoquímica alfa, R_{7} puede tener
la configuración estereoquímica alfa mientras R_{10} tiene la
configuración estereoquímica beta ó R_{7} puede tener la
configuración estereoquímica beta mientras R_{10} tiene la
configuración estereoquímica
alfa.
alfa.
También entre las realizaciones preferidas se
encuentran taxanos correspondientes a la estructura 1 ó 2 en la que
R_{7} es R_{7a}COO- en donde R_{7a} es propilo. En esta
realización, X_{3} es preferentemente cicloalquilo, isobutenilo,
o heterociclo, más preferentemente heterociclo, todavía más
preferentemente furilo, tienilo o piridilo; y X_{5} es
preferentemente benzoílo, alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo,
más preferentemente benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo. En una alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
ceto y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta realización,
X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo, alcoxicarbonilo, o
heterociclocarbonilo, más preferentemente benzoílo,
t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
hidroxi y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
hidroxi y R_{14} es hidrógeno. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
aciloxi y R_{14} es hidroxi. En otra alternativa de esta
realización, X_{3} es heterociclo; X_{5} es benzoílo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoílo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo; R_{2} es benzoílo, R_{9} es
aciloxi y R_{14} es hidrógeno. En cada una de las alternativas de
esta realización, cuando el taxano tiene estructura 1, R_{7} y
R_{10} pueden tener, cada uno de ellos, la configuración
estereoquímica beta, R_{7} y R_{10} pueden tener, cada uno de
ellos, la configuración estereoquímica alfa, R_{7} puede tener la
configuración estereoquímica alfa mientras que R_{10} tiene la
configuración estereoquímica beta o R_{7} puede tener la
configuración estereoquímica beta mientras R_{10} tiene la
configuración estereoquímica alfa.
Taxanos con la fórmula general 1 se pueden
obtener mediante tratamiento de una \beta-lactama
con un alcóxido que tenga el núcleo tetracíclico del taxano y un
sustituyente óxido metálico en C-13 para formar
compuestos que tengan un sustituyente \beta-amido
éster en C-13 (tal como se describe más
detalladamente en la patente U.S. 5.466.834 de Holton), seguido por
la eliminación de los grupos protectores de hidroxi. La
\beta-lactama tiene la siguiente fórmula
estructural (3):
en la que P_{2} es un grupo
protector de hidroxi y X_{3} y X_{5} son tal como se ha definido
previamente, y el alcóxido tiene la fórmula estructural
(4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M es un metal o amonio,
P_{10} es un grupo protector de hidroxi y R_{2}, R_{9},
R_{7} y R_{14} son tal como se ha definido
previamente.
El alcóxido 4 se puede preparar a partir de
10-deacetilbaccatina III (o un derivado de la misma)
mediante protección selectiva del grupo hidroxilo
C-10 y a continuación esterificación del grupo
hidroxilo C-7 seguida por un tratamiento con una
amida metálica. En una realización de la presente invención, el
grupo hidroxilo C(10) de la
10-deacetilbaccatina III se protege selectivamente
con un grupo sililo usando, por ejemplo, una sililamida o
bis-sililamida como agente sililante. Entre los
agentes sililantes preferidos se incluyen
tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamidas
y bis
tri(hidrocarbil)-sililtrifluorometilacetamidas
(siendo la fracción hidrocarbilo un alquilo o arilo sustituido o no
sustituido) tales como
N,O-bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamida,
N,O-bis-(trietilsilil)trifluoroacetamida,
N-metil-N-trietilsililtrifluoroacetamida,
y
N,O-bis(t-butildimetilsilil)trifluoroacetamida.
Los agentes sililantes se pueden usar bien solos o bien en
combinación con una cantidad catalítica de una base tal como una
base de metal alcalino. Se prefieren amidas de metales alcalinos,
tales como catalizadores de amida de litio, en general, y
hexametildisilazida de litio, en particular. El disolvente para la
reacción de sililación selectiva es preferentemente un disolvente
etéreo tal como tetrahidrofurano. No obstante, alternativamente, se
pueden usar otros disolventes tales como éter o dimetoxietano. La
temperatura a la que se lleva a cabo la sililación selectiva en
C(10) no es crítica en términos estrictos. No obstante, en
general, la misma se lleva a cabo a 0ºC ó una temperatura mayor.
La esterificación selectiva del grupo hidroxilo
C(7) de un taxano protegido en C(10) se puede lograr
usando cualquiera de entre una variedad de agentes acilantes
habituales que incluyen, aunque sin limitaciones, derivados de
ácido carboxílico sustituidos y no sustituidos, por ejemplo,
haluros, anhídridos, dicarbonatos, isocianatos y haloformiatos de
ácido carboxílico. Por ejemplo, el grupo hidroxilo C(7) de la
10-deacetilbaccatina III protegida en 10 se puede
acilar selectivamente con dicarbonato de dibencilo, dicarbonato de
dialilo, cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo,
cloroformiato de bencilo u otro agente acilante común. En general,
la acilación del grupo hidroxi C(7) de un taxano protegido
en C(10) es más eficaz y más selectiva que las acilaciones en
C(7) de un 7,10-dihidroxi taxano tal como
10-DAB; dicho de otra manera, una vez que se ha
protegido el grupo hidroxilo C(10), existe una diferencia
significativa en la reactividad de los grupos hidroxilo restantes
C(7), C(13) y C(1). Estas reacciones de
acilación se pueden llevar a cabo opcionalmente en presencia o
ausencia de una base amínica.
En la técnica se conocen derivados de la
10-deacetilbaccatina III que tienen sustituyentes
alternativos en C(2), C(9) y C(14) y procesos
para su preparación. Los derivados del taxano con sustituyentes
aciloxi que no sean benzoiloxi en C(2) se pueden preparar,
por ejemplo, tal como se describe en la patente U.S, n.º 5.728.725
de Holton et al., o la patente U.S. n.º 6.002.023 de Kingston
et al. Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi o
hidroxi en C(9) en lugar de ceto se pueden preparar, por
ejemplo, tal como se describe en la patente U.S. n.º 6.011.056 de
Holton et al., o en la patente U.S. n.º 5.352.806 de
Gunawardana et al. Los taxanos que tienen un sustituyente
hidroxi beta en C(14) se pueden preparar a partir de
14-hidroxi-10-deacetilbaccatina
III que se produce de forma natural.
Los procesos para la preparación y resolución
del material de partida \beta-lactama son en
general bien conocidos. Por ejemplo, la
\beta-lactama se puede preparar tal como se
describe en la patente U.S. n.º 5.430.160, de Holton, y las mezclas
enantioméricas resultantes de \beta-lactamas se
pueden resolver mediante una hidrólisis estereoselectiva usando una
lipasa o enzima tal como se describe, por ejemplo, en la patente
U.S. n.º 5.879.929, de Patel, patente U.S. n.º 5.567.614, de Patel,
o un homogeneizado de hígado tal como se describe, por ejemplo, en
la solicitud de patente PCT n.º 00/41204. En una realización
preferida en la que la \beta-lactama se sustituye
con furilo en la posición C(4), la
\beta-lactama se puede preparar tal como se
ilustra en el esquema de la siguiente reacción:
en la que Ac es acetilo, NEt_{3}
es trietilamina, CAN es nitrato cérico amónico, y
p-TsOH es ácido p-toluensulfónico.
La resolución del hígado bovino se puede llevar a cabo, por ejemplo,
combinando la mezcla enantiomérica de
\beta-lactama con una suspensión de hígado bovino
(preparada, por ejemplo, mediante la adición de 20 g de hígado
bovino congelado a un mezclador y a continuación adicionando un
tampón de pH 8 para conseguir un volumen total de 1
L).
Los compuestos de la fórmula 1 de la presente
invención son útiles para inhibir el crecimiento tumoral en
mamíferos, incluyendo humanos, y se administran preferentemente en
forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad
antitumoral eficaz de un compuesto de la presente invención en
combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente o
farmacológicamente aceptable. El vehículo, conocido también en la
técnica como excipiente, portador, medio auxiliar, adyuvante, o
diluyente, es cualquier sustancia que es inerte farmacéuticamente,
confiere una consistencia o forma adecuada a la composición, y no
hace disminuir la eficacia terapéutica de los compuestos
antitumorales. El vehículo es "aceptable farmacéuticamente o
farmacológicamente" si no produce una reacción adversa, alérgica
u otro tipo de reacción perjudicial cuando se administra a un
mamífero o humano, según resulte adecuado.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos antitumorales de la presente invención se pueden
formular de cualquier manera convencional. La formulación apropiada
depende de la vía de administración seleccionada. Las composiciones
de la invención se pueden formular para cualquier vía de
administración siempre que el tejido diana esté disponible a través
de esa vía. Entre las vías adecuadas de administración se incluyen,
aunque sin limitaciones, administración oral, parenteral (por
ejemplo, intravenosa, intraarterial, subcutánea, rectal,
subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular,
intraespinal, intraperitoneal, o intraesternal), tópica (nasal,
transdérmica, intraocular), intravesical, intratecal, enteral,
pulmonar, intralinfática, intracavital, vaginal, transuretral,
intradérmica, otológica, intramamaria, bucal, ortotópica,
intratraqueal, intralesional, percutánea, endoscópica, transmucosa,
sublingual e intestinal.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
destinados a ser usados en las composiciones de la presente
invención son bien conocidos para aquellos con conocimientos
habituales en la materia, y se seleccionan sobre la base de una
serie de factores: el compuesto antitumoral en particular usado, y
su concentración, estabilidad y biodisponibilidad deseada; la
enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando con la
composición; el individuo, su edad, dimensiones y condición
general; y la vía de administración. Los vehículos adecuados serán
determinados fácilmente por aquellos con conocimientos habituales en
la materia (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Science (A. Gennaro, ed.) de J. G. Nairn, Mack Publishing Co.,
Easton, Pa., (1985), págs. 1492 a 1517, cuyo contenido se incorpora
a la presente a título de referencia).
Las composiciones se formulan preferentemente
como comprimidos, polvos dispersables, píldoras, cápsulas, cápsulas
de gelatina, comprimidos oblongos, geles, liposomas, gránulos,
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, trociscos,
grageas, pastillas para chupar, o cualquier otra forma de
dosificación que se pueda administrar oralmente. En las siguientes
referencias se describen técnicas y composiciones para elaborar
formas de dosificación oral útiles en la presente invención: 7
Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes,
Editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Edición (1976).
Las composiciones de la invención para
administración oral comprenden una cantidad antitumoral eficaz de
un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Los vehículos adecuados para formas de dosificación
sólidas incluyen azúcares, almidones, y otra sustancias
convencionales incluyendo lactosa, talco, sacarosa, gelatina,
carboximetilcelulosa, agar, manitol, sorbitol; fosfato de calcio,
carbonato de calcio, carbonato sódico, caolín, ácido algínico, goma
arábiga, almidón de maíz, almidón de patata, sacarina sódica,
carbonato de magnesio, tragacanto, celulosa microcristalina, dióxido
de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato
magnésico, y ácido esteárico. Además, dichas formas de dosificación
sólidas pueden estar sin recubrimiento o se pueden recubrir
mediante técnicas conocidas; por ejemplo, para retardar la
desintegración y la absorción.
Los compuestos antitumorales de la presente
invención se formulan también preferentemente para administración
parenteral, por ejemplo, se formulan para inyección a través de las
vías intravenosa, intraarterial, subcutánea, rectal, subcutánea,
intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal,
intraperitoneal, o intraesternal. Las composiciones de la invención
para administración parenteral comprenden una cantidad antitumoral
eficaz del compuesto antitumoral en un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Entre las formas de dosificación adecuadas para
administración parenteral se incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones o cualquier otra forma de dosificación que
se pueda administrar parenteralmente. Las técnicas y composiciones
para elaborar formas de dosificación parenterales son conocidas en
la técnica.
Entre los vehículos adecuados usados en la
formulación de formas de dosificación líquidas para administración
oral o parenteral se incluyen disolventes polares no acuosos,
farmacéuticamente aceptables, tales como aceites, alcoholes,
amidas, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarburos y mezclas de los
mismos, así como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa
(por ejemplo, DW5), soluciones electrolíticas, o cualquier otro
líquido, acuoso, farmacéuticamente aceptable.
Entre los disolventes polares no acuosos,
farmacéuticamente aceptables, se incluyen, aunque sin limitaciones,
alcoholes (por ejemplo, \alpha-glicerol formal,
\beta-glicerol formal,
1,3-butilenglicol, alcoholes alifáticos o
aromáticos que tengan entre 2 y 30 átomos de carbono tales como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, hexanol; octanol, hidrato de amileno,
alcohol bencílico, glicerina (glicerol), glicol, hexilenglicol,
alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico,
o alcohol estearílico, ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos
tales como polialquilenglicoles (por ejemplo, polipropilenglicol,
polietilenglicol), sorbitán, sacarosa y colesterol); amidas (por
ejemplo, dimetilacetamida (DMA), benzoato de bencilo DMA,
dimetilformamida,
N-(\beta-hidroxietil)lactamida, amidas de
N,N-dimetilacetamida,
2-pirrolidinona,
1-metil-2-pirrolidinona,
o polivinilpirrolidona); ésteres (por ejemplo,
1-metil-2-pirrolidinona,
2-pirrolidinona, ésteres de acetato tales como
monoacetina, diacetina, y triacetina, ésteres alifáticos o
aromáticos tales como caprilato u octanoato de etilo, oleato
alquílico, benzoato de bencilo, acetato de bencilo, dimetilsulfóxido
(DMSO), ésteres de glicerina tales como citratos o tartratos de
mono, di, o tri-glicerilo, benzoato de etilo,
acetato de etilo, carbonato de etilo, lactato de etilo, oleato de
etilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de PEG
derivados de ácidos grasos, monoestearato de glicerilo, ésteres
glicéridos tales como mono, di o tri-glicéridos,
ésteres de ácidos grasos tales como miristrato de isopropilo,
ésteres de PEG derivados de ácidos grasos tales como
PEG-hidroxioleato y
PEG-hidroxiestearato, N-metil
pirrolidinona, pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietilen
sorbitol tales como
poli(oleato)_{2-4} de sorbitol
poli(etoxilado)_{30-60}, monooleato
de poli(oxietileno)_{15-20}, mono
12-hidroxiestearato de
poli(oxietileno)_{15-20}, y mono
ricinoleato de
poli(oxietileno)_{15-20}, ésteres de
polioxietilen sorbitán tales como monooleato de
polioxietilen-sorbitán, monopalmitato de
polioxietilen-sorbitán, monolaurato de
polioxietilen-sorbitán, monoestearato de
polioxietilen-sorbitán, y Polysorbate® 20, 40, 60 u
80 de ICI Americas, Wilmington, DE, polivinilpirrolidona, ésteres de
ácidos grasos alquilenoxi modificados, tales como aceite de ricino
hidrogenado polioxil 40 y aceites de ricino polioxietilados (por
ejemplo, solución Cremophor® EL o solución Cremophor® RH 40),
ésteres de sacáridos de ácidos grasos (es decir, el producto de
condensación de un monosacárido (por ejemplo, pentosas tales como
ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, lixosa y xilulosa, hexosas
tales como glucosa, fructosa, galactosa, manosa y sorbosa, triosas,
tetrosas, heptosas y octosas), disacárido (por ejemplo, sacarosa,
maltosa, lactosa y trehalosa) u oligosacárido o una mezcla de los
mismos con un(os) ácido(s) graso(s)
C_{4}-C_{22} (por ejemplo, ácidos grasos
saturados tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, y ácidos grasos
insaturados tales como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido
elaídico, ácido erúcico y ácido linoleico)), o ésteres
esteroideos); éteres alquílicos, arílicos o cíclicos que tengan
entre 2 y 30 átomos de carbono (por ejemplo, éter dietílico,
tetrahidrofurano, dimetil isosorbida, éter monoetílico de dietilen
glicol); glicofurol (polietilenglicol éter del alcohol
tetrahidrofurfurílico); cetonas que tengan entre 3 y 30 átomos de
carbono (por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona); hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos que
tengan entre 4 y 30 átomos de carbono (por ejemplo, benceno,
ciclohexano, diclorometano, dioxolanos, hexano,
n-decano, n-dodecano,
n-hexano, sulfolano, tetrametilesulfona,
tetrametilensulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO), o
tetrametilensulfóxido); aceites de origen mineral, vegetal, animal,
esencial o sintético (por ejemplo, aceites minerales tales como
hidrocarburos alifáticos o basados en ceras, hidrocarburos
aromáticos, hidrocarburos mixtos basados en alifáticos y aromáticos,
y aceite de parafina refinado, aceites vegetales tales como aceite
de linaza, de tung, de cártamo, de soja, de ricino, de semilla de
algodón, de maní, de colza, de coco, de palma, de oliva, de maíz,
de germen de maíz, de sésamo, de hueso de albaricoque o melocotón y
de cacahuete, y glicéridos tales como mono-, di- o triglicéridos,
aceites animales tales como aceites de pescado, marinos, de
ballena, de hígado de bacalao, haliver (de hígado de fletán), de
escualeno, escualano y de hígado de tiburón, aceites oleicos, y
aceite de ricino polioxietilado); haluros alquílicos o arílicos que
tengan entre 1 y 30 átomos de carbono y opcionalmente más de un
sustituyente halógeno; cloruro de metileno; monoetanolamina;
bencina de petróleo; trolamina; ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 (por ejemplo, ácido
alfa-linolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido
docosapentaenoico, o ácido docosahexaenoico); poliglicol éster de
ácido 12-hidroxiesteárico y polietilen glicol
(Solutol® HS-15, de BASF, Ludwigshafen, Alemania);
polioxietilen glicerol; laurato sódico; oleato sódico; o monooleato
de sorbitán.
Otros disolventes farmacéuticamente aceptables
para ser usados en la invención son bien conocidos para aquellos
con conocimientos habituales en la técnica, y los mismos están
identificados en The Chemotherapy Source Book (Williams
& Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical
Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington,
D.C., y The Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres,
Inglaterra, 1968), Modern Pharmaceutics, (G, Banker et
al., eds., 3ª ed.) (Marcel Dekker, Inc., Nueva York, Nueva York,
1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman
& Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage
Forms, (H. Lieberman et al., eds.,)(Marcel Dekker, Inc.,
Nueva York, Nueva York, 1980), Remington's Pharmaceutical
Sciences (A. Gennaro, ed., 19ª ed.) (Mack Publishing, Easton,
PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National
Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000),
A.J. Speigel et al., y Use of Nonaqueous Solvents in
Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE,
vol. 52, n.º 10, págs. 917 a 927 (1963).
Los disolventes preferidos incluyen aquellos de
los que se sabe que estabilizan los compuestos antitumorales, tales
como aceites ricos en triglicéridos, por ejemplo, aceite de cártamo,
aceite de soja o mezclas de los mismos, y ésteres de ácidos grasos
alquilenoxi modificados tales como aceite de ricino hidrogenado
polioxilo 40 y aceites de ricino polioxietilados (por ejemplo,
solución EL Cremophor® o solución RH 40 Cremophor®). Entre los
triglicéridos comercialmente disponibles se incluyen aceite de soja
emulsificado Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc.,
Estocolmo, Suecia), emulsión Nutralipid® (McGaw, Irvine,
California), emulsión al 20% Liposyn® II (una solución de emulsión
de grasas al 20% que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de
aceite de soja, 12 mg de fosfátidos de huevo, y 25 mg de glicerina
por ml de solución; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois),
emulsión al 2% de Liposyn® III (una solución de emulsión de grasas
al 2% que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de
soja, 12 mg de fosfátidos de huevo, y 25 mg de glicerina por ml de
solución; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), derivados
naturales o sintéticos del glicerol que contienen el grupo
docosahexaenoilo a niveles entre el 25% y el 100% en peso basándose
en el contenido total de ácidos grasos (Dhasco® (de Martek
Bioscience Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (de Daito Enterprises,
Los Ángeles, CA), Soyacal®, y Travemulsion®. El etanol es un
disolvente preferido para ser usado en la disolución del compuesto
antitumoral para formar soluciones, emulsiones, y similares.ç
En las composiciones de la invención se pueden
incluir componentes adicionales menos importantes para una variedad
de finalidades bien conocidas en la industria farmacéutica. En la
mayoría de los casos, estos componentes comunicarán propiedades que
potencian la retención del compuesto antitumoral en el sitio de
administración, protegerán la estabilidad de la composición,
controlarán el pH, facilitarán el procesado del compuesto
antitumoral en formulaciones farmacéuticas, y similares.
Preferentemente, cada uno de estos componentes está presente
individualmente en una cantidad menor que aproximadamente el 15% en
peso de la composición total, más preferentemente menor que
aproximadamente el 5% en peso, y de la forma más preferente menor
que aproximadamente el 0,5% en peso de la composición total.
Algunos componentes, tales como sustancias de carga o diluyentes,
pueden constituir hasta el 90% en peso de la composición total, tal
como es bien sabido en el campo de las formulaciones. Dichos
aditivos incluyen agentes crioprotectores para evitar la
reprecipitación del taxano, agentes tensioactivos, humectantes o
emulsionantes (por ejemplo, lecitina, polisorbato-80
Tween® 80, pluronic 60, estearato de polioxietileno), conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo),
conservantes microbianos (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol,
m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal y
parabeno), agentes para ajustar el pH o agentes tampón (por
ejemplo, ácidos, bases, acetato sódico, monolaurato de sorbitán),
agentes para ajustar la osmolaridad (por ejemplo, glicerina),
espesantes (por ejemplo, monoestearato de aluminio, ácido esteárico,
alcohol cetílico, alcohol estearílico, goma guar, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, tristearina, ésteres cetílicos céreos,
polietilenglicol), colorantes, tintes, medios auxiliares de
fluxibilidad, siliconas no volátiles (por ejemplo, ciclometicona),
arcillas (por ejemplo, bentonitas), adhesivos, agentes de volumen,
aromatizantes, edulcorantes, adsorbentes, sustancias de carga (por
ejemplo, azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol,
celulosa, o fosfato cálcico), diluyentes (por ejemplo, agua,
soluciones salinas, electrolíticas), aglutinantes (por ejemplo,
almidones tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de
arroz, o almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil
celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica,
polivinilpirrolidona, azúcares, polímeros, goma arábiga), agentes
desintegrantes (por ejemplo, almidones tales como almidón de maíz,
almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, o almidón de
carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido
algínico o una sal de los mismos tal como alginato sódico,
croscarmelosa sódica o crospovidona), lubricantes (por ejemplo,
sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos tales como
estearato de magnesio, o polietilenglicol), agentes de
recubrimiento (por ejemplo, soluciones de azúcares concentradas
incluyendo goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de
carbopol, polietilenglicol, o dióxido de titanio, y antioxidantes
(por ejemplo, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, sulfito
sódico, dextrosa, fenoles, y tiofenoles). En una de las
realizaciones preferidas, una composición farmacéutica de la
invención comprende por lo menos un disolvente no acuoso,
farmacéuticamente aceptable, y un compuesto antitumoral que tiene
una solubilidad en etanol de por lo menos aproximadamente 100, 200,
300, 400, 500, 600, 700 u 800 mg/ml. Aunque sin pretender limitarse
a una teoría particular, se cree que la solubilidad del compuesto
antitumoral en etanol puede estar relacionada directamente con su
eficacia. El compuesto antitumoral también puede ser capaz de
cristalizarse a partir de una solución. En otras palabras, un
compuesto antitumoral cristalino, tal como el compuesto 1393, se
puede disolver en un disolvente para formar una solución, y a
continuación, recristalizar, al producirse la evaporación del
disolvente, sin la formación de ningún compuesto antitumoral amorfo.
Se prefiere también que el compuesto antitumoral tenga un valor
ID50 (es decir, la concentración del fármaco que produce el 50% de
inhibición de formación de colonias) de por lo menos 4, 5, 6, 7, 8,
9 ó 10 veces menor que el correspondiente al paclitaxel cuando se
mide según el protocolo que se expone en los ejemplos de
trabajo.
La administración de la forma de dosificación
por estas vías puede ser continua o intermitente, dependiendo, por
ejemplo, del estado fisiológico del paciente, de si la finalidad de
la administración es terapéutica o profiláctica, y de otros
factores conocidos y valorables por un médico experto.
La dosificación y los regimenes para la
administración de las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser determinadas fácilmente por aquellos con conocimientos
habituales en el tratamiento del cáncer. Se entiende que la
dosificación de los compuestos antitumorales dependerá de la edad,
el sexo, la salud, y el peso del receptor, del tipo de tratamiento
concurrente, en caso de que hubiera alguno, de la frecuencia de
tratamiento, y de la naturaleza del efecto deseado. Para cualquier
modo de administración, la cantidad real de compuesto antitumoral
administrado, así como la programación de dosificación necesaria
para lograr los efectos ventajosos que se describen en el presente
documento, dependerán también, en parte, de factores tales como la
biodisponibilidad del compuesto antitumoral, el trastorno que se
esté tratando, la dosis terapéutica deseada, y otros factores que
resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia. La dosis
administrada a un animal, particularmente un humano, en el contexto
de la presente invención, debería ser suficiente para lograr la
respuesta terapéutica deseada en el animal durante un periodo
razonable de tiempo. Preferentemente, una cantidad eficaz del
compuesto antitumoral, ya sea administrada oralmente o por otra vía,
es cualquier cantidad que daría como resultado una respuesta
terapéutica deseada cuando se administra por esa vía.
Preferentemente, las composiciones para administración oral se
preparan de tal manera que una única dosis en una o más
preparaciones orales contiene por lo menos 20 mg del compuesto
antitumoral por m^{2} de área superficial del cuerpo del
paciente, o por lo menos 50, 100, 150, 200, 300, 400, ó 500 mg del
compuesto antitumoral por m^{2} del área superficial del cuerpo
del paciente, en donde el área superficial media del cuerpo para un
humano es 1,8 m^{2}. Preferentemente, una única dosis de una
composición para administración oral contiene entre aproximadamente
20 y aproximadamente 600 mg del compuesto antitumoral por m^{2} de
área superficial del cuerpo del paciente, más preferentemente entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg/m^{2} todavía más
preferentemente, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 300
mg/m^{2} y todavía más preferentemente, entre aproximadamente 50
y aproximadamente 200 mg/m^{2}. Preferentemente, las composiciones
para administración parenteral se preparan de tal manera que una
única dosis contiene por lo menos 20 mg del compuesto antitumoral
por m^{2} de área superficial del cuerpo del paciente, o por lo
menos 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400, ó 500 mg del compuesto
antitumoral por m^{2} de área superficial del cuerpo del paciente.
Preferentemente, una única dosis en una o más preparaciones
parenterales contiene entre aproximadamente 20 y aproximadamente 500
mg del compuesto antitumoral por m^{2} de área superficial del
cuerpo del paciente, más preferentemente entre aproximadamente 40 y
aproximadamente 400 mg/m^{2}, y todavía más preferentemente, entre
aproximadamente 60 y aproximadamente 350 mg/m^{2}. No obstante,
la dosificación puede variar dependiendo del programa de
dosificación que se puede ajustar, según sea necesario, para lograr
el efecto terapéutico deseado. Debería indicarse que los intervalos
de dosis eficaces proporcionados en el presente documento no están
destinados a limitar la invención, y representan intervalos de
dosis preferidos. La dosificación más preferida se adaptará al
paciente individual, tal como pueden entender y determinar aquellos
con conocimientos habituales en la materia sin una experimentación
excesiva.
La concentración del compuesto antitumoral en
una composición farmacéutica líquida está preferentemente entre
aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg por ml de la
composición, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg y
aproximadamente 7 mg por ml, todavía más preferentemente entre
aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg por ml, y de la forma
más preferente entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 4 mg
por ml. Se prefieren en general concentraciones relativamente bajas
ya que el compuesto antitumoral es más soluble en la solución a
concentraciones bajas. La concentración del compuesto antitumoral en
una composición farmacéutica sólida para administración oral está
preferentemente entre aproximadamente el 5% en peso y
aproximadamente el 50% en peso, basándose en el peso total de la
composición, más preferentemente entre aproximadamente el 8% en
peso y aproximadamente el 40% en peso, y de la forma más preferente
entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 30% en
peso.
En una de las realizaciones, las soluciones para
administración oral se preparan disolviendo un compuesto
antitumoral en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable
capaz de disolver el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de
metileno) para formar una solución. Un volumen apropiado de un
vehículo que sea una solución, tal como la solución EL Cremophor®,
se adiciona a la solución mientras se agita para formar una solución
farmacéuticamente aceptable para administración oral a un paciente.
Si se desea, dichas soluciones se pueden formular para que
contengan una cantidad mínima, o para que estén exentas, de etanol,
el cual, se sabe en la técnica, que provoca efectos fisiológicos
adversos, cuando se administra a ciertas concentraciones en
formulaciones orales.
En otra de las realizaciones, se preparan polvos
o comprimidos para administración oral disolviendo un compuesto
antitumoral en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable
capaz de disolver el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de
metileno) para formar una solución. Opcionalmente, el disolvente
puede ser capaz de evaporarse cuando la solución se seca al vacío.
A la solución se le puede adicionar un vehículo adicional antes del
secado, tal como la solución EL Cremophor®. La solución resultante
se seca al vacío para formar un cristal. A continuación, el cristal
se mezcla con un aglutinante para formar un polvo. El polvo se puede
mezclar con sustancias de carga u otros agentes convencionales para
elaboración de comprimidos, y se procesa para formar un comprimido
para administración oral a un paciente. El polvo también se puede
adicionar a cualquier vehículo líquido, tal como se ha descrito
anteriormente, para formar una solución, emulsión, suspensión o
similar para administración oral.
Las emulsiones para administración parenteral se
pueden preparar disolviendo un compuesto antitumoral en cualquier
disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el
compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para formar
una solución. Un volumen apropiado de un vehículo que sea una
emulsión, tal como la emulsión Liposyn® II ó Liposyn® III, se
adiciona a la solución, mientras se agita, para formar una emulsión
farmacéuticamente aceptable para administración parenteral a un
paciente. Si se desea, dichas emulsiones se pueden formular para
que contengan una cantidad mínima, o estén exentas, de etanol o la
solución Cremophor®, que, se sabe en la técnica, que provocan
efectos fisiológicos adversos cuando se administran a ciertas
concentraciones en formulaciones parenterales.
Se pueden preparar soluciones para
administración parenteral disolviendo un compuesto antitumoral en
cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver
el compuesto (por ejemplo, etanol o cloruro de metileno) para
formar una solución. Un volumen apropiado de un vehículo que sea una
solución, tal como una solución Cremophor®, se adiciona a la
solución, mientras se agita, para formar una solución
farmacéuticamente aceptable para administración parenteral a un
paciente. Si se desea, dichas soluciones se pueden formular para
que contengan una cantidad mínima, o estén exentas, de etanol o la
solución Cremophor®, que, se sabe en la técnica, que provocan
efectos fisiológicos adversos cuando se administran a ciertas
concentraciones en formulaciones parenterales.
Si se desea, las emulsiones o soluciones antes
descritas para administración oral o parenteral se pueden envasar
en bolsas IV, viales u otros recipientes convencionales, en forma
concentrada, y diluidas con cualquier líquido farmacéuticamente
aceptable, tal como una solución salina, para formar una
concentración aceptable del taxano antes de su uso tal como es
sabido en la técnica.
Los términos "hidrocarburo" e
"hidrocarbilo", tal como se usan en el presente documento,
describen compuestos o radicales orgánicos que constan
exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas
fracciones incluyen fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo y
arilo. Estas fracciones incluyen también fracciones alquilo,
alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas con otros grupos
hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo,
alquenarilo y alquinarilo. A no ser que se indique lo contrario,
estas fracciones comprenden preferentemente entre 1 y 20 átomos de
carbono.
El término "heteroátomo" significará átomos
que no sean carbono e hidrógeno.
A no ser que se indique lo contrario, los grupos
alquilo descritos en el presente documento son preferentemente un
alquilo inferior que contenga entre uno y ocho átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos pueden
ser de cadena recta o ramificada o cíclicos que incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.
A no ser que se indique lo contrario, los grupos
alquenilo descritos en el presente documento son preferentemente
alquenilo inferior que contiene entre dos y ocho átomos de carbono
en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos
pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos, e incluyen
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo,
y similares.
A no ser que se indique lo contrario, los grupos
alquinilo descritos en el presente documento son preferentemente
alquinilo inferior que contienen entre dos y ocho átomos de carbono
en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos
pueden ser de cadena recta o ramificada, e incluyen etinilo,
propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares.
Los términos "arilo" o "ar" tal como
se usan en el presente documento, de forma individual o como parte
de otro grupo, indican grupos aromáticos homocíclicos,
preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen
entre 6 y 12 carbonos en la parte del anillo, tales como fenilo,
bifenilo, naftilo, fenilo, bifenilo o naftilo. Fenilo y fenilo
sustituido son el arilo más preferido.
Los términos "halógeno" o "halo", tal
como se usan en el presente documento, de forma individual o como
parte de otro grupo, hacen referencia a cloro, bromo, flúor y
yodo.
Los términos "heterociclo" o
"heterocíclico", tal como se usan en el presente documento, de
forma individual o como parte de otro grupo indican grupos
completamente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos,
aromáticos o no aromáticos, que tienen por lo menos un heteroátomo
en por lo menos un anillo, y preferentemente 5 ó 6 átomos en cada
anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 ó 2 átomos de
oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/o entre 1 y 4 átomos de
nitrógeno en el anillo, y, puede estar unido al resto de la molécula
a través de un carbono o heteroátomo. Heterociclos ilustrativos
incluyen heteroaromáticos, tales como, furilo, tienilo, piridilo,
oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo y
similares.
El término "heteroaromático", tal como se
usa en el presente documento, de forma individual o como parte de
otro grupo, indica grupos aromáticos que tienen por lo menos un
heteroátomo en por lo menos un anillo, y preferentemente 5 ó 6
átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático tiene
preferentemente 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre,
y/o entre 1 y 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar
unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo.
Entre los heteroaromáticos ilustrativos se incluyen furilo,
tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, o
isoquinilinilo, y similares.
El término "acilo", tal como se usa en el
presente documento, de forma individual o como parte de otro grupo,
indica la fracción formada por la eliminación del grupo hidroxilo
del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo,
RC(O)-, en donde R es R^{1}, R^{1}O-, R^{1}R^{2}N-, ó
R^{1}S-, R^{1} es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido,
o heterociclo, y R^{2} es hidrógeno o hidrocarbilo.
El término "aciloxi", tal como se usa en el
presente documento, de forma individual o como parte de otro grupo,
indica un grupo acilo tal como se ha descrito anteriormente, unido a
través de un enlace con oxígeno (-O-), por ejemplo,
RC(O)O- en donde R es tal como se ha definido en
relación con el término "acilo".
A no ser que se indique lo contrario, las
fracciones alcoxicarboniloxi descritas en el presente documento
comprenden fracciones de hidrocarburos inferiores.
A no ser que se indique lo contrario, las
fracciones carbamoiloxi descritas en el presente documento son
derivados de ácido carbámico en los que uno o ambos hidrógenos
amínicos se sustituyen opcionalmente por una fracción hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido o heterociclo.
Las expresiones "grupo protector de
hidroxilo" y "grupo protector de hidroxi", tal como se usan
en el presente documento, indican un grupo capaz de proteger un
grupo hidroxilo libre ("hidroxilo protegido") que, después de
la reacción para la que se utiliza la protección, se puede eliminar
sin provocar perturbaciones al resto de la molécula. En
"Protective Groups in Organic Synthesis", de T. W. Greene, John
Wiley and Sons, 1981, ó Fieser & Fieser, se puede encontrar una
variedad de grupos protectores para el grupo hidroxilo y la
síntesis de los mismos. Entre los grupos protectores de hidroxilo
ilustrativos se incluyen metoximetilo, 1-etoxietilo,
benciloximetilo,
(beta-trimetilsililetoxi)metilo,
tetrahidropiranilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
t-butil(difenil)sililo,
trialquilsililo, triclorometoxicarbonilo y
2,2,2-tricloroetoximetilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"Ac" significa acetilo; "Bz" significa benzoílo, "Et"
significa etilo; "Me" significa metilo; "Ph" significa
fenilo; "Pr" significa propilo; "Bu" significa butilo;
"Am" significa amilo; "cpro" significa ciclopropilo;
"iPr" significa isopropilo; "tBu" y
"t-Bu" significa tert-butilo;
"R" significa alquilo inferior a no ser que se defina de otra
manera; "Py" significa piridina o piridilo; "TES"
significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo;
"LAH" significa hidruro de litio y aluminio;
"10-DAB" significa
10-desacetilbaccatina III; "grupo protector de
amina" incluye, aunque sin limitaciones, carbamatos, por
ejemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato o
tertbutilcarbamato; "hidroxi protegido" significa - OP en donde
P es un grupo protector de hidroxi; "PhCO" significa
fenilcarbonilo; "tBuOCO" y "Boc" significan
tert-butoxicarbonilo; "tAmOCO" significa
tert-amiloxicarbonilo; "2-FuCO"
significa 2-furilcarbonilo;
"2-ThCO" significa
2-tienilcarbonilo; "2-PyCO"
significa 2-piridilcarbonilo;
"3-PyCO" significa
3-piridilcarbonilo; "4-PyCO"
significa 4-piridilcarbonilo;
"C_{4}H_{7}CO" significa butenilcarbonilo;
"tC_{3}H_{5}CO" significa
trans-propenilcarbonilo; "EtOCO" significa
etoxicarbonilo; "ibueCO" significa isobutenilcarbonilo;
"iBuCO" significa isobutilcarbonilo; "iBuOCO" significa
isobutoxicarbonilo; "iPrOCO" significa isopropiloxicarbonilo;
"nPrOCO" significa n-propiloxicarbonilo;
"nPrCO" significa n-propilcarbonilo;
"ibue" significa isobutenilo; "THF" significa
tetrahidrofurano; "DMAP" significa
4-dimetilamino piridina; "LHMDS" significa
HexametilIDiSilazanuro de Litio.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
10-trietilsilil-10-deacetil
baccatina III. A una solución de 1,0 g (1,84 mmol) de
10-deacetil baccatina III en 50 mL de THF a -10ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno se le adicionaron 0,857 mL (2,76
mmol, 1,5 mol equiv) de
N,O-(bis)-TES-trifluoroacetamida
durante un periodo de 3 min. A esta operación le siguió la adición
de 0,062 mL de una solución en THF 0,89 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio (0,055 mmol, 0,03 mol
equiv). Después de 10 min, se adicionaron 0,038 mL (0,92 mmol, 0,5
mol equiv) de metanol, y después de 5 min adicionales se añadieron
4 mL (0,055 mmol, 0,03 mol equiv) de ácido acético. La solución se
diluyó con 300 mL de acetato de etilo, y se lavó dos veces con 100
mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas
acuosas combinadas se extrajeron con 100 mL de acetato de etilo, y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico, y se concentraron bajo presión reducida. Al
residuo se le adicionaron 100 mL de hexano, y el sólido (1,23 g,
101%) se recogió mediante filtración. La recristalización del sólido
mediante disolución en acetato de etilo hirviendo (20 mL, 17 mUg),
y enfriamiento a temperatura ambiente proporcionó 1,132 g (94%) de
un sólido blanco. m.p. 242ºC; [\alpha]_{D}^{25} -60,4
(c 0,7, CHCl_{3}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
(p.p.m): 8,10 (2H, d, Jm = 7,5 Hz, Bzo), 7,60 (1 H, t,
Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1 H, d, J3 = 6,9 Hz, H2); 5,26 (1 H, s, H10), 4,97 (1 H, dd, J6\beta = 2,2 Hz, J6\alpha = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14\alpha = 8,9 Hz, J14\beta = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, J20\beta = 8,5 Hz, H20\alpha), 4,23 (1 H, ddd, J70H = 4,5 Hz, J6\alpha = 6,6 Hz, J6\beta = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J20\alpha = 8,5 Hz, H20\beta), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, J6\beta = 14,5 Hz, H6\alpha), 2,28-2,25 (5H, m, 4Ac, H14\alpha, H14\beta), 2,02 (3H, s, 18Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, H6\beta), 1,68 (3H, s, 19Me), 1,56 (1H, s, OH1), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH_{2}(TES) = 7,3 Hz, CH_{3} (TES)), 0,65 (6H, dq, JCH_{3}(TES) = 7,3 Hz, CH_{2}(TES)).
Jm = 7,5 Hz, Bzp), 7,47 (2H, t, Jo = 7,5 Hz, Bzm), 5,64 (1 H, d, J3 = 6,9 Hz, H2); 5,26 (1 H, s, H10), 4,97 (1 H, dd, J6\beta = 2,2 Hz, J6\alpha = 9,9 Hz, H5), 4,85 (1H, dd, J14\alpha = 8,9 Hz, J14\beta = 8,9 Hz, H13), 4,30 (1H, d, J20\beta = 8,5 Hz, H20\alpha), 4,23 (1 H, ddd, J70H = 4,5 Hz, J6\alpha = 6,6 Hz, J6\beta = 11,0 Hz, H7), 4,15 (1H, d, J20\alpha = 8,5 Hz, H20\beta), 4,00 (1H, d, J2 = 6,9 Hz, H3), 2,58 (1H, ddd, J7 = 6,6 Hz, J5 = 9,9 Hz, J6\beta = 14,5 Hz, H6\alpha), 2,28-2,25 (5H, m, 4Ac, H14\alpha, H14\beta), 2,02 (3H, s, 18Me), 1,97 (1H, d, J7 = 4,5 Hz, H7OH), 1,78 (1H, ddd, J7 = 11,0 Hz, J5 = 2,2 Hz, J6a = 14,5 Hz, H6\beta), 1,68 (3H, s, 19Me), 1,56 (1H, s, OH1), 1,32 (1H, d, J13 = 8,8 Hz, OH13), 1,18 (3H, s, 17Me), 1,06 (3H, s, 16Me), 0,98 (9H, t, JCH_{2}(TES) = 7,3 Hz, CH_{3} (TES)), 0,65 (6H, dq, JCH_{3}(TES) = 7,3 Hz, CH_{2}(TES)).
10-trietilsilil-10-deacetil-7-propionil
baccatina III. A una solución de 1,0 g (1,517 mmol) de
10-trietilsilil-10-deacetil
baccatina III y 37,0 mg (0,303 mmol) de DMAP en 20 mL de
diclorometano a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno se le adicionaron 0,920 mL (11,381 mmol) de piridina y
0,329 mL (3,794 mmol, 2,5 mol equiv) de cloruro de propionilo en
ese orden. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
horas, se diluyó con 350 mL de acetato de etilo y se extrajo con 50
mL de una solución acuosa de sulfato de cobre al 10%. La capa
orgánica se lavó con 50 mL de una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió
en 75 mL de acetato de etilo, se adicionaron 100 mg de Norit A, la
mezcla se filtró a través de celite y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar 1,13 g de material. La recristalización a
partir de acetato de etilo/hexanos (disolución en 6,5 mL de acetato
de etilo en reflujo, a continuación adición de 24 mL de hexanos, se
deja enfriar a temperatura ambiente, y se deja reposar durante 17
horas) produjo 787 mg (72,5%) de un sólido cristalino blanco. Una
segunda recristalización (aproximadamente 340 mg de material
disuelto en 2 mL de acetato de etilo en reflujo, a continuación
adición de 10 mL de hexanos, se dejó enfriar a temperatura ambiente,
y se dejó reposar durante 17 horas) produjo 181 mg (16,7%) de un
sólido cristalino blanco. El rendimiento combinado después de la
recristalización fue del 89,2%. m.p. 129ºC,
[\alpha]_{D}^{25} -47,9 (c 1,0, CHCl_{3}); NMR
^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 8,10 (2H, d, Jm = 7,4
Hz, Bzo), 7,60 (1H, t, Jm = 7,4 Hz, Bzp), 7,48 (2H, dd, Jo =
7,4 Hz, Jp = 7,4 Hz, Bzm), 5,64 (1 H, d, J3 = 7,4 Hz, H2), 5,47 (1
H, dd, J6\alpha = 7,4 Hz, J6\beta = 10,1 Hz, H7), 5,28
(1H, s, H10), 4,94 (1H, d, J6\alpha = 9,4 Hz, H5), 4,80 -
4,90 (1H, m, H13), 4,31 (1H, d, J20\beta = 8,1 Hz,
H20\alpha), 4,16 (1H, d, J20\alpha = 8,1 Hz, H20\beta),
4,06 (1H, d, J2 = 7,4 Hz, H3), 2,55 (1H, ddd, J7 = 7,4 Hz, J5 = 9,4
Hz, J6\beta = 14,8 Hz, H6\alpha), 2,28 (3H, s, 4Ac), 2,23 -
2,32 (4H, m, 7CH2, H14\alpha, H14\beta), 2,07 (3H, s, 18Me),
2,02 (1H, d, J13 = 4,7 Hz, OH13), 1,76 - 1,87 (4H, m, H6\beta.
19Me), 1,60 (1H, s, OH1), 1,17 (3H, s, 17Me), 1,09 (3H, t, J
7CH_{2} = 7,4 Hz, 7CH_{3}), 1,04 (3H, s, -1,6Me), 0,96 (9H, t,
JCH_{2}(TES) = 8,0 Hz, CH_{3}(TES.)), 0,52
- 0,62 (6H, m, CH_{2}(TES)).
2'-O-MOP-3'-desfenil-3'-(2-furil)-10-trietilsilil-7-propionil
taxotere. A una solución de 493 mg (0,690 mmol) de
10-trietilsilil-10-deacetil-7-propionil
baccatina III en 4 mL de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno
a -45ºC se le adicionaron 0,72 mL (0,72 mmol) de una solución 1M de
LiHMDS en THF. Después de 0,5 horas, se adicionó una solución de
263 mg (0,814 mmol) de la b-Lactama (presecada tal
como se ha descrito anteriormente) en 2 mL de THF anhidro. La
mezcla se calentó hasta 0ºC, y, después de 2 horas, se adicionaron
0,5 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
mezcla se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, y se lavó dos veces
con 5 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico,
y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 742 mg
(104%) de un sólido ligeramente amarillo. El sólido se recristalizó
disolviéndolo en 12 mL de una mezcla 1:5 de acetato de etilo y
hexano a reflujo, y a continuación enfriando a temperatura ambiente
para proporcionar 627 mg (88%) de un sólido cristalino blanco. La
evaporación de las aguas madres proporcionó 96 mg de material que
se recristalizó, tal como anteriormente, a partir de 2 mL de una
mezcla 1:5 de acetato de etilo y hexano para proporcionar 46 mg
(6%) adicionales de sólido cristalino blanco. El rendimiento total
de la recristalización fue del 94%. La evaporación de las aguas
madres proporcionó 46 mg de material que se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar 20 mg
(3%) adicionales del producto. m.p. 207 a 209ºC,
[a]_{D}^{25} -30,0 (c 5,0, metanol); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) d (ppm): 8.09-8,11 (m, 2H),
7.58-7,61 (m, 1H), 7,47-7,51 (m,
2H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H). 6,34 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 6,26
(d, J = 3,2 Hz), 6,14 (dd, J = 8,8, 8,8, Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 1H), 5,30-5.36
(m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H),
4,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,03 (d, J =
6,8 Hz, 1H). 2,83 (s, 3H), 2,55 (ddd, J = 17,2, 9,6, 7,6, 1H). 2,50
(s, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz,
2H), 1,95 (s, 3H), 1,84 (ddd, J = 14,8, 10,8, 2 Hz), 1,80 (s, 3H),
1,67 (s, 1 H), 1,39 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s,
3H), 1,74 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
0,93-0,99 (m, 9H), 0,50-0,65 (m,
6H).
3'-desfenil-3'-(2-furil)-7-propionil
taxotere. (1393) A una solución de 206 mg (0,199 mmol) de
2'-O-MOP-3'-desfenil-3'-(2-furil)-10-trietilsilil-7-propionil
taxotere en 1,7 mL de piridina y 5,4 mL de acetonitrilo a 0ºC se le
adicionaron 0,80 mL (2,0 mmol) de una solución acuosa que contenía
HF 49%. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 14
horas, y a continuación se diluyó con 20 mL de acetato de etilo, y
se lavó tres veces con 2 mL de bicarbonato sódico acuoso saturado,
y a continuación con 8 mL de salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, y se concentró bajo presión reducida para
proporcionar 170 mg (100%) de un sólido blanco. El producto crudo se
cristalizó con 2 mL de disolvente (CH_{2}Cl_{2}:hexano=1:1,7)
para proporcionar 155 mg (90,5%) de cristales blancos. La
concentración de las aguas madres bajo presión reducida proporcionó
15 mg de material que se recristalizó usando 0,2 mL de una mezcla
1:1,7 de cloruro de metileno y hexano para proporcionar 11 mg (7,5%)
adicionales de cristales blancos. El rendimiento total de la
recristalización fue del 98%. m.p. 150 a 152ºC;
[\alpha]_{D}^{25} - 27,0 (c 5,0, metanol); Anal.
Calcd. para C_{44}H_{55}NO_{16} \bullet 0,5H_{2}O: C,
61,18; H, 6,48, Hallado: C, 61,40; H, 6,65. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 500 MHz) d (ppm): 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (dd,
J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0 7,5 Hz 2H), 7,41 (d. J = 1,0
Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 3,5 Hz), 6,22
(dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,49 (dd, J =
11,0, 7,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (dd,
J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 2,54 (ddd, J = 16,5, 9,5, 7,0, 1H), 2,41 (s, 3H),
2,37 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 17,5, 9,5 Hz, 1H),
2,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (ddd, J =14,5, 11,0,
2,5 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,64 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,23 (s, 3H),
1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se
repitieron, aunque la \beta-lactama del Ejemplo 1
se sustituyó por otras \beta-lactamas protegidas
adecuadamente para preparar la serie de compuestos que tienen la
fórmula estructural (13) y las combinaciones de sustituyentes
identificadas en la siguiente tabla.
Siguiendo los procesos descritos en el Ejemplo 1
y en otras partes del presente documento, se pueden preparar los
siguientes taxanos específicos que tienen fórmula estructural 14, en
la que R_{7} es tal como se ha definido previamente, incluyendo
en las que R_{7} es R_{7a}COO- y R_{7a} es (i) alquilo C_{2}
a C_{8} (recto, ramificado o cíclico), tal como etilo, propilo,
butilo, pentilo, o hexilo; (ii) alquenilo C_{2} a C_{8} (recto,
ramificado o cíclico), tal como etenilo propenilo, butenilo,
pentenilo o hexenilo; (iii) alquinilo C_{2} a C_{8} (recto o
ramificado) tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o
hexinilo; (iv) fenilo; o (v) heterociclo tal como furilo, tienilo, o
piridilo.
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Siguiendo los procesos descritos en el Ejemplo 1
y en otras partes del presente documento, se pueden preparar los
siguientes taxanos específicos que tienen la fórmula estructural 15,
en la que R_{10} es hidroxi y R_{7} en cada una de las series
(es decir, cada una de las series "A" a "K") es tal como
se ha definido previamente, incluyendo en las que R_{7} es
R_{7a}COO- y R_{7a} es (i) alquilo C_{2} a C_{8} (recto,
ramificado o cíclico), tal como etilo, propilo, butilo, pentilo o
hexilo; (ii) alquenilo C_{2} a C_{8} (recto, ramificado o
cíclico), tal como etenilo propenilo, butenilo, pentenilo o
hexenilo; (iii) alquinilo C_{2} a C_{8} (recto o ramificado)
tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo; (iv)
fenilo; o (v) heteroaromático tal como furilo, tienilo, o
piridilo.
En la serie "A" de compuestos, X_{10} es
por otro lado tal como se ha definido en el presente documento.
Preferentemente, heterociclo es furilo, tienilo, o piridilo,
X_{10} es furilo, tienilo, piridilo, fenilo o alquilo inferior
(por ejemplo, tert-butilo), y R_{7} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie "B" de compuestos, X_{10} y
R_{2a} son por otro lado tal como se han definido en el presente
documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo,
tienilo o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, fenilo o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie "C" de compuestos, X_{10} y
R_{9a} son por otro lado tal como se han definido en el presente
documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo,
tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{9a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7}, R_{9} y
R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica
beta.
En las series "D" y "E" de los
compuestos, X_{10} es por otro lado tal como se define en el
presente documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente
furilo, tienilo o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), y R_{7}, R_{9} (únicamente la
serie D) y R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración
estereoquímica beta.
En la serie "F" de compuestos, X_{10},
R_{2a} y R_{9a} son por otro lado tal como se define en el
presente documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente
furilo, tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7}, R_{9} y
R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica
beta.
En la serie "G" de compuestos, X_{10} y
R_{2a} son por otro lado tal como se define en el presente
documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo,
tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7}, R_{9} y
R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica
beta.
En la serie "H" de compuestos, X_{10} es
por otro lado tal como se define en el presente documento.
Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo, tienilo, o
piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo, piridilo,
fenilo o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie "I" de compuestos, X_{10} y
R_{2a} son por otro lado tal como se define en el presente
documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo,
tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie "J" de compuestos, X_{10} y
R_{2a} son por otro lado tal como se define en el presente
documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente furilo,
tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo, tienilo,
piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), H_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo o alquilo inferior, y R_{7}, R_{9} y
R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica
beta.
En la serie "K" de compuestos, X_{10},
R_{2a} y R_{9a} son por otro lado tal como se define en el
presente documento. Preferentemente, heterociclo es preferentemente
furilo, tienilo, o piridilo, X_{10} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior (por ejemplo,
tert-butilo), R_{2a} es preferentemente furilo,
tienilo, piridilo, fenilo, o alquilo inferior, y R_{7}, R_{9} y
R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica
beta.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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Cuatrocientas células (HCT116) se sembraron en
placas Petri de 60 mm que contenían 2,7 mL de medio de cultivo
(medio 5a de McCoy modificado que contenía suero bovino fetal 10% y
100 unidades/mL de penicilina y 100 g/mL de estreptomicina). Las
células se incubaron en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante 5
horas para fijarse al fondo de las placas Petri. Los compuestos
identificados en el Ejemplo 2 se incorporaron recién preparados en
el medio a diez veces la concentración final, y a continuación, a
los 2,7 mL de medio en la placa, se le adicionaron 0,3 mL de esta
solución madre. Seguidamente, las células se incubaron con fármacos
durante 72 horas a 37ºC. Al final de la incubación, los medios que
contenían los fármacos se decantaron, las placas se enjuagaron con
4 mL de Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS), se adicionaron 5
mL de medio fresco, y las placas se devolvieron al incubador para
la formación de colonias. Las colonias celulares se contaron usando
un contador de colonias después de una incubación durante 7 días. Se
calculó la supervivencia celular y se determinaron los valores de
ID50 (la concentración de fármaco que produce una inhibición del
50% de la formación de colonias) para cada compuesto sometido a
prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
- Solución 1:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol para formar una solución que contenía 140 mg del compuesto por ml de solución. A la solución se le adicionó un volumen igual de solución EL Cremophor® mientras se agitaba para formar una solución que contenía 70 mg de compuesto 1393 por ml. Esta solución se diluyó usando 9 partes en peso de solución salina para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
- Solución 2:
- el compuesto antitumoral 1458 se disolvió en etanol para formar una solución que contenía 310 mg del compuesto por ml de solución. A la solución se le adicionó un volumen igual de solución EL Cremophor® mientras se agitaba para formar una solución que contenía 155 mg de compuesto 1458 por ml. Esta solución se diluyó usando 9 partes en peso de solución salina para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
- Solución 3:
- el compuesto antitumoral 1351 se disolvió en etanol para formar una solución que contenía 145 mg del compuesto por ml de solución. A la solución se le adicionó un volumen igual de solución EL Cremophor® mientras se agitaba para formar una solución que contenía 72,5 mg de compuesto 1351 por ml. Esta solución se diluyó usando 9 partes en peso de solución salina para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
- Solución 4:
- el compuesto antitumoral 4017 se disolvió en etanol para formar una solución que contenía 214 mg del compuesto por ml de solución. A la solución se le adicionó un volumen igual de solución EL Cremophor® mientras se agitaba para formar una solución que contenía 107 mg de compuesto 4017 por ml. Esta solución se diluyó usando 9 partes en peso de solución salina para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
\newpage
- Solución 5:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100%, a continuación se mezcló con un volumen igual de solución EL Cremophor® para formar una solución que contenía 70 mg de compuesto 1393 por ml. Esta solución se diluyó usando 9 partes en peso de D%W (una solución acuosa que contenía 5% en peso por volumen de dextrosa) o una solución salina al 0,9% para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una composición oral del compuesto
antitumoral 1393 suspendiendo 25 mg del compuesto 1393 en forma de
un polvo fino en un ml de vehículo que contenía carboximetilcelulosa
(CMC) 1% en agua desionizada.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto antitumoral 1393 (100 mg) se
disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se adicionó la solución EL
Cremophor® (100 mg). El cloruro de metileno se evaporó al vacío para
formar un cristal. Al cristal se le adicionó celulosa
microcristalina (600 mg) y se mezclaron para formar un polvo que se
puede procesar para formar un comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
- Emulsión 1:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía 40 mg del compuesto 1393 por ml de la solución. A continuación, la solución se diluyó con 19 partes en peso de Liposyn® II (20%) agitándola para formar una emulsión que contenía 2 mg del compuesto 1393 por ml para administración parenteral.
- Emulsión 2:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía 40 mg del compuesto 1393 por ml de la solución. A continuación, la solución se diluyó con 19 partes en peso de Liposyn® III (2%) agitándola para formar una emulsión que contenía 2 mg del compuesto 1393 por ml para administración parenteral.
- Emulsión 3:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía mg del compuesto 1393 por ml de la solución. A continuación, la solución se diluyó con 9 partes en peso de Liposyn® III (2%) agitándola para formar una emulsión que contenía 4 mg del compuesto 1393 por ml para administración parenteral.
\vskip1.000000\baselineskip
- Solución 1:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía 140 mg del compuesto 1393 por ml. A continuación, la solución se diluyó con un volumen igual de solución EL Cremophor® agitándola y a continuación se diluyó con 9 partes en peso de solución salina normal para formar una solución que contenía 7 mg del compuesto 1393 por ml de solución para administración parenteral.
- Solución 2:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía 140 mg del compuesto 1393 por ml de la solución. A continuación, la solución se diluyó con un volumen igual de solución EL Cremophor® agitándola y a continuación se diluyó con 4 partes en peso de solución salina normal para formar una solución que contenía 11,7 mg del compuesto 1393 por ml de solución para administración parenteral.
- Solución 3:
- el compuesto antitumoral 1393 se disolvió en etanol al 100% para formar una solución que contenía 140 mg del compuesto 1393 por ml de la solución. A continuación, la solución se diluyó con un volumen igual de solución EL Cremophor® agitándola y a continuación se diluyó con 2,33 partes en peso de solución salina normal para formar una solución que contenía 16,2 mg del compuesto 1393 por ml de solución para administración parenteral.
Claims (61)
1. Taxano que tiene la fórmula
en la
que
- \quad
- R_{2} es un éster R_{2a}C(O)O-, un carbamato R_{2a}R_{2b}NC(O)O-, un carbonato R_{2a}OC(O)O-, o un tiocarbamato R_{2a}SC(O)O-, en donde R_{2a} y R_{2b} son de forma independiente hidrógeno, hidrocarbilo o heterociclo;
- \quad
- R_{7} es R_{7a} COO-;
- \quad
- R_{7a} es hidrocarbilo, o heterociclo, en donde dicho hidrocarbilo contiene átomos de carbono en las posiciones alfa y beta con respecto al átomo de carbono del cual R_{7a} es un sustituyente; R_{9} es ceto, hidroxi o aciloxi;
- \quad
- R_{10} es hidroxi;
- \quad
- R_{14} es hidrógeno o hidroxi;
- \quad
- X_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, o heterociclo;
- \quad
- X_{5} es -COX_{10}, -COOX_{10}, ó CONHX_{10}; y
- \quad
- X_{10} es hidrocarbilo, o heterociclo; y
- \quad
- Ac es acetilo;
en donde dicho hidrocarbilo se
selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo que comprende
hasta 20 átomos de carbono, o una fracción arilo que contiene entre
6 y 12 carbonos en la parte del anillo; y en donde dicho
heterociclo se selecciona de entre grupos totalmente saturados o
insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos
que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo, y que tienen por lo menos un
heteroátomo en por lo menos un anillo, seleccionándose dicho
heteroátomo de entre 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de
azufre, y/ó 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar
unido al resto de la molécula a través de un carbono o
heteroátomo.
2. Taxano según la reivindicación 1, en el que
R_{7a} es alquilo C_{2} - C_{8}, alquenilo C_{2} - C_{8}
ó alquinilo C_{2} - C_{8}.
3. Taxano según la reivindicación 1, en el que
R_{7a} es alquilo C_{2} - C_{8}.
4. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{14} es hidrógeno.
5. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{2} es benzoiloxi.
6. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{14} es hidrógeno y R_{9} es ceto.
7. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{2} es benzoiloxi y R_{9} es ceto.
8. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{14} es hidrógeno y R_{2} es benzoiloxi.
9. Taxano según la reivindicación 2 ó 3, en el
que R_{14} es hidrógeno, R_{9} es ceto, y R_{2} es
benzoiloxi.
10. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{3} es
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8} ó alquinilo
C_{2}-C_{8}.
11. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{5} es -COX_{10} y X_{10}
es fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}, ó X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}.
12. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que X_{5} es -COX_{10} y X_{10}
es fenilo, ó X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo.
13. Taxano según la reivindicación 1, que tiene
la fórmula
en la
que
- \quad
- R_{2} es benzoiloxi;
- \quad
- R_{7} es R_{7a}COO-;
- \quad
- R_{10} es hidroxi;
- \quad
- X_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} ó heterociclo;
- \quad
- X_{5} es -COX_{10}, COOX_{10}, ó -CONHX_{10};
- \quad
- X_{10} es hidrocarbilo o heterociclo; y
- \quad
- R_{7a} es hidrocarbilo, o heterociclo, en donde dicho hidrocarbilo contiene átomos de carbono en las posiciones alfa y beta con respecto al carbono del cual R_{7a} es un sustituyente; y
- \quad
- Ac es acetilo,
en donde dicho hidrocarbilo se
selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo que comprende
hasta 20 átomos de carbono, o una fracción arilo que contiene entre
6 y 12 carbonos en la parte del anillo; y en donde dicho
heterociclo se selecciona de entre grupos totalmente saturados o
insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos,
que tienen 5 ó 6 átomos en cada anillo, y que tienen por lo menos un
heteroátomo en por lo menos un anillo, seleccionándose dicho
heteroátomo de entre 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de
azufre, y/ó 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar
unido al resto de la molécula a través de un carbono o
heteroátomo.
14. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}.
15. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es furilo o tienilo.
16. Taxano según la reivindicación 14, en el que
X_{3} es cicloalquilo.
17. Taxano según la reivindicación 14, en el que
X_{3} es isobutenilo.
18. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que X_{5} es -COX_{10} y
X_{10} es fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}, ó X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}.
19. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que X_{5} es -COX_{10} y
X_{10} es fenilo, ó X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo.
20. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o propilo.
21. Taxano según la reivindicación 20, en el que
X_{3} es furilo o tienilo.
22. Taxano según la reivindicación 20, en el que
X_{3} es cicloalquilo.
23. Taxano según la reivindicación 20, en el que
X_{3} es isobutenilo.
24. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, en el que X_{5} es -COX_{10} y
X_{10} es fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}, ó X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, ó alquinilo
C_{2}-C_{8}.
25. Taxano según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, en el que X_{5} es -COX_{10} y
X_{10} es fenilo, ó X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo.
26. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es furilo o tienilo, R_{7a} es etilo, y X_{5} es
-COX_{10} y X_{10} es fenilo, ó X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es t-butilo.
27. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es 2-furilo ó 2-tienilo,
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo.
28. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es isobutenilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo.
29. Taxano según la reivindicación 13, en el que
X_{3} es cicloalquilo, R_{7a} es etilo, X_{5} es -COOX_{10}
y X_{10} es t-butilo.
30. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo, y X_{3} es 2-piridilo,
3-piridilo, ó 4-piridilo.
31. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo, y X_{3} es 2-furilo ó
3-furilo.
32. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo o isobutilo, y X_{3} es
3-tienilo.
33. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
isopropilo o isobutilo, y X_{3} es 2-tienilo.
34. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo, y X_{3} es isopropilo, isobutenilo, o
ciclobutilo.
35. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o n-propilo, X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es t-butilo o isobutilo, y
X_{3} es ciclopropilo.
36. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
2-furilo, 2-tienilo, ó
3-piridilo, y X_{3} es
2-tienilo.
37. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es propilo o n-propilo, X_{5} es
-COX_{10} y X_{10} es 2-furilo ó
2-tienilo, y X_{3} es
2-tienilo.
38. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, isobutilo, isopropilo, n-butilo,
ó n-propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
isobutenilo, y X_{3} es 2-furilo.
39. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es isopropilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
trans-propenilo o isopropilo, y X_{3} es
2-furilo.
40. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es propilo, isopropilo, trans-propenilo, o
etilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo, y X_{3} es
2-tienilo.
41. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
n-propilo o isopropilo, y X_{3} es
2-furilo.
42. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo, y
X_{3} es 2-furilo ó 3-tienilo.
43. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o n-propilo, X_{5} es
-COX_{10} y X_{10} es trans-propenilo, y
X_{3} es 3-furilo ó 3-tienilo.
44. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es isobutenilo, etilo o propilo, X_{5} es -COOX_{10} y
X_{10} es isobutilo, y X_{3} es 2-furilo.
45. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
t-butilo, y X_{3} es isobutenilo.
46. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es isobutenilo,
butenilo, o trans-propenilo, y X_{3} es
2-tienilo.
\newpage
47. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es etilo, y
X_{3} es 2-furilo ó 2-tienilo.
48. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o n-propilo, X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es isobutilo, y X_{3} es
3-furilo.
49. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es butenilo,
fenilo, o trans-propenilo, y X_{3} es
2-furilo.
50. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es propilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo,
trans-propenilo, o isobutenilo, y X_{3} es
2-tienilo.
51. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, isobutilo, isopropilo, n-butilo,
o n-propilo, X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es
tert-amilo, y X_{3} es
2-furilo.
52. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo o n-propilo, X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es isobutilo, y X_{3} es isobutenilo.
53. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
2-furilo ó 2-tienilo, y X_{3} es
2-furilo.
54. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es propilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
trans-propenilo, y X_{3} es
2-furilo.
55. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es etilo, X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es
n-propilo, y X_{3} es
2-tienilo.
56. Taxano según la reivindicación 13, en el que
R_{7a} es n-propilo, X_{5} es -COX_{10} y
X_{10} es fenilo, y X_{3} es 2-tienilo.
57. Composición farmacéutica que comprende el
taxano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 y por lo
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
58. Composición para administración oral según
la reivindicación 57.
59. Uso de un taxano según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 56, para la fabricación de un medicamento para
inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero.
60. Uso según la reivindicación 59, en el que el
medicamento es para administración oral.
61. Uso según la reivindicación 59, en el que el
medicamento es para una administración parenteral.
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