TWI291873B - C7 ester substituted taxanes - Google Patents

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1291873 A7 B7 五、發明說明（ 本發明背景 本發明係有關作爲抗癌劑具有優異效果的新穎紫杉化 物0 萜烯的紫杉化物家族，其中漿果赤霉素III和紫杉醇爲其 成員，一直是生物界和化學界相當有興趣的課題。紫杉醇 本身係用來作爲癌症化療劑，並擁有大範圍的腫瘤抑制活 性。紫杉醇具有2’R，3，R的構形，以及下列結構式：
其中Ac爲乙醯基。 (：〇1丨11等人於美國專利第4,814,470號中敘述某些紫杉醇類 似物具有較紫杉醇高出許多的活性。這些類似物之一，一 般通稱爲docetaxel，具有如下結構式·· ------- -裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------€- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
tBuOCONH 〇 OH
雖然紫杉醇和docetaxe丨爲有用的化療劑，但是其等在效 果上有其限制’包括當以各種劑量投予患者時對抗某些類 型癌症和毒性的有限效果。因此，具有改良功效和較低毒 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1291873 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 性之其他化療劑的需求仍然是存在的。 本發明概要 因此本發明目的爲提供在作爲抗癌劑之功效上和毒性方 面相較紫杉醇和docetaxel均屬較佳的紫杉化物。通常這些 紫杉化物於C-7處具有非曱酸酯，乙酸酯和雜取代乙酸酯 的酯取代基，C-10處具有羥基取代基和具有各種c_3,的取 代基。 因此，簡言之，本發明係有關具有如下化學式的紫杉化 物：
其中
Ac爲乙醯基；
Bz爲苄醯基； R7爲 RaCOO-; R1 0馬經基； X3爲經取代或未經取代的燒基，烯基，块基，或雜環； 爲-COX10，-COOX!。，或-CONHX10;
Xl〇爲烴基，經取代的烴.基，或雜環；且 Ra爲烴基，經取代的烴基，或雜環，其中該烴基或經 取代的羥基於相對Ra爲一取代基之碳的α和位置上含有 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1291873 本發明進一步係有關_ 醫柒組合物，包含此一紫杉化物 和一或多種醫樂上可接孕 ^ *又 ^性或具生理活性的稀釋劑或 A7 B7 五、發明說明（3 ) 碳原子。 佐藥 本發明進一步係有關治瘩电 剛μ療罹患對紫杉化物爲靈敏疾病之 哺乳動物患者的方法，包接 r^ . _ ζ Λ 括口服’局郅或非經腸投予該患 者此一醫桀組合物。 本發明之其他目的和特微一却於坌 开攸邵伤馬顯而易見者，而一部 份將於下文中指出。 較佳具體實施例的詳細^ 本發明之一具體實施例中，本發明的紫杉化物係對應，士 構（1): "
其中 ⑴ R7爲 RaCOO-; R10爲羥基； 乂3爲經取代或未經取代的烷色，晞基，炔基，或雜環· x5爲-COX丨〇, -COOX10，.或-CONHX10; X10爲烴基，經取代的烴基，或雜環；且
Ra爲烴基，經取代的烴基，或雜環，其中該烴基或細取 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297么濩） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291873 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7 五、發明說明（4 ) 代的烴基於相對Ra爲一取代基之碳的β和位置上含有碳 原子。 示範的Χ5取代基包括-COX1()，-COOXio，或-CONHX1(^ 中X1G爲經取代或未經取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基。 示範的X5取代基較佳包括-COXi。，-COOXi。，或-CONHX10 其中乂10爲（丨)經取代或未經取代的C3JC8烷基，像是甲基， 乙基，或直鏈，支鏈或環狀的丙基，丁基，戊基，或己 基；（ii)經取代或未經取代的(：2到C8烯基，像是乙晞基，或 直鏈，支鏈或環狀的丙晞基，丁晞基，戊缔基，或己烯 基；（iii)經取代或未經取代的（：2到C8炔基，像是乙炔基或 直鏈或支鏈的丙炔:基，丁炔基，戊块基，或己決基；（iv) 經取代或未經取代的苯基，或（v)經取代或未經取代的雜芳 基，像是吱喃基，p塞吩基，或p比淀基。 示範的&取代基包括經取代或未經取代的(32到c8烷基， 經取代或未經取代的C2到C8晞基，經取代或未經取代的c2 到C：8炔基，經取代或未經取代含5或6個環原子的雜芳基。 示範的X3取代基較佳包括，經取代或未經取代的乙基，丙 基’ 丁基’環丙基，環丁基，環己基，異丁烯基，吱喃 基，p塞吩基，和P比淀基。 I較佳爲RaCOO-其中Ra爲烴基，經取代的烴基，或雜 環。示範的h取代基較佳包括r^COO —其中&爲⑴經取代或 未經取代的C2到cs烷基，像是乙基，或直鏈，支鏈或環狀 的丙基，丁基，戊基，或己基；（ii)經取代或未經取代的 到cs晞基，像是乙烯基或直鏈，支鏈或環狀的丙烯基， -------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- #
1291873 A7 B7 五、發明說明（5 ) 晞基，戊烯基或己締基；（iii)經取代或未經取代的(：2到C8 块基，像是乙块基或直鏈或支鏈的丙炔基，丁炔基，戊炔 基，或己炔基；（iv)經取代或未經取代的苯基，或（v)經取 代或未經取代的雜芳基’像是P夫喃基，P塞吩基，或咐咬 基。該等取代基可爲本文他處對於經取代烴基所確認者。 某一具體實施例中，較佳的R7取代基包括RaCOO-其中1爲 乙基，直鏈’支鏈或環狀的丙基，直鏈或支鏈丙晞基，異 丁晞基，呋喃基或嘧吩基。 具有通式1的紫杉化物可藉具有紫杉化物四環核和(3_13金 屬氧化物取代基的烷氧化物虡理h々内醯胺而得，形成於C-13處具有一醯胺基酯取代基的化合物（於H〇i ton之美國 專利第5,466,834號中有較完整的敘述），接著移除輕基保護 基。-醯胺基具有下列結構式（3): X5 χί (3) 其中？2爲羥基保護基而χ3和χ5係定義如上 物具有結構式（4): 並且該烷氧化 ----1------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(4J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1291873 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------B7 ___ 五、發明說明（6 ) 其中Μ爲金屬或銨，piG爲羥基保護基以及係定義如上。 該燒氧化物可由10-去乙醯基漿果赤霉素m，透過c_i〇經 基選擇性地保護作用，然後酯化C-7羥基，接著用金屬醯 胺處理製得。本發明之某一具體實施例中，1〇_去乙醯基 裝果赤霉素III的c(1〇)羥基係選擇性地以一單矽燒基保 護，例如使用單矽烷基醯胺或雙矽烷基醯胺作爲一單碎垸 化劑。較佳的單矽烷化劑包括三（烴基）單矽烷基_三氟甲基 乙酿胺和雙三（烴基）單矽烷基三氟甲基乙醯胺（其中烴基部 份爲經取代或未經取代的烷基或芳基），像是队〇_雙气三甲 基單矽烷基）三氟乙醯胺，N;〇-雙〜（三乙基單矽烷基）三氟乙 醯胺，N-甲基-N-三乙基單矽烷基三氟乙醯胺，和队〇_雙_ (一級丁基一甲基單石夕燒基）三氣乙醯胺。此等單石夕燒化劑 可單獨使用或與一催化量的鹼（像是鹼金屬鹼）併用。鹼金 屬醯胺，像是一般的醯胺化鋰觸媒，而尤佳爲丨ithium六甲 基disil azide。該選擇性單矽烷化反應所用溶劑較佳爲醚系 溶劑，像是四氫呋喃。然而，可使用其他的溶劑，像是醚或 一甲氧乙fe。進行C( 10)的選擇性單矽烷化反應所用的溫度 並非刻板受限的。通常其係於0°c或0°c以上的溫度下進行。 c( 10)經保護紫杉化物之c(7)羥基的選擇性酯化反應可利 用各種一般的醯化試劑完成，包括但不限於經取代和未經 取代的羧酸衍生物，例如羧酸自化物，酸酐，碳酸氫酯， 異氰酸酯和函代曱酸酯。例如二10-經保護_1〇-去乙醯基漿 果赤霉素III的c(7)經基可選擇性地以二苄基二碳酸酯，二 晞丙基二碳酸酯’氣代甲酸2,2,2-三氣乙酯，氯代甲酸爷 酉旨或其他一般的醯化劑加以醯化。通常，C( 1 〇)經保護紫杉 - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ϋ ϋ n n — 一。, · n ϋ ϋ I I I n I t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1291873 A7 B7 五、發明說明（7 ) 化物之C(7)羥基的醯化反應較7,10-二羥基紫杉化物（像是 10-DAB)的C(7)醯化反應來的較爲有效且較具選擇性，也 就是説，一旦C(10)羥基受到保護，其他的C(7)，C(13)， 和C (1)技基的反應性將有極大的差距。這些醯化反應可試 情況在有無胺驗存在下進行。 >5 -内醯胺起始物的製法和分離過程爲習知者。例如，卢_ 内醯胺可依Hoi ton之美國專利第5,430,160號中所述製備， 所得（-内醯胺的鏡像混合物可使用一脂酶或酵素，透過一 選擇性水解的方式離析，譬如Patel之美國專利第5,879 929 號中所述，或是利用一肝臟均質，譬如PCT專利申請案 00/41204號中所述。其中々_内醯胺於c(4)位置經呋喃基所 取代的較佳具體貫施例中，々-内醯胺可以如下圖解的反應 流程圖製備： & ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^Nt>〇CH3 + AcO^YC， 訂---------#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NEU HN- d'. OAc (•)1〇 步驟C H3CQ 牛隻肝臟 I 步驟B H3CO, 甲苯
步驟F U 步驟D y〇 CAN, ch3cn
步驟E
KOH HN- ci (+)11
P-TsOH HN- Λ OMe
vV： ΟΜθ -10- (-)12 1291873 A7 五、發明說明（8 ) 其中Ae爲乙醯基，NE%爲：7 ^ Ψ ^ ^ π 3岣—乙胺，CAN爲硝酸鈽銨，和對· 甲冬飧鉍。牛隻肝臟的離机 一 , , r h 析T例如藉結合鏡像（-内酿胺混 合物和牛隻肝臟懸浮 入一與扯抑山从 (】如猎由將20克冷凍牛隻肝臟加 入一 4見拌姦中，然後添加H R s 〆 方式製備）進行之。㈣8的緩衝液使總體積爲1升的 =發月式1化口物可用來抑制動物（包括人類）體内腫 ^ ^ ^ 耸^組合物的形式投予，該醫藥組 ά物包含一抗癌有效景夕太 本發月化合物連同一醫藥上可接 受載劑或稀釋劑。 ^ 本乂所指抗癌組合物可以任何~對所希使用（例如口服，非
經％或局邪投藥）而今良搞A — 0馬適s的形式製成。非經腸投藥的 貫例有肌内，靜脈内，腹膜内，直腸和皮下投藥。 ，釋劑或載劑成份不應如此以致削弱了該抗癌化合物的 y欠。 口服用的適當劑型包括錢劑，可分散粉末，顆 囊，懸浮液，糖聚，和_。鍵劑用的惰性稀釋劑和” 包括例如碳酸約’碳酸鈉’乳糖和滑石。錠劑亦可包含： 粒劑和崩解劑，像是救粉和藻酸，黏合劑，像是殿粉 膠和阿拉伯膠，和潤㈣，像是硬脂錢，硬脂酸和严 石。錠劑可未經塗覆或可以未知的技術塗覆；例如以延‘ 崩解和吸收τ用於膠囊中的^性稀釋劑和載劑包括 碳酸鈣，磷酸鈣和高嶺土。分散液，糖漿和酏劑可包本河 用的賦形劑：例如甲基纖維素，黃耆膠，漆酸納； 劑’像是卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯；和防腐齊卜例如， -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 卜丨^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------%_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291873 A7 ------——B7____ 五、發明說明（9 ) 對-羥基苯甲酸乙酯。 適合供非經腸投藥用的劑型包括溶液，懸浮液，分散 液，乳液等等。其等亦可以無菌固體組合物的形式製造， 其於使用前可立即溶解或懸浮於無菌可注射介質中。此類 可注射組合物可包含乙醇，脂質（例如Liposyn)，或其他投 藥上可用的脂肪乳液。亦可使用業界已知的懸浮劑，分散 劑或輸送劑。這些組合物亦可包含某些量的無毒輔助性物 質，像是濕潤劑或乳化劑，pH緩衝劑，像是乙酸鈉和脱水 山^:糖if·早月桂酸酉旨。 定義 » 本文所用術語，，烴"和”烴基”專指由元素碳和氫所組成的 有機化合物或自由基。這些包括烷基，烯基，炔基，和芳 基邵份。這些部份也包括經其他脂肪族或環狀烴基（像是 2芳基，晞芳基和炔芳基）取代的烷基，晞基，块基，和 万基邵份。除非另有所指，這些部份較佳包含1到20個碳 原子。 ，本文所用經取代烴基”係指被至少一個非碳的原子所取 代的烃基邵份，包括其中碳鏈原子經一雜原子（像是氮， 氧矽，磷，硼，硫，或齒原子）所取代。這些取代基包 括卣素，雜環，垸氧基，晞氧基，块氧基，芳氧基，經 基I保護的踁基，酮基，醯色，醯基氧，硝基，胺基， 醯胺基，氰基，硫醇，縮酮，縮醛，酯和醚。 術語π雜原子，，代表非碳和氫的原子。 本文所述”雜取代甲基，，的部份爲其中碳原子與至少一個 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮5 --—- n ϋ· i-ϋ i^i I ·ϋ 口， I ϋ n· 1.1 H ϋ n I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291873 五、發明說明（1〇 ) 雜原子和試情況與氫作並僧 、 . " /、仏鍵結，孩雜原子例如爲i， =矽，磷，测，石瓦，或_原子。該雜原子 ?子所取代’形成一雜環，燒氧基，缔氧基，块=其：
氧基，技基，經保護的_灵 胃I 又曰D工基，虱基，醯基氧，硝基，胺 基，酿胺基，硫醇，、缩酉同，縮駿，醋或醚的部份。 本又所述，，雜取代的乙酸鹽，，部份爲其中甲基中的碳愈至 r個雜原子和試情況與氫作共價鍵結，該雜原子例：爲 虱，氧，石夕，嶙，石朋，硫，或商原子。該雜原子可依續經 其他原子所取代，形成-雜環，烷氧基，烯氧基，炔氧 基，芳氧基，輕基，經保護的為基，氧基，酿基氧，硝 基，版基，醯胺基，硫醇，縮酮，縮醛，酯或醚的部份。 除非另有所指，本文所指烷基較佳爲主鏈含一到八個碳 原子的較低碳烷基，而至多爲20個碳原子。其等 或支鍵或環狀，並且包括甲基，乙基，丙基 基，己基等等。 除非另有所心’本文所指晞基較佳爲主鏈含二到八個碳 原子的較低碳晞基，而至多爲20個碳原子。其等可爲直鏈 或支鏈或環狀，並且包括乙晞基，丙缔基，異丙烯基，丁 烯基，異丁烯基，己烯基等等。 除非另有所指’本文所指炔基較佳爲主鏈含二到八個碳 原子的較低碳烯基，而至多爲個碳原子。其等可爲直鏈 或支鏈，並且包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基， 己块基等等。 本文單獨使用或爲其他基團之一部份的術語，’芳基”代表 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1291873 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 視情況經取代的同素環芳香基，較佳爲環部份中含6到12 個碳的單環或雙環基，像是苯基，聯苯基，萘基，經取代 的苯基，經取代的聯苯基或經取代的萘基。苯基和經取代 的苯基爲尤佳的芳基。 本文單獨使用或爲其他基團之一部份的術語”！I素”係指 氟’澳’氟，和琪。 本文單獨使用或爲其他基團之一部份的術語"雜環"代表 視情況經取代，完全飽和或不飽和，單環或雙環的芳族或 非芳族基，於至少一環上具有至少一雜原子，且較佳爲每 一環上有5或6個原子。該雜環基較佳爲環上具有^42個氧 原子，1或2個硫原子，和/或1到4個氮原子，並且可透過 一破或雜原子與分子的其餘部份鍵結。示範性的雜環包括 4方環’像是吱喃基，P塞吩基，P比淀基，P号峻基，p比洛 基，啕哚基，喹啉基，或異喹啉基等等。示範性的基團包 括一或多個下列基團：烴基，經取代的烴基，酮基，經 基，經保護的羥基，醯基，醯基氧，烷氧基，烯氧基，块 氧基，芳氧基，卣素，醯胺基，胺基，硝基，氰基，硫 醇，縮酮，縮醛，酯和醚。 本文單獨使用或爲其他基團之一部份的術語”雜芳基，，代 表視情況經取代的芳基·，於至少一環上具有至少一雜原 子’且較佳爲每一環上有5或6個原子。該雜芳基較佳爲環 上具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1到4個氮原 子’並且可透過一碳或雜原子與分子的其餘部份鍵結。示 範性的雜芳基包括咬喃基’ P塞吩基，P比症基，P号峻基，峨 -------^訂-------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1291873 A7
五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各基’啕嗓基，峻淋基，或異p奎淋基等等。示範性的取代 基包括一或多個下列基團：烴基，經取代的烴基，酮基， 經基’經保護的羥基，醯基，醯基氧，烷氧基，晞氧基， 块氧基，芳氧基，_素，醯胺基，胺基，硝基，氰基，硫 醇，縮酮，縮醛，酯和醚。 除非另有所指，本文所述醯基部份包含烴基，經取代的 烴基或雜環部份。 除非另有所指，本文所述貌氧羰基氧的部份包含較低碳 的烴或經取代的烴部份。 除非另有所指，本文所述胺甲醯基氧的部份係指胺基甲 酸的衍生物，其中一或二個胺氫視情況被烴基，經取代的 烴基或雜環部份所取代。 本文所用”羥基保護基”代表可保轉一自由羥基（”經保護 經基”）的基團，其於保護反應後被使用，可在不干擾分子 其他部份的情況下被移除。該羥基的各種保護基和其合成 方法見於Τ· w. Greene所著的’’有機合成的保護基（Pr0tective
Groups in Organic Synthesis)” John Wiley and Sons , 1981， 或Fieser & Fieser。示範的羥基保護基包括甲氧基甲基，le 乙氧基乙基’节基氧甲基，（0 -三甲基單石夕燒基乙氧基）甲 基’四氫派喃基，2,2,2-5氣乙氧談基，三級-丁基（二苯基） 單石夕垸基，三烷基單矽烷基，士氣甲氧羰基和2,2,2-三氣 乙氧甲基。 如本文所用，”Ac”代表乙醯基；” Bz”代表芊醯基；”Et，， 代表乙基；” Me”代表甲基；” Ph”代表苯基；” iPr"代表異 I ϋ n ϋ 1^1 一-口、I ϋ n n «ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1291873 經濟部智慧財產局員工消費合作社印i衣
OTES NTES LHM0S
Η Α7 Β7 五、發明說明（13 ) 丙基；n tBu”和” t-ΒιΓ代表三級-丁基，” R”除非另有所 指，則代表較低碳的烷基；’’ pyn代表吡啶或吡啶基； nTESn代表三乙基曱矽燒基；nTMSf，代表三甲基甲矽烷 基；’’LAH”代表鋁化鋰水合物；n ΊΟ-DAB”代表10-去乙醯 基漿果赤霉素III ; π胺保護基π包括，但不限於，曱胺酸 酯，例如，甲胺酸2,2,2-三氣乙酯或甲胺酸三級-丁基酯·, ·*經 保護羥基”代表-ΟΡ，其中Ρ爲羥基保護基；nPhCOn代表苯 羰基；"tBuOCO··和”Boc"代表三級-丁氧羰基；”2-FuCOn 代表2-呋喃羰基；n2-ThCOn代表2-嘧吩羰基；n2-PyCOn代 表2-吡啶羰基；”3-PyCOn代表3-吡啶羰基；n4-PyCOn代表 4-吡啶羰基；nC4H7COn代表丁晞羰基；”tC3H5CO"代表反 式·丙烯羰基；nEtOCOn代表乙氧羰基；nibueCO·’代表異丁 烯羰基；n iBuCO”代表異丁基·談基；n iBuOCO”代表異丁氧 羰基；niPrOCOn代表異丙基氧羰基·，” nPrOCO’·代表正-丙 基氧羰基；nnPr*COn代表正-丙基羰基；”ibue'’代表異丁晞 基；”THFn代表四氫呋喃；"DMAP"代表4-二甲基胺基吡 啶；n LHMDS”代表六甲基二矽氮鋰化物。 下列實例説明本發明。 實例1
16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1291873 A7 --------- B7 ___ 五、發明說明（14 ) 10-三乙基單矽烷基-10-去乙醯基漿果赤霉素ΙΠ。將0·857亳 升（2.76毫莫耳，1·5莫耳當量）的ν，0-(雙）-TES-三氟乙醯胺 加入氮氣氛，-10°C溶於50毫升THF之1.0克（1.84毫莫耳）的 10-去乙醯基漿果赤霉素III溶液中歷時3分鐘。接著添加 0.062毫升雙（三甲基單矽烷基）醯胺化鋰（0.055毫莫耳，0.03 莫耳當量）之0·89 Μ的THF溶液。10分鐘後，添加0.038毫升 (0.92毫莫耳，0.5莫耳當量）的甲醇，再過5分鐘後添加4微 升（0.055毫莫耳，〇·〇3莫耳當量）的乙酸。溶液用300毫升的 乙酸乙醋稀釋，並用1 〇〇毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗 兩次。結合的水層用100毫升的=乙酸乙酯萃取，並將結合 有機層用鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將 100毫升的己烷加入該殘餘物中，並以過濾方式收集該固 體（1.23克，101%)。藉溶解於沸騰的乙酸乙酯（20毫升，17 毫升/克）再結晶該固體，並冷卻至室溫，得1.132克（94%) 的白色固體。熔點 242°C ; [a]D25 -60.4 (c 0.7，CHC13); 1Η NMR (CDC13, 400 MHz) d(P.P.m): 8·10 (2Η，d，Jm=7.5 Ηζ，
Bzo)，7·60 (1H，t，Jm=7.5 Hz，Bzp)，7·47 (2H，t，Jo = 7.5 Hz， Bzm)，5·64 (1H，d，J3=6.9 Hz，H2)，5·26 (1H，s，H10)，4.97 (1H，dd，J6/? = 2.2 Hz，J6 從=9·9 Hz，H5)，4.85 (1H，dd，Jl4 汉 =8·9 Hz，J14/?=8.9 Hz，Η1·3)，4.30 (1H，d，J20/?=8.5 Hz，H2〇 沈）， 4·23(1Η，ddd，J70H=4.5 Hz，J6 汉=6.6 Hz，J6々=11.0 Hz，H7)， 4.15 (1H，d，J20 以=8·5 Hz，H20y5)，4.00 (1H，d，J2=6.9 Hz，H3)， 2·58 (1H，ddd，J7=6.6 Hz，J5=9.9Hz，J6yS =14.5 Hz，H6 汉）， 2.28-2.25 (5H，m，4Ac，H14 沒，H14 冷），2·02 (3H，s，18 Me)， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291873 A7 ___B7__ 五、發明說明（15 ) L97 (1H，d，J7=4.5 Hz，H70H)，1·78 (1H，ddd，Π=11·0 Hz， J5=:2.2 Hz，J6汉= 14.5 Hz，Η6々），1·68 (3H，s，19 Me)，1·56 (1H， s，〇Hl)，1.32 (1H，d，J13 = 8.8 Hz，0H13)，1.18 (3H，s，17 Me)， l〇6 (3H，s，16 Me)，0.98 (9H，t，、JCH2(TES)=7.3 Hz，CH3(TES))， 〇·65 (6H，dq，JCH3(TES)=7.3 Hz，CH2 (TES))。
10-三乙基單矽烷基-10-去乙醯基-7-丙醯基漿果赤霉素III。 將0.920毫升（11.381毫莫耳）的吡啶和0.329毫升（3.794毫莫 耳，2.5莫耳當量）的丙醯氯，依此順序加入氮氣氛，室溫 下溶於20毫升二氯f烷之1.0克（1.517毫莫耳）的10-三乙基 單矽烷基-10-去乙醯基漿果赤霉素III和37.0毫克（0.303毫莫 耳）DMAP的溶液中。室溫下攪拌該混合物6小時，用350毫 升的乙酸乙酯稀釋，並用50毫升10%的硫酸銅水溶液萃 取。有機層用50毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液，50毫升的鹽 水清洗，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。粗產物溶解於75 毫升的乙酸乙醋中，添.加100毫克的Norit A，混合物透過 矽藻土加以過濾，並於減壓下濃縮，得1.13克物質。自乙 酸乙酯/己烷中再結晶（麥解於6.5毫升迴流的乙酸乙酯）， 然後添加24毫升的己烷，讓其冷卻至室溫，並讓其靜置17 小時，得787毫克（72.5%)的白色結晶固體。第二次的再結 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !·-------裝--------訂---------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1291873 A7 _B7 -- 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶（約340毫克的物質溶於2毫升迴流乙酸乙醋中’之後添 加1 0毫升的己烷，讓其冷卻至室溫，並讓其靜置1 7小 時），得18 1毫克（16.7%)的白色結晶固體。再結晶後的總產 率爲 89.2%。熔點 129°C ; [>]D25 -47·9 (c 1.0, CHC13); NMR 1 (CDC13，300 MHz) ί (ppm): 8·1〇 (2H，d，Jm=7.4 Hz，Bzo)， 7·60 (1H，t，Jm=7.4 Hz，Bzp)，7·48 (2H，dd，Jo=7.4 Hz，Jp=7.4 Hz，Bzm)，5.64 (1H，d，J3=7.4 Hz, H2)，5.47 (1H，dd，J6戌=7.4 Hz, J6/?=10.1 Hz，H7)，5.28 (1H，s，Hl〇)，4.94 (1H，d，J6a=9.4 Hz，H5)，4.80-4.90 (1H，m，H13), 4.31 (1H，d，J20 卢=8.1 Hz, H20 從)，4.16 (1H，d，J20a= 8·Γ Hz，H2O0)，4.06 (1H，d， J2=7.4 Hz, H3), 2.55 (1H, ddd, J7=7.4 Hz, J5 = 9.4 Hz, J6^ = 14.8 Hz，H6 從），2·28 (3H，s，4Ac)，2.23-2.32 (4H，m，7CH2, H14 汉，H14y5)，2.07 (3H，s，18 Me)，2.02 (1H，d，J13=4.7 Hz， OH13)，1.76-1.87 (4H，m，H6/?，19 Me)，1·60 (1H，s，OH1)， 1·17 (3H，s，17Me)，1.09 (3H，t，J7CH2=7.4 Hz，7CH3)，1.04 (3H，s，16 Me)，0.96 (9H，t，JCH2(TES)=8.0Hz，CH3(TES))， 0·52-0·62 (6H，m，CH2(TES))。
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2*-0-Μ0Ρ-3·-去苯基-3匕(2-吱喃基）-10-三乙基單石夕燒基-7-丙 醯基taxotere。將0.72毫升（0.72毫莫耳）溶於thF中1M的 -1.9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
LiHMDS》谷液加入氮氣氣’ -45°C下溶於4毫升無水THF之 493毫克（0·690毫莫耳）的10-三乙基單矽烷基-1〇_去乙醯基_ 7-丙醯基漿果赤霉素III的溶液中。〇·5小時後，添加263毫 克（0.814¾莫耳）溶於2¾升無水THF的/?-内酿胺（製備如上 所述）溶液。將該混合物溫熱至〇°C，2小時後添加0.5毫升 飽和的碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用50毫升的乙酸乙酯 稀釋’並用5毫升鹽水清洗兩次。有機相以硫酸納乾燥並 於減壓下濃縮，得742毫克（104% )的淡黃色固體。將該固 體溶解於迴泥下之乙酸乙@旨和己虎之1: 5的12毫升混合物 中予以再結晶，然後冷卻至室溫，得627毫克（88% )的白色 結晶固體。蒸發母液得9 6毫克的物質，其如上自乙酸乙酯 和己烷2毫升之1 : 5的混合物中再結晶，再獲得另外4 6毫 克（6 % )的白色結晶固體。再結晶所總產率爲94%。蒸發母 液得46毫克物質，其於矽膠上以管柱層析純化，再得2〇毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克（3%)的產物。熔點 207-209°C ; [ a]D25 -30.0 (c 5.0,甲醇）; !H NMR (CDC13, 400 MHz) (ppm): 8.09-8.11 (m, 2H), 7.58-7·61 (m，1H)，7.47-7.51 (m，2H)，7.39 (d，J=〇.8 Hz，1H)，6.34 (dd，J=3.2，1.6 Hz，1H)，6.26 (d，J=3.2 Hz)，6.14 (dd，J=8.8, 8.8 Hz，1H)，5.71 (d，J=6.8 Hz，1H)，5.47 (dd，J=l〇.〇, 7.2 Hz， 1H)，5.30-5.36 (m，2H)，5.28 (s，1H)，4.95 (d，J=7.6 Hz，1H)， 4.76 (s，1H)，4.33 (d，J=8.0 Hz，p)，4.19 (d，J=8.4 Hz，1H)， 4.03 (d，J=6.8 Hz，1H)，2.83 (s，3H)，2.55 (ddd，J=17.2，9.6, 7.6，1H)，2·50 (s，3H)，2.20-2.40 (m，2H)，2.28 (q，J=7.6 Hz， 2H), 1.95 (s，3H)，1.84 (ddd，J=14.8，10.8, 2 Hz)，1.80 (s，3H)， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（18) 1.67 (δί1Η),1.39(δ, 9Η), !.32 (s, 3^,1.21(3,3^,1.20 (s 3H)，L74 (s，3H)，i.09 (u=7.6 Hz，3H)，〇 93 〇 99 (m，吼 0.50-0.65 (m，6H) o
Bocs^
TESO
BZ〇Ac5^° 3，-去苯基-3，-(2-呋喃基）+丙醯基匕編⑽。將〇·8〇毫升 (2·0毫莫耳）含49%HF的水溶液加入〇。〇下溶於i7毫升p比咬 和5.4毫升乙腈之206毫克（0·199毫莫耳）的2，_〇 m〇P-3，·去苯 基-3，-(2-吱喃基）-10-三乙基單矽烷基^丙醯基加〇_的溶 液中。將該混合物溫熱至室溫歷時14小時，然後用2〇毫升 的乙鉍乙酯稀釋，並用2毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗三 次，以及用8毫升的鹽水清洗三次。有機相以硫酸鈉乾燥 並於減壓下；辰縮’仔170晕克（1 Q〇% )的白色固體。該粗產 物以2毫升的’表劑（CH2C12 :己垸=1 ·· 1 ·7)結晶，得1 μ毫克 (90.5%)的白色晶體。減壓下濃縮母液，得μ毫克物質，其 利用0·2毫升二氣甲烷和己烷1 ·· 1.7的混合物予以再結晶， 再仔Π愛克（7· 5% )的白色結晶。再結晶作用所得總產率爲 98%。溶點 150-152(!);[(^]1)25 -27.0(。5.〇，甲醇）；對 C44H55NO丨6 · 0·5Η2Ο而言的分析計算値爲：C，61.18. Η 6·48。實測値：C，61.40; Η，6.65。屮 NMR (CC)Cl3, 5〇0 ΜΗζ；) d (PPm): 8.11 (d，J=7.5 Ηζ，2Η)，7.61 (dd，J=7.5, 7·5 Ηζ，1Η)， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1291873 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（19 ) 7·50 (dd，J=8.0, 7·5 Hz，2H)，7.41 (d，J=1.0 Hz，1H)，6.38 (dd， J=3.0, 2.0 Hz，1H)，6·33 (d，J=3.5 Hz)，6.22 (dd，J=9.5, 9.5 Hz， 1H)，5.69 (d，J=7.0 Hz，1H)，5.49 (dd，J=11.0，7·5 Hz，1H)， 5.35 (d，J=9.5 Hz，1H)，5·33 (d，J=1.5 Hz，1H)，5.25 (d，J=9.5 Hz，1H)，4.94 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.71 (dd，J=5.5, 2·0 Hz，1H)， 4.33 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.21 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.01 (d，J=6.5 Hz，1H)，3.97 (d，J=1.5 Hz，1H)，3·30 (d，J=5.5 Hz，1H)，2·54 (ddd，J=16.5, 9.5, 7.0, 1H)，2.41 (s，3H)，2.37 (dd，J=15.0, 9.0 Hz，1H)，2.30 (dd，J=17.5，9.5 HZ，1H)，2.25 (q，J=7.5 Hz， 2H)，1.96 (s，3H)，1.93 (ddd，J=14.5，11.0, 2.5 Hz)，1.85 (s， 3H)，1·64 (s，1H)，1.36 (s，9H)，1.23 (s，3H) 1.10 (t，J=7.5 Hz， 3H)。 實例2 重覆實例1所述汰程，但以‘其他適當經保護的/?-内醯胺 取代實例1的/?-内醯胺，製備下表一系列經確認的化合 物0
4匕合物 x5 X3 Rt 1350 tBuOCO- ibue EtCOO- 1360 tBuOCO- 2-吡啶基 EtCOO- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂----- Φ 1291873 A7B7 五、發明說明（2〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1370 tBuOCO- 3 - p比淀基 EtCOO- 1380 tBuOCO- 4-p比淀基 EtCOO- 1390 tBuOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 1400 tBuOCO- 3-呋喃基 EtCOO- 1410 tBuOCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 1420 tBuOCO- 3-噻吩基 EtCOO- 1430 tBuOCO- 異丙基 EtCOO- 1440 tBuOCO- 環丁基 EtCOO- 3060 2-FuCO- 2-嘧吩基 EtCOO- 3080 iPrOCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 3170 nPrCO - 2-咬喃基 EtCOO- 3190 iBuOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3230 iBuOCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 3320 nPrCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 3330 nPrCO- 2-p塞吩基 EtCOO- 3380 PhCO- 3-嘧吩基 EtCOO- 3440 iPrOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3470 2ThCO- 2-嘧吩基 EtCOO- 3550 C4H7CO- 2-ρ塞吩基 EtCOO- 3560 tC3H5CO- 2-嘧吩基 EtCOO- 3610 EtOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 3620 2FuCO- * 2-呋喃基 EtCOO- 3630 2-ThCO- 2-哇喃基 EtCOO- 3700 tC3H5CO- 2-呋喃基 EtCOO- 3710 C4H7CO- 2-呋喃基 EtCOO- 4010 PhCO- 2-呋喃基 EtCOO- -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291873 A7 B7 五、發明說明（21 ) 4040 EtOCO- 2-嘧吩基 EtCOO- 4100 3-PyCO- 2-噹吩基 EtCOO- 4130 iPrOCO- 2-嘧吩基 PrCOO- 4170 PhCO- 2-嘍吩基 PrCOO- 4210 2-FuCO- 2-噹吩基 PrCOO- 4250 tBuOCO- 2-p塞吩基 PrCOO- 4280 ibueCO- 2-ρ塞吩基 PrCOO- 4290 ibuOCO- 2-ρ塞吩基 PrCOO- 4310 ibueCO- 2-ρ塞吩基 PrCOO- 4380 2-ThCO- 2-p塞吩基 PrCOO- 4390 tBuOCO- 3-呋喃基 PrCOO- 4400 tBuOCO- 異丁烯基 PrCOO- 4440 tBuOCO- 3-4吩基 PrCOO- 4490 tBuOCO- 2-呋喃基 PrCOO- 4540 iBuOCO- 3 - p塞吩基 EtCOO- 4600 iBuOCO- 3-嘧吩基 PrCOO- 4610 iBuOCO- 2-呋喃基 PrCOO- 4730 tC3H5CO 2-呋喃基 PrCOO- 4750 tC3H5CO 2-嘧吩基 PrCOO- 實例3 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依循實例1和本文它處所述方法，製備下列具結構式1的 特定紫杉化物，其中R7係定義如前，包括其中117爲RaCOO-且1爲⑴經取代或未經取代的（¾到C8烷基，像是乙基，或 直鏈，支鏈或環狀的丙基，丁基，戊基，或己基；（ii)經取 代或未經取代的(：2到C8烯基，像是乙烯基或直鏈，支鏈或 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 五、發明說明（22 ) 環狀的丙烯基，丁晞基，戊烯基或己晞基；（iii)經取代或 未經取代的（：2到C8炔基，像是乙块基或直鏈或支鏈的丙炔 基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；（iv)經取代或未經取代 的苯基，或（v)經取代或未經取代的雜芳基，像是呋喃基， 嘧吩基，或吡啶基。該等取代基可爲本文他處對於經取代 烴基所確認者。例如R7可爲RaCOO-其中Ra爲乙基，直鏈， 支鏈或環狀丙基，直鏈或支鏈丙烯基.，異丁烯基，呋喃基 或違吩基。
_ 〇丨丨· 0H H0
(清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X5 * X3 r7 tBuOCO- 2-呋喃基 RaCOO- tBuOCO- 3-呋喃基 RaCOO- tBuOCO- 2-p塞吩基 RaCOO- tBuOCO- 3-嘍吩基 RaCOO- tBuOCO- 2-吡啶基 RaCOO- tBuOCO- 3-p比淀基 RaCOO- tBuOCO- 4-吡啶基 RaCOO- tBuOCO- 異丁烯基一 RaCOO- tBuOCO- 異丙-基 RaCOO- tBuOCO- 環丙基 RaCOO- tBuOCO- 環丁基 RaCOO- -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂i 1291873 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tBuOCO- 環戊基 RaCOO- 芊醯基 2-呋喃基 RaCOO- 芊醯基 3-呋喃基 RaCOO- 芊醯基 2-p塞吩基 RaCOO- 节S盛基 3-嘍吩基 RaCOO- 辛S盛基 2 - ρ比淀基 RaCO〇- 爷sS基 3 - ρ比淀基 RaCOO- 节酉盛基 4 - π比淀基 RaCOO- 字酉盛基 異丁晞基 RaCOO- 字8盛基 異丙基 RaCOO- 字醯基 環丙基 RaCOO- 芊醯基 環丁基 RaCOO- 罕酿基 環戊基 RaCOO- 2-FuCO- 2-17夫喃基 RaCOO- 2-FuCO- • 3-呋喃基 RaCOO- 2-FuCO- 2-ρ塞吩基 RaCOO- 2-FuCO- 3-嘧吩基 RaCOO- 2-FuCO- 2 - ρ比淀基 RaCOO- 2-FuCO- 3 - p比淀基 RaCOO- 2-FuCO- 4-ρ比淀基 RaCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 RaCOO- 2-FuCO- 異丙基 RaCOO- 2-FuCO- 環丙基 一 RaCOO- 2-FuCO- 環丁基 RaCOO- 2-FuCO- 環戊基 RaCOO- 2-ThCO- 2-呋喃基 RaCOO- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裝-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1291873 A7 B7 五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-ThCO- 3-呋喃基 RaCOO- 2-ThCO- 2-p塞吩基 RaCOO- 2-ThCO- 3 - p塞吩基 RaCOO- 2-ThCO- 2-p比咬基 RaCOO- 2-ThCO- 3 - p比淀基 RaCOO- 2-ThCO- 4-p比淀基 RaCOO- 2-ThCO- 異丁烯基 RaCGO- 2-ThCO- 異丙基 RaCOO- 2-ThCO- 環丙基 RaCOO- 2-ThCO- 環丁基 RaCOO- 2-ThCO- 環戊基 RaCOO- 2-PyCO- 2-咬喃基 RaCOO- 2-PyCO· 3-呋喃基 RaCOO- 2-PyCO- 2-p塞吩基 RaCOO- 2-PyCO- 3-嘧吩基 RaCOO- 2-PyCO- 2 - ρ比淀基 RaCOO- 2-PyCO- 3 - p比淀基 RaCOO- 2-PyCO- 4-吡啶基 RaCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 RaCOO- 2-PyCO- 異丙基 RaCOO- 2-PyCO- 環丙基 RaCO〇- 2-PyCO- 環丁基 RaCOO- 2-PyCO- 環戊基 _ RaCOO- 3-PyCO- 2-咬喃基 RaCO〇- 3-PyCO- 3-呋喃基 RaCOO- 3-PyCO- 2-噹吩基 RaCOO- -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-PyCO- 3 - p塞吩基 RaCOO- 3-PyCO- 2-p比淀基 RaCOO- 3-PyCO- 3 - p比淀基 RaCOO- 3-PyCO- 4-吡啶基 RaCOO- 3-PyCO- 異丁烯基 RaCOO- 3-PyCO- 異丙基 RaCOO- 3-PyCO- 環丙基 RaCOO- 3-PyCO- 環丁基 RaCOO- 3-PyCO- 環戊基 RaCOO- 4-PyCO- 2-呋喃基 RaCOO- 4-PyCO- 3-呋喃基 RaCOO- 4-PyCO- 2-ρ塞吩基 RaCOO- 4-PyCO- 3-嘧吩基 RaCOO- 4-PyCO- 2 - p比淀基 RaCOO- 4-PyCO- • 3 - p比淀基 RaCOO- 4-PyCO- 4 - p比淀基 RaCOO- 4-PyCO- 異丁烯基 RaCOO- 4-PyCO- 異丙基 RaCOO- 4-PyCO- 環丙基 RaCOO- 4-PyCO- 環丁基 RaCOO- 4-PyCO- 環戊基 RaCOO- C4H7CO- 2-呋喃基 RaCOO- c4h7co- 3-呋喃基_ RaCOO- c4h7co- 2-噻吩基 RaCOO- c4h7c〇- 3-嘍吩基 RaCOO- c4h7co- 2-外b淀基 RaCOO- -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C4H7CO- 3-p比淀基 RaCOO- c4h7co- 4-p比淀基 RaCOO- c4h7co- 異丁晞基 RaCOO- c4h7co- 異丙基 RaCOO- c4h7co- 環丙基 RaCOO- c4h7co- 環丁基 RaCOO- c4h7co- 環戊基 RaCOO- EtOCO- 2-呋喃基 RaCOO- EtOCO- 3-呋喃基 RaCOO- EtOCO- 2-p塞吩基 RaCOO- EtOCO- 3-嘧吩基 RaCOO- EtOCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- EtOCO- 3 - ρ比淀基 RaCOO- EtOCO- 4-吡淀基 RaCOO- EtOCO- •異丁烯基 RaCOO- EtOCO- 異丙基 RaCOO- EtOCO- 環丙基 RaCOO- EtOCO- 環丁基 RaCOO- EtOCO- 環戊基 RaCOO- ibueCO- 2-呋喃基 RaCOO- ibueCO- 3-呋喃基 RaCOO- ibueCO- 2-嘧吩基 RaCOO- ibueCO- 3 - 口塞吩基_ RaCOO- ibueCO- 2 - ρ比淀基 RaCOO- ibueCO- 3-吡啶基 RaCOO- ibueCO- 4-ρ比咬基 RaCOO- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ;· IJ-------•^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_丨 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291873 A7 B7 五、發明說明（27 ) ibueCO- 異丁烯基 RaCOO- ibueCO- 異丙基 RaCOO- ibueCO- 環丙基 RaCOO- ibueCO- 環丁基 RaCOO- ibueCO- 環戊基 RaCOO- iBuCO- 2-呋喃基 RaCOO- iBuCO- 3-呋喃基 RaCOO- iBuCO- 2-p塞吩基 RaCO〇- iBuCO- 3-嘧吩基 RaCOO- iBuCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- iBuCO- 3-吡啶基 RaCO〇- iBuCO- 4-吡啶基 RaCOO- iBuCO- 異丁烯基 RaCOO- iBuCO- 異丙基 RaCO〇- iBuCO- •環丙基 RaCOO- iBuCO- 環丁基 RaCOO- iBuCO- 環戊基 RaCOO- iBuOCO- 2-呋喃基 RaCOO- iBuOCO- 3-呋喃基 RaCO〇- iBuOCO- 2-p塞吩基 RaCOO- iBuOCO- 3-噹吩基 RaCOO- iBuOCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- iBuOCO- 3 - p比淀基_ RaCOO- iBuOCO- 4-ρ比淀基 RaCOO- iBuOCO- 異丁晞基 RaCOO- iBuOCO- 異丙基 RaCO〇- -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 B7 五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iBuOCO- 環丙基 RaCOO- iBuOCO- 環丁基 RaCOO- iBuOCO- 環戊基 RaCOO- iPrOCO- 2-呋喃基 RaCOO- iPrOCO- 3 -咬喃基 RaCOO- iPrOCO- 2-p塞吩基 RaCOO- iPrOCO- 3 - ρ塞吩基 RaCOO- iPrOCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- iPrOCO- 3 - p比症基 RaCOO- iPrOCO- 4-p比淀基 RaCOO- iPrOCO- 異丁晞基 RaCOO- iPrOCO- 異丙基 RaCOO- iPrOCO- 環丙基 RaCOO- iPrOCO- 環丁基 RaCOO- iPrOCO- -環戊基 RaCOO- nPrOCO- 2-呋喃基 RaCOO- nPrOCO- 3-呋喃基 RaCOO- nPrOCO- 2d塞吩基 RaCOO- nPrOCO- 3 - p塞吩基 RaCOO- nPrOCO- 2-ρ比淀基 RaCOO- nPrOCO- 3-吡啶基 RaCOO- nPrOCO- 4-ρ比淀基 RaCOO- nPrOCO- 異丁烯基_ RaCOO- nPrOCO- 異丙基 RaCOO- nPrOCO- 環丙基 RaCOO- nPrOCO- 環丁基 RaCO〇- -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291873 A7 _B7 五、發明說明（31 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3560 <1 3610 <1 3620 <1 3630 <1 3700 <1 3710 <10 4010 <10 4040 <1 4100 <10 4130 <1 4170 < ίο 4210 29.0 4250 <1 4280 <1 4290 <10 4310 <1 4380 <1 4390 <1 4400 <1 4440 <1 4490 <1 4540 <10 4600 <10 4610 <1 4730 <1 4750 <τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------丨訂---------· -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 1291备及0102237號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年5月） 申請專利範園 一種具抗腫瘤活性之醫藥組合物，其包含紫杉化物及 至少-種醫藥上可接受載劑，其中紫杉化物具下式：
    φ k 其中 Ac為乙醯基； Bz為芊醯基； R7為 RaCOO-; R10為羥基； 訂 X3為C〗·8坑基，C2.8稀基，環丁基，呋喃基，吡啶 基，或噹吩基； X5為-COX10，或-COOX1();
    烷基，Cw烯基，呋喃基，苯基，噹吩基， 或P比P定基；且 1?^為Ci_6坑基。 2·根據申請專利.範圍第1項的醫藥組合物，其中^為c _c 燒基。 3 ·根據申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中&為 -COX】G或-COOX1GiX1G為苯基，2_呋喃基，3·吱喃基， 2〃塞吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4_吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)~*----- 1291873 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基，c「c8烷基，或c2-c8烯基。 4 .根據申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中X5為第三-丁氧羰基。 5. 根據申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中X3為2-呋 喃基，3 -吱喃基，2 - p塞吩基，3 -遠吩基，2 - p比咬基，3 -p比淀基’ 4 - p比喊基’ C1 - C 8燒基’或C 2 - C §稀基。 6. 根據申請專利範圍第5項的醫藥組合物，其中X5為 -COX1()或-COOX1()aX1()為苯基，2-呋喃基，3-呋喃基， 2 - p塞吩基，3 -p塞吩基’ 2 -p比咬基’ 3 -批淀基^ 4 - ?比淀基’ CKC8烷基，或C2-C8烯基。 7 .根據申請專利範圍第5項的醫藥組合物，其中X5為第三-丁氧羰基。 8. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中Ra為乙 基，直鏈或支鏈丙基。 9. 根據申請專利範圍第8項的醫藥組合物，其中X5為-COX】〇或-COOX1G且X1G為苯基，2-呋喃基，3-呋喃基， 2-嘧吩基，3-嘧吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶 基，CVC8烷基，或C2-C8烯基。 10. 根據申請專利範圍第8項的醫藥組合物，其中X5為第三-丁氧羰基。 11. 根據申請專利範圍第8至10項中任一項的醫藥組合物， 其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-嘧吩基，3-p塞吩基， 2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，（^-(^烷基，或C2-C8烯 基。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1291873 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 12. 根據申請專利範圍第11項的醫藥組合物，其中X5為-COX]〇或-COOXio且X1G為苯基，2-呋喃基，3-呋喃基， 2 - p塞吩基，3 - p塞吩基，2 - p比淀基，3 - p比淀基，4 - p比症 基，烷基，或C2-C8烯基。 13. 根據申請專利範圍第11項的醫藥組合物，其中X5為第 三-丁氧羰基。 14. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中X5為 -COX1G或-coox1Gax1G為苯基，2-呋喃基，3-呋喃基， 2 - p塞吩基，3 - p塞吩基，2 -说淀基，3 - p比淀基，4 - p比咬基， CrC8烷基，或C2-C8烯基。 15. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中X5為第三-丁氧羰基。 16. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中X5為芊醯 基。 17. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中\3為2-呋 喃基，3-吱喃基，2-嘧吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C〗-C8烷基，或C2-C8晞基。 18. 根據申請專利.範圍第1項的醫藥組合物，其中R7，乂3和 X5的組合係選自下表中所列組合： Xs X3 r7 tBuOCO- ibue EtCOO- tBuOCO- 2-p比淀基 EtCOO- tBuOCO- 3 - p比咬基 EtCOO- tBuOCO- 4-p比咬基 EtCOO- -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1291873 六、申請專利範圍 tBuOCO- 2-呋喃基 EtCOO- tBuOCO- 3-呋喃基 EtCOO- tBuOCO- 2-p塞吩基 EtCOO- tBuOCO- 3 - p塞吩基 EtCOO- tBuOCO- 異丙基 EtCOO- tBuOCO- 環丁基 EtCOO- 2FuCO- 2-嘧吩基 EtCOO- iPrOCO- 2-嘧吩基 EtCOO- nPrCO- 2-咬喃基 EtCOO- iBuOCO- 2-吱喃基 EtCOO- iBuOCO- 2-嘧吩基 EtCOO- nPrCO- 2 - p塞吩基 EtCOO- nPrCO- 2-嘧吩基 EtCOO- PhCO- 3 - p塞吩基 EtCOO- iPrOCO- 2-呋喃基 EtCOO- 2ThCO- 2-p塞吩基 EtCOO- C4H7CO- 2-p塞吩基 EtCOO- tC3H5CO- 2-p塞吩基 EtCOO- EtOCO- 2-咬喃基 EtCOO- 2FuCO- 2-呋喃基 EtCOO- 2-ThCO- 2-p夫喃基 EtCOO- tC3H5CO- 2-呋喃基 EtCOO- C4H7CO- 2-呋喃基 EtCOO- PhCO- 2-p夫喃基 EtCOO- EtOCO- 2-嘍吩基 EtCOO- 3-PyCO- 2-p塞吩基 EtCOO- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 73 8 ΊΧ 9 2 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 iPrOCO- 2-p塞吩基 PrCOO- PhCO- 2-p塞吩基 PrCOO- 2-FuCO- 2 - p塞吩基 PrCOO- tBuOCO- 2-p塞吩基 PrCOO- ibueCO- 2-p塞吩基 PrCOO- ibuOCO- 2-p塞吩基 PrCOO- ibueCO- 2-p塞吩基 PrCOO- 2-ThCO- 2-p塞吩基 PrCOO- tBuOCO- 3-呋喃基 PrCOO- tBuOCO- 異丁烯基 PrCOO- tBuOCO- 3-嘧吩基. PrCOO- tBuOCO- 2 -吱喃基 PrCOO- iBuOCO- 3 - p塞吩基 PrCOO- iBuOCO- 3 - p塞吩基 PrCOO- iBuOCO- 2-呋喃基 PrCOO- tC3H5CO 2-呋喃基 PrCOO- tC3H5CO 2-嘧吩基 PrCOO- 19. 根據申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中Ra為乙 基，X3為2-呋喃基，以及X5為第三-丁氧羰基。 20. 根據申請專利範圍第1項的醫.藥組合物，其中Ra為乙 基，X3為2-嘧吩基，以及X5為第三·丁氧羰基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
CA2354486A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 ester substituted taxanes
SG125889A1 (en) * 2001-08-01 2006-10-30 Univ Florida State Res Found C7 ester subsituted taxanes
KR100819578B1 (ko) * 2001-08-01 2008-04-04 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 Ｃ７ 에스테르 치환된 탁산
US20030082229A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
US8012950B2 (en) * 2003-08-29 2011-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Method to diagnose and treat degenerative joint disease
EP1894921A3 (en) * 2003-09-25 2008-03-12 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9, 10-Alpha, Alpha-Oh-Taxane analogs and methods for production thereof
WO2005030150A2 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. 9,10-α,α-OH-TAXANE ANALOGS AND METHODS FOR PRODUCTION THEREOF
EP1737444A4 (en) * 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
EP1812864A2 (en) * 2004-10-07 2007-08-01 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
NZ555323A (en) 2004-10-25 2010-12-24 Dekk Tec Inc Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof as anti-tumor agents
US20060216767A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
EP2118079A1 (en) 2007-02-07 2009-11-18 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Synthetic macrocyclic compounds for treating cancer
ES2547302T3 (es) 2007-04-06 2015-10-05 Ziopharm Oncology, Inc. Sales de mostaza de isofosforamida y análogos de las mismas
JP5711660B2 (ja) 2008-07-31 2015-05-07 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッドＺｉｏｐｈａｒｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ． イソホスホルアミドマスタードの塩およびその類似体の合成および製剤
EP2401285B1 (en) 2009-02-24 2012-10-10 Dekk-Tec, Inc. Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents
WO2010138686A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mdri-inverse agents
BR112012022552A8 (pt) 2010-03-10 2017-12-05 Stanford Res Inst Int uso de fenoterol e de análogos de fenoterol no tratamento de gliobastomas e astrocitomas e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
WO2012033601A1 (en) 2010-08-20 2012-03-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity
JP6127045B2 (ja) 2011-07-11 2017-05-10 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 光増感抗体−蛍光団コンジュゲート
EP2854855B1 (en) 2012-05-25 2016-04-27 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Methods of regulating cannabinoid receptor activity-related disorders and diseases
ES2960807T3 (es) 2013-10-11 2024-03-06 Us Health Anticuerpos contra TEM8 y su uso
AU2015300915B2 (en) 2014-08-08 2020-09-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo
WO2019099615A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of copeptin to modulate the immune response and hematopoiesis, and stimulate bone growth
AU2019253681A1 (en) 2018-04-10 2020-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation
CN114269783B (zh) 2019-07-02 2024-03-26 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 结合egfrviii的单克隆抗体及其应用
WO2021154705A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer
JP2024505519A (ja) 2021-01-29 2024-02-06 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ がんを処置するための近赤外光免疫療法（ｎｉｒ－ｐｉｔ）併用療法
EP4329786A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 KaliVir Immunotherapeutics, Inc. Oncolytic viruses for modified mhc expression
WO2024006965A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cd25-specific antibodies and uses thereof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
SE463189B (sv) 1989-03-13 1990-10-22 Eston Joensson Preparat avsett att tillfoeras amalgamfyllningar i taender foer att daerigenom hindra eller minska avgaang av kvicksilver eller kvicksilveraanga
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2679230B1 (fr) 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
SG46582A1 (en) 1991-09-23 1998-02-20 Univ Florida State 10-Desacetoxytaxol derivatives
US5243045A (en) 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5227400A (en) 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
DK1001036T3 (da) 1992-01-15 2004-11-29 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
EP0639186B1 (en) 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5248796A (en) 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
WO1994005282A1 (en) 1992-09-04 1994-03-17 The Scripps Research Institute Water soluble taxol derivatives
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
EP1251127B1 (en) 1992-12-23 2005-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5703247A (en) 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
PT690712E (pt) * 1993-03-22 2002-05-31 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo
IL109052A (en) * 1993-03-22 2009-07-20 Univ Florida State Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DK0690711T3 (da) * 1993-03-22 2000-10-16 Univ Florida State Taxaner med en aminosubstitueret sidekæde
DK0703909T3 (da) 1993-06-11 2000-09-11 Upjohn Co Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem
IL109926A (en) 1993-06-15 2000-02-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
FR2711369B1 (fr) 1993-10-20 1995-11-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
US5414869A (en) * 1993-11-26 1995-05-16 Thomson; Margaret I. Knotless scarf and method of making same
AU4133096A (en) * 1994-10-28 1996-05-23 Research Foundation Of The State University Of New York, The Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5780653A (en) 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
WO1997009979A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Florida State University Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations
US5767297A (en) 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU724499B2 (en) 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
AU3122597A (en) * 1996-05-17 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
DK0914116T3 (da) * 1996-05-22 2000-11-20 Protarga Inc Kompositstoffer omfattende konjugater af cis-docosahexaensyre og Taxotere
US5811452A (en) 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US5912264A (en) 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
JP4153660B2 (ja) * 1997-10-08 2008-09-24 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド誘導体およびその製造方法
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US5964739A (en) * 1998-06-18 1999-10-12 Champ; Raynido A. Safety disposable needle structure
US6146659A (en) * 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
WO2000078707A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof
WO2001025223A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 The Research Foundation Of State University Of New York Stabilization of taxane-containing dispersed systems
NZ514073A (en) 2000-02-02 2004-02-27 Univ Florida State Res Found Taxane formulations having improved solubility
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
IT1319168B1 (it) 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1183253E (pt) 2008-08-04
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NZ514409A (en) 2004-03-26
ES2307588T3 (es) 2008-12-01
WO2001057027A1 (en) 2001-08-09
KR100784161B1 (ko) 2007-12-12
EP1183253B1 (en) 2008-05-21
CZ20013503A3 (cs) 2002-03-13
US20040014979A1 (en) 2004-01-22
JP2003522167A (ja) 2003-07-22
IL145641A0 (en) 2002-06-30
NO327982B1 (no) 2009-11-02
US7186849B2 (en) 2007-03-06

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