KR20230110545A - 종양 미세환경 재형성에 의한 종양용해 면역요법 - Google Patents
종양 미세환경 재형성에 의한 종양용해 면역요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230110545A KR20230110545A KR1020237019985A KR20237019985A KR20230110545A KR 20230110545 A KR20230110545 A KR 20230110545A KR 1020237019985 A KR1020237019985 A KR 1020237019985A KR 20237019985 A KR20237019985 A KR 20237019985A KR 20230110545 A KR20230110545 A KR 20230110545A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- virus
- weeks
- pfu
- strain
- oncolytic virus
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 107
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 title abstract description 76
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 title description 4
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 134
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 94
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 94
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 claims abstract description 20
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 203
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 86
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 74
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 63
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 63
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 50
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 49
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 49
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 48
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 45
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 44
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 40
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 36
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 31
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 28
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 23
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 21
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 21
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 20
- 101150101278 A52R gene Proteins 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- -1 LIGHT Proteins 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 12
- 101150039990 B13R gene Proteins 0.000 claims description 11
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 9
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 101150099971 A46R gene Proteins 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 229940124965 ACAM2000 Drugs 0.000 claims description 6
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 6
- 101100232885 Cowpox virus (strain Brighton Red) CPXV209 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 101100004091 Vaccinia virus (strain Copenhagen) B15R gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101100340726 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR197 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 claims description 5
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 5
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 5
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 5
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 claims description 5
- 241000700562 Myxoma virus Species 0.000 claims description 5
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 claims description 5
- 101150071286 SPI-2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 241001632234 Senecavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 5
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100534084 Vaccinia virus (strain Copenhagen) B14R gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101100004092 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR196 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 5
- 101150074766 C12L gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 4
- 102220508636 Liprin-beta-1_C12L_mutation Human genes 0.000 claims description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 101150009018 SPI-1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 claims description 4
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100030837 E3 SUMO-protein ligase PIAS3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 claims description 3
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 101100222381 Homo sapiens CXCL11 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101000583444 Homo sapiens E3 SUMO-protein ligase PIAS3 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 claims 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940123309 Immune checkpoint modulator Drugs 0.000 description 26
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 19
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 19
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 19
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 17
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 17
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 17
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 16
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 13
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 13
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 8
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 7
- 101100111758 Arabidopsis thaliana BRL2 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100171329 Homo sapiens DUSP1 gene Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 101100388335 Raccoon poxvirus VH1 gene Proteins 0.000 description 7
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- 101150061732 M2L gene Proteins 0.000 description 6
- 101150035509 N1L gene Proteins 0.000 description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 101100287463 Vaccinia virus (strain Copenhagen) HR gene Proteins 0.000 description 6
- 101100287464 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR032 gene Proteins 0.000 description 6
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150004989 A43R gene Proteins 0.000 description 5
- 101150087870 A49R gene Proteins 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150073111 NPH1 gene Proteins 0.000 description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100321860 Vaccinia virus (strain Copenhagen) A52R gene Proteins 0.000 description 5
- 101100453330 Vaccinia virus (strain Copenhagen) K7R gene Proteins 0.000 description 5
- 101100459380 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR028 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100453331 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR039 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100161330 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR172 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100321861 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR178 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100161331 Variola virus (isolate Human/India/Ind3/1967) A46R gene Proteins 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 4
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 4
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 4
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 4
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102220468893 Peptidyl-tRNA hydrolase ICT1, mitochondrial_A52R_mutation Human genes 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100161339 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR175 gene Proteins 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101150091263 E3L gene Proteins 0.000 description 3
- 101000595548 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- 238000011053 TCID50 method Methods 0.000 description 3
- 102100036073 TIR domain-containing adapter molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 101100272150 Vaccinia virus (strain Copenhagen) B8R gene Proteins 0.000 description 3
- 101100332586 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR059 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100272151 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR190 gene Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 3
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 3
- 238000012211 viral plaque assay Methods 0.000 description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102100022716 Atypical chemokine receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 101150023320 B16R gene Proteins 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000004298 CX3C Chemokine Receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000678890 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 2
- 101150003725 TK gene Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100316831 Vaccinia virus (strain Copenhagen) B18R gene Proteins 0.000 description 2
- 101100004099 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR200 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 2
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical group NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 4-(carboxymethyl)-2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(=O)O1)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 0.000 description 1
- MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 4-amino-5,6-difluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- SDTHIDMOBRXVOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N(CCCl)CCCl SDTHIDMOBRXVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150109698 A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001455214 Acinonyx jubatus Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100452478 Arabidopsis thaliana DHAD gene Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 101150112569 B14R gene Proteins 0.000 description 1
- 101150067954 B15R gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010088144 CCR10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008683 CCR10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004499 CCR3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017316 CCR3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000271560 Casuariidae Species 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000271559 Dromaiidae Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- YGPRSGKVLATIHT-HSHDSVGOSA-N Haemanthamine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2[C@H]3C[C@H](OC)C=C[C@@]31[C@@H](O)C2 YGPRSGKVLATIHT-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- YGPRSGKVLATIHT-SPOWBLRKSA-N Haemanthamine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2[C@H]3C[C@@H](OC)C=C[C@@]31[C@@H](O)C2 YGPRSGKVLATIHT-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777599 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 101150020958 K7R gene Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031757 NKTR-214 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020001991 Protoporphyrinogen Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005135 Protoporphyrinogen oxidase Human genes 0.000 description 1
- 241000287530 Psittaciformes Species 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GHLIFBNIGXVDHM-UHFFFAOYSA-N Ravidomycin Natural products COC1=CC(C=C)=CC(C(OC2=C34)=O)=C1C2=CC(OC)=C3C(O)=CC=C4C1OC(C)C(OC(C)=O)C(N(C)C)C1O GHLIFBNIGXVDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 241000288942 Tarsiidae Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 101150066719 VH1 gene Proteins 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121413 bempegaldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229940111214 busulfan injection Drugs 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- NZLBLCHTMKHMMV-UHFFFAOYSA-N crinamine Natural products COC1CN2Cc3cc4OCOc4cc3C15C=CC(O)CC25 NZLBLCHTMKHMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003334 daunorubicin citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000043994 human CCR2 Human genes 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GHLIFBNIGXVDHM-VQXSZRIGSA-N ravidomycin Chemical compound COC1=CC(C=C)=CC(C(OC2=C34)=O)=C1C2=CC(OC)=C3C(O)=CC=C4C1O[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O GHLIFBNIGXVDHM-VQXSZRIGSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229940121351 vopratelimab Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/768—Oncolytic viruses not provided for in groups A61K35/761 - A61K35/766
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
- C12N9/2474—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24171—Demonstrated in vivo effect
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 개시내용은 변형된 종양용해 바이러스에 관한 것이다. 본 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스는 종양 미세환경을 재형성함으로써 및 증진된 전신 전달로 종양용해 면역요법을 증진시키는 외인성 핵산을 코딩하는 바이러스 게놈에서의 변형을 포함한다. 본 개시내용은 추가로 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 조성물, 그를 함유하는 키트, 및 종양용해 바이러스를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
<상호 참조>
본 출원은 2020년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 63/116,004를 우선권 주장하며, 상기 출원은 본원에 참조로 포함된다.
<참조로 포함>
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되고 그 전문이 제시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어와 포함된 참고문헌에 정의된 용어가 상충하는 경우, 본 개시내용의 정의가 우선한다.
<서열 목록>
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2021년 11월 15일에 생성된 상기 ASCII 카피는 199249_703601_SL.txt로 명명되고, 10,425 바이트 크기이다.
최근 수년간, 면역요법은 암 치료를 위한 극도로 효율적인 도구로서 부상하였다. 고형 종양에서, 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 및 세포독성 T-림프구-연관 항원 (CTLA-4)의 모노클로날 항체-매개된 "체크포인트" 차단을 사용하는 면역요법은 지속적인 반응을 유발하여, 다양한 적응증에서 미국 식품 의약품국 (FDA) 승인을 이끌었다 (문헌 [La-Beck et al., 2015; Mahoney et al., 2015]). 이들 단일-작용제 면역요법은 종양 미세환경에서 T-세포 기능을 제한하는 보다 우세한 면역억제 메카니즘 (문헌 [Sharma et al., 2015]) 때문에 대부분의 환자에서 장기간 지속적인 이익을 생성하지 않는다 (문헌 [Herbst et al., 2014; Weber et al., 2015]). T-세포 기능 및 분화를 증진시키기 위해 종양 미세환경을 재형성하고 바이러스의 전신 전달을 증진시킬 수 있는 개선된 종양용해 면역요법의 개발에 대한 필요가 존재한다.
대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 (여기서 외인성 핵산이 코딩하는 융합 단백질은 IL-2 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 폴리펩티드, 및 렙틴 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함함); 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산 (여기서 케모카인 수용체는 CCR2임); 및 변형된 종양용해 바이러스의 바이러스 게놈에서의 유전자 변형을 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 제공된다. 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 케모카인 수용체의 인간 코딩 서열의 코돈 최적화된 변이체를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 융합 단백질이 시토카인 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 바이러스 백본에서의 유전자 변형이 A52R 유전자의 돌연변이 또는 결실인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 결실이 완전 또는 부분 결실인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 바이러스가 홍역 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 단순 포진 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 세네카 바이러스, 렌티바이러스, 멩고바이러스 또는 점액종 바이러스를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 바이러스가 폭스 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 폭스 바이러스가 백시니아 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브 균주 백시니아 바이러스, 코펜하겐 균주, IHD 균주, 와이어쓰 균주, NYCBOH 균주, 티안 탄 균주, 리스터 균주, 앙카라 균주, USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리 균주, 베른 균주, 템플 오브 헤븐 균주, 다이렌 균주, EM-63 균주, 에반스 균주, 킹 균주, 파트와단가르 균주 또는 타쉬 켄트 균주인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. IL-2 또는 그의 기능적 단편을 코딩하는 폴리펩티드가 서열식별번호: 4의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 렙틴 또는 그의 기능적 단편을 코딩하는 폴리펩티드가 서열식별번호: 5의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 1의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 3의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 히알루로니다제를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 히알루로니다제가 PH-20 또는 HysA인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다.
렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산; CCR2를 코딩하는 외인성 핵산, 및 A52R 유전자의 결실을 포함하는 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 제공된다. 종양용해 바이러스가 홍역 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 단순 포진 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 세네카 바이러스, 렌티바이러스, 멩고바이러스 또는 점액종 바이러스를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 바이러스가 폭스 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 폭스 바이러스가 백시니아 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브 균주 백시니아 바이러스, 코펜하겐 균주, IHD 균주, 와이어쓰 균주, NYCBOH 균주, 티안 탄 균주, 리스터 균주, 앙카라 균주, USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리 균주, 베른 균주, 템플 오브 헤븐 균주, 다이렌 균주, EM-63 균주, 에반스 균주, 킹 균주, 파트와단가르 균주 또는 타쉬 켄트 균주인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. CCR2를 코딩하는 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. A1, A2, VH1, A33, I7, K7R, B8R, C12L, B15R, B14R, K1L, N1L, M2L, A49R, A46R, E3L, C4, C16, 및 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 유전자의 돌연변이 또는 결실을 추가로 포함하는, 임의의 이전 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 제공된다. HMGB1, PIAS3, LIGHT, 프랙탈카인, ITAC, IL15, IL15R알파, CCL5, 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 바이러스가 본원에 추가로 제공된다.
임의의 이전 개시내용에 따른 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 가용화제, 부형제 또는 제약상 허용되는 담체 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 부형제가 완충제, 안정화제, 항산화제, 결합제, 희석제, 분산제, 속도 제어제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 가소제, 보존제, 또는 그의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 부형제가 인산수소이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 미오-이노시톨, 소르비톨, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 보존제를 포함하지 않는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 보존제, 희석제 및 담체 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 활성 성분 또는 그의 염을 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 가용화제가 멸균수인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 활성 성분을 추가로 포함하며, 여기서 추가의 활성 성분은 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
임의의 이전 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 임의의 이전 개시내용의 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 키트가 본원에 추가로 제공된다.
임의의 이전 개시내용에 따른 변형된 종양용해 바이러스 또는 임의의 이전 개시내용에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 전신 투여를 포함하는, TK 돌연변이를 포함하지만 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 포함하지 않는 참조 바이러스의 전신 투여와 비교하여 대상체에게 변형된 종양용해 바이러스의 전신 전달 시 변형된 종양용해 바이러스의 치료 효과를 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
대상체에게 임의의 이전 개시내용에 따른 변형된 종양용해 바이러스 또는 임의의 이전 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 대상체에게 티민 키나제 유전자의 결실 (TK-)을 포함하고 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산은 포함하지 않는 참조 종양용해 바이러스를 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 증진된 전신 면역 반응을 일으키는 것인 치료 방법이 본원에 제공된다. 투여가 전신 투여인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 전신 투여가 종양내, 정맥내, 비경구, 피내, 근육내, 경피, 직장, 요도내, 질내, 비강내, 척수강내, 복강내, 치아내, 피하, 경피, 기관내, 동맥내, 방광내, 흡입, 경구 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 투여가 종양내인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 투여가 정맥내인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 대상체가 암을 갖는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다.
대상체에게 치료 유효량의 임의의 이전 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 암이 흑색종, 간세포성 암종, 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 복막암, 전립선암, 방광암, 난소암, 백혈병, 림프종, 신세포 암종, 췌장암, 상피 암종, 위/GE 접합부 선암종, 자궁경부암, 결장 암종, 결장직장암, 십이지장암, 췌장 선암종, 선양 낭성암, 육종, 중피종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 다발성 골수종, 전립선 암종, 간세포성 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 자궁경부 편평-세포 암종, 골육종, 상피 난소 암종, 급성 림프모구성 림프종, 골수증식성 신생물, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 106 PFU/mL 내지 약 1010 PFU/mL의 종양용해 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 5 x 109 PFU/mL의 종양용해 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 독립적으로 제1 기간 동안 초기 용량, 제2 기간 동안 중간 용량 및 제3 기간 동안 고용량으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 독립적으로 초기, 중간 및 고용량의 투여를 포함하며, 여기서 초기 용량은 중간 용량보다 낮고, 중간 용량은 고용량보다 낮은 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 제1, 제2 및 제3 기간이 각각 약 1주 내지 약 3주인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 및 제약 조성물이 독립적으로 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 10 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 25 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 250 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 450 mL, 약 450 mL 내지 500 mL, 약 500 mL 내지 750 mL, 또는 약 750 mL 내지 1000 mL의 부피로 투여되는 액체 투여 형태를 포함하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 정맥내로, 복강내로 또는 종양내 주사에 의해 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 볼루스 주사 또는 느린 주입으로서 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물의 투여가 제1 용량의 투여로부터 약 1시간 내지 약 3일 후에 제1 피크 바이러스 로드 및 약 3일 내지 약 10일 후에 제2 피크 바이러스 로드를 생성하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법의 투여를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 여기서 추가의 요법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10,주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여된다. 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 경구로, 정맥내로, 종양내 주사에 의해, 또는 방사선에 의해 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 대상체가 인간인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물 또는 추가의 요법의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 화학요법, 방사선, 추가의 바이러스를 사용한 종양용해 바이러스 요법, 면역조정 단백질을 사용한 치료, CAR T 세포 요법, 항암제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 항-CD33 항체 및 그의 가변 영역, 항-CD11b 항체 및 그의 가변 영역, COX2 억제제, 시토카인, 케모카인, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 TLR 효능제를 포함하는 면역조정제의 투여를 포함하는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법의 투여를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 여기서 추가의 요법은 항암제의 투여를 포함하고, 여기서 항암제는 화학요법제이다.
본 개시내용의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 개시내용의 원리가 이용된 예시적인 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 그의 첨부 도면을 참조로 본 개시내용의 특색 및 이점의 보다 양호한 이해가 얻어질 것이다.
도 1은 백시니아 바이러스 백본으로부터 결실된 유전자 및 본 개시내용의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)를 조작하기 위해 각각의 유전자좌에서 치환된 외인성 유전자의 도식적 표현을 도시한다.
도 2a - 2d는 A52R 및 TK 유전자를 결실시키고 CCR2 및 렙틴-IL-2를 삽입하도록 변형된 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 LLC (루이스 폐 암종) 종양 모델에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타낸다는 것을 도시한다.
도 3a - 3b는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 LLC 종양 모델의 사전-면역화된 마우스에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타낸다는 것을 도시한다.
도 4는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 RENCA 종양 모델에서 증진된 치료 효과를 나타낸다는 것을 도시한다.
도 5a - 5b는 보다 높은 종양 선택성 및 정상 조직에서의 낮은 축적을 나타내는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("NT428N"으로 약칭됨)의 생체분포 연구를 도시한다.
도 1은 백시니아 바이러스 백본으로부터 결실된 유전자 및 본 개시내용의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)를 조작하기 위해 각각의 유전자좌에서 치환된 외인성 유전자의 도식적 표현을 도시한다.
도 2a - 2d는 A52R 및 TK 유전자를 결실시키고 CCR2 및 렙틴-IL-2를 삽입하도록 변형된 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 LLC (루이스 폐 암종) 종양 모델에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타낸다는 것을 도시한다.
도 3a - 3b는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 LLC 종양 모델의 사전-면역화된 마우스에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타낸다는 것을 도시한다.
도 4는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("MMC"로 약칭됨)가 RENCA 종양 모델에서 증진된 치료 효과를 나타낸다는 것을 도시한다.
도 5a - 5b는 보다 높은 종양 선택성 및 정상 조직에서의 낮은 축적을 나타내는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 ("NT428N"으로 약칭됨)의 생체분포 연구를 도시한다.
정의
본원에 사용된 용어는 특정한 사례를 기재하기 위한 목적일 뿐이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 형태를 또한 포함할 수 있다. 게다가, 용어 "함유하다", "함유하는", "포함한", "포함하다", "갖는", "갖는다", "있는" 또는 그의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 한, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용 오차 범위 내를 의미할 수 있으며, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 예를 들어 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 소정의 값의 실시당 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내인 것을 의미할 수 있다. 특정한 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 용어 "약"은 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위, 예컨대 용어 "약"이 수식하는 값의 ±10%를 의미하는 것으로 가정되어야 한다.
용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 어떠한 용어도 건강 관리 종사자 (예를 들어, 의사, 공인 간호사, 전담 간호사, 의료 보조자, 간호조무사 또는 호스피스 종사자)의 감독 (예를 들어, 지속적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 필요로 하거나 또는 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 건강 관리 종사자의 감독 하에 있을 수 있다.
특정 바이러스와 관련하여 본원에 사용된 용어 "이종 핵산 서열" 또는 "외인성 핵산 서열"은 명시된 바이러스 이외의 공급원으로부터 기원하는 핵산 서열을 지칭할 수 있다. "이종" 유전자, 핵산, 항원 또는 단백질은 야생형 폭스바이러스 게놈 (예를 들어, MVA 또는 MVA-BN)에 존재하지 않는 핵산 또는 아미노산 서열인 것으로 이해된다. 백시니아 바이러스, 예컨대 MVA 또는 MVA-BN에 존재하는 경우의 "이종 유전자"는, 숙주 세포에 변형된 백시니아 바이러스를 투여한 후, 상응하는 이종 유전자 산물, 예컨대 "이종 항원" 및/또는 "이종 단백질"로서 발현되는 방식으로 폭스바이러스 게놈 내로 혼입될 수 있다. 발현은 이종 유전자를 백시니아 바이러스-감염된 세포에서의 발현을 허용하는 조절 요소에 작동가능하게 연결시킴으로써 달성될 수 있다. 조절 요소는 천연 또는 합성 백시니아 바이러스 프로모터를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "발현된", "발현하다", "발현" 등은 전사 단독 뿐만 아니라 관심 서열의 전사 및 번역 둘 다를 나타낼 수 있다. 따라서, DNA의 형태로 존재하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 언급할 때, 상기 발현으로부터 생성되는 생성물은 RNA (발현되는 서열의 전사 단독으로부터 생성됨) 또는 폴리펩티드 서열 (발현되는 서열의 전사 및 번역 둘 다로부터 생성됨)일 수 있다. 용어 "발현"은 또한 RNA 및 폴리펩티드 생성물 둘 다가 상기 발현으로부터 생성되고 동일한 공유 환경에서 함께 유지되는 가능성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이는 mRNA가 폴리펩티드 생성물로의 그의 번역 후에 지속되는 경우이다. 본원에 사용된 용어 "발현 카세트"는 클로닝 및/또는 형질전환에 전형적으로 사용되는 벡터 또는 재조합 바이러스의 일부로서 정의될 수 있다. 발현 카세트는 a) 하나 이상의 코딩 서열 (예를 들어, 오픈 리딩 프레임 (ORF), 유전자, 단백질 및/또는 항원을 코딩하는 핵산), 및 b) 하나 이상의 코딩 서열의 발현을 제어하는 서열 (예를 들어, 프로모터)로 구성될 수 있다. 추가로, 발현 카세트는 3' 비번역 영역 (예를 들어, 전사 종결인자, 예컨대 백시니아 전사 종결인자)을 포함할 수 있다. "발현 카세트"는 용어 "전사 단위"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "돌연변이"는 관련 기술분야에서 통상적으로 이해되는 바와 같이 결실, 이종 핵산의 삽입, 역위 또는 치환 (오픈 리딩 프레임 제거 돌연변이 포함)을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유전자"는, 임의로 코딩 서열의 상류 또는 하류에 위치할 수 있는 회합된 조절 영역, 예컨대 프로모터, 오퍼레이터, 종결인자 등과 함께, 개별 단백질 또는 RNA를 코딩하는 핵산의 절편 ("코딩 서열" 또는 "코딩 영역"으로도 지칭됨)을 지칭할 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "돌연변이체 바이러스" 및 "변형된 바이러스"는 그의 게놈 내에 결실, 이종 핵산의 삽입, 역위, 치환 또는 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 바이러스를 지칭할 수 있다.
바이러스와 관련하여 본원에 사용된 용어 "자연-발생"은 바이러스가 자연에서 발견될 수 있다는 것, 즉 자연에서의 공급원으로부터 단리될 수 있고 의도적으로 변형되지 않았다는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 언급된 용어 "억제하는", "감소시키는" 또는 "방지", 또는 이들 용어의 임의의 변형은 목적하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "프로모터"는 전사의 개시 및 속도가 제어되는 핵산 서열의 영역인 제어 서열일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로모터는 조절 단백질 및 분자, 예컨대 RNA 폴리머라제 및 다른 전사 인자가 결합할 수 있는 유전자 요소를 함유할 수 있다. 용어 "작동가능하게 위치한", "작동가능하게 연결된", "작동적으로 연결된", "제어 하의" 및 "전사 제어 하의"는 프로모터가 핵산 서열과 관련하여 정확한 기능적 위치 및/또는 배향으로 존재하여 그 서열의 전사 개시 및/또는 발현을 제어하는 것을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로모터는 "인핸서"와 함께 사용될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있고, 이는 핵산 서열의 전사 활성화에 수반되는 시스-작용 조절 서열을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 발현될 핵산의 서열의 상류에 위치하는 핵산, 통상적으로 DNA의 조절 영역을 나타낼 수 있으며, 이는 예를 들어 촉진되는 유전자의 코딩 영역으로부터 RNA를 합성하는 것을 담당하는 단백질 전사 인자 및 폴리머라제에 의해 인식되고 결합되는 특이적 DNA 서열 요소를 함유한다. 프로모터는 전형적으로 해당 유전자에 바로 인접하기 때문에, 프로모터 내의 위치는 전사 개시 부위에 대해 지정되고, 여기서 DNA의 전사는 특정한 유전자에 대해 시작된다 (즉, 상류 위치는 -1로부터 거꾸로 계수되는 음수이고, 예를 들어 -100은 상류 위치 100 염기 쌍임). 따라서, 프로모터 서열은 위치 -1까지의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 그러나, 위치 +1로부터의 뉴클레오티드는 프로모터의 일부가 아니고, 즉, 이와 관련하여 번역 개시 코돈 (ATG 또는 AUG)은 프로모터의 일부가 아님을 유의해야 한다. "천연 백시니아 바이러스 프로모터"는 백시니아 바이러스 게놈의 내인성 프로모터일 수 있다. "합성 백시니아 바이러스 프로모터"는 백시니아 바이러스 (예를 들어, CEF 세포에서의 변형된 백시니아 바이러스)에 의해 발현될 핵산의 전사를 지시하는 데 활성인 재조합 조작된 프로모터를 의미할 수 있다.
본원에 사용된 "작동가능하게 연결된"은 기재된 성분이 그의 의도된 방식으로 기능하도록, 예를 들어 프로모터가 발현될 핵산을 전사하도록 허용하는 관계에 있는 것을 의미한다. 제1 핵산 서열이 제2 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때 제1 핵산 서열은 제2 핵산 서열에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 프로모터가 코딩 서열의 전사를 지시할 수 있는 위치에 놓이는 경우, 프로모터는 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 작동가능하게 연결된 DNA 서열은 인접하고, 2개의 단백질-코딩 영역을 연결하기 위해 필요한 경우에 동일한 리딩 프레임 내에 존재한다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드 서열", "핵산 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 선형 또는 분지형, 단일 또는 이중 가닥, 또는 그의 하이브리드인 RNA 또는 DNA를 지칭한다. 상기 용어는 또한 RNA/DNA 하이브리드를 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적 예는 다음과 같다: 유전자 또는 유전자 단편, 엑손, 인트론, mRNA, tRNA, rRNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체, 우라실, 다른 당 및 연결기, 예컨대 플루오로리보스 및 티올레이트, 및 뉴클레오티드 분지를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 중합 후에, 예컨대 접합에 의해 표지 성분으로 추가로 변형될 수 있다. 이러한 정의에 포함되는 변형의 다른 유형은 캡, 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 및 폴리뉴클레오티드를 단백질, 금속 이온, 표지 성분, 다른 폴리뉴클레오티드, 또는 고체 지지체에 부착하기 위한 수단의 도입이다. 폴리뉴클레오티드는 화학적 합성에 의해 수득되거나 또는 미생물로부터 유래될 수 있다.
용어 "오픈 리딩 프레임" (ORF)은 아미노산으로 번역될 수 있는 뉴클레오티드의 서열을 지칭할 수 있다. 전형적으로, 이러한 ORF는 주어진 리딩 프레임 내에 개시 코돈, 통상적으로 3개 뉴클레오티드의 배수인 길이를 갖는 후속 영역을 함유하지만, 정지 코돈 (TAG, TAA, TGA, UAG, UAA 또는 UGA)은 함유하지 않는다. 전형적으로, ORF는 자연적으로 발생하거나, 또는, 예컨대 유전자-기술적 수단에 의해 인공적으로 구축된다. ORF는 번역될 수 있는 아미노산이 펩티드-연결된 쇄를 형성하는 단백질을 코딩할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "필수 ORF"는, 예를 들어 변형된 백시니아 바이러스에서 실험상 부분적으로 또는 완전히 결실된 경우, 변형된 백시니아 바이러스 복제, 성장 또는 복제 및 성장 둘 다가 (예를 들어, 결실이 없는 변형된 백시니아 바이러스와 비교하여 돌연변이체에서 적어도 15배만큼) 감소되는 ORF를 의미할 수 있다. MVA 바이러스 복제 및 바이러스의 성장을 결정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 방법은 문헌 [Vaccinia Virus and Poxvirology, Methods and Protocols, Volume 269 Ed. By Stuart N. Isaacs (Humana Press (2004), 예를 들어 Chapter 8, Growing Poxviruses and determining Virus Titer, Kotwal and Abrahams 참조)]에 기재되어 있다. MVA의 바이러스 성장 속도는, 예를 들어 문헌 [Orubu et al. (2012) PLOS One 7:e40167]에 기재된 바와 같이 CEF 세포를 사용하여 GFP 형광에 의해, 또는 문헌 [Hornemann et al. (2003), Journal of Virology 77:8394-8407]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.
코돈 최적화는 관심 유전자의 번역 효율을 증가시킴으로써 유기체에서 단백질 발현을 최대화하는 데 사용될 수 있는 기술이다. 상이한 유기체는 종종 돌연변이 편향 및 자연 선택으로 인해 동일한 아미노산을 코딩하는 여러 코돈 중 하나에 대해 특정한 선호도를 나타낸다. 예를 들어, 빠르게 성장하는 미생물, 예컨대 이. 콜라이에서, 최적 코돈은 그의 각각의 게놈 tRNA 풀의 조성을 반영한다. 따라서, 저빈도의 아미노산의 코돈은 빠르게 성장하는 미생물에서 동일한 아미노산에 대한 것이지만 높은 빈도의 코돈으로 대체될 수 있다. 따라서, 최적화된 DNA 서열의 발현은 빠르게 성장하는 미생물에서 개선된다. 본원에 제공된 바와 같이, 폴리뉴클레오티드 서열은 특정한 유기체, 예컨대 인간에서의 최적 폴리펩티드 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 유전자 코드, 예를 들어 특정 숙주에서의 발현, 특히 포유동물 발현을 위해 최적화된 코돈 사용 또는 코돈 사용 적응의 결과로서 축중성인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "최적화된" 또는 "최적화"는 주어진 종에서 그의 발현을 증가시키도록 유전자 조작된 폴리뉴클레오티드를 지칭할 수 있다. 본 개시내용의 변형된 백시니아 바이러스에 의해 발현된 단백질, 예를 들어 케모카인 수용체 단백질을 코딩하는 최적화된 폴리뉴클레오티드를 제공하기 위해, 케모카인 수용체 단백질 유전자의 DNA 서열은 1) 특정한 종에서 고도로 발현된 유전자에 의해 선호되는 코돈을 포함하거나; 2) 상기 종에서 실질적으로 발견되는 것에 대해 뉴클레오티드 염기 조성에서 A+T 또는 G+C 함량을 포함하거나; 3) 상기 종의 개시 서열을 형성하거나; 또는 4) 탈안정화, 부적절한 폴리아데닐화, 분해 및 RNA의 종결을 유발하거나 또는 2차 구조 헤어핀 또는 RNA 스플라이스 부위를 형성하는 서열을 제거하도록 변형될 수 있다. 상기 종에서의 케모카인 수용체 단백질의 증가된 발현은 진핵생물 및 원핵생물에서 또는 특정한 종에서 코돈 사용의 분포 빈도를 이용함으로써 달성될 수 있다. 용어 "선호 코돈 사용의 빈도"는 주어진 아미노산을 명시하기 위한 뉴클레오티드 코돈의 사용에서 특이적 숙주 세포에 의해 나타나는 선호를 지칭할 수 있다. 20개의 천연 아미노산이 있으며, 이들 대부분은 1개 초과의 코돈에 의해 특정된다. 따라서, 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질 (예를 들어, 케모카인 수용체 단백질)의 아미노산 서열이 기능적으로 변화되지 않는 한, 모든 축중성 뉴클레오티드 서열이 본 개시내용에 포함될 수 있다.
핵산, 벡터, 예를 들어 변형된 백시니아 바이러스 벡터 등에 적용되는 경우의 용어 "재조합"은 핵산, 벡터, 또는 핵산 서열의 2개 이상의 다른 이종 절편의 인공 조합에 의해 제조된 것, 또는 핵산, 벡터, 또는 핵산 서열의 2개 이상의 다른 이종 절편의 이러한 인공 조합을 포함하는 것을 지칭할 수 있다. 인공 조합은 잘 확립된 유전 공학 기술을 사용하여 단리된 핵산 절편의 인공 조작에 의해 가장 통상적으로 달성된다. 일반적으로, 본원에 기재된 "재조합" 변형된 백시니아 바이러스는 표준 유전 공학 방법에 의해 생산될 수 있는 변형된 백시니아 바이러스를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 본 개시내용의 변형된 백시니아 바이러스는 따라서 유전자 조작된 또는 유전자 변형된 백시니아 바이러스일 수 있다. 따라서, 용어 "재조합 MVA"는 그의 게놈 내에, 예를 들어 전사 단위의 형태로 안정하게 통합된 재조합 핵산을 갖는 변형된 백시니아 바이러스 (예를 들어, MVA-BN)를 포함할 수 있다. 전사 단위는 프로모터, 인핸서, 종결인자 및/또는 사일렌서를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 재조합 변형된 백시니아 바이러스는 조절 요소의 유도 시 이종 항원 결정기, 폴리펩티드 또는 단백질 (항원)을 발현할 수 있다.
본원에 사용된 "전사 종결인자"는 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 전사체의 특이적 종결에 관여하는 DNA 서열로 구성될 수 있다. MVA RNA 폴리머라제를 포함하는 백시니아 바이러스는 신생 RNA에서 RNA 신호 (DNA 수준에서 UUUUUNU, TTTTTNT 또는 T5NT)의 하류 전사를 종결시킨다 (문헌 [Earl et al. (1990), J. Virol. 64:2448-2451]). "전사 종결인자"는 때때로 문헌에서 "종결 신호"로 지칭될 수 있고, 따라서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "단백질", "펩티드", "폴리펩티드" 및 "폴리펩티드 단편"은 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 임의의 길이의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭할 수 있다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산 또는 아미노산 유사체를 포함할 수 있고, 아미노산 이외의 화학적 모이어티가 개재될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입; 예를 들어, 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지 또는 생물활성 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "상동성"은 최적의 비교 목적을 위해 서열들을 정렬함으로써 (예를 들어, 제1 서열의 서열에 갭을 도입할 수 있음) 결정될 수 있는 2개 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 "상동성" 또는 "퍼센트 상동성"의 계산일 수 있다. 이어서, 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드들을 비교할 수 있고, 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 개수의 함수일 수 있다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 예를 들어, 제1 서열 내의 위치를 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드가 차지할 수 있고, 그러면 분자들이 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 상동성은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 개수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열들이 공유하는 동일한 위치의 개수의 함수일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 95%이다. BLAST® 검색은 2개의 서열 사이의 상동성을 결정할 수 있다. 상동성은 2개의 서열의 전체 길이 사이 또는 2개의 서열의 전체 길이의 분획 사이의 것일 수 있다. 2개의 서열은 유전자, 뉴클레오티드 서열, 단백질 서열, 펩티드 서열, 아미노산 서열 또는 그의 단편일 수 있다. 2개의 서열의 실제 비교는 널리 공지된 방법, 예를 들어 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 수학적 알고리즘의 비제한적 예가 문헌 [Karlin, S. and Altschul, S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90- 5873-5877 (1993)]에 기재되어 있을 수 있다. 이러한 알고리즘이 문헌 [Altschul, S. et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)]에 기재된 바와 같은 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)으로 혼입될 수 있다. BLAST 및 갭드(Gapped) BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램 (예를 들어, NBLAST)의 임의의 관련 파라미터를 사용할 수 있다. 예를 들어, 서열 비교를 위한 파라미터는 점수 = 100, 워드 길이 = 12로 설정될 수 있거나, 또는 달라질 수 있다 (예를 들어, W=5 또는 W=20). 다른 예는 문헌 [Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘, ADVANCE, ADAM, BLAT 및 FASTA를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, GCG 소프트웨어 패키지 (엑셀리스(Accelrys), 영국 캠브리지) 내의 GAP 프로그램을 사용하여 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성이 달성될 수 있다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭할 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "동물"은 포유동물, 조류 등을 포함할 수 있다. 동물 또는 숙주는 포유동물 및 인간을 포함할 수 있다. 동물은 말 (예를 들어, 말), 개 (예를 들어, 개, 볼브, 폭스, 코요테스, 잭얼), 고양이 (예를 들어, 사자, 호랑이, 집고양이, 야생 고양이, 다른 큰 고양이, 및 치타 및 스라소니를 포함한 다른 고양이), 양 (예를 들어, 양), 소 (예를 들어, 소), 돼지 (예를 들어, 돼지), 염소 (예를 들어, 염소), 조류 (예를 들어, 닭, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 꿩, 앵무새, 핀치스, 매, 까마귀, 타조, 에뮤 및 카소베리), 영장류 (예를 들어, 원원류, 안경원숭이, 원숭이, 긴팔원숭이, 유인원), 및 어류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화시키거나 제거하는 것; 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)을 완화시키거나 근절시키는 것을 포함하는 것으로 의도될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발을 방지하는 것, 증상 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과를 감소시키는 것, 전이를 방지하는 것, 질환 진행 속도를 감소시키는 것, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료 유효량"은 투여되었을 때, 치료될 질환, 장애 또는 상태의 증상 중 1종 이상의 발생을 방지하거나 또는 이를 어느 정도 완화시키는 데 충분할 수 있는 화합물의 양을 지칭할 수 있다. 또한 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하고 있는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭할 수 있다. 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "제약상 허용되는" 것일 수 있다. 이는 또한 합리적인 이익/위험 비에 부합하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하는 데 적합할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조한다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 개시된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭할 수 있다. 제약 조성물은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 할 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 관련 기술분야에 존재한다. 제약 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"제제"는 활성 제약 또는 생물학적 성분, 예를 들어 본 개시내용의 변형된 백시니아 바이러스를 1종 이상의 추가의 성분과 함께 함유하는 조성물을 지칭할 수 있다. 용어 "제제"는 본원에서 용어 "제약 조성물", "백신 조성물" 및 "백신 제제"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 제제는 액체 또는 고체 (예를 들어, 동결건조됨)일 수 있다.
용어 "면역원성 조성물" 또는 "면역학적 조성물"은 본원에 기재된 바와 같은 변형된 백시니아 바이러스로부터 발현된 관심 항원에 대한 면역 반응을 도출할 수 있는 조성물을 포괄할 수 있다. 용어 "백신 또는 백신 조성물"은 관심 항원에 대한 보호성 면역 반응을 유도할 수 있거나, 또는 관심 항원에 대해 효과적으로 보호할 수 있는 임의의 조성물을 포함할 수 있고; 예를 들어, 동물 또는 인간 내로의 투여 또는 주사 후에, 항원에 대한 보호성 면역 반응을 유발하거나 또는 변형된 백시니아 바이러스 벡터로부터 발현된 항원에 대한 효과적인 보호를 제공한다. 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 조성물 또는 치료 조성물과 순차적으로 투여되어 2종 이상, 예컨대 3, 4, 5 또는 6종의 조성물의 조합 조성물, 칵테일 또는 다가 혼합물을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 "항암제"는, 예를 들어 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포에서 아폽토시스를 유도하거나, 암 세포의 성장 속도를 감소시키거나, 전이의 발생률 또는 개수를 감소시키거나, 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 종양 또는 암 세포로의 혈액 공급을 감소시키거나, 암 세포 또는 종양에 대한 면역 반응을 촉진하거나, 암의 진행을 방지 또는 억제하거나, 또는 암을 갖는 대상체의 수명을 증가시킴으로써, 대상체에서 암에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 작용제 또는 요법을 지칭할 수 있다. 항암제의 비제한적 예는 생물학적 작용제 (생물요법), 화학요법제 및 방사선요법제를 포함할 수 있다.
용어 "프라임-부스트 백신접종"은 특이적 항원을 표적화하는 백신의 제1 프라이밍 주사, 이어서 간격을 두고 동일한 백신의 1회 이상의 부스팅 주사를 사용하는 백신접종 전략을 지칭할 수 있다. 프라임-부스트 백신접종은 동종 또는 이종일 수 있다. 동종 프라임-부스트 백신접종은 프라이밍 주사 및 1회 이상의 부스팅 주사 둘 다에 대해 동일한 면역원 및 벡터를 포함하는 백신을 사용할 수 있다. 이종 프라임-부스트 백신접종은 프라이밍 주사 및 1회 이상의 부스팅 주사 둘 다에 대해 동일한 면역원을 포함하지만 프라이밍 주사 및 1회 이상의 부스팅 주사에 대해 상이한 벡터를 포함하는 백신을 사용한다. 예를 들어, 동종 프라임-부스트 백신접종은 프라이밍 주사 및 1회 이상의 부스팅 주사 둘 다에 대해 관심 항원을 발현하는 동일한 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 벡터를 사용할 수 있다. 대조적으로, 이종 프라임-부스트 백신접종은 프라이밍 주사를 위한 하나의 항원 단백질을 발현하는 핵산을 포함하는 변형된 백시니아 바이러스 벡터 및 프라이밍 주사에 함유되지 않은 또 다른 항원 단백질을 발현하는 또 다른 변형된 백시니아 바이러스 벡터를 사용할 수 있거나, 또는 그 반대의 경우일 수 있다. 이종 프라임-부스트 백신접종은 또한 예를 들어 프라이밍 주사에서 면역원을 코딩하는 플라스미드의 사용 및 1회 이상의 부스팅 주사에서 동일한 면역원을 코딩하는 변형된 백시니아 바이러스의 사용, 또는 프라이밍 주사에서 재조합 단백질 면역원의 사용 및 1회 이상의 부스팅 주사에서 동일한 단백질 면역원을 코딩하는 변형된 백시니아 바이러스 벡터의 사용과 같은 다양한 조합을 포괄할 수 있다.
바이러스
본원에 제공된 방법 및 시스템은 다양한 상이한 바이러스, 예를 들어 종양용해 바이러스, 예를 들어 재조합 종양용해 바이러스를 제조하는 데 적용가능할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법 및 시스템은 백시니아 바이러스, 예를 들어 재조합 백시니아 바이러스를 제조하는 데 적용가능할 수 있다.
본원에 제공된 방법 및 시스템이 적용가능한 예시적인 종양용해 바이러스는 홍역 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 단순 포진 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 세네카 바이러스, 렌티바이러스, 멩고바이러스 및 점액종 바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 종양용해 바이러스는 폭스바이러스를 포함할 수 있다. 특정 예에서, 종양용해 바이러스는 백시니아 바이러스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형된 종양용해 바이러스는 전신 전달에 적합할 수 있다.
변형된 백시니아 바이러스
본원에 사용된 용어 "변형된 백시니아 바이러스" 또는 "재조합 백시니아 바이러스"는 T-세포 반응, 예컨대 TRIF 발현, TRIF 경로의 다른 상류 및 하류 분자의 발현을 증가시키는 유전자를 발현하기 위해, 예를 들어 바이러스 백본 돌연변이를 도입하는 것과 같은 변형에 의해 병원체 (감염성 질환을 유발하는 바이러스, 박테리아 또는 기생충 병원체)의 유전자/에피토프를 발현하도록 변형된 백시니아 바이러스에 관한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 백본 돌연변이를 도입하는 것은 1종 이상의 병독성 유전자의 완전한 결실 또는 부분적 결실, 또는 1종 이상의 바이러스 병독성 유전자로의 치환을 포함한다 (비제한적 예는 Th1 면역 반응 또는 선천성 면역 신호전달에 수반되는 시토카인을 억제하는 것으로 공지된 유전자, 또는 면역 반응의 다른 성분의 억제제, 또는 다른 폭스바이러스로부터의 동등한 기능의 다소 강력한 유전자와 교환된 백시니아 병독성 유전자를 포함함).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 백시니아 바이러스는 야생형 백시니아 바이러스 균주 및 약독화 백시니아 바이러스 균주로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 백시니아 바이러스 균주의 비제한적 예는 백시니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주 (ATCC VR-1354), 티미딘 키나제 음성 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스, 코펜하겐 균주, IHD 균주, 와이어쓰 (NYCBOH) 균주 (ATCC VR-1536), 티안 탄 균주, 리스터 균주, NYVAC 균주, 변형된 백시니아 바이러스 안카라 (MVA) (ATCC VR-1508 또는 ATCC VR-1566), USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리 균주, 베른 균주, 템플 오브 헤븐 균주, 다이렌 균주, EM-63 균주, 에반스 균주, 킹 균주, 파트와단가르 균주 또는 타쉬 켄트 균주를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 증진된 전신 전달, 및 T-세포 기능 및 분화를 증진시키기 위한 종양 미세환경의 면역 재형성을 나타내는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스를 개발하기 위해, 백시니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주를 게놈 내의 2개의 비-필수 영역을 결실시키고 융합 단백질 및 케모카인 수용체를 발현하는 외래 게놈을 부가함으로써 변형시켰다. 비-필수 게놈이 결실된 백시니아 바이러스의 바이러스 백본 내의 유전자좌를 또한 외래 게놈을 수용하도록 조작하였다.
백시니아 바이러스 백본에 대한 변형
각각의 유전자좌에서 결실된 영역 및 부가된 외래 유전자를 도 1에 상술한다. 바이러스 백본으로부터 결실된 비필수 유전자의 목록은 티미딘 키나제 유전자 ("TK-"로 나타냄) 및 A52R 유전자 ("A52R-"로 나타냄)를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 증진된 전신 전달, 및 T-세포 기능 및 분화를 증진시키기 위한 종양 미세환경의 면역 재형성을 나타내는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 이종 핵산은 일부 예에서 하나 이상의 융합 단백질을 코딩할 수 있다. 펩티드 또는 단백질을 코딩하는 이종 핵산이 바이러스의 티미딘 키나제 (TK) 유전자의 유전자좌 내로 클로닝될 수 있다.
바이러스 백본으로부터의 티미딘 키나제 유전자의 완전한 결실은 대부분의 종양에서 상향조절되는 세포 티미딘 키나제를 발현하는 세포로의 바이러스 복제를 제한하기 때문에 미국 식품 의약품국에 의해 공지된 종양 표적화 안전성 변형으로 널리 인정되고 있다.
바이러스 백본으로부터의 NF-kB 억제제인 A52R 유전자의 결실은 기억 T-세포 반응을 증진시켜 면역 반응을 증진시킨다 (문헌 [Di Pilato M, et al. J Virol 91:e00575-17]). A52R 유전자의 결실은, 많은 다른 결실과 달리 이것이 시험관내 바이러스 복제를 감소시키지 않기 때문에 암 요법으로서 매우 효과적이다.
동일한 백시니아 바이러스 백본에서 TK 유전자 및 A52R 유전자의 결실의 조합은 이중 안전성 메카니즘 및 고도로 효과적인 종양용해 벡터를 생성하였다.
일부 경우에, 백시니아 백본 상의 A52R 유전자의 결실 유전자좌는 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 케모카인 수용체는 종양 상에서 발현된 표적 CCL2를 가질 수 있는 CCR2 수용체일 수 있다. 바이러스 상에서의 케모카인 수용체 발현은 계내 세포-기반 표적화 및 증진된 전신 전달로 이어진다.
일부 경우에, 백시니아 백본 상의 TK 유전자의 결실 유전자좌는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산으로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 융합 단백질은 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질일 수 있다. 렙틴-IL-2 융합 단백질은 렙틴을 T-세포 (활성을 증가시킴) 및 조절성 T-세포 (그의 활성을 억제함)에 보다 효과적으로 표적화하고 종양에서 기질 렙틴 수용체로부터 멀어지게 함으로써 활성을 증가시킨다. 더욱이, IL-2와 렙틴의 융합체는 IL-2 수용체의 공동-자극을 통해 추가의 치료 활성을 생성하였다. 융합 단백질은 종양에 보다 효과적으로 포획되어 전신 효과를 방지할 큰 분자를 추가로 생성하였다. 융합 단백질의 구조 및 특색은 WO2019148109 (그의 전체 개시내용은 명백하게 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
다른 다중 변형
일부 실시양태에서, 바이러스 게놈 (본원에서 바이러스 백본으로도 지칭됨)에 삽입, 돌연변이 또는 결실을 갖는 변형된 백시니아 바이러스를 포함하는 백신이 본원에 제공된다. 백시니아 바이러스는 낮은 독성을 갖고 표적 조직에 축적되도록 변형 또는 선택된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 백본/바이러스 게놈 내의 변형은 백시니아 바이러스가 비-복제성이거나 불량한 복제 능력을 포함하게 하는 변형이다. 이러한 변형의 비제한적 예는 다음 바이러스 유전자: A1, A2, VH1, A33 및 I7에서의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 백본 돌연변이는 B15R 유전자의 완전 또는 부분 결실; K7R 유전자의 완전 또는 부분 결실; B14R 유전자의 완전 또는 부분 결실; N1L 유전자의 완전 또는 부분 결실; K1L 유전자의 완전 또는 부분 결실; M2L 유전자의 완전 또는 부분 결실; A49R 유전자의 완전 또는 부분 결실; VH1 유전자의 완전 또는 부분 결실; A33 유전자의 완전 또는 부분 결실; A1의 완전 또는 부분 결실; A2 유전자의 완전 또는 부분 결실; I7 유전자의 완전 또는 부분 결실, 및 A46R 유전자의 완전 또는 부분 결실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 바이러스 유전자에 대한 언급은 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 참조하여 이루어질 수 있다 (예를 들어, A33 유전자는 A33 단백질을 코딩하는 유전자를 의미할 수 있음).
일부 실시양태에서, 치환, 삽입 및 결실의 임의의 조합을 포함한 바이러스 백본 돌연변이는 바이러스 유전자 또는 유전자에 의해 코딩된 바이러스 단백질의 야생형 서열에 대해 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90% 또는 그 미만보다 낮은 서열 상동성을 갖는 서열을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이러스 유전자 및 그에 의해 코딩된 단백질은 B15R, K7R, B14R, N1L, K1L, M2L, A49R, VH1, A33, A1, A2, I7, 및 A46R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 바이러스 백본은 바이러스 단백질 (예를 들어, 바이러스 항원)의 아미노산 서열에 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 돌연변이를 포함할 수 있다. 바이러스 항원은 일부 예에서 B15R, K7R, B14R, N1L, K1L, M2L, A49R, VH1, A33, A1, A2, I7, 및 A46R로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 일부 실시양태에서, 돌연변이가 면역 반응의 T-세포 아암을 증가시키도록 바이러스의 게놈 (바이러스 백본) 내에 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 변형된 백시니아 바이러스를 제공한다. 돌연변이는 바이러스 게놈 (백시니아 바이러스의 야생형 또는 약독화된 천연 균주) 내의 하나 이상의 핵산의 부가, 결실 또는 치환일 수 있다.
비제한적 예에서, 돌연변이는 Th1 면역 반응에 관여하는 시토카인을 억제하는 것으로 공지된 유전자의 완전 또는 부분 결실일 수 있다. 비제한적 예로서, 돌연변이는 B8R (인터페론 감마 (IFN-g) 결합 단백질); C12L (인터류킨-18 (IL-18) 결합 단백질)을 코딩하는 핵산의 결실일 수 있다.
추가의 비제한적 예에서, 돌연변이는 선천성 면역 신호전달에서 유전자의 완전 또는 부분 결실일 수 있다. 비제한적 예로서, 돌연변이는 B18R (제I형 인터페론 (IFN)-결합 단백질); A52R (핵 인자 κB (NF-κB) 억제제 단백질); E3L (단백질 키나제 (PKR) 억제제); C4, C16 (STING 경로 억제제)을 코딩하는 핵산의 결실일 수 있다.
추가의 비제한적 예에서, 돌연변이는 면역 반응의 다른 성분의 억제를 위한 단백질을 코딩하는 유전자의 완전 또는 부분 결실일 수 있다. 비제한적 예로서, 돌연변이는 B15, K7, B14, N1, K1, M2, A49, VH1, A46 또는 그의 조합을 코딩하는 핵산의 완전 또는 부분 결실일 수 있다. 바이러스 백본 돌연변이는 또한 백시니아 병독성 유전자를 다른 폭스바이러스로부터의 동등한 기능의 대부분 강력한 유전자로 치환하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체는 치환, 삽입 또는 결실 변이체일 수 있다. 바이러스 폴리펩티드를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 야생형과 비교하여 폴리펩티드의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500개 또는 그 초과의 비-인접 또는 인접 아미노산에 영향을 미칠 수 있다.
결실 변이체는 천연 또는 야생형 단백질의 하나 이상의 잔기가 결여될 수 있다. 개별 잔기가 결실될 수 있거나, 또는 도메인 (예컨대, 촉매 또는 결합 도메인)의 모두 또는 일부가 결실될 수 있다. 정지 코돈은 말단절단된 단백질을 생성하기 위해 코딩 핵산 서열에 (치환 또는 삽입에 의해) 도입될 수 있다. 삽입 돌연변이체는 전형적으로 폴리펩티드 내 비-말단 지점에서의 물질의 부가를 수반한다. 이는 면역반응성 에피토프 또는 단순히 하나 이상의 잔기의 삽입을 포함할 수 있다. 융합 단백질로 불리는 말단 부가가 또한 생성될 수 있다.
치환 변이체는 전형적으로 단백질 내 하나 이상의 부위에서 하나의 아미노산의 또 다른 아미노산으로의 교환을 함유하고, 다른 기능 또는 특성의 손실과 함께 또는 손실 없이 폴리펩티드의 하나 이상의 특성을 조정하도록 설계될 수 있다. 치환은 보존적일 수 있고, 즉 1개의 아미노산이 유사한 형상 및 전하 중 하나로 교체된다. 보존적 치환은, 예를 들어 알라닌에서 세린으로; 아르기닌에서 리신으로; 아스파라긴에서 글루타민 또는 히스티딘으로; 아스파르테이트에서 글루타메이트로; 시스테인에서 세린으로; 글루타민에서 아스파라긴으로; 글루타메이트에서 아스파르테이트로; 글리신에서 프롤린으로; 히스티딘에서 아스파라긴 또는 글루타민으로; 이소류신에서 류신 또는 발린으로; 류신에서 발린 또는 이소류신으로; 리신에서 아르기닌으로; 메티오닌에서 류신 또는 이소류신으로; 페닐알라닌에서 티로신, 류신 또는 메티오닌으로; 세린에서 트레오닌으로; 트레오닌에서 세린으로; 트립토판에서 티로신으로; 티로신에서 트립토판 또는 페닐알라닌으로; 및 발린에서 이소류신 또는 류신으로의 변화를 포함할 수 있다. 대안적으로, 치환은 비-보존적이어서 폴리펩티드의 기능 또는 활성이 영향을 받을 수 있다. 비-보존적 변화는 전형적으로 잔기를 화학적으로 비유사한 것으로, 예컨대 극성 또는 하전된 아미노산을 비극성 또는 비하전된 아미노산으로 치환하는 것, 및 그 반대의 경우를 포함한다.
본원에 제공된 백시니아 바이러스는 바이러스 게놈에 추가의 삽입, 돌연변이, 결실 또는 치환을 함유한다. 본 개시내용의 백시니아 바이러스는 케모카인 수용체, TRIF 단백질 또는 그의 기능적 도메인 중 하나 이상, 또는 렙틴, 인터류킨-2 (IL2), 인터류킨-15/인터류킨-15Ra (IL15/IL15Ra), 인터류킨-7 (IL-7), 렙틴-인터류킨 융합 단백질 (예를 들어, 실시예 1에서 L2로 나타낸 렙틴-IL2 융합 단백질) 중 하나 이상을 코딩하는 외인성 핵산의 하나 이상의 추가의 삽입 또는 부분 삽입을 함유할 수 있다. 변형, 예컨대 케모카인 수용체의 삽입은 야생형 및/또는 돌연변이체 유형 CXCR4, CCR2, CCL2의 삽입일 수 있다. 백시니아 바이러스는 A52R, B15R, K7R, A46R, N1L, E3L, K1L, M2L, C16, N2R, B8R, B18R, VH1 및 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합으로부터의 하나 이상의 유전자의 하나 이상의 추가의 결실 또는 부분 결실을 추가로 함유할 수 있다. 일부 예에서, 변형은 케모카인 수용체, 예컨대 CXC 수용체, CC 수용체, CX3C 수용체, XC 수용체, 그의 기능적 단편 또는 그의 변이체, 또는 그의 임의의 조합을 코딩하는 외인성 핵산을 포함한다. 케모카인 수용체의 예는 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CX3CR1, XCR1, 그의 기능적 단편 또는 그의 변이체, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 하나 초과의 케모카인 수용체를 코딩하는 것을 포함한다. 예를 들어, 핵산은 CXCR4 및 CCR2 수용체, CXCR2 및 CCR3 수용체, CXCR4 및 CCR10 수용체, 또는 그의 임의의 다른 조합을 코딩할 수 있다. 일부 경우에, 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 바이러스에서의 증진된 발현을 위한 코돈 최적화된 핵산 서열, 예를 들어 인간 케모카인 수용체 코딩 서열 (예컨대, 인간 CCR2 코딩 서열)의 코돈 최적화된 변이체를 포함한다. 케모카인 수용체를 코딩하는 핵산의 비제한적 예가 서열식별번호: 2 및 3에서 제공되고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 3의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 융합 단백질 (예를 들어, 렙틴-IL2 융합 단백질)을 코딩하는 외인성 핵산은 서열식별번호: 1의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산은 렙틴 폴리펩티드 및 IL-2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 렙틴 폴리펩티드는 서열식별번호: 4의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-2 폴리펩티드는 서열식별번호: 5의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함한다.
변형된 종양용해 바이러스의 전달
본원에 기재된 바와 같은 변형된 종양용해 백시니아 바이러스를 투여함으로써 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 양은 약 103 내지 1012 감염성 바이러스 입자 또는 플라크 형성 단위 (PFU), 또는 약 105 내지 1010 PFU, 또는 약 105 내지 108 PFU, 또는 약 108 내지 1010 PFU일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 양은 약 103 내지 1012 바이러스 입자 또는 플라크 형성 단위 (PFU), 또는 약 105 내지 1010 PFU, 또는 약 105 내지 108 PFU, 또는 약 108 내지 1010 PFU일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 103 PFU/용량 내지 약 104 PFU/용량, 약 104 PFU/용량 내지 약 105 PFU/용량, 약 105 PFU/용량 내지 약 106 PFU/용량, 약 107 PFU/용량 내지 약 108 PFU/용량, 약 109 PFU/용량 내지 약 1010 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량 내지 약 1011 PFU/용량, 약 1011 PFU/용량 내지 약 1012 PFU/용량, 약 1012 PFU/용량 내지 약 1013 PFU/용량, 약 1013 PFU/용량 내지 약 1014 PFU/용량, 또는 약 1014 PFU/용량 내지 약 1015 PFU/용량을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 2 x 103 PFU/용량, 3 x 103 PFU/용량, 4 x 103 PFU/용량, 5 x 103 PFU/용량, 6 x 103 PFU/용량, 7 x 103 PFU/용량, 8 x 103 PFU/용량, 9 x 103 PFU/용량, 약 104 PFU/용량, 약 2 x 104 PFU/용량, 약 3 x104 PFU/용량, 약 4 x 104 PFU/용량, 약 5 x 104 PFU/용량, 약 6 x 104 PFU/용량, 약 7 x 104 PFU/용량, 약 8 x 104 PFU/용량, 약 9 x 104 PFU/용량, 약 105 PFU/용량, 2 x 105 PFU/용량, 3 x 105 PFU/용량, 4 x 105 PFU/용량, 5 x 105 PFU/용량, 6 x 105 PFU/용량, 7 x 105 PFU/용량, 8 x 105 PFU/용량, 9 x 105 PFU/용량, 약 106 PFU/용량, 약 2 x 106 PFU/용량, 약 3 x 106 PFU/용량, 약 4 x 106 PFU/용량, 약 5 x 106 PFU/용량, 약 6 x 106 PFU/용량, 약 7 x 106 PFU/용량, 약 8 x 106 PFU/용량, 약 9 x 106 PFU/용량, 약 107 PFU/용량, 약 2 x 107 PFU/용량, 약 3 x 107 PFU/용량, 약 4 x 107 PFU/용량, 약 5 x 107 PFU/용량, 약 6 x 107 PFU/용량, 약 7 x 107 PFU/용량, 약 8 x 107 PFU/용량, 약 9 x 107 PFU/용량, 약 108 PFU/용량, 약 2 x 108 PFU/용량, 약 3 x 108 PFU/용량, 약 4 x 108 PFU/용량, 약 5 x 108 PFU/용량, 약 6 x 108 PFU/용량, 약 7 x 108 PFU/용량, 약 8 x 108 PFU/용량, 약 9 x 108 PFU/용량, 약 109 PFU/용량, 약 2 x 109 PFU/용량, 약 3 x 109 PFU/용량, 약 4 x 109 PFU/용량, 약 5 x 109 PFU/용량, 약 6 x 109 PFU/용량, 약 7 x 109 PFU/용량, 약 8 x 109 PFU/용량, 약 9 x 109 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량, 약 2 x 1010 PFU/용량, 약 3 x 1010 PFU/용량, 약 4 x 1010 PFU/용량, 약 5 x1010 PFU/용량, 약 6 x 1010 PFU/용량, 약 7 x 1010 PFU/용량, 약 8 x 1010 PFU/용량, 약 9 x 1010 PFU/용량, 약 1010 PFU/용량, 약 2 x 1010 PFU/용량, 약 3 x 1010 PFU/용량, 약 4 x 1010 PFU/용량, 약 5 x 1010 PFU/용량, 약 6 x 1010 PFU/용량, 약 7 x 1010 PFU/용량, 약 8 x 1010 PFU/용량, 약 9 x 1010 PFU/용량, 약 1011 PFU/용량, 약 2 x 1011 PFU/용량, 약 3 x 1011 PFU/용량, 약 4 x 1011 PFU/용량, 약 5 x 1011 PFU/용량, 약 6 x 1011 PFU/용량, 약 7 x 1011 PFU/용량, 약 8 x 1011 PFU/용량, 약 9 x 1011 PFU/용량, 또는 약 1012 PFU/용량, 약 1012 PFU/용량 내지 약 1013 PFU/용량, 약 1013 PFU/용량 내지 약 1014 PFU/용량, 또는 약 1014 PFU/용량 내지 약 1015 PFU/용량을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/용량을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/용량 이하를 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 103 바이러스 입자/용량 내지 약 104 바이러스 입자/용량, 약 104 바이러스 입자/용량 내지 약 105 바이러스 입자/용량, 약 105 바이러스 입자/용량 내지 약 106 바이러스 입자/용량, 약 107 바이러스 입자/용량 내지 약 108 바이러스 입자/용량, 약 109 바이러스 입자/용량 내지 약 1010 바이러스 입자/용량, 약 1010 바이러스 입자/용량 내지 약 1011 바이러스 입자/용량, 약 1011 바이러스 입자/용량 내지 약 1012 바이러스 입자/용량, 약 1012 바이러스 입자/용량 내지 약 1013 바이러스 입자/용량, 약 1013 바이러스 입자/용량 내지 약 1014 바이러스 입자/용량, 또는 약 1014 바이러스 입자/용량 내지 약 1015 바이러스 입자/용량을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 103 PFU/kg 내지 약 104 PFU/kg, 약 104 PFU/kg 내지 약 105 PFU/kg, 약 105 PFU/kg 내지 약 106 PFU/kg, 약 107 PFU/kg 내지 약 108 PFU/kg, 약 109 PFU/kg 내지 약 1010 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg 내지 약 1011 PFU/kg, 약 1011 PFU/kg 내지 약 1012 PFU/kg, 약 1012 PFU/kg 내지 약 1013 PFU/kg, 약 1013 PFU/kg 내지 약 1014 PFU/kg, 또는 약 1014 PFU/kg 내지 약 1015 PFU/kg을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 2 x 103 PFU/kg, 3 x 103 PFU/kg, 4 x 103 PFU/kg, 5 x 103 PFU/kg, 6 x 103 PFU/kg, 7 x 103 PFU/kg, 8 x 103 PFU/kg, 9 x 103 PFU/kg, 약 104 PFU/kg, 약 2 x 104 PFU/kg, 약 3 x104 PFU/kg, 약 4 x 104 PFU/kg, 약 5 x 104 PFU/kg, 약 6 x 104 PFU/kg, 약 7 x 104 PFU/kg, 약 8 x 104 PFU/kg, 약 9 x 104 PFU/kg, 약 105 PFU/kg, 2 x 105 PFU/kg, 3 x 105 PFU/kg, 4 x 105 PFU/kg, 5 x 105 PFU/kg, 6 x 105 PFU/kg, 7 x 105 PFU/kg, 8 x 105 PFU/kg, 9 x 105 PFU/kg, 약 106 PFU/kg, 약 2 x 106 PFU/kg, 약 3 x 106 PFU/kg, 약 4 x 106 PFU/kg, 약 5 x 106 PFU/kg, 약 6 x 106 PFU/kg, 약 7 x 106 PFU/kg, 약 8 x 106 PFU/kg, 약 9 x 106 PFU/kg, 약 107 PFU/kg, 약 2 x 107 PFU/kg, 약 3 x 107 PFU/kg, 약 4 x 107 PFU/kg, 약 5 x 107 PFU/kg, 약 6 x 107 PFU/kg, 약 7 x 107 PFU/kg, 약 8 x 107 PFU/kg, 약 9 x 107 PFU/kg, 약 108 PFU/kg, 약 2 x 108 PFU/kg, 약 3 x 108 PFU/kg, 약 4 x 108 PFU/kg, 약 5 x 108 PFU/kg, 약 6 x 108 PFU/kg, 약 7 x 108 PFU/kg, 약 8 x 108 PFU/kg, 약 9 x 108 PFU/kg, 약 109 PFU/kg, 약 2 x 109 PFU/kg, 약 3 x 109 PFU/kg, 약 4 x 109 PFU/kg, 약 5 x 109 PFU/kg, 약 6 x 109 PFU/kg, 약 7 x 109 PFU/kg, 약 8 x 109 PFU/kg, 약 9 x 109 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg, 약 2 x 1010 PFU/kg, 약 3 x 1010 PFU/kg, 약 4 x 1010 PFU/kg, 약 5 x1010 PFU/kg, 약 6 x 1010 PFU/kg, 약 7 x 1010 PFU/kg, 약 8 x 1010 PFU/kg, 약 9 x 1010 PFU/kg, 약 1010 PFU/kg, 약 2 x 1010 PFU/kg, 약 3 x 1010 PFU/kg, 약 4 x 1010 PFU/kg, 약 5 x 1010 PFU/kg, 약 6 x 1010 PFU/kg, 약 7 x 1010 PFU/kg, 약 8 x 1010 PFU/kg, 약 9 x 1010 PFU/kg, 약 1011 PFU/kg, 약 2 x 1011 PFU/kg, 약 3 x 1011 PFU/kg, 약 4 x 1011 PFU/kg, 약 5 x 1011 PFU/kg, 약 6 x 1011 PFU/kg, 약 7 x 1011 PFU/kg, 약 8 x 1011 PFU/kg, 약 9 x 1011 PFU/kg, 또는 약 1012 PFU/kg, 약 1012 PFU/kg 내지 약 1013 PFU/kg, 약 1013 PFU/kg 내지 약 1014 PFU/kg, 또는 약 1014 PFU/kg 내지 약 1015 PFU/kg을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/kg을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/kg 이하를 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 103 바이러스 입자/kg 내지 약 104 바이러스 입자/kg, 약 104 바이러스 입자/kg 내지 약 105 바이러스 입자/kg, 약 105 바이러스 입자/kg 내지 약 106 바이러스 입자/kg, 약 107 바이러스 입자/kg 내지 약 108 바이러스 입자/kg, 약 109 바이러스 입자/kg 내지 약 1010 바이러스 입자/kg, 약 1010 바이러스 입자/kg 내지 약 1011 바이러스 입자/kg, 약 1011 바이러스 입자/kg 내지 약 1012 바이러스 입자/kg, 약 1012 바이러스 입자/kg 내지 약 1013 바이러스 입자/kg, 약 1013 바이러스 입자/kg 내지 약 1014 바이러스 입자/kg, 또는 약 1014 바이러스 입자/kg 내지 약 1015 바이러스 입자/kg을 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 액체 투여 형태는, 특정 실시양태에서, 약 103 PFU/mL 내지 약 104 PFU/mL, 약 104 PFU/mL 내지 약 105 PFU/mL, 약 105 PFU/mL 내지 약 106 PFU/mL, 약 107 PFU/mL 내지 약 108 PFU/mL, 약 109 PFU/mL 내지 약 1010 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL 내지 약 1011 PFU/mL, 약 1011 PFU/mL 내지 약 1012 PFU/mL, 약 1012 PFU/mL 내지 약 1013 PFU/mL, 약 1013 PFU/mL 내지 약 1014 PFU/mL, 또는 약 1014 PFU/mL 내지 약 1015 PFU/mL의 바이러스 용량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 2 x 103 PFU/mL, 3 x 103 PFU/mL, 4 x 103 PFU/mL, 5 x 103 PFU/mL, 6 x 103 PFU/mL, 7 x 103 PFU/mL, 8 x 103 PFU/mL, 9 x 103 PFU/mL, 약 104 PFU/mL, 약 2 x 104 PFU/mL, 약 3 x104 PFU/mL, 약 4 x 104 PFU/mL, 약 5 x 104 PFU/mL, 약 6 x 104 PFU/mL, 약 7 x 104 PFU/mL, 약 8 x 104 PFU/mL, 약 9 x 104 PFU/mL, 약 105 PFU/mL, 2 x 105 PFU/mL, 3 x 105 PFU/mL, 4 x 105 PFU/mL, 5 x 105 PFU/mL, 6 x 105 PFU/mL, 7 x 105 PFU/mL, 8 x 105 PFU/mL, 9 x 105 PFU/mL, 약 106 PFU/mL, 약 2 x 106 PFU/mL, 약 3 x 106 PFU/mL, 약 4 x 106 PFU/mL, 약 5 x 106 PFU/mL, 약 6 x 106 PFU/mL, 약 7 x 106 PFU/mL, 약 8 x 106 PFU/mL, 약 9 x 106 PFU/mL, 약 107 PFU/mL, 약 2 x 107 PFU/mL, 약 3 x 107 PFU/mL, 약 4 x 107 PFU/mL, 약 5 x 107 PFU/mL, 약 6 x 107 PFU/mL, 약 7 x 107 PFU/mL, 약 8 x 107 PFU/mL, 약 9 x 107 PFU/mL, 약 108 PFU/mL, 약 2 x 108 PFU/mL, 약 3 x 108 PFU/mL, 약 4 x 108 PFU/mL, 약 5 x 108 PFU/mL, 약 6 x 108 PFU/mL, 약 7 x 108 PFU/mL, 약 8 x 108 PFU/mL, 약 9 x 108 PFU/mL, 약 109 PFU/mL, 약 2 x 109 PFU/mL, 약 3 x 109 PFU/mL, 약 4 x 109 PFU/mL, 약 5 x 109 PFU/mL, 약 6 x 109 PFU/mL, 약 7 x 109 PFU/mL, 약 8 x 109 PFU/mL, 약 9 x 109 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL, 약 2 x 1010 PFU/mL, 약 3 x 1010 PFU/mL, 약 4 x 1010 PFU/mL, 약 5 x1010 PFU/mL, 약 6 x 1010 PFU/mL, 약 7 x 1010 PFU/mL, 약 8 x 1010 PFU/mL, 약 9 x 1010 PFU/mL, 약 1010 PFU/mL, 약 2 x 1010 PFU/mL, 약 3 x 1010 PFU/mL, 약 4 x 1010 PFU/mL, 약 5 x 1010 PFU/mL, 약 6 x 1010 PFU/mL, 약 7 x 1010 PFU/mL, 약 8 x 1010 PFU/mL, 약 9 x 1010 PFU/mL, 약 1011 PFU/mL, 약 2 x 1011 PFU/mL, 약 3 x 1011 PFU/mL, 약 4 x 1011 PFU/mL, 약 5 x 1011 PFU/mL, 약 6 x 1011 PFU/mL, 약 7 x 1011 PFU/mL, 약 8 x 1011 PFU/mL, 약 9 x 1011 PFU/mL, 또는 약 1012 PFU/mL, 약 1012 PFU/mL 내지 약 1013 PFU/mL, 약 1013 PFU/mL 내지 약 1014 PFU/mL, 또는 약 1014 PFU/mL 내지 약 1015 PFU/mL를 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/mL를 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 5 x 109 PFU/mL 이하를 포함할 수 있는 용량으로 투여될 수 있다.
변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 주사에 의해 투여될 수 있는 일부 경우에, 투여량은 주사당 약 103 바이러스 입자, 주사당 104 바이러스 입자, 주사당 105 바이러스 입자, 주사당 106 바이러스 입자, 주사당 107 바이러스 입자, 주사당 108 바이러스 입자, 주사당 109 바이러스 입자, 주사당 1010 바이러스 입자, 주사당 1011 바이러스 입자, 주사당 1012 바이러스 입자, 주사당 2 x 1012 바이러스 입자, 주사당 1013 바이러스 입자, 주사당 1014 바이러스 입자, 또는 주사당 1015 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 주사에 의해 투여되는 추가의 경우, 투여량은 주사당 약 103 감염성 바이러스 입자, 주사당 104 감염성 바이러스 입자, 주사당 105 감염성 바이러스 입자, 주사당 106 감염성 바이러스 입자, 주사당 107 감염성 바이러스 입자, 주사당 108 감염성 바이러스 입자, 주사당 109 감염성 바이러스 입자, 주사당 1010 감염성 바이러스 입자, 주사당 1011 감염성 바이러스 입자, 주사당 1012 감염성 바이러스 입자, 주사당 2 x 1012 감염성 바이러스 입자, 주사당 1013 감염성 바이러스 입자, 주사당 1014 감염성 바이러스 입자, 또는 주사당 1015 감염성 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 약 103 조직 배양 억제 용량 50% (TCID50)/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 104 TCID50/kg, 3x108 TCID50/kg, 4x108 TCID50/kg, 5x108 TCID50/kg, 3x109 TCID50/kg, 4x109 TCID50/kg, 5x109 TCID50/kg, 3x1010 TCID50/kg, 4x1010 TCID50/kg, 또는 4x1010 TCID50/kg일 수 있는 용량으로 투여될 수 있다. 본원에서 10x는 대안적으로 1 eX로 표현됨을 유의한다. 특정 실시양태에서, 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 종양 내 세포의 적어도 약 20%, 종양 내 세포의 적어도 약 30%, 종양 내 세포의 적어도 약 40%, 종양 내 세포의 적어도 약 50%, 종양 내 세포의 적어도 약 60%, 종양 내 세포의 적어도 약 70%, 종양 내 세포의 적어도 약 80%, 또는 종양 내 세포의 적어도 약 90%에서 종양용해를 유도하는 데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 바이러스의 단일 용량은 1, 2, 5, 10, 15, 20 또는 24시간의 기간에 걸쳐 대상체 또는 종양에 투여되는 양을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 시간에 걸쳐 또는 분리된 주사에 의해 확산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 제2 치료가 제1 치료의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 수주 내에 발생할 수 있는 경우, 백시니아 바이러스의 다중 용량 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 용량)이 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 변형된 종양용해 바이러스는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 초과 또는 수주의 기간에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물은 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 5주, 약 6주 내지 약 7주, 약 7주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 9주, 약 9주 내지 약 10주, 약 10주 내지 약 11주, 약 11주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 약 48주 또는 약 52주, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물의 투여 빈도는 특정 경우에 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 (또는 1개월 1회), 8주마다 1회 (또는 2개월마다 1회), 12주마다 1회 (또는 3개월마다 1회), 또는 24주마다 1회 (또는 6개월마다 1회)일 수 있다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물은 독립적으로 제1 기간 동안의 초기 용량, 제2 기간 동안의 중간 용량, 및 제3 기간 동안의 고용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 용량은 중간 용량보다 낮을 수 있고, 중간 용량은 고용량보다 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 기간은 독립적으로 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 5주, 약 6주 내지 약 7주, 약 7주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 9주, 약 9주 내지 약 10주, 약 10주 내지 약 11주, 약 11주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 약 48주 또는 약 52주, 또는 그 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 프라임-부스트 요법을 사용하여 투여될 수 있다.
일부 예에서, 대상체는 본원에 기재된 임의의 치료 방법에 따라 본원에 기재된 바와 같은 변형된 종양용해 백시니아 바이러스 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 투여 전에, 그와 공동으로, 및 그 후에 탄수화물 감소 식이, 예를 들어 케톤생성 식이 중일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 1일에 500 그램 미만의 탄수화물, 1일에 450 그램 미만의 탄수화물, 1일에 450 그램 미만의 탄수화물, 1일에 400 그램 미만의 탄수화물, 1일에 350 그램 미만의 탄수화물, 1일에 300 그램 미만의 탄수화물, 1일에 250 그램 미만의 탄수화물, 1일에 200 그램 미만의 탄수화물, 1일에 150 그램 미만의 탄수화물, 1일에 100 그램 미만의 탄수화물, 1일에 90 그램 미만의 탄수화물, 1일에 80 그램 미만의 탄수화물, 1일에 70 그램 미만의 탄수화물, 1일에 60 그램 미만의 탄수화물, 1일에 50 그램 미만의 탄수화물, 1일에 40 그램 미만의 탄수화물, 1일에 30 그램 미만의 탄수화물, 1일에 20 그램 미만의 탄수화물, 1일에 10 그램 미만의 탄수화물을 소비하는 것을 포함할 수 있는 식이 중일 수 있다.
본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 암 또는 종양 세포에 전달하기 위한 예시적인 방법은 종양내 주사를 통한 것일 수 있다. 그러나, 대안적 투여 방법, 예를 들어 정맥내, 주입, 비경구, 정맥내, 피내, 근육내, 경피, 설하, 직장, 요도내, 질내, 비강내, 척수강내 또는 복강내 투여가 또한 사용될 수 있다. 투여 경로는 종양의 위치 및 성질에 따라 변할 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 경로는 치아내, 경피, 비경구, 복강내, 정맥내, 근육내, 비강내, 피하, 국부 (예를 들어, 특히 종양의 혈관계 또는 인접한 혈관계와 함께 종양에 근접함), 경피, 척수강내, 기관내, 복강내, 동맥내, 방광내, 종양내, 흡입, 관류, 세척에 의해 또는 경구일 수 있다. 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 주사가능한 용량은 볼루스 주사로서 또는 느린 주입으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 종양용해 백시니아 바이러스는 환자 내에 이식된 공급원으로부터 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 투여는 선택된 기간에 걸친 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 종양용해 백시니아 바이러스 또는 그를 함유하는 제약 조성물은 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 100분, 또는 약 120분 또는 그 초과의 기간에 걸친 주입에 의해 치료 유효 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물은 액체 투여량으로 투여될 수 있으며, 여기서 총 투여 부피는 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 10 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 25 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 250 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 450 mL, 약 450 mL 내지 500 mL, 약 500 mL 내지 750 mL, 또는 약 750 mL 내지 1000 mL이다.
조합 요법
본 개시내용의 방법은, 일부 측면에서, 1종 이상의 추가의 요법이 후속되거나, 그것이 선행되거나 또는 그와 조합하여 본원에 개시된 바와 같은 변형된 종양용해 바이러스 또는 그를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 요법의 예는 화학요법, 방사선, 추가의 바이러스를 사용한 종양용해 바이러스 요법, 면역조정 단백질을 사용한 치료, 항암제, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 요법은 변형된 바이러스, 예컨대 종양용해 백시니아 바이러스의 투여와 관련하여 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 1종 이상의 항암제 또는 암 요법이 후속되거나, 그것이 선행되거나 또는 그와 조합하여 본원에 개시된 바와 같은 변형된 종양용해 바이러스를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항암제는 화학요법제, 방사선요법제, 시토카인, 면역 체크포인트 억제제, 항혈관신생제, 아폽토시스-유도제, 항암 항체 및/또는 항-시클린-의존성 키나제 작용제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암 요법은 화학요법, 생물학적 요법, 방사선요법, 면역요법, 호르몬 요법, 항-혈관 요법, 동결요법, 독소 요법 및/또는 수술, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스가 후속되거나, 그것이 선행되거나 또는 그와 조합하여 본원에 개시된 변형된 바이러스를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 변형된 종양용해 백시니아 바이러스와 화학요법의 조합은 변형된 종양용해 바이러스에서 변형을 포함하지 않는 변형된 종양용해 바이러스에서는 나타나지 않는 상승작용적 효과를 달성한다. 상기 조합의 상승작용적 효과는 화학요법, 예컨대 탁솔(Taxol)®의 용량을 낮추는 데 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 변형된 바이러스를 사용하는 본원에 개시된 치료 방법은 화학요법과 연관된 독성, 예를 들어 화학요법에 반응하지만 치료 용량에서 부작용을 겪는 환자를 감소시킬 수 있다. 특정 경우에, 상승작용적 효과는 화학요법 단독 또는 종양용해 백시니아 바이러스 단독과 비교하여 종양 성장의 감소를 유발할 수 있다. 예시적인 종양 성장 감소는 약 2% 내지 약 50%, 예컨대 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 35%, 약 45% 또는 약 50%일 수 있다.
특정 실시양태에서, 변형된 종양용해 바이러스를 사용하는 치료는 단독으로 또는 1종 이상의 면역조정제와 조합하여 사용될 수 있다. 면역조정제는 종양 또는 암과 연관된 항바이러스 면역을 억제할 수 있는 임의의 화합물, 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 변형된 바이러스에 대한 선천성 면역 또는 적응 면역을 억제할 수 있다. 면역조정제의 비제한적 예는 항-CD33 항체 또는 그의 가변 영역, 항-CD11b 항체 또는 그의 가변 영역, COX2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 시토카인, 예컨대 IL-12, GM-CSF, IL-2, IFN3 및 IFNγ, 및 케모카인, 예컨대 MIP-1, MCP-1, 및 IL-8을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 조정제, 예컨대 비제한적으로 항-CTLA4, 항-PD-1, 및 항-PD-L1 및 TLR 효능제 (예를 들어, 폴리 I:C)를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1의 길항제 (예를 들어, PD-1에 결합하는 길항제 항체), PD-L1의 길항제 (예를 들어, PD-L1에 결합하는 길항제 항체), CTLA-4의 길항제 (예를 들어, CTLA-4에 결합하는 길항제 항체), A2AR의 길항제 (예를 들어, A2AR에 결합하는 길항제 항체), B7-H3의 길항제 (예를 들어, B7-H3에 결합하는 길항제 항체), B7-H4의 길항제 (예를 들어, B7-H4에 결합하는 길항제 항체), BTLA의 길항제 (예를 들어, BTLA에 결합하는 길항제 항체), IDO의 길항제 (예를 들어, IDO에 결합하는 길항제 항체), KIR의 길항제 (예를 들어, KIR에 결합하는 길항제 항체), LAG3의 길항제 (예를 들어, LAG3에 결합하는 길항제 항체), TIM-3의 길항제 (예를 들어, TIM3에 결합하는 길항제 항체)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 면역 체크포인트 조절제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 TGN1412일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 NKTR-214일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI0562일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI6469일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI6383일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 JTX-2011일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 키트루다(Keytruda) (펨브롤리주맙)일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 옵디보(Opdivo) (니볼루맙)일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 예르보이(Yervoy) (이필리무맙)일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 테센트릭(Tecentriq) (아테졸리주맙)일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MGA271일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 인독시모드일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 에파카도스타트일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 리릴루맙일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 BMS-986016일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MPDL3280A일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 아벨루맙일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 두르발루맙일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI4736일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MEDI4737일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 TRX518일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 MK-4166일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 우렐루맙 (BMS-663513)일 수 있다. 한 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 PF-05082566 (PF-2566)일 수 있다.
추가의 요법이 방사선인 특정 예에서, 예시적인 선량은 5,000 Rad (50 Gy) 내지 100,000 Rad (1000 Gy), 또는 50,000 Rad (500 Gy), 또는 언급된 범위 내의 다른 적절한 선량일 수 있다. 대안적으로, 방사선 선량은 약 30 내지 60 Gy, 약 40 내지 약 50 Gy, 약 40 내지 48 Gy, 또는 약 44 Gy, 또는 언급된 범위 내의 다른 적절한 선량일 수 있고, 이러한 선량은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 선량측정 연구에 의해 결정된다. 본원에 사용된 "Gy"는 100 Rad와 동등한 방사선의 특정 흡수 선량에 대한 단위를 지칭할 수 있다. Gy는 "그레이"의 약어이다.
특정 예에서, 추가의 요법이 화학요법인 경우, 예시적인 화학요법제는 비제한적으로 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 유도체, 에틸렌이민, 알킬술포네이트, 히드라진 및 트리아진, 니트로스우레아, 및 금속 염), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 탁산, 포도필로톡신, 및 캄프토테신 유사체), 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 크로모마이신 등), 항대사물 (예를 들어, 폴산 길항제, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 및 아데노신 데아미나제 억제제), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 및 기타 항신생물제 (예를 들어, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 부신피질 스테로이드 억제제, 효소, 항미세관제, 및 레티노이드)를 포함할 수 있다. 예시적인 화학요법제는 비제한적으로 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판 (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사 (부술펙스(Busulfex)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴 (비크누(BiCNU)®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드 (베페시드 (Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드 (유렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔®), 포에닉스 (이트륨(Yttrium)90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20 및 카르무스틴 이식물 (글리아델(Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex)®), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone)®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴 (벨반(Velban)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®), 이브루티닙, 이델라리십, 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함할 수 있다.
예시적인 알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 헤만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 니트로겐 머스타드®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴®), 클로르메틴 (머스타르겐(Mustargen)®), 시클로포스파미드 (시톡산®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)™), 이포스파미드 (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란 (알케란®), 클로람부실 (류케란®), 피포브로만 (아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스타트(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®), 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®), 부술판 (부실벡스(Busilvex)®, 밀레란®), 카르무스틴 (비크누®), 로무스틴 (세누(CeeNU)®), 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®) 및 다카르바진 (DTIC-돔®)을 포함할 수 있다. 추가의 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드 (테모다르® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (악티노마이신-D, 코스메겐(Cosmegen)®으로도 공지됨); 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로도 공지됨); 카르무스틴 (비크누®); 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스® 및 밀레®); 카르보플라틴 (파라플라틴®); 로무스틴 (CCNU, 세누®로도 공지됨); 시스플라틴 (CDDP, 플라티놀® 및 플라티놀®-AQ로도 공지됨); 클로람부실 (류케란®); 시클로포스파미드 (시톡산® 및 네오사르®); 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드, DTIC-돔®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로도 공지됨); 이포스파미드 (이펙스®); 프레드누무스틴; 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 메클로레타민 (질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타르겐(Mustargen)®으로도 공지됨); 스트렙토조신 (자노사르®); 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 티오플렉스®로도 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산®, 시톡산®, 네오사르®, 프로시톡스®, 레비뮨®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다®)을 포함한다.
예시적인 안트라시클린은 비제한적으로 예를 들어, 독소루비신 (아드리아마이신® 및 루벡스®); 블레오마이신 (레녹산(Lenoxane)®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)™);이다루비신 (이다마이신®,이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함할 수 있다.
예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈®), 빈크리스틴 (온코빈®), 및 빈데신 (엘디신(Eldisine)®)); 빈블라스틴 (빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ(Alkaban-AQ)® 및 벨반®으로도 공지됨); 및 비노렐빈 (나벨빈®)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 프로테아솜 억제제는 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 카르필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "와 조합된"은 변형된 바이러스, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 종양용해 백시니아 바이러스 또는 그를 포함하는 제약 조성물, 및 추가의 요법, 예컨대 1종 이상의 작용제를 포함하는 추가의 요법이 치료 요법 또는 계획의 일부로서 대상체에게 투여되는 것을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조합하여 사용되는 것은 변형된 종양용해 바이러스 및 1종 이상의 작용제가 투여 전에 물리적으로 조합되거나 또는 이들이 동일한 시간 프레임에 걸쳐 투여되는 것을 요구하지 않을 수 있다. 예를 들어, 및 비제한적으로, 변형된 종양용해 바이러스 및 1종 이상의 작용제는 치료될 대상체에게 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 추가의 요법은 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 좌제, 흡입성 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 3주, 약 3주 내지 약 4주, 약 4주 내지 약 5주, 약 6주 내지 약 7주, 약 7주 내지 약 8주, 약 8주 내지 약 9주, 약 9주 내지 약 10주, 약 10주 내지 약 11주, 약 11주 내지 약 12주, 약 12주 내지 약 24주, 약 24주 내지 약 48주, 약 48주 또는 약 52주, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여된다. 특정 경우에, 추가의 요법의 투여 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 (또는 1개월에 1회), 8주마다 1회 (또는 2개월마다 1회), 12주마다 1회 (또는 3개월마다 1회), 또는 24주마다 1회 (또는 6개월마다 1회)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 변형된 종양용해 바이러스, 예를 들어 변형된 백시니아 바이러스를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 유효량의 1종 이상의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 및 비제한적으로, 작용제는 상기 기재된 바와 같은 항암제, 면역조정제, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
변형된 백시니아 바이러스의 특징화
상기 논의된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 비-복제성 또는 불량한 복제성인 변형된 백시니아 바이러스를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 소정의 바이러스가 세포 유형 (예를 들어, 섬유모세포 세포주)에서 복제-적격인지 또는 복제-결함인지 여부를 결정하기 위해, 세포 유형을 "투입" 역가를 나타내는 공지된 양의 시험 바이러스로 감염시킨다. 투입 역가는 TCID50 방법과 같은 방법에 의해 투입 바이러스의 적정을 위한 허용 세포를 사용하여 복제 특성의 평가 전에 결정된다. 바이러스 접종물을 적절하게 희석하여 원하는 투입 역가를 수득한다. 선택된 세포 유형의 감염은 총 약 4일 동안 방치되고, 그 후 바이러스 샘플은 감염된 세포의 용해에 의해 제조된다. 이어서, 이들 바이러스 샘플을 하기 기재된 바와 같이 CEF 지표 세포 상에서 적정한다. 이는 "산출" 역가이다. 1 미만의 투입 역가에 대한 산출 역가의 비는 시험 바이러스가 시험 조건 하에 복제 부적격임을 나타내는 반면에, 1 이상의 투입 역가에 대한 산출 역가의 비는 시험 바이러스가 시험 조건 하에 복제 적격임을 나타낸다.
TCID50 방법의 경우, 시험 바이러스의 복제 특성을 결정하기 위해, 선택된 세포를 6-웰-플레이트에 약 5x105 세포/웰의 농도로 시딩하고, 적절한 배지, 예컨대 DMEM (깁코, 카탈로그 번호 61965-026) + 2% FCS 중에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션할 수 있다. 세포 배양 배지를 제거할 수 있고, 세포를 37℃, 5% CO2 분위기에서 1시간 동안 바이러스 접종물과 함께 인큐베이션할 수 있다. 상이한 세포 유형의 각각의 감염에 사용된 바이러스의 양은 약 5x104 TCID50일 수 있다. 이는 상기 언급된 바이러스의 "투입" 역가일 수 있다. 37℃에서 1시간 후, 접종물을 흡인에 의해 제거할 수 있고, 이어서 세포를 DMEM으로 3회 세척하고, 최종적으로 1 ml DMEM, 2% FCS를 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 약 96시간 (4일) 동안 인큐베이션되도록 둔다. 플레이트를 -80℃에서 동결시킴으로써 감염을 중단하고, 적정 분석을 위해 준비한다. 감염된 세포의 나머지 및 인큐베이션 배지를 포함하는 생성된 세포 용해물은 산출 역가의 결정을 위해 적정될 바이러스 샘플이다. 따라서, 샘플은 세포내 및 세포외 바이러스를 함유한다.
복제 분석으로부터의 바이러스 샘플의 적정 분석 (백시니아 바이러스-특이적 항체를 사용한 면역염색): 바이러스 산출 역가의 적정을 위해, CEF 세포를 1x104 세포/웰의 농도로 RPMI (깁코, 카탈로그 번호 61870-010), 7% FCS, 1% 항생제/항진균제 (깁코, 카탈로그 번호 15240-062) 중 96-웰-플레이트 상에 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한다. 감염 실험을 함유하는 6-웰 플레이트를 3회 동결/해동시킬 수 있고, RPMI 성장 배지를 사용하여 10-1 내지 10-12의 희석물을 제조할 수 있다. 바이러스 희석물을 시험 세포 상에 8회 반복으로 분배하고, 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하여 바이러스 복제를 허용할 수 있다. 시험 세포를 10분 동안 고정시키고 (예를 들어, 아세톤/메탄올 1:1 사용), 공기-건조시키고, 세척 완충제 (PBS/0.05% 트윈20)로 1회 세척하고, 폴리클로날 백시니아 바이러스-특이적 항체 (예를 들어, 쿼테트 베를린(Quartett Berlin), 카탈로그 번호 9503-2057)와 함께 인큐베이션 완충제 (PBS/3% FCS) 중 1:1000 희석으로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션할 수 있다. 세척 완충제로 2회 세척한 후, 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-커플링된 2차 항-토끼 IgG 항체 (프로메가 만하임(Promega Mannheim), 카탈로그 번호 W4011)를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 완충제 중 1:1000 희석으로 첨가할 수 있다. 세포를 다시 세척 완충제로 2회 세척하고, 염색 용액 (3,3',5,5' 테트라메틸-벤지딘 발색원성 기질 (1.2 mM; 세라문 다이아그노스틱 게엠베하(Seramun Diagnostic GmbH), 카탈로그 번호 S-002-5-TMB/) (PBS로 1:2 희석됨)과 함께 15분 동안 RT에서 인큐베이션할 수 있다. 플레이트를 세척 완충제로 1회 세척할 수 있다. 현미경을 사용하여, 플레이트를 자주색으로 보이는 감염된 세포에 대해 점수화할 수 있다 (점수화 시트에 대해서는 부록 3 참조). 자주색 염색을 나타내는 모든 웰은 바이러스 복제에 대해 양성으로 표시될 수 있고, 역가는 스피어만-카에르베르 방법 (TCID50 검정)을 사용하여 계산된다. 이는 "산출" 역가이다. 투입 및 산출 역가 둘 다에 대해 이와 같이 수득된 값을 사용하여, 산출:투입의 증폭 비는 주어진 세포 유형에서의 주어진 바이러스의 복제 정도를 나타내는 것으로서 계산될 수 있다. 상기 절차를 사용하여, 특정한 바이러스가 선택된 세포주, 예를 들어 인간 섬유모세포, 닭 섬유모세포, MRC-5 세포에서의 복제 적격 여부 및 어느 정도인지를 용이하게 결정할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 변형된 백시니아 바이러스의 복제 능력을 평가하기 위해 수행될 수 있는 다른 예시적인 방법은 변형된 백시니아 바이러스로 감염된 포유동물 또는 설치류로부터의 혈청을 사용하는 PCR 검정, 바이러스 플라크 검정, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
바이러스 플라크 검정을 위한 하나의 예시적인 방법이 본원에 제공된다. 조직 배양 플라스크 내의 감수성 세포의 전면생장 단층을 백시니아 바이러스로 감염시킨다. 인큐베이션 후, 세포병변 효과 (CPE)를 관찰하고, 이는 세포 단층을 클리어링하는 헤일로(halo) 또는 원형의 형성을 통해 가시화될 수 있다. 세포 배양 배지는 점도를 증가시키는 용액으로 대체될 수 있다. 대체된 용액은 젤라틴 또는 카르복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 감수성 세포는 HeLa, BS-C-1, HuTK- CEF, 또는 BHK를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바이러스 플라크 검정은 눈 또는 현미경검사에 의해 세포 대조를 증가시키는 작용제로 염색함으로써 가시화될 수 있다. 감염 후 인큐베이션은 플라크가 관찰될 수 있기 전 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48시간 또는 그 초과 동안일 수 있다. 염색제는 크리스탈 바이올렛일 수 있다. 플라크는 직경이 적어도 0.05 mm일 수 있다. 바이러스는 접종물로서 제조될 수 있으며, 여기서 접종물은 스톡 바이러스의 상이한 농도 또는 희석도의 제제이다. 희석은 10, 100, 1000, 10000, 1000000, 1000000 또는 그 초과의 희석 배율을 사용하여 수행될 수 있다. 바이러스 역가 또는 농도는 mL당 플라크 형성 단위 (pfu/mL)로서 측정될 수 있다.
PCR 기반 검정을 위한 하나의 예시적인 방법이 본원에 제공된다. 백시니아 바이러스 함량은 qPCR 기반 접근법을 사용하여 정량화될 수 있다. 백시니아 바이러스 게놈의 존재를 검출하기 위해, qPCR을 사용하여 DNA를 증폭시킨다. 상기 백시니아 바이러스 게놈의 발현 생성물의 존재를 검출하기 위해, RT-qPCR을 사용하여 RNA를 증폭시킬 수 있다. qPCR 프라이머는 백시니아 바이러스 게놈의 영역을 증폭시키도록 설계될 수 있다. RT-qPCR의 경우, 프라이머는 백시니아 게놈의 특이적 발현 산물을 검출하도록 설계될 수 있다. RT-qPCR 및 qPCR 프라이머는 동일하거나 상이할 수 있다. 영역은 5, 10, 100, 200, 500, 1000, 5000개 또는 그 초과의 연속 염기 쌍으로 이루어질 수 있다. DNA 및 RNA는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 단리될 수 있다. qPCR 기반 접근법의 경우, 공지된 표준을 사용하여 투입물에 존재하는 바이러스의 농도 또는 역가를 결정한다.
바이러스의 생산은 바이러스 조성물, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 변형된 백시니아 바이러스를 포함하는 백신 조성물 내의 바이러스 함량의 정량화를 필요로 할 수 있다. 바이러스 정량화는 발광, 형광, 단백질 또는 PCR-기반 검정을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 정량화를 위한 형광-기반 검정은 유동 세포측정법을 사용할 수 있다. 바이러스의 정량화를 위한 PCR-기반 검정은 PCR 기반 방법을 포함할 수 있다. 조성물 내에 존재하는 바이러스의 양을 결정하기 위해 바이러스 게놈의 존재를 정량하고 측정할 수 있다. 바이러스 투입은 핵산 게놈의 단리 전에 용해 또는 불활성화될 수 있다. 바이러스의 정량화는 단백질 함량의 측정에 의해 달성될 수 있다. 일부 경우에, 단백질 함량은 크로마토그래피 검정, ELISA, 정량적 이뮤노블롯 또는 다른 적합한 단백질 정량화 검정에 의해 측정될 수 있다. 측정된 단백질은 미생물 병원성 항원 또는 종양-연관 항원일 수 있다.
예시적인 실시양태
(a) 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산, (b) 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산, 및 (c) 바이러스 백본에서의 유전자 변형을 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 제공된다. 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 케모카인 수용체의 인간 코딩 서열의 코돈 최적화된 변이체를 포함하는 것이 본원에 추가로 제공된다. 융합 단백질이 시토카인 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체가 CXC 수용체, CC 수용체, CX3C 수용체, XC 수용체, 그의 기능적 단편 또는 그의 변이체, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체가 CXCR1, CXCR2, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CX3CR1, XCR1, 그의 기능적 단편 또는 그의 변이체, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체가 CXC 수용체를 포함하고, CXC 수용체가 CXCR4를 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체가 CCR2인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체가 코돈 최적화된 CCR2를 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 바이러스 백본에서의 유전자 변형이 A52R 유전자의 돌연변이 또는 결실인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 결실이 완전 또는 부분 결실인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 백시니아 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브 균주 백시니아 바이러스 (ATCC VR-1354), 코펜하겐 균주, IHD 균주, 와이어쓰 균주 (ATCC VR-1536), NYCBOH 균주, 티안 탄 균주, 리스터 균주, 앙카라 균주 (ATCC VR-1508 또는 ATCC VR-1566), USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리 균주, 베른 균주, 템플 오브 헤븐 균주, 다이렌 균주, EM-63 균주, 에반스 균주, 킹 균주, 패트와단이 균주 또는 타쉬 켄트 균주인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 1의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 3의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 히알루로니다제를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 히알루로니다제가 PH-20 또는 HysA인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다.
(a) 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산; (b) CCR2를 코딩하는 외인성 핵산, 및 (c) A52R 유전자의 결실을 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 제공된다. 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브 균주 백시니아 바이러스 (ATCC VR-1354)인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 종양용해 백시니아 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. CCR2를 코딩하는 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. A1, A2, VH1, A33, I7, K7R, B8R, C12L, B15R, B14R, K1L, N1L, M2L, A49R, A46R, E3L, C4, C16, 및 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 유전자의 돌연변이 또는 결실을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다. HMGB1, PIAS3, LIGHT, 프랙탈카인, ITAC, IL15, IL15R알파, CCL5, 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 백시니아 바이러스가 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용에 따른 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 가용화제, 부형제 또는 제약상 허용되는 담체 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 부형제가 완충제, 안정화제, 항산화제, 결합제, 희석제, 분산제, 속도 제어제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 가소제, 보존제, 또는 그의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 부형제가 인산수소이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 미오-이노시톨, 소르비톨, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 보존제를 포함하지 않는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 보존제, 희석제 및 담체 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 활성 성분 또는 그의 염을 추가로 포함하는 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 가용화제가 멸균수인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 활성 성분을 추가로 포함하며, 여기서 추가의 활성 성분은 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스인 제약 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
본 개시내용의 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 상기 키트가 본원에 추가로 제공된다.
본 개시내용에 따른 변형된 종양용해 백시니아 바이러스 또는 본 개시내용에 따른 제약 조성물의 전신 투여를 포함하는, TK 돌연변이를 포함하지만 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 포함하지 않는 참조 백시니아 바이러스의 전신 투여와 비교하여 대상체에게 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 전신 전달 시 변형된 종양용해 백시니아 바이러스의 치료 효과를 증진시키는 방법이 본원에 제공된다.
대상체에게 본 개시내용에 따른 종양용해 백시니아 바이러스 또는 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 대상체에게 티민 키나제 유전자의 결실 (TK-)을 포함하고 (a) 및 (b) 중 어느 하나를 포함하지 않는 참조 종양용해 백시니아 바이러스를 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 증진된 전신 면역 반응을 일으키는 것인 치료 방법이 본원에 제공된다. 투여가 전신 투여인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 전신 투여가 경구 투여, 정맥내 투여, 비강내 투여, 설하 투여, 직장 투여, 경피 투여, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 대상체가 암을 갖는 것인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다.
대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 변형된 종양용해 백시니아 바이러스를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 암이 흑색종, 간세포성 암종, 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 복막암, 전립선암, 방광암, 난소암, 백혈병, 림프종, 신세포 암종, 췌장암, 상피 암종, 위/GE 접합부 선암종, 자궁경부암, 결장 암종, 결장직장암, 십이지장암, 췌장 선암종, 선양 낭성암, 육종, 중피종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 다발성 골수종, 전립선 암종, 간세포성 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 자궁경부 편평-세포 암종, 골육종, 상피 난소 암종, 급성 림프모구성 림프종, 골수증식성 신생물, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나인 상기 본 개시내용의 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 106 PFU/mL 내지 약 1010 PFU/mL의 종양용해 백시니아 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 상기 본 개시내용의 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 5 x 109 PFU/mL의 종양용해 백시니아 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 상기 본 개시내용의 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 독립적으로 제1 기간 동안 초기 용량, 제2 기간 동안 중간 용량 및 제3 기간 동안 고용량으로 투여되는 상기 본 개시내용의 방법이 본원에 추가로 제공된다. 독립적으로 초기, 중간 및 고용량의 투여를 포함하며, 여기서 초기 용량은 중간 용량보다 낮고, 중간 용량은 고용량보다 낮은 것인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 제1, 제2 및 제3 기간이 각각 약 1주 내지 약 3주인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 및 제약 조성물이 독립적으로 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 10 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 25 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 250 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 450 mL, 약 450 mL 내지 500 mL, 약 500 mL 내지 750 mL, 또는 약 750 mL 내지 1000 mL의 부피로 투여되는 액체 투여 형태를 포함하는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 정맥내로, 복강내로 또는 종양내 주사에 의해 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물이 볼루스 주사 또는 느린 주입으로서 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물의 투여가 제1 용량의 투여로부터 약 1시간 내지 약 3일 후에 제1 피크 바이러스 로드 및 약 3일 내지 약 10일 후에 제2 피크 바이러스 로드를 생성하는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법의 투여를 포함하며, 여기서 추가의 요법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10,주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 경구로, 정맥내로, 종양내 주사에 의해, 또는 방사선에 의해 투여되는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 대상체가 인간인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 변형된 종양용해 바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스 또는 제약 조성물 또는 추가의 요법의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 화학요법, 방사선, 추가의 바이러스를 사용한 종양용해 바이러스 요법, 면역조정 단백질을 사용한 치료, CAR T 세포 요법, 항암제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법이 항-CD33 항체 및 그의 가변 영역, 항-CD11b 항체 및 그의 가변 영역, COX2 억제제, 시토카인, 케모카인, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 TLR 효능제를 포함하는 면역조정제의 투여를 포함하는 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다. 추가의 요법의 투여를 포함하며, 여기서 추가의 요법은 항암제의 투여를 포함하고, 여기서 항암제는 화학요법제인 상기 방법이 본원에 추가로 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 수많은 변경, 변화 및 치환이 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조물 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
실시예
본 개시내용 및 그의 많은 이점의 보다 우수한 이해를 위해, 하기 실시예가 본 개시내용의 범주를 제한하지 않으면서 예시로서 제공된다.
실시예 1: A52R 및 TK 유전자를 결실시키고 CCR2 및 렙틴-IL-2를 삽입하도록 변형된 예시적인 변형된 백시니아 바이러스는 LLC 종양 모델에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타냄
본 연구의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 변형된 백시니아 바이러스의 치료 효과 및 전신 전달을 탐구하는 것이었다. A52R 유전자 및 티미딘 키나제 (TK) 유전자를 결실시키고, CCR2를 코딩하는 외인성 핵산 및 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산을 삽입함으로써 백시니아 바이러스 (WR)의 웨스턴 리저브 균주의 게놈에 변형을 도입하였다 (본원에서 WR.Tk-.A52R-.CCR2.렙틴-IL2로 지칭됨; 또한 "MMC"로 약칭됨).
한 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스를 TK 결실을 갖는 백시니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주인 참조 바이러스 (WR.TK-로 지칭됨) 및 대조군으로서 비히클 (완충 염수)과 비교하기 위해 LLC 종양 모델에서 수행되었다. 종양이 50-100 MM3의 크기에 도달하였을 때 제0일 및 제3일에 LLC 종양이 피하로 이식된 마우스 (C57/B6)를 치료하기 위해 2 x 107 PFU의 용량을 정맥내로 투여하였다 [결과는 도 2a, 도 2b 및 도 2c에 도시됨]. 정맥내로 투여된 예시적인 변형된 백시니아 바이러스는 대조군 및 참조 바이러스와 비교하여 도 2a에 도시된 바와 같이 종양 부피 성장의 유의한 지연을 유도하였음이 주목되었다. 추가로, 도 2b는 또한 마우스의 생존 확률이 또한 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 투여에 의해 유의하게 개선되었음을 나타내었다. 결과는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 증진된 치료 효과를 나타낸다. 추가적으로, 종양 부피를 예시적인 변형된 백시니아 바이러스, 또는 WR.TK- 바이러스인 참조 바이러스, 또는 대조군을 받는 각각의 군에 대해 바이러스 투여 28일 후에 측정하였다 [도 2c]. 도 2a, 2b 및 2c에 도시된 결과는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 투여에 의한 치료 활성의 유의한 증진을 나타낸다.
또 다른 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 종양으로의 전신 전달을 참조 바이러스 (WR.TK- 백시니아 바이러스 균주)와 비교하기 위해 LLC 종양 모델에서 수행되었다. LLC 종양이 피하 이식된 마우스 (C57/B6)에게 1 x 107 PFU의 용량을 정맥내 투여하였다. 종양을 IV 전달 24시간 후에 수거하고, 종양 밀리그램당 바이러스 게놈의 수를 qPCR에 의해 정량화하였다 [도 2d]. 도 2d에 도시된 결과는 참조, WR.TK- 바이러스와 비교하여 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 유의하게 증진된 전신 전달을 나타낸다.
상기 실시예는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스가 종양에 대해 유의하게 증진된 치료 활성 및 종양 부위로의 높은 전신 전달을 나타냄을 명백하게 나타낸다.
실시예 2 - 본 개시내용의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스는 LLC 종양 모델의 사전-면역화된 마우스에서 증진된 치료 효과 및 전신 전달을 나타냄
본 연구의 목적은 비-면역화된 마우스와 비교하여 사전-면역화된 마우스에서의 본 개시내용에 따른 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 치료 효과 및 전신 전달을 탐구하는 것이었다.
이 연구에서 피하 LLC 종양을 보유하는 C57/B6 마우스를 사용하였다. 한 군의 마우스는 백시니아 바이러스 균주 WR.TK- 인 참조 바이러스의 면역화를 1x106 PFU의 용량으로 종양 이식 30일 전에 1회 주사를 통해 투여받았고 (도 3a에서 "MMC 면역화"로 표지됨), 다른 군은 면역화되지 않았다 (도 3a에서 "MMC"로 표지됨).
종양이 이식 후 대략 10일에 50-100 mm3에 도달하였을 때, 각각의 바이러스의 2회 정맥내 주사를 마우스에 제공하였다 (1x 107 PFU/mL의 2회 용량, 3일 간격). 연구된 평균 종양 부피의 결과를 도 3a에 도시한다. 결과는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스가 비히클이 투여된 마우스와 비교하여 면역화된 및 비-면역화된 마우스 둘 다에서 종양에서의 우수한 치료 활성을 나타냈음을 나타낸다.
또 다른 연구에서, 면역화된 및 비-면역화된 마우스에서 예시적인 변형된 백시니아 바이러스에 대한 종양으로의 전신 전달을 비교하기 위해 LLC 종양 모델을 연구하였다. 피하 종양을 보유하는 C57/B6 마우스의 2개의 군을 선택하였다. 한 군은 백시니아 바이러스 균주 WR.TK-인 참조 바이러스의 면역화를 1x 106 PFU의 용량으로 종양 이식 30일 전에 1회 주사로 투여받았고, 다른 군은 피하 LLC 종양을 보유하는 나이브 마우스였고, 다른 군은 면역화되지 않았다. 1 x 107 PFU의 용량을 양쪽 군에 정맥내 투여하고, IV 전달 24시간 후에 종양을 수거하였다. qPCR에 의해 정량화된 종양 밀리그램당 바이러스 게놈의 수를 연구하였다 [도 3b]. 도 3b에 도시된 바와 같은 결과는 사전-면역화 ("MMC 면역화") 및 비-면역화 ("MMC") 군 둘 다에서의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 양호한 전신 전달을 나타낸다.
상기 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스가 대조군 바이러스와 비교하여 사전-면역화의 존재 및 부재 하에 둘 다 증진된 전달 및 치료 효능을 나타낸다는 것을 시사한다.
실시예 3 - 본 개시내용의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스는 RENCA 종양 모델에서 증진된 치료 효과를 나타냄
본 연구의 목적은 RENCA 종양 모델에서 본 개시내용에 따른 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 (이전 실시예에 기재된 바와 같은 변형을 포함함)의 치료 효과를 탐구하는 것이었다.
본 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 치료 활성을 TK 결실을 갖는 백시니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주인 참조 바이러스 (WR.TK-로 지칭됨), 및 대조군으로서의 비히클 (완충 염수)과 비교하기 위해 RENCA 종양 모델에서 수행되었다. 종양이 50-100 MM3의 크기에 도달하였을 때 피하 RENCA 종양이 이식된 BALB/c 마우스를 치료하기 위해 각각 바이러스 또는 대조군의 2 x 107 PFU의 용량을 정맥내 투여하였다 [도 4]. 제1 처리 후 제14일에 개별 마우스 종양 크기에 대한 결과를 도 4에 도시한다. 도 4의 결과는 정맥내 투여된 예시적인 변형된 백시니아 바이러스가 백시니아 바이러스의 참조 WR.TK- 균주 및 대조군에 비해 유의하게 더 작은 종양 크기를 생성하였음을 나타냈다.
실시예 4 - 본 개시내용의 예시적인 변형된 백시니아 바이러스의 생체분포 연구는 더 높은 종양 선택성 및 정상 조직에서의 낮은 축적을 나타냄
본 연구의 목적은 LLC 종양 모델에서 모든 다른 조직과 비교하여 종양에서 참조 바이러스 (WR.TK- A52R-) 백시니아 바이러스 균주 (도 5a 및 도 5b에서 NT202N으로 나타냄)와 비교하여 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 (상기 실시예 1에 기재된 바와 같은 변형을 포함하는, 도 5a 및 도 5b에서 NT428N으로 표지됨)의 생체분포를 연구하는 것이었다.
이 연구에서, 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 (NT428N), 또는 CCR2 또는 렙틴을 발현하지 않는 TK 및 A52R 유전자의 결실을 갖는 백시니아 바이러스 (NT202N으로 지칭된 대조군 바이러스)를 1x107 PFU의 용량으로 꼬리 정맥을 통해 2개의 군의 마우스에 전달하였다. 한 군의 마우스는 종양이 없는 C57/B6 마우스였고 [도 5a], 다른 군은 피하 LLC 종양을 보유하는 C57/B6 마우스였다 [도 5b]. 마우스를 전달 72시간 후에 희생시키고, 기관 (간, 비장, 뇌, 심장, 신장, GI 관, 골수, 폐 및 종양)을 수집하고, 바이러스 게놈을 종양 없음 및 LLC 종양 군에 대해 qPCR에 의해 적정하였다 [도 5a 및 도 5b]. 후속적으로, 마우스를 전달 10일 후에 희생시키고, 기관 (간, 비장, 뇌, 심장, 신장, GI 관, 골수, 폐 및 종양)을 H&E 염색을 위해 수집하였다. H&E 염색을 실행하였고, 전체 병리 보고서를 얻었다 [표 1].
도 5a 및 도 5b의 생체분포 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스 (NT428N)가 대조군 바이러스 (NT202N)와 비교하여 모든 조직에서 더 낮은 역가를 나타냈고, CCR2가 발현되었을 때 어떠한 조직도 바이러스 로드에서의 증가를 나타내지 않았음을 나타낸다. 종양 보유 마우스에서, 종양 내의 바이러스 게놈은 임의의 다른 조직 또는 기관보다 유의하게 더 높았다.
표 1에서 병리상태 연구는 예시적인 변형된 백시니아 바이러스가 내약성이 우수하였고, 임상 세팅에서 현재 사용되고 있는 유사한 바이러스보다 더 안전한 것으로 예상될 것임을 나타낸다.
표 1 - 치료 10일 후 병리 보고서
서열
서열식별번호: 1 (렙틴-IL2 융합체-핵산 서열)
서열식별번호: 2 (CCR2를 코딩하는 핵산 서열, 변이체 467):
서열식별번호: 3 (CCR2를 코딩하는 핵산 서열, 변이체 502):
서열식별번호: 4 (렙틴을 코딩하는 핵산 서열)
서열식별번호: 5 (IL-2를 코딩하는 핵산 서열) (ENA 번호 E00257.1)
SEQUENCE LISTING
<110> KALIVIR IMMUNOTHERAPEUTICS, INC.
<120> ONCOLYTIC IMMUNOTHERAPY BY TUMOR MICRO-ENVIRONMENT REMODELING
<130> 199249-703601
<140>
<141>
<150> 63/116,004
<151> 2020-11-19
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 969
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1
atgcattggg gaaccctgtg cggattcttg tggctttggc cctatctttt ctatgtccaa 60
gctgtgccca tccaaaaagt ccaagatgac accaaaaccc tcatcaagac aattgtcacc 120
aggatcaatg acatttcaca cacgcagtca gtctcctcca aacagaaagt caccggtttg 180
gacttcattc ctgggctcca ccccatcctg accttatcca agatggacca gacactggca 240
gtctaccaac agatcctcac cagtatgcct tccagaaacg tgatccaaat atccaacgac 300
ctggagaacc tccgggatct tcttcacgtg ctggccttct ctaagagctg ccacttgccc 360
tgggccagtg gcctggagac cttggacagc ctggggggtg tcctggaagc ttcaggctac 420
tccacagagg tggtggccct gagcaggctg caggggtctc tgcaggacat gctgtggcag 480
ctggacctca gccctgggtg cggaggtggc ggatccggcg gaggtggctc aggtggcggt 540
ggatcaggag gaggtggatc agctagcgca cctacttcaa gttctacaaa gaaaacacag 600
ctacaactgg agcatttact gctggattta cagatgattt tgaatggaat taataattac 660
aagaatccca aactcaccag gatgctcaca tttaagtttt acatgcccaa gaaggccaca 720
gaactgaaac atcttcagtg tctagaagaa gaactcaaac ctctggagga agtgctaaat 780
ttagctcaaa gcaaaaactt tcacttaaga cccagggact taatcagcaa tatcaacgta 840
atagttctgg aactaaaggg atctgaaaca acattcatgt gtgaatatgc tgatgagaca 900
gcaaccattg tagaatttct gaacagatgg attacctttt gtcaaagcat catctcaaca 960
ctgacttga 969
<210> 2
<211> 1125
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 2
atgctgtcca catctcgttc tcggtttatc agaaatacca acgagagcgg tgaagaagtc 60
accacctttt ttgattatga ttacggtgct ccctgtcata aatttgacgt gaagcaaatt 120
ggggcccaac tcctgcctcc gctctactcg ctggtgttca tctttggttt tgtgggcaac 180
atgctggtcg tcctcatctt aataaactgc aaaaagctga agtgcttgac tgacatttac 240
ctgctcaacc tggccatctc tgatctgctt tttcttatta ctctcccatt gtgggctcac 300
tctgctgcaa atgagtgggt ctttgggaat gcaatgtgca aattattcac agggctgtat 360
cacatcggtt attttggcgg aatcttcttc atcatcctcc tgacaatcga tagatacctg 420
gctattgtcc atgctgtgtt tgctttaaaa gccaggacgg tcacctttgg ggtggtgaca 480
agtgtgatca cctggttggt ggctgtgttt gcttctgtcc caggaatcat ctttactaaa 540
tgccagaaag aagattctgt ttatgtctgt ggcccttatt ttccacgagg atggaataat 600
ttccacacaa taatgaggaa cattttgggg ctggtcctgc cgctgctcat catggtcatc 660
tgctactcgg gaatcctgaa aaccctgctt cggtgtcgaa acgagaagaa gaggcatagg 720
gcagtgagag tcatcttcac catcatgatt gtttactttc tcttctggac tccctataat 780
attgtcattc tcctgaacac cttccaggaa ttcttcggcc tgagtaactg tgaaagcacc 840
agtcaactgg accaagccac gcaggtgaca gagactcttg ggatgactca ctgctgcatc 900
aatcccatca tctatgcctt cgttggggag aagttcagaa gcctttttca catagctctt 960
ggctgtagga ttgccccact ccaaaaacca gtgtgtggag gtccaggagt gagaccagga 1020
aagaatgtga aagtgactac acaaggactc ctcgatggtc gtggaaaagg aaagtcaatt 1080
ggcagagccc ctgaagccag tcttcaggac aaagaaggag cctag 1125
<210> 3
<211> 1125
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 3
atgctgtcca catctcgttc tcggtttatc agaaatacca acgagagcgg tgaagaagtc 60
accacctttt ttgattatga ttacggtgct ccctgtcata aatttgacgt gaagcaaatt 120
ggggcccaac tcctgcctcc gctctactcg ctggtgttca tctttggttt tgtgggcaac 180
atgctggtcg tcctcatctt aataaactgc aaaaagctga agtgcttgac tgacatttac 240
ctgctcaacc tggccatctc tgatctgctg ttccttatta ctctcccatt gtgggctcac 300
tctgctgcaa atgagtgggt ctttgggaat gcaatgtgca aattattcac agggctgtat 360
cacatcggtt attttggcgg aatcttcttc atcatcctcc tgacaatcga tagatacctg 420
gctattgtcc atgctgtgtt tgctttaaaa gccaggacgg tcacctttgg ggtggtgaca 480
agtgtgatca cctggttggt ggctgtgttt gcttctgtcc caggaatcat ctttactaaa 540
tgccagaaag aagattctgt ttatgtctgt ggcccttatt ttccacgagg atggaataat 600
ttccacacaa taatgaggaa cattttgggg ctggtcctgc cgctgctcat catggtcatc 660
tgctactcgg gaatcctgaa aaccctgctt cggtgtcgaa acgagaagaa gaggcatagg 720
gcagtgagag tcatcttcac catcatgatt gtttactttc tcttctggac tccctataat 780
attgtcattc tcctgaacac cttccaggaa ttcttcggcc tgagtaactg tgaaagcacc 840
agtcaactgg accaagccac gcaggtgaca gagactcttg ggatgactca ctgctgcatc 900
aatcccatca tctatgcctt cgttggggag aagttcagaa gcctttttca catagctctt 960
ggctgtagga ttgccccact ccaaaaacca gtgtgtggag gtccaggagt gagaccagga 1020
aagaatgtga aagtgactac acaaggactc ctcgatggtc gtggaaaagg aaagtcaatt 1080
ggcagagccc ctgaagccag tcttcaggac aaagaaggag cctag 1125
<210> 4
<211> 3444
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 4
gtaggaatcg cagcgccagc ggttgcaagg cccaagaagc ccatcctggg aaggaaaatg 60
cattggggaa ccctgtgcgg attcttgtgg ctttggccct atcttttcta tgtccaagct 120
gtgcccatcc aaaaagtcca agatgacacc aaaaccctca tcaagacaat tgtcaccagg 180
atcaatgaca tttcacacac gcagtcagtc tcctccaaac agaaagtcac cggtttggac 240
ttcattcctg ggctccaccc catcctgacc ttatccaaga tggaccagac actggcagtc 300
taccaacaga tcctcaccag tatgccttcc agaaacgtga tccaaatatc caacgacctg 360
gagaacctcc gggatcttct tcacgtgctg gccttctcta agagctgcca cttgccctgg 420
gccagtggcc tggagacctt ggacagcctg gggggtgtcc tggaagcttc aggctactcc 480
acagaggtgg tggccctgag caggctgcag gggtctctgc aggacatgct gtggcagctg 540
gacctcagcc ctgggtgctg aggccttgaa ggtcactctt cctgcaagga ctacgttaag 600
ggaaggaact ctggcttcca ggtatctcca ggattgaaga gcattgcatg gacacccctt 660
atccaggact ctgtcaattt ccctgactcc tctaagccac tcttccaaag gcataagacc 720
ctaagcctcc ttttgcttga aaccaaagat atatacacag gatcctattc tcaccaggaa 780
gggggtccac ccagcaaaga gtgggctgca tctgggattc ccaccaaggt cttcagccat 840
caacaagagt tgtcttgtcc cctcttgacc catctccccc tcactgaatg cctcaatgtg 900
accaggggtg atttcagaga gggcagaggg gtaggcagag cctttggatg accagaacaa 960
ggttccctct gagaattcca aggagttcca tgaagaccac atccacacac gcaggaactc 1020
ccagcaacac aagctggaag cacatgttta tttattctgc attttattct ggatggattt 1080
gaagcaaagc accagcttct ccaggctctt tggggtcagc cagggccagg ggtctccctg 1140
gagtgcagtt tccaatccca tagatgggtc tggctgagct gaacccattt tgagtgactc 1200
gagggttggg ttcatctgag caagagctgg caaaggtggc tctccagtta gttctctcgt 1260
aactggtttc atttctactg tgactgatgt tacatcacag tgtttgcaat ggtgttgccc 1320
tgagtggatc tccaaggacc aggttatttt aaaaagattt gttttgtcaa gtgtcatatg 1380
taggtgtctg cacccagggg tggggaatgt ttgggcagaa gggagaagga tctagaatgt 1440
gttttctgaa taacatttgt gtggtgggtt ctttggaagg agtgagatca ttttcttatc 1500
ttctgcaatt gcttaggatg tttttcatga aaatagctct ttcagggggg ttgtgaggcc 1560
tggccaggca ccccctggag agaagtttct ggccctggct gaccccaaag agcctggaga 1620
agctgatgct ttgcttcaaa tccatccaga ataaaacgca aagggctgaa agccatttgt 1680
tggggcagtg gtaagctctg gctttctccg actgctaggg agtggtcttt cctatcatgg 1740
agtgacggtc ccacactggt gactgcgatc ttcagagcag gggtccttgg tgtgaccctc 1800
tgaatggtcc agggttgatc acactctggg tttattacat ggcagtgttc ctatttgggg 1860
cttgcatgcc aaattgtagt tcttgtctga ttggctcacc caagcaaggc caaaattacc 1920
aaaaatcttg gggggttttt actccagtgg tgaagaaaac tcctttagca ggtggtcctg 1980
agacctgaca agcactgcta ggcgagtgcc aggactcccc aggccaggcc accaggatgg 2040
cccttcccac tggaggtcac attcaggaag atgaaagagg aggtttgggg tctgccacca 2100
tcctgctgct gtgtttttgc tatcacacag tgggtggtgg atctgtccaa ggaaacttga 2160
atcaaagcag ttaactttaa gactgagcac ctgcttcatg ctcagccctg actggtgcta 2220
taggctggag aagctcaccc aataaacatt aagattgagg cctgccctca gggatcttgc 2280
attcccagtg gtcaaaccgc actcacccat gtgccaaggt ggggtattta ccacagcagc 2340
tgaacagcca aatgcatggt gcagttgaca gcaggtggga aatggtatga gctgaggggg 2400
gccgtgccca ggggcccaca gggaaccctg cttgcacttt gtaacatgtt tacttttcag 2460
ggcatcttag cttctattat agccacatcc ctttgaaaca agataactga gaatttaaaa 2520
ataagaaaat acataagacc ataacagcca acaggtggca ggaccaggac tatagcccag 2580
gtcctctgat acccagagca ttacgtgagc caggtaatga gggactggaa ccagggagac 2640
cgagcgcttt ctggaaaaga ggagtttcga ggtagagttt gaaggaggtg agggatgtga 2700
attgcctgca gagagaagcc tgttttgttg gaaggtttgg tgtgtggaga tgcagaggta 2760
aaagtgtgag cagtgagtta cagcgagagg cagagaaaga agagacagga gggcaagggc 2820
catgctgaag ggaccttgaa gggtaaagaa gtttgatatt aaaggagtta agagtagcaa 2880
gttctagaga agaggctggt gctgtggcca gggtgagagc tgctctggaa aatgtgaccc 2940
agatcctcac aaccacctaa tcaggctgag gtgtcttaag ccttttgctc acaaaacctg 3000
gcacaatggc taattcccag agtgtgaaac ttcctaagta taaatggttg tctgtttttg 3060
taacttaaaa aaaaaaaaaa aagtttggcc gggtgcggtg gctcacgcct gtaatcccag 3120
cactttggga ggccaaggtg gggggatcac aaggtcacta gatggcgagc atcctggcca 3180
acatggtgaa accccgtctc tactaaaaac acaaaagtta gctgagcgtg gtggcgggcg 3240
cctgtagtcc cagccactcg ggaggctgag acaggagaat cgcttaaacc tgggaggcgg 3300
agagtacagt gagccaagat cgcgccactg cactccggcc tgatgacaga gcgagattcc 3360
gtcttaaaaa aaaaaaaaaa aaagtttgtt tttaaaaaaa tctaaataaa ataactttgc 3420
cccctgcaaa aaaaaaaaaa aaaa 3444
<210> 5
<211> 418
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 5
aattctatgg ctccgacttc aagttctacc aagaagaccc agcttcaatt agaacattta 60
cttctagatt tacaaatgat tctgaatggt atcaacaatt ataagaatcc aaagcttact 120
cgtatgttga cctttaaatt ctatatgcct aagaaggcta ctgaattaaa acacctgcag 180
tgtttagaag aagagctcaa accgttagaa gaagttctga atctggctca atctaaaaac 240
ttccatttac gtccacgaga tcttatctct aatattaacg taatcgtttt ggaacttaaa 300
ggatccgaaa ctaccttcat gtgtgaatat gctgacgaaa ccgctacgat cgtagaattt 360
cttaatcgat ggattacttt ctgtcaatct attatctcta ccttaacttg agtcgacg 418
Claims (74)
- 하기를 포함하는 변형된 종양용해 바이러스:
대사 조절 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산으로서, 여기서 외인성 핵산이 코딩하는 융합 단백질은
IL-2 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 폴리펩티드, 및
렙틴 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 폴리펩티드
를 포함하는 것인 외인성 핵산;
케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산으로서, 여기서 케모카인 수용체는 CCR2인 외인성 핵산; 및
변형된 종양용해 바이러스의 바이러스 게놈에서의 유전자 변형. - 제1항에 있어서, 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 케모카인 수용체의 인간 코딩 서열의 코돈 최적화된 변이체를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항에 있어서, 융합 단백질이 시토카인 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 변형이 A52R 유전자의 돌연변이 또는 결실인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제4항에 있어서, 결실이 완전 또는 부분 결실인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해 바이러스가 홍역 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 단순 포진 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 세네카 바이러스, 렌티바이러스, 멩고바이러스 또는 점액종 바이러스를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제7항에 있어서, 종양용해 바이러스가 폭스 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제8항에 있어서, 폭스 바이러스가 백시니아 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제9항에 있어서, 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브(Western Reserve) 균주 백시니아 바이러스, 코펜하겐(Copenhagen) 균주, IHD 균주, 와이어쓰(Wyeth) 균주, NYCBOH 균주, 티안 탄(Tian Tan) 균주, 리스터(Lister) 균주, 앙카라(Ankara) 균주, USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리(Paris) 균주, 베른(Bern) 균주, 템플 오브 헤븐(Temple of Heaven) 균주, 다이렌(Dairen) 균주, EM-63 균주, 에반스(Evans) 균주, 킹(King) 균주, 파트와단가르(Patwadangar) 균주 또는 타쉬 켄트(Tash Kent) 균주인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제10항에 있어서, 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, IL-2 또는 그의 기능적 단편을 코딩하는 폴리펩티드가 서열식별번호: 4의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 렙틴 또는 그의 기능적 단편을 코딩하는 폴리펩티드가 서열식별번호: 5의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 1의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산이 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 3의 서열에 대해 적어도 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상동성인 서열을 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루로니다제를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 바이러스.
- 제17항에 있어서, 히알루로니다제가 PH-20 또는 HysA인 변형된 종양용해 바이러스.
- 하기를 포함하는 변형된 종양용해 바이러스:
렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산;
CCR2를 코딩하는 외인성 핵산, 및
A52R 유전자의 결실. - 제19항에 있어서, 종양용해 바이러스가 홍역 바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 단순 포진 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 레오바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 세네카 바이러스, 렌티바이러스, 멩고바이러스 또는 점액종 바이러스를 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제20항에 있어서, 종양용해 바이러스가 폭스 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제21항에 있어서, 폭스 바이러스가 백시니아 바이러스인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제22항에 있어서, 백시니아 바이러스가 웨스턴 리저브 균주 백시니아 바이러스, 코펜하겐 균주, IHD 균주, 와이어쓰 균주, NYCBOH 균주, 티안 탄 균주, 리스터 균주, 앙카라 균주, USSR 균주, ACAM2000 균주, 파리 균주, 베른 균주, 템플 오브 헤븐 균주, 다이렌 균주, EM-63 균주, 에반스 균주, 킹 균주, 파트와단가르 균주 또는 타쉬 켄트 균주인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 종양용해 바이러스가 티미딘 키나제 유전자의 결실을 추가로 포함하는 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제24항에 있어서, 렙틴-인터류킨 (IL)-2 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산이 티미딘 키나제 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CCR2를 코딩하는 핵산이 A52R 유전자의 유전자좌 내로 클로닝된 것인 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, VH1, A33, I7, K7R, B8R, C12L, B15R, B14R, K1L, N1L, M2L, A49R, A46R, E3L, C4, C16, 및 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 유전자의 돌연변이 또는 결실을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 바이러스.
- 제27항에 있어서, HMGB1, PIAS3, LIGHT, 프랙탈카인, ITAC, IL15, IL15R알파, CCL5, 그의 기능적 도메인 또는 단편 또는 변이체, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 코딩하는 외인성 핵산을 추가로 포함하는 변형된 종양용해 바이러스.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 가용화제, 부형제 또는 제약상 허용되는 담체 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제30항에 있어서, 부형제가 완충제, 안정화제, 항산화제, 결합제, 희석제, 분산제, 속도 제어제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 가소제, 보존제, 또는 그의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제30항에 있어서, 부형제가 인산수소이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 미오-이노시톨, 소르비톨, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 제약 조성물.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제, 희석제 및 담체 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 활성 성분 또는 그의 염을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제가 멸균수인 제약 조성물.
- 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 활성 성분을 추가로 포함하며, 여기서 추가의 활성 성분은 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 변형된 종양용해 바이러스를 포함하는 키트.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 키트.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 항암제 또는 추가의 종양용해 바이러스 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 변형된 종양용해 바이러스 또는 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 전신 투여를 포함하는, TK 돌연변이를 포함하지만 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 케모카인 수용체를 코딩하는 외인성 핵산은 포함하지 않는 참조 바이러스의 전신 투여와 비교하여 대상체에게 변형된 종양용해 바이러스의 전신 전달 시 변형된 종양용해 바이러스의 치료 효과를 증진시키는 방법.
- 대상체에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 종양용해 바이러스 또는 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법으로서, 여기서 투여는 대상체에게 티민 키나제 유전자의 결실 (TK-)을 포함하고 대사 조정 단백질 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 외인성 핵산 또는 케모카인 수용체 또는 그의 기능적 단편 또는 변이체를 코딩하는 외인성 핵산은 포함하지 않는 참조 종양용해 바이러스를 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 증진된 전신 면역 반응을 일으키는 것인 치료 방법.
- 제42항에 있어서, 투여가 전신 투여인 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 투여가 종양내, 정맥내, 비경구, 피내, 근육내, 경피, 직장, 요도내, 질내, 비강내, 척수강내, 복강내, 치아내, 피하, 경피, 기관내, 동맥내, 방광내, 흡입, 경구 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 투여가 종양내 투여인 방법.
- 제44항에 있어서, 투여가 정맥내 투여인 방법.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 암을 갖는 것인 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 변형된 종양용해 바이러스를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 암이 흑색종, 간세포성 암종, 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 복막암, 전립선암, 방광암, 난소암, 백혈병, 림프종, 신세포 암종, 췌장암, 상피 암종, 위/GE 접합부 선암종, 자궁경부암, 결장 암종, 결장직장암, 십이지장암, 췌장 선암종, 선양 낭성암, 육종, 중피종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 다발성 골수종, 전립선 암종, 간세포성 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 자궁경부 편평-세포 암종, 골육종, 상피 난소 암종, 급성 림프모구성 림프종, 골수증식성 신생물, 또는 그의 임의의 조합 중 적어도 하나인 방법.
- 제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 106 PFU/mL 내지 약 1010 PFU/mL의 종양용해 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 5 x 109 PFU/mL의 종양용해 바이러스를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 독립적으로 제1 기간 동안 초기 용량, 제2 기간 동안 중간 용량 및 제3 기간 동안 고용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 독립적으로 초기, 중간 및 고용량의 투여를 포함하며, 여기서 초기 용량은 중간 용량보다 낮고, 중간 용량은 고용량보다 낮은 것인 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 제1, 제2 및 제3 기간이 각각 약 1주 내지 약 3주인 방법.
- 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 및 제약 조성물이 독립적으로 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 10 mL, 약 15 mL 내지 약 20 mL, 약 25 mL 내지 약 30 mL, 약 30 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 250 mL, 약 250 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 350 mL, 약 350 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 450 mL, 약 450 mL 내지 500 mL, 약 500 mL 내지 750 mL, 또는 약 750 mL 내지 1000 mL의 부피로 투여되는 액체 투여 형태를 포함하는 것인 방법.
- 제41항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 정맥내로, 복강내로 또는 종양내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물이 볼루스 주사 또는 느린 주입으로서 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물의 투여가 제1 용량의 투여로부터 약 1시간 내지 약 3일 후에 제1 피크 바이러스 로드 및 약 3일 내지 약 10일 후에 제2 피크 바이러스 로드를 생성하는 것인 방법.
- 제41항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법의 투여를 포함하며, 여기서 추가의 요법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 방법.
- 제62항에 있어서, 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법이 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주 또는 약 12주의 지속기간 동안 투여되는 것인 방법.
- 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법이 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법이 액체 투여 형태, 고체 투여 형태, 흡입가능한 투여 형태, 비강내 투여 형태, 리포솜 제제, 나노입자를 포함하는 투여 형태, 마이크로입자를 포함하는 투여 형태, 중합체 투여 형태, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법이 경구로, 정맥내로, 종양내 주사에 의해 또는 방사선에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제41항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제41항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 방법.
- 제41항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 종양용해 바이러스 또는 제약 조성물 또는 추가의 요법의 투여 전에 대상체가 암으로 진단된 것인 방법.
- 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법이 화학요법, 방사선, 추가의 바이러스를 사용한 종양용해 바이러스 요법, 면역조정 단백질을 사용한 치료, CAR T 세포 요법, 항암제, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제72항에 있어서, 추가의 요법이 항-CD33 항체 및 그의 가변 영역, 항-CD11b 항체 및 그의 가변 영역, COX2 억제제, 시토카인, 케모카인, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 TLR 효능제를 포함하는 면역조정제의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 추가의 요법의 투여를 포함하며, 여기서 추가의 요법은 항암제의 투여를 포함하고, 여기서 항암제는 화학요법제인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063116004P | 2020-11-19 | 2020-11-19 | |
US63/116,004 | 2020-11-19 | ||
PCT/US2021/059887 WO2022109133A1 (en) | 2020-11-19 | 2021-11-18 | Oncolytic immunotherapy by tumor micro-environment remodeling |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230110545A true KR20230110545A (ko) | 2023-07-24 |
Family
ID=81709792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237019985A KR20230110545A (ko) | 2020-11-19 | 2021-11-18 | 종양 미세환경 재형성에 의한 종양용해 면역요법 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230256041A1 (ko) |
EP (1) | EP4247410A1 (ko) |
JP (1) | JP2023552289A (ko) |
KR (1) | KR20230110545A (ko) |
CN (1) | CN116801899A (ko) |
AU (1) | AU2021385059A1 (ko) |
CA (1) | CA3197371A1 (ko) |
CL (1) | CL2023001450A1 (ko) |
CO (1) | CO2023006544A2 (ko) |
CR (1) | CR20230268A (ko) |
DO (1) | DOP2023000098A (ko) |
EC (1) | ECSP23045508A (ko) |
IL (1) | IL302897A (ko) |
MX (1) | MX2023005853A (ko) |
PE (1) | PE20231175A1 (ko) |
TW (1) | TW202227621A (ko) |
WO (1) | WO2022109133A1 (ko) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL71275A0 (en) * | 1983-03-21 | 1984-06-29 | Sparamedica Ag | Human interleukin-2-and its preparation |
US9133478B2 (en) * | 2006-08-25 | 2015-09-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Modified vaccinia Ankara (MVA) virus recombinants comprising heterologous coding sequences inserted into the intergenic regions between essential genes |
EP2184297A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Hla-G Technologies | HLA-G polypeptides and pharmaceutical uses thereof |
US11185586B2 (en) * | 2016-11-22 | 2021-11-30 | Alloplex Biotherapeutics, Inc. | Allogeneic tumor cell vaccine |
EP3973973A1 (en) * | 2017-10-31 | 2022-03-30 | KaliVir Immunotherapeutics, Inc. | Platform oncolytic vector for systemic delivery |
CN111655845A (zh) | 2018-01-26 | 2020-09-11 | 联邦高等教育系统匹兹堡大学 | 代谢调节剂在肿瘤微环境中的表达以改善肿瘤的治疗 |
-
2021
- 2021-11-18 EP EP21895584.7A patent/EP4247410A1/en active Pending
- 2021-11-18 CA CA3197371A patent/CA3197371A1/en active Pending
- 2021-11-18 AU AU2021385059A patent/AU2021385059A1/en active Pending
- 2021-11-18 TW TW110143069A patent/TW202227621A/zh unknown
- 2021-11-18 WO PCT/US2021/059887 patent/WO2022109133A1/en active Application Filing
- 2021-11-18 JP JP2023529962A patent/JP2023552289A/ja active Pending
- 2021-11-18 CR CR20230268A patent/CR20230268A/es unknown
- 2021-11-18 CN CN202180091007.7A patent/CN116801899A/zh active Pending
- 2021-11-18 PE PE2023001681A patent/PE20231175A1/es unknown
- 2021-11-18 IL IL302897A patent/IL302897A/en unknown
- 2021-11-18 KR KR1020237019985A patent/KR20230110545A/ko unknown
- 2021-11-18 MX MX2023005853A patent/MX2023005853A/es unknown
-
2023
- 2023-02-03 US US18/105,374 patent/US20230256041A1/en active Pending
- 2023-05-17 CO CONC2023/0006544A patent/CO2023006544A2/es unknown
- 2023-05-17 DO DO2023000098A patent/DOP2023000098A/es unknown
- 2023-05-19 CL CL2023001450A patent/CL2023001450A1/es unknown
- 2023-06-19 EC ECSENADI202345508A patent/ECSP23045508A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116801899A (zh) | 2023-09-22 |
JP2023552289A (ja) | 2023-12-15 |
US20230256041A1 (en) | 2023-08-17 |
AU2021385059A1 (en) | 2023-06-08 |
CA3197371A1 (en) | 2022-05-27 |
EP4247410A1 (en) | 2023-09-27 |
ECSP23045508A (es) | 2023-07-31 |
CR20230268A (es) | 2023-07-26 |
MX2023005853A (es) | 2023-06-02 |
IL302897A (en) | 2023-07-01 |
PE20231175A1 (es) | 2023-08-01 |
CL2023001450A1 (es) | 2023-10-20 |
DOP2023000098A (es) | 2023-08-15 |
CO2023006544A2 (es) | 2023-05-19 |
TW202227621A (zh) | 2022-07-16 |
WO2022109133A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7077377B2 (ja) | 免疫チェックポイントモジュレーターの発現用腫瘍溶解性ウイルス | |
JP2020169177A (ja) | ネオエピトープワクチン組成物及びその使用方法 | |
US20220016192A1 (en) | Platform Oncolytic Vector for Systemic Delivery | |
KR102310692B1 (ko) | 약독화된 뉴캐슬병 바이러스를 특징으로 하는 조성물 및 신생물을 치료하기 위한 사용 방법 | |
US20190134174A1 (en) | Compositions and methods for tumor vaccination and immunotherapy involving her2/neu | |
US20230040403A1 (en) | Vaccinia viral vectors encoding chimeric virus like particles | |
KR20200026894A (ko) | 개인 맞춤형 백신 | |
US20190315825A1 (en) | Rna viruses expressing il-12 for immunovirotherapy | |
KR20170139020A (ko) | 항체 조합물을 이용한 바이러스요법 | |
AU2017298385A1 (en) | Oncolytic viruses targeting STAT3 | |
JP2019515019A (ja) | 偽型腫瘍溶解性ラブドウイルス及び併用療法におけるそれらの使用 | |
AU2019208892A1 (en) | Recombinant vaccinia virus and pharmaceutical composition comprising same | |
US20230256041A1 (en) | Oncolytic Immunotherapy by Tumor Micro-Environment Remodeling | |
BR112021012630A2 (pt) | Poxvírus modificado, método para produzir o poxvírus modificado e composição | |
US20220033784A1 (en) | Recombinant vaccinia virus | |
TW202305125A (zh) | 用於經修飾mhc表現之溶瘤病毒 | |
WO2022148736A1 (en) | Vectorization of muc1 t cell engager | |
JP2023534055A (ja) | 間葉系幹細胞によるケモカインおよびサイトカイン送達を標的とする免疫療法 |