TW202305125A - 用於經修飾mhc表現之溶瘤病毒 - Google Patents

Abstract

本發明提供具有基因缺失或插入之重組溶瘤病毒，其導致I類主要組織相容性複合體的下調，及或者或另外，II類主要組織相容性複合體的上調。亦提供包含此等重組病毒之免疫及醫藥組合物及使用此等組合物之方法。

Description

用於經修飾MHC表現之溶瘤病毒

癌症係美國第二大死亡原因。市售療法存在之挑戰圍繞著癌細胞之選擇性靶向、局部基因表現以及達到及改變腫瘤微環境(TME)。因此，仍需要應對此等挑戰之經改良組合物及方法。

本文提供組合物，其中該組合物包含：溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒包含基因體修飾，其中該基因體修飾包含編碼MHC I抑制劑之外源核酸。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾進一步包含：編碼MHC II抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失；或造成活化或增強活化MHC II呈遞的外源核酸。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾進一步包含：編碼MHC II抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失；及造成活化或增強活化MHC II呈遞的外源核酸。本文進一步提供組合物，其中編碼該MHC II抑制劑之該內源核酸的該缺失或功能性缺失包含編碼蛋白質A35之痘瘡病毒基因的缺失或功能性缺失。本文進一步提供組合物，其中編碼蛋白質A35之該痘瘡病毒基因的該缺失或功能性缺失為基因WR158之缺失或功能性缺失。本文進一步提供組合物，其中造成活化或增強活化MHC II呈遞之該外源核酸編碼選自以下之蛋白：凋亡抑制蛋白；壞死細胞死亡活化蛋白；自噬增強蛋白；天冬醯胺酸醯基內肽酶；II類反式活化子；干擾素-γ；鐸樣受體活化子；或樹突狀細胞成熟活化子。本文進一步提供組合物，其中該外源核酸編碼該自噬增強蛋白，且其中該自噬增強蛋白為HMGB1或其功能域或變異體。本文進一步提供組合物，其中該外源核酸編碼該樹突狀細胞成熟活化子，其中該樹突狀細胞成熟活化子包含骨橋蛋白、TNF-α或其功能片段或變異體。本文進一步提供組合物，其中該由外源核酸編碼之蛋白質融合至分泌序列、細胞滲透域或其組合。本文進一步提供組合物，其中該溶瘤病毒為痘病毒、腺相關病毒、腺病毒、新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus；NDV)、里奧病毒(Reovirus；RV)、蒙果病毒(mengovirus)、黏液瘤病毒(MYXV)、麻疹病毒(MV)、單純疱疹病毒(Herpes Simplex virus；HSV )、痘瘡病毒(VV)、水泡性口炎病毒(VSV)及小兒麻痹病毒(PV)。本文進一步提供組合物，其中該痘病毒包含β-昆蟲痘病毒(betaentomopoxvirus)、亞塔痘病毒(yatapoxvirus)、鹿痘病毒(cervidpoxvirus)、γ-昆蟲痘病毒(gammaentomopoxvirus)、野兔痘病毒(leporipoxvirus)、豬痘病毒(suipoxvirus)、軟疣痘病毒(molluscipoxvirus)、鱷魚痘病毒(crocodylidpoxvirus)、α-昆蟲痘病毒(alphaentomopoxvirus)、羊痘病毒(capripoxvirus)、禽痘病毒(avipoxvirus)或副痘病毒(parapoxvirus)。本文進一步提供組合物，其中該痘病毒為痘瘡病毒。本文進一步提供組合物，其中該MHC I抑制劑引起MHC I呈遞之抑制或部分抑制。本文進一步提供組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼一或多種牛痘病毒蛋白之基因。本文進一步提供組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼牛痘蛋白CPXV012或其功能片段或變異體之基因。本文進一步提供組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼牛痘蛋白CPXV203或其功能片段或變異體之基因。本文進一步提供組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含基因，該基因編碼以下中之至少一者：經埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)編碼之核抗原1蛋白；經單純疱疹病毒編碼之ICP47蛋白；經單純疱疹病毒編碼之UL49.5蛋白；經細胞巨大病毒編碼之US6、US2、US3、US11或gp48蛋白；經埃-巴二氏病毒編碼之BNLF2a蛋白；經腺病毒編碼之E3-19K蛋白；經人類免疫缺乏病毒或猿猴免疫缺乏病毒編碼之Nef蛋白；經卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)編碼之kK3、vIRF3或kK5蛋白；或IRF7或IRF3之顯性負型。本文進一步提供組合物，其中該MHC I抑制劑包含TAP抑制劑。本文進一步提供組合物，其中該TAP抑制劑完全或主要在經感染細胞內起作用。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾減少靶向經病毒感染之腫瘤細胞的免疫反應且增加靶向經病毒感染之腫瘤細胞周圍之細胞的免疫反應。本文進一步提供組合物，其進一步包含胸苷激酶基因之缺失。本文進一步提供組合物，其進一步包含編碼玻尿酸酶之外源核酸。本文進一步提供組合物，其中該玻尿酸酶為PH-20或HysA。本文進一步提供組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒，且該痘瘡病毒為西方儲備病毒株痘瘡病毒(Western Reserve strain Vaccinia virus) (ATCC VR-1354)、哥本哈根病毒株(Copenhagen strain)、IHD病毒株、惠氏病毒株(Wyeth strain) (ATCC VR-325)、NYCBOH病毒株、天壇病毒株(Tian Tan strain)、李斯特病毒株(Lister strain)、安卡拉病毒株(Ankara strain) (ATCC VR-1508或ATTC VR1566)、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。

本文提供組合物，其中該組合物包含溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒包含基因體修飾；其中該基因體修飾包含編碼A35蛋白之痘瘡病毒基因的缺失或功能性缺失及編碼牛痘蛋白CPXV012或牛痘蛋白CPXV203之外源基因的插入。本文進一步提供組合物，其中該溶瘤病毒為痘病毒、腺相關病毒、腺病毒、新城雞瘟病毒(NDV)、里奧病毒(RV)、蒙果病毒、黏液瘤病毒(MYXV)、麻疹病毒(MV)、單純疱疹病毒(HSV)、痘瘡病毒(VV)、水泡性口炎病毒(VSV)及小兒麻痹病毒(PV)。本文進一步提供組合物，其中該痘病毒包含β-昆蟲痘病毒、亞塔痘病毒、鹿痘病毒、γ-昆蟲痘病毒、野兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、鱷魚痘病毒、α-昆蟲痘病毒、羊痘病毒、禽痘病毒或副痘病毒。本文進一步提供組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒。本文進一步提供組合物，其中編碼牛痘蛋白CPXV012之該外源基因在編碼痘瘡病毒之A35蛋白的基因位點處。本文進一步提供組合物，其中編碼牛痘蛋白CPXV203之該外源基因在編碼痘瘡病毒之A35蛋白的基因位點處。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾進一步包含以下中之至少一者：編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸；或編碼細胞介素或其功能域或變異體之外源核酸。本文進一步提供組合物，其包含編碼細胞介素或其功能域或變異體之外源核酸，其中該細胞介素包含以下中之至少一者：介白素-2 (IL-2)、介白素-15/介白素-15Ra (IL15/IL15Ra)、介白素-7 (IL-7)、或其功能域或變異體。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾包含外源核酸之插入，該外源核酸編碼包含細胞介素及代謝調節蛋白之融合蛋白。本文進一步提供組合物，其包含編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸，其中該趨化介素受體包含以下中之至少一者：CXCR4、CCR2或其功能域或變異體。本文進一步提供組合物，其中該趨化介素受體包含CXCR4或其功能域或變異體。本文進一步提供組合物，其中該趨化介素受體包含CCR2或其功能域或變異體，其中該CCR2包含野生型CCR2或突變CCR2。本文進一步提供組合物，其中編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之該外源核酸包含密碼子優化序列。本文進一步提供組合物，其中編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之該外源核酸包含非密碼子優化序列。本文進一步提供組合物，其中該基因體修飾包含病毒基因之突變或完全或部分缺失，該病毒基因包含以下中之至少一者：痘瘡病毒之A52R、B15R、K7R、A46R、N1L、E3L、K1L、M2L、C16、N2R、B8R、B18R或VH1或其功能域或片段或變異體，或其任何組合。本文進一步提供組合物，其進一步包含胸苷激酶基因之缺失。本文進一步提供組合物，其進一步包含編碼玻尿酸酶之外源核酸。本文進一步提供組合物，其中該玻尿酸酶為PH-20或HysA。本文進一步提供組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒，且該痘瘡病毒為西方儲備病毒株痘瘡病毒(ATCC VR-1354)、哥本哈根病毒株、IHD病毒株、惠氏病毒株(ATCC VR-325)、NYCBOH病毒株、天壇病毒株、李斯特病毒株、安卡拉病毒株(ATCC VR-1508或ATTC VR1566)、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。

本文提供包含如本文所述之組合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本文進一步提供醫藥組合物，其中該賦形劑包含以下中之一或多者：緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、黏合劑、稀釋劑、分散劑、速率控制劑、潤滑劑、助滑劑、崩解劑、塑化劑、防腐劑或其任何組合。本文進一步提供醫藥組合物，其中該賦形劑包含二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、氯化鈉、肌醇、山梨糖醇或其任何組合。本文進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含防腐劑。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含防腐劑、稀釋劑及載劑中之一或多者。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分或其鹽。本文進一步提供醫藥組合物，其中該賦形劑為無菌水。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分，其中該額外活性成分為抗癌劑或另一溶瘤病毒。

本文提供減少癌細胞生長之方法，該方法包含向癌細胞投與如本文所述之組合物或醫藥組合物。

本文提供治療癌症之方法，該方法包含：向患有癌症之個體投與如本文所述之組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其中該投與包含瘤內投與、腹膜內投與、經口投與、靜脈內投與、鼻內投與、舌下投與、直腸投與、經皮投與或其任何組合。本文進一步提供方法，其包含投與另一療法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或TLR促效劑。

本文提供治療方法，其包含向有需要之個體投與如本文所述之組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其中該投與包含瘤內投與。本文進一步提供方法，其中該投與包含全身投與。本文進一步提供方法，其中該全身投與包含以下中之至少一者：腹膜內投與、經口投與、靜脈內投與、鼻內投與、舌下投與、直腸投與、經皮投與或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該個體患有癌症，且其中該癌症為以下中之至少一者：黑素瘤、肝細胞癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、腎細胞癌、胰臟癌、上皮癌、胃/GE結合部腺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、肉瘤、間皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤、上皮卵巢癌、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤或其任何組合。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係以約10 ⁶PFU/mL至約10 ¹⁰PFU/mL溶瘤病毒之劑量投與。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係以約3×10 ⁹PFU/mL溶瘤病毒之劑量投與。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係以三個劑量投與，且其中該三個劑量中之各者的投與量及投與期係與任何其他劑量分別獨立。本文進一步提供方法，其中該三種劑量係以第一劑量、第二劑量及第三劑量投與，且其中第一劑量低於第二劑量，且第二劑量低於第三劑量。本文進一步提供方法，其中該三種劑量係以第一劑量、第二劑量及第三劑量投與，且其中第一劑量高於第二劑量，且第二劑量高於第三劑量。本文進一步提供方法，其中該三種劑量之投與期分別獨立為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物獨立地包含以如下體積投與之液體劑型：約1 mL至約5 mL、約5 mL至10 mL、約15 mL至約20 mL、約25 mL至約30 mL、約30 mL至約50 mL、約50 mL至約100 mL、約100 mL至150 mL、約150 mL至約200 mL、約200 mL至約250 mL、約250 mL至約300 mL、約300 mL至約350 mL、約350 mL至約400 mL、約400 mL至約450 mL、約450 mL至500 mL、約500 mL至750 mL、或約750 mL至1000 mL。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係以液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每週一次、每兩週一次或每三週一次地投與。本文進一步提供方法，其中組合物或醫藥組合物係以大劑量注射(bolus injection)或緩慢輸注形式投與。本文進一步提供方法，其中投與組合物或醫藥組合物使得在投與第一劑量約1小時至約3天之後產生第一峰值病毒載量且在投與第一劑量約3天至約10天之後產生第二峰值病毒載量。本文進一步提供方法，其包含投與另一療法，其中該另一療法之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週或約12週。本文進一步提供方法，其中該另一療法係每天一次、每天兩次、每1天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每1週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次、每7週一次、每8週一次、每9週一次、每10週一次、每12週一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月一次、每7個月一次、每8個月一次、每9個月一次、每10個月一次、每11個月一次或每1年一次地投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法係以液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法係經口、靜脈內、藉由瘤內注射、藉由腹膜內注射或藉由輻射投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或TLR促效劑。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與抗癌劑，其中該抗癌劑為化學治療劑。本文進一步提供方法，其中個體為人類。

本發明之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式而變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示本發明之較佳實施例，但僅以說明方式給出，因為在本發明之精神及範疇內的各種改變及修改將自此實施方式而對一般熟習此項技術者變得顯而易見。

交叉引用

本申請案主張2021年4月30日申請之美國臨時申請案第63/182,243號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。

雖然已在本文中顯示及描述了本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者應顯而易知，此類實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所述的本發明之實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。

在一些實施例中，本發明提供重組溶瘤病毒及使用該等溶瘤病毒治療癌症之方法。在一些實施例中，本發明之溶瘤病毒包含位於編碼病毒基因體之外源核酸中的修飾，以藉由重塑腫瘤微環境及增強之全身遞送來增強溶瘤免疫療法。本發明進一步關於包含此類溶瘤病毒之物質組合物及用於癌症治療之使用方法及套組。 某些定義

如本文所使用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」可指單數以及複數兩者。如本文所使用，術語「包含」可意謂「包括」。因此，「包含病毒基因體中之一或多個修飾」可意謂「包括病毒中之至少一個修飾」而不排除其他要素。在有衝突之情況下，將以本說明書，包括對術語之解釋為準。此外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。術語「約」或「大約」可意謂如一般技術者所確定，在特定值之可接受誤差範圍內，該範圍部分地取決於如何量測或測定該值，例如量測系統的侷限。舉例而言，根據指定值之實踐，「約」可意謂在1或大於1個標準差內。在特定值描述於本申請案及申請專利範圍中之情況下，除非另有說明，否則應假定術語「約」意謂特定值之可接受誤差範圍，諸如經術語「約」修飾之值的±10%。

如本文所定義，術語「重組溶瘤病毒」包括經工程改造以缺失或功能性缺失一或多個內源核酸序列及/或插入或部分插入一或多個外源核酸序列的溶瘤病毒株。該術語亦包括用相同或不同位點處之一或多個外源核酸序列取代病毒基因體中之一或多個內源核酸序列。

如本文所使用，術語「有效量」可指足以實現有益或所需結果之藥劑(諸如本文所揭示之重組溶瘤病毒以及其他抗癌劑)的量。有效量(亦稱為治療有效量)可根據以下中之一或多者而變化：所治療之個體及疾病病況、個體之體重及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及其類似者，其可由一般熟習此項技術者容易地確定。有益治療效果可包括但不限於能夠進行診斷決定；改善疾病、症狀、病症或病理病況；減少或預防疾病、症狀、病症或病況之發作；及大體上對抗疾病、症狀、病症或病理病況。 概述

本文提供組合物及方法，其關於以抑制經病毒感染之細胞內的主要組織兼容複合體(MHC) I類呈遞作為一種手段來(i)減少靶向病毒及經病毒感染之細胞的免疫反應，同時增加靶向周圍腫瘤之免疫反應。本文進一步提供用於重組溶瘤病毒之組合物及方法，該重組溶瘤病毒經工程改造以活化整個腫瘤微環境中之II類主要組織相容性複合體(MHC)呈遞，同時亦有助於克服由腫瘤介導之MHC II呈遞下調介導之對免疫腫瘤學療法(例如免疫檢查點抑制劑療法)的免疫抗性。

在一些實施例中，重組溶瘤病毒為痘瘡病毒，其中該痘瘡病毒可經修飾以使得病毒(i)缺失痘瘡之天然MHC II抑制劑；以及(ii)已經工程改造以自牛痘病毒表現MHC I抑制劑。本文在一些態樣中顯示，用編碼驅動牛痘蛋白CPXV012 (NCBI寄存編號NP_619801) (SEQ ID NO: 2)表現之病毒啟動子P7.5 (SEQ ID NO: 1)的DNA序列或編碼牛痘蛋白CPXV203的DNA序列取代編碼蛋白質A35 (NCBI寄存編號YP_233040)之痘瘡病毒基因WR158可使治療活性高於無此取代之相同病毒。

在一些實施例中，MHC I抑制劑可選自TAP抑制劑，諸如UL49.5；ICP47；US6、BNLF2a中之一或多者。

在一些實施例中，MHC II呈遞之較好活化可藉由其他方法來達成，該等其他方法包括或不包括痘瘡之天然MHC II抑制劑之缺失。此等其他方法包括但不限於重組痘瘡病毒中之修飾從而藉由插入基因來修飾病毒基因體，該基因編碼以下中之至少一者：凋亡抑制蛋白或壞死細胞死亡活化蛋白；自噬增強蛋白(例如HMGB1)；天冬醯胺酸醯基內肽酶；II類反式活化子(CIITA)；干擾素-γ；鐸樣受體(TLR)活化子；樹突狀細胞(DC)成熟活化子(例如骨橋蛋白或TNF-α)或Fas配位體。

在一些實施例中，抑制主要組織相容性複合體(MHC) I類呈遞可藉由其他方法來達成，該等其他方法包括或不包括來自表現MHC I抑制劑之牛痘病毒之基因的插入。此等其他方法包括但不限於在病毒基因體中插入源自疱疹病毒之一或多個MHC I抑制劑的外源基因，該疱疹病毒諸如經埃-巴二氏病毒編碼之核抗原1 (EBNA1)或BNLF2a蛋白、經單純疱疹病毒編碼之ICP47或UL49.5蛋白、經單純疱疹病毒編碼之蛋白、經人類細胞巨大病毒(HCMV)編碼之US6、US2、US3、US11或gp48蛋白、經埃-巴二氏病毒編碼之BNLF2a蛋白、經卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(KSHV)編碼之kK3、vIRF3或kK5蛋白或IRF7之顯性負型。

下調MHC I之其他病毒蛋白包括例如經腺病毒編碼之E3-19K蛋白、經人類免疫缺乏病毒1編碼之Nef蛋白、經人類免疫缺乏病毒2編碼之Nef蛋白、及經猿猴免疫缺乏病毒1編碼之Nef蛋白。 溶瘤病毒

本文提供包含經修飾之溶瘤病毒的組合物。修飾包括添加本文中所述之外源核酸。其他修飾包括添加如本文所述之基因體修飾。包括於本文所述之組合物中之例示性溶瘤病毒包括但不限於痘病毒、腺相關病毒、腺病毒、新城雞瘟病毒(NDV)、里奧病毒(RV)、蒙果病毒、黏液瘤病毒(MYXV)、麻疹病毒(MV)、單純疱疹病毒(HSV)、痘瘡病毒(VV)、水泡性口炎病毒(VSV)及小兒麻痹病毒(PV)。此等溶瘤病毒具有特異性靶向癌細胞之傾向，且病毒複製後引起顯著細胞死亡及腫瘤消退。在一些實施例中，如本文所述之溶瘤病毒經由諸如以下之機制殺滅癌細胞或腫瘤細胞：直接裂解該等細胞、藉由刺激針對該等細胞之免疫反應、凋亡、表現毒性蛋白、自噬及蛋白質合成之關閉、誘導抗腫瘤免疫或其任何組合。在一些實施例中，痘病毒包含β-昆蟲痘病毒、亞塔痘病毒、鹿痘病毒、γ-昆蟲痘病毒、野兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、鱷魚痘病毒、α-昆蟲痘病毒、羊痘病毒、禽痘病毒或副痘病毒。在一些實施例中，痘病毒包含痘瘡病毒。在一些實施例中，痘病毒為痘瘡病毒。

基於此等方法，亦提供用於腫瘤療法之組合物及方法，從而減少腫瘤中靶向經感染之細胞的免疫反應，而更好地靶向未經感染之腫瘤細胞(例如此方法可減少抗病毒免疫以有利於抗腫瘤免疫反應)。

本文提供併有基因體修飾，包括插入、突變或缺失以及本文所述之外源基因之插入的重組病毒。在一些實施例中，此類修飾係藉由與轉移載體自發重組產生。例如，載體可為環狀質體或線性DNA片段，可包含所需DNA序列，該序列被添加至病毒基因體，接著為在強病毒啟動子下編碼floxxed螢光報導蛋白之基因。該等組分可側接有長度為200至1000個鹼基之DNA序列，該序列與緊接在所需整合位點之前及之後的病毒基因體DNA同源，該位點導引載體有效負載加報導子之位點特異性整合。將純化之載體DNA轉染至對病毒敏感之貼壁細胞株中，例如：143B以大約一百萬個細胞接種於6孔細胞培養盤之單個孔中。經轉染之細胞隨後經病毒感染，載體DNA意欲整合至該病毒中。載體與病毒基因體之間的重組在病毒複製期間中自發發生。感染後一至三天，藉由移除培養基且裂解細胞單層自經轉染之細胞中收集重組病毒(與親本病毒一起)。藉由空斑選擇自親本病毒純化重組病毒。在空斑選擇當天，將多孔盤(例如96孔，經處理用於貼壁細胞培養)以每孔1.2×10 ⁴至3.0×10 ⁴個細胞進行接種。對包含重組及親本病毒之混合物的裂解物進行音波處理，隨後將其在細胞培養基中稀釋且分佈於96孔盤之頂部列中的孔之間。來自經感染之列的培養基經混合且轉移至盤中之下一相鄰列細胞中。對選擇盤中之所有列執行連續稀釋過程。將經感染之盤儲存於細胞培養恆溫箱中二至三天以允許形成空斑。由於報導基因表現，由重組病毒形成之空斑發出螢光，且使用螢光顯微鏡進行鑑定。使用單通道微量吸管手動挑選重組空斑-通常自各空斑中挑選0.5至3.0微升材料。較佳空斑係圓形的，報導子強度均勻，且在其孔內單獨存在。挑選之空斑經冷凍、解凍、隨後稀釋且用於感染其他96孔選擇盤。若干輪選擇後，獲得重組空斑之純群體(完全GFP陽性)。隨後藉由用在病毒啟動子下編碼cre重組酶之載體轉染細胞使報導基因自病毒基因體缺失。經轉染之細胞經報導子陽性病毒感染，其允許經表現之cre移除floxxed報導子。無報導子病毒係藉由空斑選擇以與先前所描述相同的方式，靶向其孔中單獨存在之缺乏GFP的空斑而純化。 重組痘瘡病毒

在一些實施例中，溶瘤病毒為痘瘡病毒。如在本文中可互換使用，術語「重組痘瘡病毒」或「重組痘瘡病毒」可關於已經修飾之痘瘡病毒。例示性修飾包括但不限於引入病毒骨架突變以表現痘瘡病毒之基因/肽，或缺失基因，其中該等修飾尤其有助於增加免疫反應。在一些實施例中，引入病毒骨架突變包含：一或多種致病性基因完全缺失或部分缺失，或經一或多種病毒致病性基因取代(非限制性實例包括已知可抑制細胞介素參與Th1免疫反應或參與固有免疫信號傳導的基因，或免疫反應之其他組分的抑制劑，或痘瘡致病性基因經來自其他痘病毒之具有等效功能的或多或少有效基因交換)。

病毒基因體中之修飾可處於基因體內之一或多個位置。在一些實施例中，病毒基因體中之修飾連續地位於基因體中。在一些實施例中，病毒基因體中之修飾分佈在整個基因體中。

例示性痘瘡病毒包括但不限於藉由包括本文所述之融合構築體進行修飾的以下病毒株：西方儲備痘瘡病毒(ATCC VR-1354)、痘瘡病毒安卡拉(ATCC VR-1508)、痘瘡病毒安卡拉(ATCC VR-1566)、痘瘡病毒株惠氏(ATCC VR-1536)或痘瘡病毒惠氏(ATCC VR-325)。此外，在一些實施例中，重組痘瘡病毒為野生型或減毒痘瘡病毒株之經修飾型式。痘瘡病毒株之非限制性實例包括痘瘡病毒之西方儲備病毒株、哥本哈根病毒株、惠氏(NYCBOH)病毒株、天壇病毒株、李斯特、USSR、安卡拉、NYVAC病毒株及重組痘瘡病毒安卡拉(MVA)。包括於本文所述之組合物中之額外例示性病毒株為不限於西方儲備病毒株痘瘡病毒、哥本哈根病毒株、IHD病毒株、惠氏病毒株、NYCBOH病毒株、天壇病毒株、李斯特病毒株、安卡拉病毒株、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。如本文所闡述修飾之基礎痘瘡病毒株自身可包含相對於其親本病毒株的一或多種突變，例如但不限於以下中之一或多者：TK中之缺失(在本文中亦稱為「TK-」)；A52中之缺失(在本文中亦稱為「A52-」)。例示性痘瘡病毒為西方儲備痘瘡病毒。任何已知的痘瘡病毒或其與本文所提供或熟習此項技術者已知之彼等修飾相對應之修飾亦涵蓋於本申請案之範疇內。 抑制 MHC I 呈遞之修飾

肽在主要組織相容性複合體I或MHC I上之呈遞係一種路徑，其中在細胞上呈遞肽以提醒免疫系統注意經病毒感染之細胞。例如，經感染之細胞可在MHC I上呈遞病毒肽，從而提醒細胞毒性T淋巴球破壞此等細胞。當宿主經重組溶瘤病毒感染後，可抑制肽在MHC I上之呈遞。

在本發明之一些實施例中，本文提供重組溶瘤病毒之修飾，其提供MHC I呈遞之抑制或部分抑制。修飾可包含外源MHC I抑制劑之插入或部分插入。MHC I抑制劑之插入可藉由編碼該MHC I抑制劑之外源核酸提供。可將編碼該MHC I抑制劑之外源核酸插入至諸如牛痘病毒之溶瘤病毒基因體之核酸序列中。在某些情況下，將MHC I抑制劑插入至非編碼區域中。在其他情況下，將抑制劑插入至編碼溶瘤病毒之病毒蛋白之核酸序列中。在某些情況下，將MHC I抑制劑插入至允許病毒在腫瘤細胞中複製之溶瘤病毒基因體區域中。在某些情況下，關於牛痘病毒，可將MHC I抑制劑插入至至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個基因中。編碼牛痘病毒蛋白之基因可為CPXV012、CPXV203或其任何組合。在一些實施例中，牛痘病毒蛋白包括取代、插入及缺失之任何組合，可產生與病毒基因之野生型序列或由該基因編碼之病毒蛋白具有小於100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%或更小序列同源性的序列。MHC I呈遞可減少至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少95%或至少100%。

在一些實施例中，外源核酸可編碼至少一種TAP抑制劑。在一些實施例中，外源核酸可編碼至少一種選自由以下組成之群的基因：經埃-巴二氏病毒編碼之核抗原1 (EBNA1)蛋白、經單純疱疹病毒編碼之ICP47蛋白、經單純疱疹病毒編碼之UL49.5蛋白、經人類細胞巨大病毒(HCMV)編碼之US6、US2、US3或US11蛋白、經埃-巴二氏病毒編碼之BNLF2a蛋白、經腺病毒編碼之E3-19K蛋白、經細胞巨大病毒編碼之gp48蛋白、經人類免疫缺乏病毒編碼之Nef蛋白、經卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(KSHV)編碼之kK3、vIRF3或kK5蛋白或IRF7之顯性負型。 活化II類 MHC 呈遞之修飾

在本發明之一些實施例中，本文提供導致MHC II呈遞活化之重組溶瘤病毒的修飾，其中該修飾可包含以下中之至少一者：i)一或多種MHC II抑制劑(例如天然MHC II抑制劑)之缺失或部分缺失；ii)凋亡抑制蛋白或壞死細胞死亡活化蛋白之插入；或其任何組合 修飾可為溶瘤病毒基因之缺失。修飾可為A35編碼基因之缺失(完全或部分缺失)。A35編碼之缺失之修飾可為病毒基因WR158之缺失或之功能性缺失。在一些實施例中，MHC II抑制劑包括取代、插入及缺失之任何組合，可產生與病毒基因之野生型序列或由該基因編碼之病毒蛋白，亦即該病毒之天然MHC II抑制劑具有小於100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%或更小序列同源性的序列。與不包含活化或增強MHC II呈遞之修飾但另外相同的病毒相比，MHC II呈遞可經活化或增強至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少95%或至少100%。

引起MHC II呈遞之活化或增強之修飾可包括插入一或多種選自由以下組成之群的基因：凋亡抑制蛋白或壞死細胞死亡活化蛋白；自噬增強蛋白；天冬醯胺酸醯基內肽酶；II類反式活化子(CIITA)；干擾素-γ；鐸樣受體(TLR)活化子；樹突狀細胞(DC)成熟活化子(例如骨橋蛋白或TNF-α)。在某些情況下，MHC II強化子可經修飾以包括分泌序列及細胞滲透域以提供免疫旁觀者效應。在一些情況下，自噬增強蛋白包含HMGB1、PIAS3、LIGHT、ITAC、弗拉塔凱(fractalkine)、其功能域或片段或變異體，或其任何組合。在一些情況下，自噬增強蛋白包含HMGB1。在一些情況下，HMGB1包含如SEQ ID NO: 4中所示之核酸序列或如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。在一些情況下，分泌序列包含IgE衍生之信號序列。在一些情況下，IgE衍生之信號序列包含如SEQ ID NO: 6中所示之核酸序列或如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。在一些情況下，HMGB1經IgE衍生之信號序列修飾，其中該經修飾之HMGB1包含如SEQ ID NO: 8中所示之核酸序列或如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。

同時的MHC II上調(理想地發生在未經感染之細胞內，但並非必需的)導致更高效地靶向腫瘤抗原(例如MHC II下調係針對抗PD1/PDL1抗體之常見腫瘤抗性機制中之一者)。

本文提供重組溶瘤病毒之修飾，其提供如本文所述之MHC I呈遞之抑制或部分抑制且進一步提供如本文所述之MHC II呈遞之活化。在一些情況下，修飾處於基因體中之獨立位置。在一些情況下，修飾處於基因體中之相同位置。在一些情況下，修飾處於基因體中之相鄰位置。 其他多重修飾

在一些實施例中，本文提供疫苗，其包含在病毒基因體(在本文中亦稱為病毒骨架)中具有插入、突變或缺失之重組溶瘤病毒。在溶瘤痘瘡病毒之情況下，其較佳為重組的或經選擇以具有低毒性且在靶組織中積聚。在一些實施例中，病毒骨架/病毒基因體中之修飾為使得痘瘡病毒不複製或包含不良複製能力之修飾。此類修飾之非限制性實例可包括以下病毒基因中之突變：TK、A1、A2、VH1、A33、I7、F13L、A36R、A34R、A46R、A49R、B8R、B14R、B15R、B18R、C12L、C4、C16、SPI-1、SPI-2、B15R、VGF、E3L、K1L、K3L、K7R、A41L、M2L、N1L、A52R、其功能域或片段或變異體、或其任何組合。

在一些實施例中，關於痘瘡病毒，病毒骨架突變係選自由以下組成之群：A52R基因之完全或部分缺失；TK基因之完全或部分缺失；F13L基因之完全或部分缺失；A36R基因之完全或部分缺失；A34R基因之完全或部分缺失；B8R基因之完全或部分缺失；B18R基因之完全或部分缺失；C12L基因之完全或部分缺失；C4基因之完全或部分缺失；C16基因之完全或部分缺失；SPI-1基因之完全或部分缺失；SPI-2基因之完全或部分缺失；VGF基因之完全或部分缺失；E3L基因之完全或部分缺失；K3L基因之完全或部分缺失；A41L基因之完全或部分缺失；A52R基因之完全或部分缺失之完全或部分缺失；B15R基因之完全或部分缺失；K7R基因之完全或部分缺失；B14R基因之完全或部分缺失；N1L基因之完全或部分缺失；K1L基因之完全或部分缺失；M2L基因之完全或部分缺失；A49R基因之完全或部分缺失；VH1基因之完全或部分缺失；A33基因之完全或部分缺失；A1之完全或部分缺失；A2基因之完全或部分缺失；I7基因之完全或部分缺失；及A46R基因之完全或部分缺失。如本文所用，可藉由提及基因編碼之蛋白來提及病毒基因(例如A33基因可意謂編碼A33蛋白之基因)。

在一些實施例中，溶瘤病毒之病毒骨架突變包括取代、插入及缺失之任何組合，可產生與病毒基因之野生型序列或由該基因編碼之病毒蛋白具有小於100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%或更小序列同源性的序列。在一些實施例中，病毒基因及由其編碼之蛋白係選自由以下組成之群：TK、A1、A2、VH1、A33、I7、F13L、A36R、A34R、A46R、A49R、B8R、B14R、B15R、B18R、C12L、C4、C16、SPI-1、SPI-2、B15R、VGF、E3L、K1L、K3L、K7R、A41L、M2L、N1L及A52R。

在一些實施例中，病毒骨架可在病毒蛋白(例如病毒抗原)之胺基酸序列中包含1、2、3、4、5個或更多個突變。在一些實例中，病毒抗原係選自由以下組成之群：TK、A1、A2、VH1、A33、I7、F13L、A36R、A34R、A46R、A49R、B8R、B14R、B15R、B18R、C12L、C4、C16、SPI-1、SPI-2、B15R、VGF、E3L、K1L、K3L、K7R、A41L、M2L、N1L及A52R。

在一些實施例中，本發明提供重組溶瘤病毒，其在病毒基因體(病毒骨架)中再包含一個突變，使得突變增加免疫反應之T細胞臂。突變可為病毒基因體(野生型或減毒天然溶瘤病毒株)中一或多個核酸之添加、缺失或取代。

在非限制性實例中，突變可為已知可抑制細胞介素參與Th1免疫反應之基因的完全或部分缺失。作為非限制性實例，突變可為編碼B8R (干擾素γ (IFN-g)結合蛋白)；C12L (介白素-18 (IL-18)結合蛋白)之核酸的缺失。

在另一非限制性實例中，突變可為固有免疫信號傳導中基因之完全或部分缺失。作為非限制性實例，突變可為編碼B18R (I型干擾素(IFN)-結合蛋白)；A52R (核因子κB (NF-κB)抑制蛋白)；E3L (蛋白激酶(PKR)抑制劑)；C4、C16 (STING路徑抑制劑)之核酸的缺失。

在另一非限制性實例中，突變可為編碼用於抑制免疫反應之其他組分之蛋白的基因之完全或部分缺失。作為非限制性實例，突變可為編碼B15、K7、B14、N1、K1、M2、A49、VH1、A46或其組合之核酸的完全或部分缺失。病毒骨架突變亦可包括用來自其他痘病毒的具有等效功能之大多數強效基因取代溶瘤致病性基因。

本發明之多肽的胺基酸序列變異體可為取代型、插入型或缺失型變異體。相較於野生型，編碼病毒多肽之基因的突變可影響多肽之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500個或更多個非鄰接或鄰接胺基酸。

缺失型變異體可缺乏天然或野生型蛋白質之一或多個殘基。可缺失個別殘基或可缺失域(諸如催化或結合域)之全部或一部分。可將終止密碼子引入(藉由取代或插入)編碼核酸序列中以產生經截短之蛋白質。插入型突變體典型地涉及在多肽之非末端點處添加材料。此可包括插入免疫反應性抗原決定基或僅插入一或多個殘基。亦可產生末端添加，稱為融合蛋白。

取代型變異體典型地在蛋白質內之一或多個位點處包含一個胺基酸與另一個胺基酸的交換，且可經設計以在有或無損失其他功能或特性之情況下調節多肽之一或多種特性。該取代可為保守型，亦即，一個胺基酸經具有類似形狀及電荷之胺基酸置換。保守型取代可包括例如：丙胺酸變為絲胺酸；精胺酸變為離胺酸；天冬醯胺酸變為麩醯胺酸或組胺酸；天冬胺酸變為麩胺酸；半胱胺酸變為絲胺酸；麩醯胺酸變為天冬醯胺酸；麩胺酸變為天冬胺酸；甘胺酸變為脯胺酸；組胺酸變為天冬醯胺酸或麩醯胺酸；異白胺酸變為白胺酸或纈胺酸；白胺酸變為纈胺酸或異白胺酸；離胺酸變為精胺酸；甲硫胺酸變為白胺酸或異白胺酸；苯丙胺酸變為酪胺酸、白胺酸或甲硫胺酸；絲胺酸變為蘇胺酸；蘇胺酸變為絲胺酸；色胺酸變為酪胺酸；酪胺酸變為色胺酸或苯丙胺酸；及纈胺酸變為異白胺酸或白胺酸。或者，該取代可為非保守型，使得多肽之功能或活性受到影響。非保守型變化典型地涉及一個殘基被化學上不相似的殘基取代，諸如用極性或帶電胺基酸取代非極性或不帶電胺基酸，且反之亦然。

本文提供之溶瘤病毒在病毒基因體中包含額外插入、突變、缺失或取代。溶瘤病毒可包含外源核酸之一或多個額外插入或部分插入，該等外源核酸編碼趨化介素受體、TRIF蛋白或其功能域中之一或多者，或瘦素、介白素-2 (IL2)、介白素-15/介白素-15Ra (IL15/IL15Ra)、介白素-7 (IL-7)、瘦素-介白素融合蛋白(例如在實例1中顯示為L2之瘦素-IL2融合蛋白)中之一或多者。在一些情況下，該核酸編碼如SEQ ID NO: 10中所示之IL15胺基酸序列。在一些情況下，該核酸編碼如SEQ ID NO: 13或14中任一者中所示之IL-7胺基酸序列。諸如插入趨化介素受體之修飾為插入野生型及/或突變型CCL5、CXCR4、CCR2、CCL2。在一些情況下，該核酸編碼如SEQ ID NO: 18至20中任一者中所示之CXCR4胺基酸序列。在一些情況下，該核酸編碼如SEQ ID NO: 18中所示之CXCR4胺基酸序列。在一些情況下，該核酸編碼如SEQ ID NO: 23至24中任一者中所示之CCR2胺基酸序列。溶瘤病毒可進一步包含一或多個基因之一或多個額外缺失或部分缺失，該一或多個基因來自TK、A1、A2、VH1、A33、I7、F13L、A36R、A34R、A46R、A49R、B8R、B14R、B15R、B18R、C12L、C4、C16、SPI-1、SPI-2、B15R、VGF、E3L、K1L、K3L、K7R、A41L、M2L、N1L、A52R、其功能域或片段或變異體、或其任何組合。在一些情況下，本文提供之溶瘤病毒可包含A52R基因之完全或部分缺失及趨化介素受體，諸如CCR2之插入。在一些情況下，本文提供之溶瘤病毒可包含A52R基因之完全或部分缺失及趨化介素受體，諸如CCR2之插入。在一些情況下，本文提供之溶瘤病毒可包含A52R或TK病毒基因中之至少一者的完全或部分缺失，及編碼融合蛋白(例如融合至細胞介素之代謝調節蛋白，諸如瘦素-IL2融合蛋白)之外源核酸的插入。

玻尿酸(HA)為ECM之結構元件且為由重複雙醣單元組成之高分子量線性葡糖胺聚糖。其可廣泛分佈在整個結締、上皮及神經組織中，且其表現量在許多類型之腫瘤可顯著升高。玻尿酸酶為催化HA降解之一系列酶。迄今為止，在人類中鑑定出至少五種功能性玻尿酸酶：HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4及HYAL5 (亦稱為PH-20或SPAM1)，其中PH-20係迄今為止唯一已知在相對中性pH下發揮功能之玻尿酸酶。在本發明之一些情況下，將玻尿酸酶與其他腫瘤靶向治療劑(諸如轉殖基因，在本文中亦稱為外源核酸)組合可至少藉由減少ECM及增強治療劑在腫瘤內部及腫瘤之間的運輸來促進經修飾之溶瘤病毒的療效。

本文之一些實施例揭示經修飾之溶瘤病毒，其可包含編碼能夠降低玻尿酸之膜相關蛋白，諸如玻尿酸酶的外源核酸。應注意，如本文所用之術語「玻尿酸酶」可指催化腫瘤中HA之降解的任何酶或其片段，包括但不限於PH-20及其來自其他物種之同源物，以及具有類似酶功能之其他經工程改造/設計蛋白。如本文所用，玻尿酸酶可指一類玻尿酸降解酶。在一些情況下，PH-20包含如由SEQ ID NO: 26所述之胺基酸序列。在一些情況下，玻尿酸酶包含如SEQ ID NO: 28中所示之胺基酸序列。在一些情況下，玻尿酸酶另外包含分泌序列。在一些情況下，分泌序列包含IgE衍生之信號序列。在一些情況下，IgE衍生之信號序列包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。在一些情況下，具有IgE衍生之信號序列之玻尿酸酶包含SEQ ID NO: 29中所示之核酸序列或如SEQ ID NO: 30中所示之胺基酸序列。 重組痘瘡病毒之疫苗、醫藥組合物及遞送

本發明進一步提供用於治療癌症之醫藥或免疫原性組合物。另外，在一些實施例中，本發明進一步提供醫藥或免疫原性組合物，其可包括包含如上文所述之重組痘瘡病毒的疫苗及適合之載劑。疫苗可作為套組提供，該套組包括如上文所述之基於重組痘瘡病毒之疫苗或如上文所述之基於重組痘瘡病毒之疫苗的醫藥組合物。疫苗用醫藥組合物的遞送可為非經腸或經口遞送或經鼻遞送。可向人類投與醫藥組合物至少一次。可向人類投與醫藥組合物超過一次。

本發明亦提供重組痘瘡病毒、包含重組痘瘡病毒之組合物及/或疫苗，用作藥劑或疫苗。

在一些實施例中，含有包含如本文所提供之重組痘瘡病毒之疫苗的醫藥組合物可以10 ⁶至10 ⁹PFU之劑量、10 ⁶至5×10 ⁸PFU或10 ⁷至10 ⁸PFU之劑量向個體投與。本文提供之重組痘瘡病毒亦可以10 ⁶、10 ⁷PFU、10 ⁸或5×10 ⁸PFU之劑量向個體投與。本文提供之重組痘瘡病毒可以10 ⁷PFU、10 ⁸PFU或5×10 ⁸PFU之劑量向人類個體投與。

如本文所述之重組痘瘡病毒、疫苗組合物或醫藥組合物可以10 ⁴至10 ⁹PFU/mL、10 ⁵至5×10 ⁸PFU/mL、10 ⁶至10 ⁸PFU/mL或10 ⁷至10 ⁸PFU/mL之濃度範圍在溶液中調配。在一些實施例中，用於人類之疫苗接種劑量可包含約10 ⁶至10 ⁹PFU，包括約10 ⁶PFU、約10 ⁷PFU或約10 ⁸PFU之劑量。在一些實施例中，用於人類之劑量可在0.1至0.5 ml體積中包含至少約2×10 ⁷PFU、至少約3×10 ⁷PFU、至少約5×10 ⁷PFU、至少約1×10 ⁸PFU、至少約2×10 ⁸PFU。

本文提供之醫藥/免疫原性組合物通常可包括一或多種醫藥學上可接受及/或批准之載劑、添加劑、抗生素、防腐劑、佐劑、稀釋劑及/或穩定劑。此類輔助物質可為水、鹽水、甘油、乙醇、濕潤劑或乳化劑、pH緩衝物質或類似物質。適合之載劑典型地為大的、代謝緩慢的分子，諸如蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物、脂質聚集體及其類似物。

可採用同源初打-加打方案，其中可以第一劑量投與如本文所定義之重組痘瘡病毒。可給與如本文所定義之重組痘瘡病毒的一或多次後續投與以增強第一投與中提供之免疫反應。在一些實施例中，藉由重組痘瘡病毒遞送之一或多種抗原可與第一投與中之彼等抗原相同或類似。

可以單次劑量或多次(諸如2、3、4次等)劑量向該個體投與包含如本文所提供之重組痘瘡病毒之醫藥組合物。可以第一(初打)投與及第二(加打)投與來投與重組痘瘡病毒。第一劑量可包含約10 ⁶至約10 ⁹PFU/mL重組痘瘡病毒且第二劑量可包含約10 ⁶至約10 ⁹PFU/mL重組痘瘡病毒。第一及第二劑量可包含至少1000 PFU/mL經修飾之疫苗病毒。

可在投與第一劑量之後24小時至約3個月，諸如約7天至約2個月投與疫苗或醫藥/免疫原性組合物之第二劑量。第二劑量可為加打劑量。

重組痘瘡病毒或包含重組痘瘡病毒之醫藥/免疫原性組合物可經腹膜內、全身、局部、非經腸、皮下、靜脈內、肌內或鼻內投與。疫苗可與佐劑，諸如如本文所述之佐劑一起投與。

本發明之另一態樣係關於一種影響個體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與如本文所述之重組痘瘡病毒、包含其之疫苗或包含如本文所述之重組痘瘡病毒或疫苗組合物之醫藥/免疫原性組合物。

免疫接種方案可包括在單次劑量疫苗中使用多於一種抗原一起進行免疫接種、在多次劑量中進行免疫接種以及在各劑量中使用不同抗原之多次劑量中進行免疫接種。在一些實施例中，免疫接種方案可包括使用抗原及佐劑進行免疫接種。在本上下文中，佐劑可包括細胞介素及其他免疫調節分子，諸如TLR (鐸樣受體)促效劑及其刺激免疫反應之衍生物。

本發明亦提供藉由投與如本文所述之重組痘瘡病毒治療疾病、病症或病況之方法。在一些實施例中，向個體投與之本發明之重組痘瘡病毒之量可在約10 ³與10 ¹²感染性病毒顆粒或空斑形成單位(PFU)之間，或在約10 ⁵與10 ¹⁰PFU之間，或在約10 ⁵與10 ⁸PFU之間，或在約10 ⁸與10 ¹⁰PFU之間。在一些實施例中，向個體投與之本發明之重組痘瘡病毒之量可在約10 ³與10 ¹²病毒顆粒或空斑形成單位(PFU)之間，或在約10 ⁵與10 ¹⁰PFU之間，或在約10 ⁵與10 ⁸PFU之間，或在約10 ⁸與10 ¹⁰PFU之間。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約10 ³PFU/劑量至約10 ⁴PFU/劑量、約10 ⁴PFU/劑量至約10 ⁵PFU/劑量、約10 ⁵PFU/劑量至約10 ⁶PFU/劑量、約10 ⁷PFU/劑量至約10 ⁸PFU/劑量、約10 ⁹PFU/劑量至約10 ¹⁰PFU/劑量、約10 ¹⁰PFU/劑量至約10 ¹¹PFU/劑量、約10 ¹¹PFU/劑量至約10 ¹²PFU/劑量、約10 ¹²PFU/劑量至約10 ¹³PFU/劑量、約10 ¹³PFU/劑量至約10 ¹⁴PFU/劑量、或約10 ¹⁴PFU/劑量至約10 ¹⁵PFU/劑量。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約2×10 ³PFU/劑量、3×10 ³PFU/劑量、4×10 ³PFU/劑量、5×10 ³PFU/劑量、6×10 ³PFU/劑量、7×10 ³PFU/劑量、8×10 ³PFU/劑量、9×10 ³PFU/劑量、約10 ⁴PFU/劑量、約2×10 ⁴PFU/劑量、約3 x10 ⁴PFU/劑量、約4×10 ⁴PFU/劑量、約5×10 ⁴PFU/劑量、約6×10 ⁴PFU/劑量、約7×10 ⁴PFU/劑量、約8×10 ⁴PFU/劑量、約9×10 ⁴PFU/劑量、約10 ⁵PFU/劑量、2×10 ⁵PFU/劑量、3×10 ⁵PFU/劑量、4×10 ⁵PFU/劑量、5×10 ⁵PFU/劑量、6×10 ⁵PFU/劑量、7×10 ⁵PFU/劑量、8×10 ⁵PFU/劑量、9×10 ⁵PFU/劑量、約10 ⁶PFU/劑量、約2×10 ⁶PFU/劑量、約3×10 ⁶PFU/劑量、約4×10 ⁶PFU/劑量、約5×10 ⁶PFU/劑量、約6×10 ⁶PFU/劑量、約7×10 ⁶PFU/劑量、約8×10 ⁶PFU/劑量、約9×10 ⁶PFU/劑量、約10 ⁷PFU/劑量、約2×10 ⁷PFU/劑量、約3×10 ⁷PFU/劑量、約4×10 ⁷PFU/劑量、約5×10 ⁷PFU/劑量、約6×10 ⁷PFU/劑量、約7×10 ⁷PFU/劑量、約8×10 ⁷PFU/劑量、約9×10 ⁷PFU/劑量、約10 ⁸PFU/劑量、約2×10 ⁸PFU/劑量、約3×10 ⁸PFU/劑量、約4×10 ⁸PFU/劑量、約5×10 ⁸PFU/劑量、約6×10 ⁸PFU/劑量、約7×10 ⁸PFU/劑量、約8×10 ⁸PFU/劑量、約9×10 ⁸PFU/劑量、約10 ⁹PFU/劑量、約2×10 ⁹PFU/劑量、約3×10 ⁹PFU/劑量、約4×10 ⁹PFU/劑量、約5×10 ⁹PFU/劑量、約6×10 ⁹PFU/劑量、約7×10 ⁹PFU/劑量、約8×10 ⁹PFU/劑量、約9×10 ⁹PFU/劑量、約10 ¹⁰PFU/劑量、約2×10 ¹⁰PFU/劑量、約3×10 ¹⁰PFU/劑量、約4×10 ¹⁰PFU/劑量、約5 x10 ¹⁰PFU/劑量、約6×10 ¹⁰PFU/劑量、約7×10 ¹⁰PFU/劑量、約8×10 ¹⁰PFU/劑量、約9×10 ¹⁰PFU/劑量、約10 ¹⁰PFU/劑量、約2×10 ¹⁰PFU/劑量、約3×10 ¹⁰PFU/劑量、約4×10 ¹⁰PFU/劑量、約5×10 ¹⁰PFU/劑量、約6×10 ¹⁰PFU/劑量、約7×10 ¹⁰PFU/劑量、約8×10 ¹⁰PFU/劑量、約9×10 ¹⁰PFU/劑量、約10 ¹¹PFU/劑量、約2×10 ¹¹PFU/劑量、約3×10 ¹¹PFU/劑量、約4×10 ¹¹PFU/劑量、約5×10 ¹¹PFU/劑量、約6×10 ¹¹PFU/劑量、約7×10 ¹¹PFU/劑量、約8×10 ¹¹PFU/劑量、約9×10 ¹¹PFU/劑量、或10 ¹²PFU/劑量、約10 ¹²PFU/劑量至約10 ¹³PFU/劑量、約10 ¹³PFU/劑量至約10 ¹⁴PFU/劑量、或約10 ¹⁴PFU/劑量至約10 ¹⁵PFU/劑量。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以可包含3×10 ⁹PFU/劑量之劑量投與。在一些實施例中，本發明之經修飾之溶瘤痘瘡病毒可以可包含至多5×10 ⁹PFU/劑量之劑量投與。

在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約10 ³個病毒顆粒/劑量至約10 ⁴個病毒顆粒/劑量、約10 ⁴個病毒顆粒/劑量至約10 ⁵個病毒顆粒/劑量、約10 ⁵個病毒顆粒/劑量至約10 ⁶個病毒顆粒/劑量、約10 ⁷個病毒顆粒/劑量至約10 ⁸個病毒顆粒/劑量、約10 ⁹個病毒顆粒/劑量至約10 ¹⁰個病毒顆粒/劑量、約10 ¹⁰個病毒顆粒/劑量至約10 ¹¹個病毒顆粒/劑量、約10 ¹¹個病毒顆粒/劑量至約10 ¹²個病毒顆粒/劑量、約10 ¹²個病毒顆粒/劑量至約10 ¹³個病毒顆粒/劑量、約10 ¹³個病毒顆粒/劑量至約10 ¹⁴個病毒顆粒/劑量、或約10 ¹⁴個病毒顆粒/劑量至約10 ¹⁵個病毒顆粒/劑量。

在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約10 ³PFU/kg至約10 ⁴PFU/kg、約10 ⁴PFU/kg至約10 ⁵PFU/kg、約10 ⁵PFU/kg至約10 ⁶PFU/kg、約10 ⁷PFU/kg至約10 ⁸PFU/kg、約10 ⁹PFU/kg至約10 ¹⁰PFU/kg、約10 ¹⁰PFU/kg至約10 ¹¹PFU/kg、約10 ¹¹PFU/kg至約10 ¹²PFU/kg、約10 ¹²PFU/kg至約10 ¹³PFU/kg、約10 ¹³PFU/kg至約10 ¹⁴PFU/kg、或約10 ¹⁴PFU/kg至約10 ¹⁵PFU/kg。在一些實施例中，本發明之經修飾之溶瘤痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約2×10 ³PFU/kg、3×10 ³PFU/kg、4×10 ³PFU/kg、5×10 ³PFU/kg、6×10 ³PFU/kg、7×10 ³PFU/kg、8×10 ³PFU/kg、9×10 ³PFU/kg、約10 ⁴PFU/kg、約2×10 ⁴PFU/kg、約3 x10 ⁴PFU/kg、約4×10 ⁴PFU/kg、約5×10 ⁴PFU/kg、約6×10 ⁴PFU/kg、約7×10 ⁴PFU/kg、約8×10 ⁴PFU/kg、約9×10 ⁴PFU/kg、約10 ⁵PFU/kg、2×10 ⁵PFU/kg、3×10 ⁵PFU/kg、4×10 ⁵PFU/kg、5×10 ⁵PFU/kg、6×10 ⁵PFU/kg、7×10 ⁵PFU/kg、8×10 ⁵PFU/kg、9×10 ⁵PFU/kg、約10 ⁶PFU/kg、約2×10 ⁶PFU/kg、約3×10 ⁶PFU/kg、約4×10 ⁶PFU/kg、約5×10 ⁶PFU/kg、約6×10 ⁶PFU/kg、約7×10 ⁶PFU/kg、約8×10 ⁶PFU/kg、約9×10 ⁶PFU/kg、約10 ⁷PFU/kg、約2×10 ⁷PFU/kg、約3×10 ⁷PFU/kg、約4×10 ⁷PFU/kg、約5×10 ⁷PFU/kg、約6×10 ⁷PFU/kg、約7×10 ⁷PFU/kg、約8×10 ⁷PFU/kg、約9×10 ⁷PFU/kg、約10 ⁸PFU/kg、約2×10 ⁸PFU/kg、約3×10 ⁸PFU/kg、約4×10 ⁸PFU/kg、約5×10 ⁸PFU/kg、約6×10 ⁸PFU/kg、約7×10 ⁸PFU/kg、約8×10 ⁸PFU/kg、約9×10 ⁸PFU/kg、約10 ⁹PFU/kg、約2×10 ⁹PFU/kg、約3×10 ⁹PFU/kg、約4×10 ⁹PFU/kg、約5×10 ⁹PFU/kg、約6×10 ⁹PFU/kg、約7×10 ⁹PFU/kg、約8×10 ⁹PFU/kg、約9×10 ⁹PFU/kg、約10 ¹⁰PFU/kg、約2×10 ¹⁰PFU/kg、約3×10 ¹⁰PFU/kg、約4×10 ¹⁰PFU/kg、約5 x10 ¹⁰PFU/kg、約6×10 ¹⁰PFU/kg、約7×10 ¹⁰PFU/kg、約8×10 ¹⁰PFU/kg、約9×10 ¹⁰PFU/kg、約10 ¹⁰PFU/kg、約2×10 ¹⁰PFU/kg、約3×10 ¹⁰PFU/kg、約4×10 ¹⁰PFU/kg、約5×10 ¹⁰PFU/kg、約6×10 ¹⁰PFU/kg、約7×10 ¹⁰PFU/kg、約8×10 ¹⁰PFU/kg、約9×10 ¹⁰PFU/kg、約10 ¹¹PFU/kg、約2×10 ¹¹PFU/kg、約3×10 ¹¹PFU/kg、約4×10 ¹¹PFU/kg、約5×10 ¹¹PFU/kg、約6×10 ¹¹PFU/kg、約7×10 ¹¹PFU/kg、約8×10 ¹¹PFU/kg、約9×10 ¹¹PFU/kg、或約10 ¹²PFU/kg、約10 ¹²PFU/kg至約10 ¹³PFU/kg、約10 ¹³PFU/kg至約10 ¹⁴PFU/kg、或約10 ¹⁴PFU/kg至約10 ¹⁵PFU/kg。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以可包含3×10 ⁹PFU/kg之劑量投與。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以可包含至多5×10 ⁹PFU/kg之劑量投與。

在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約10 ³個病毒顆粒/kg至約10 ⁴個病毒顆粒/kg、約10 ⁴個病毒顆粒/kg至約10 ⁵個病毒顆粒/kg、約10 ⁵個病毒顆粒/kg至約10 ⁶個病毒顆粒/kg、約10 ⁷個病毒顆粒/kg至約10 ⁸個病毒顆粒/kg、約10 ⁹個病毒顆粒/kg至約10 ¹⁰個病毒顆粒/kg、約10 ¹⁰個病毒顆粒/kg至約10 ¹¹個病毒顆粒/kg、約10 ¹¹個病毒顆粒/kg至約10 ¹²個病毒顆粒/kg、約10 ¹²個病毒顆粒/kg至約10 ¹³個病毒顆粒/kg、約10 ¹³個病毒顆粒/kg至約10 ¹⁴個病毒顆粒/kg、或約10 ¹⁴個病毒顆粒/kg至約10 ¹⁵個病毒顆粒/kg。

在某些實施例中，如本文所述之重組痘瘡病毒的液體劑型可包含約10 ³PFU/mL至約10 ⁴PFU/mL、約10 ⁴PFU/mL至約10 ⁵PFU/mL、約10 ⁵PFU/mL至約10 ⁶PFU/mL、約10 ⁷PFU/mL至約10 ⁸PFU/mL、約10 ⁹PFU/mL至約10 ¹⁰PFU/mL、約10 ¹⁰PFU/mL至約10 ¹¹PFU/mL、約10 ¹¹PFU/mL至約10 ¹²PFU/mL、約10 ¹²PFU/mL至約10 ¹³PFU/mL、約10 ¹³PFU/mL至約10 ¹⁴PFU/mL或約10 ¹⁴PFU/mL至約10 ¹⁵PFU/mL之病毒劑量。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以一定劑量投與，該劑量可包含約2×10 ³PFU/mL、3×10 ³PFU/mL、4×10 ³PFU/mL、5×10 ³PFU/mL、6×10 ³PFU/mL、7×10 ³PFU/mL、8×10 ³PFU/mL、9×10 ³PFU/mL、約10 ⁴PFU/mL、約2×10 ⁴PFU/mL、約3 x10 ⁴PFU/mL、約4×10 ⁴PFU/mL、約5×10 ⁴PFU/mL、約6×10 ⁴PFU/mL、約7×10 ⁴PFU/mL、約8×10 ⁴PFU/mL、約9×10 ⁴PFU/mL、約10 ⁵PFU/mL、2×10 ⁵PFU/mL、3×10 ⁵PFU/mL、4×10 ⁵PFU/mL、5×10 ⁵PFU/mL、6×10 ⁵PFU/mL、7×10 ⁵PFU/mL、8×10 ⁵PFU/mL、9×10 ⁵PFU/mL、約10 ⁶PFU/mL、約2×10 ⁶PFU/mL、約3×10 ⁶PFU/mL、約4×10 ⁶PFU/mL、約5×10 ⁶PFU/mL、約6×10 ⁶PFU/mL、約7×10 ⁶PFU/mL、約8×10 ⁶PFU/mL、約9×10 ⁶PFU/mL、約10 ⁷PFU/mL、約2×10 ⁷PFU/mL、約3×10 ⁷PFU/mL、約4×10 ⁷PFU/mL、約5×10 ⁷PFU/mL、約6×10 ⁷PFU/mL、約7×10 ⁷PFU/mL、約8×10 ⁷PFU/mL、約9×10 ⁷PFU/mL、約10 ⁸PFU/mL、約2×10 ⁸PFU/mL、約3×10 ⁸PFU/mL、約4×10 ⁸PFU/mL、約5×10 ⁸PFU/mL、約6×10 ⁸PFU/mL、約7×10 ⁸PFU/mL、約8×10 ⁸PFU/mL、約9×10 ⁸PFU/mL、約10 ⁹PFU/mL、約2×10 ⁹PFU/mL、約3×10 ⁹PFU/mL、約4×10 ⁹PFU/mL、約5×10 ⁹PFU/mL、約6×10 ⁹PFU/mL、約7×10 ⁹PFU/mL、約8×10 ⁹PFU/mL、約9×10 ⁹PFU/mL、約10 ¹⁰PFU/mL、約2×10 ¹⁰PFU/mL、約3×10 ¹⁰PFU/mL、約4×10 ¹⁰PFU/mL、約5 x10 ¹⁰PFU/mL、約6×10 ¹⁰PFU/mL、約7×10 ¹⁰PFU/mL、約8×10 ¹⁰PFU/mL、約9×10 ¹⁰PFU/mL、約10 ¹⁰PFU/mL、約2×10 ¹⁰PFU/mL、約3×10 ¹⁰PFU/mL、約4×10 ¹⁰PFU/mL、約5×10 ¹⁰PFU/mL、約6×10 ¹⁰PFU/mL、約7×10 ¹⁰PFU/mL、約8×10 ¹⁰PFU/mL、約9×10 ¹⁰PFU/mL、約10 ¹¹PFU/mL、約2×10 ¹¹PFU/mL、約3×10 ¹¹PFU/mL、約4×10 ¹¹PFU/mL、約5×10 ¹¹PFU/mL、約6×10 ¹¹PFU/mL、約7×10 ¹¹PFU/mL、約8×10 ¹¹PFU/mL、約9×10 ¹¹PFU/mL、或約10 ¹²PFU/mL、約10 ¹²PFU/mL至約10 ¹³PFU/mL、約10 ¹³PFU/mL至約10 ¹⁴PFU/mL、或約10 ¹⁴PFU/mL至約10 ¹⁵PFU/mL。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以可包含5×10 ⁹PFU/mL之劑量投與。在一些實施例中，本發明之重組痘瘡病毒可以可包含至多5×10 ⁹PFU/mL之劑量投與。

在重組痘瘡病毒可藉由注射投與之一些情況下，劑量可包含每次注射約10 ³個病毒顆粒、每次注射10 ⁴個病毒顆粒、每次注射10 ⁵個病毒顆粒、每次注射10 ⁶個病毒顆粒、每次注射10 ⁷個病毒顆粒、每次注射10 ⁸個病毒顆粒、每次注射10 ⁹個病毒顆粒、每次注射10 ¹⁰個病毒顆粒、每次注射10 ¹¹個病毒顆粒、每次注射10 ¹²個病毒顆粒、每次注射2×10 ¹²個病毒顆粒、每次注射10 ¹³個病毒顆粒、每次注射10 ¹⁴個病毒顆粒、或每次注射10 ¹⁵個病毒顆粒。在重組痘瘡病毒藉由注射投與之其他情況下，劑量可包含每次注射約10 ³個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁴個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁵個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁶個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁷個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁸個感染性病毒顆粒、每次注射10 ⁹個感染性病毒顆粒、每次注射10 ¹⁰個感染性病毒顆粒、每次注射10 ¹¹個感染性病毒顆粒、每次注射10 ¹²個感染性病毒顆粒、每次注射2×10 ¹²個感染性病毒顆粒、每次注射10 ¹³個感染性病毒顆粒、每次注射10 ¹⁴個感染性病毒顆粒、或每次注射10 ¹⁵個感染性病毒顆粒。應注意，在本文中，10 ^x可替代地表示為1 eX。在某些實施例中，重組痘瘡病毒可以一或多次劑量投與。在某些實施例中，病毒之投與量可足以誘導腫瘤中之至少約20%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約30%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約40%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約50%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約60%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約70%細胞發生瘤崩解、誘導腫瘤中之至少約80%細胞發生瘤崩解、或誘導腫瘤中之至少約90%細胞發生瘤崩解。

在某些實施例中，重組病毒之單次劑量可指在1、2、5、10、15、20或24小時時段內向個體或腫瘤投與之量。在某些實施例中，劑量可隨時間展開或依據單獨注射展開。在某些實施例中，可向個體投與痘瘡病毒之多次劑量(例如2、3、4、5、6次或更多次劑量)，例如其中第二次治療可發生於第一次治療之1、2、3、4、5、6、7天或週內。在某些實施例中，經修飾之溶瘤病毒的多次劑量可在1、2、3、4、5、6、7天或週或更長時間的時段內向個體投與。在某些實施例中，如本文所述之重組痘瘡病毒或醫藥組合物可在約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至約10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約24週、約24週至約48週、約48週或約52週、或更長時間的時段內投與。在某些情況下，如本文所述之重組病毒或醫藥組合物的投與頻率可為每天一次、每天兩次、每週一次、每三週一次、每四週一次(或一月一次)、每8週一次(或每2個月一次)、每12週一次(或每3個月一次)、或每24週一次(每6個月一次)。在本文所揭示之方法的一些實施例中，可在第一時段內以初始劑量、在第二時段內以中等劑量且在第三時段內以高劑量獨立地投與重組痘瘡病毒或醫藥組合物。在一些實施例中，初始劑量可低於中等劑量且中等劑量可低於高劑量。在本文所揭示之方法的一些實施例中，可在第一時段內以高劑量、在第二時段內以中等劑量且在第三時段內以低劑量獨立地投與重組痘瘡病毒或醫藥組合物。在一些實施例中，初始劑量可高於中等劑量且中等劑量可高於低劑量。在一些實施例中，第一、第二及第三時段可獨立地為約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至約10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約24週、約24週至約48週、約48週或約52週、或更長時間。在一些實施例中，如本文所述之重組溶瘤痘瘡病毒可使用初打-加打方案投與。

在一些實例中，根據本文所述之任一種治療方法，個體可在如本文所述的經修飾之溶瘤痘瘡病毒或包含其之醫藥組合物投與之前、與其同時及在其之後，以減少碳水化合物的膳食(例如酮原性膳食)進行節食。在某些實施例中，個體可用以節食的膳食可包含攝入每天小於500公克碳水化合物、每天小於450公克碳水化合物、每天小於450公克碳水化合物、每天小於400公克碳水化合物、每天小於350公克碳水化合物、每天小於300公克碳水化合物、每天小於250公克碳水化合物、每天小於200公克碳水化合物、每天小於150公克碳水化合物、每天小於100公克碳水化合物、每天小於90公克碳水化合物、每天小於80公克碳水化合物、每天小於70公克碳水化合物、每天小於60公克碳水化合物、每天小於50公克碳水化合物、每天小於40公克碳水化合物、每天小於30公克碳水化合物、每天小於20公克碳水化合物、或每天小於10公克碳水化合物。 遞送本發明之重組痘瘡病毒或包含其之醫藥組合物至癌細胞或腫瘤細胞之例示性方法可為經由瘤內注射。然而，亦可使用替代投與方法，例如靜脈內、經由輸注、非經腸、靜脈內、皮內、肌內、經皮、經直腸、尿道內、陰道內、鼻內、鞘內或腹膜內。投與途徑可隨腫瘤的位置及性質而變化。在某些實施例中，投與途徑可為牙內、經皮、非經腸、靜脈內、肌內、鼻內、皮下、局部(例如腫瘤附近，尤其是腫瘤之血管系統或鄰近血管系統)、經皮、鞘內、氣管內、腹膜內、動脈內、膀胱內、瘤內、吸入、灌注、灌洗或經口。重組痘瘡病毒之可注射劑量可以大劑量注射或緩慢輸注形式投與。在某些實施例中，經修飾之溶瘤痘瘡病毒可自植入患者的來源向患者投與。在某些實施例中，經修飾之溶瘤痘瘡病毒的投與可藉由在所選時段內連續輸注來進行。在一些情況下，如本文所述之重組痘瘡病毒或包含其之醫藥組合物可以治療有效劑量藉由輸注投與約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約50分鐘、約55分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約100分鐘或約120分鐘或更長的時段。本發明之重組痘瘡病毒或醫藥組合物可以液體劑型投與，其中總投與體積為約1 mL至約5 mL、約5 mL至10 mL、約15 mL至約20 mL、約25 mL至約30 mL、約30 mL至約50 mL、約50 mL至約100 mL、約100 mL至150 mL、約150 mL至約200 mL、約200 mL至約250 mL、約250 mL至約300 mL、約300 mL至約350 mL、約350 mL至約400 mL、約400 mL至約450 mL、約450 mL至500 mL、約500 mL至750 mL、或約750 mL至1000 mL。 使用重組溶瘤病毒之方法

本文所述之重組溶瘤病毒或如上文所述之包含該病毒之醫藥組合物或疫苗可用於癌症、用於癌症免疫療法及腫瘤治療。腫瘤可為實體及液體腫瘤，包括但不限於黑素瘤、肝細胞癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、腎細胞癌、胰臟癌、上皮癌、胃/GE結合部腺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、肉瘤、間皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤、上皮卵巢癌、急性淋巴母細胞性淋巴瘤或骨髓增生性贅瘤。因此，本發明之一些實施例提供一種癌症、腫瘤治療方法、癌症免疫療法，其藉由投與如本文所述之重組溶瘤病毒或包含其之醫藥或免疫原性組合物。

本文所述之重組痘瘡病毒或如上文所述之包含該病毒之醫藥組合物或疫苗可用於治療癌症、用於癌症免疫療法及腫瘤治療。腫瘤可為實體及液體腫瘤，包括但不限於黑素瘤、肝細胞癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、腎細胞癌、胰臟癌、上皮癌、胃/GE結合部腺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、肉瘤、間皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤、上皮卵巢癌、急性淋巴母細胞性淋巴瘤或骨髓增生性贅瘤。因此，本發明之一些實施例提供一種癌症、腫瘤治療方法、癌症免疫療法，其藉由投與如本文所述之重組痘瘡病毒或包含其之醫藥或免疫原性組合物。

可藉由本發明之方法治療之癌細胞包括來自膀胱、血液、骨骼、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、齒齦、頭部、腎臟、肝臟、肺、鼻咽、頸部、卵巢、前列腺、皮膚、胃、睪丸、舌頭或子宮之細胞。此外，癌症可特定屬於以下組織學類型，儘管其不限於此等：贅瘤，惡性；癌瘤；癌瘤，未分化；巨細胞及梭狀細胞癌；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母質癌；轉移細胞癌；乳頭狀轉移細胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性；膽管癌；肝細胞癌；合併之肝細胞癌及膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤息肉中之腺癌；腺癌，家族性結腸息肉病；實體癌；類癌，惡性；細支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸細胞癌；嗜氧性腺癌；嗜鹼細胞癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡狀腺癌；乳頭狀及濾泡狀腺癌；無包膜硬化性癌；腎上腺皮質癌；子宮內膜樣癌；皮膚附屬器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺腺癌；黏液表皮樣癌；嚢腺癌；乳頭狀嚢腺癌；乳頭狀漿液性嚢腺癌；黏液性嚢腺癌；黏液性腺癌；印戒細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特氏病(paget's disease)，乳腺；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌W/鱗狀化生；胸腺瘤，惡性；卵巢間質腫瘤，惡性；泡膜細胞瘤，惡性；粒層細胞瘤，惡性；睾丸母細胞瘤，惡性；塞特利氏細胞癌(sertoli cell carcinoma)；萊迪希氏細胞瘤(leydig cell tumor)，惡性；脂質細胞瘤，惡性；副神經節瘤，惡性；乳房外副神經節瘤，惡性；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤；惡性黑素瘤；無黑色素性黑素瘤；淺表擴展性黑素瘤；巨大色素痣內惡性黑素瘤；上皮樣細胞黑素瘤；藍痣，惡性；肉瘤；纖維肉瘤；纖維組織細胞瘤，惡性；黏液肉瘤；脂肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；腺泡狀橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；混合瘤，惡性；苗勒管混合瘤；腎胚細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；間葉瘤，惡性；布倫納氏瘤(brenner tumor)，惡性；葉狀腫瘤，惡性；滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性；無性細胞瘤；胚胎性癌；畸胎瘤，惡性；卵巢甲狀腺腫，惡性；絨毛膜癌；中腎瘤，惡性；血管肉瘤；血管內皮瘤，惡性；卡波西氏肉瘤；血管外皮瘤，惡性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮質旁骨肉瘤；軟骨肉瘤；軟骨母細胞瘤，惡性；間質軟骨肉瘤；骨巨細胞瘤；尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)；牙源性腫瘤，惡性；成釉細胞牙肉瘤；成釉細胞瘤，惡性；成釉細胞纖維肉瘤；松果體瘤，惡性；脊索瘤；神經膠質瘤，惡性；室管膜瘤；星形細胞瘤；原漿性星形細胞瘤；纖維性星形細胞瘤；星形母細胞瘤；神經膠母細胞瘤；少突神經膠質瘤；少突神經膠質母細胞瘤；原發性神經外胚層；小腦肉瘤；神經節母細胞瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅神經源性腫瘤；腦膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；神經鞘瘤，惡性；顆粒細胞瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；霍奇金氏淋巴瘤；類肉芽腫；惡性淋巴瘤，小淋巴細胞性；惡性淋巴瘤，大細胞，彌散性；惡性淋巴瘤，濾泡性；蕈樣黴菌病；其他指定的非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細胞增多病；多發性骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴性白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞性白血病；骨髓白血病；嗜鹼性白血病；嗜酸性球白血病；單核球性白血病；肥大細胞白血病；巨核母細胞白血病；髓樣肉瘤；及毛細胞性白血病。在一些情況下，可使用本發明之重組溶瘤病毒，諸如有利於全身遞送之重組溶瘤痘瘡病毒治療轉移性實體癌。在一些情況下，可使用本發明之重組溶瘤病毒，諸如有利於全身遞送之重組溶瘤痘瘡病毒治療無法接近或難以接近之實體癌，諸如出於瘤內遞送治療劑之目的。在一些實例中，可使用本發明之重組溶瘤病毒，諸如有利於全身遞送且形成增加量之EEV之重組溶瘤痘瘡病毒治療與游離脂肪酸之表現增加相關的癌症。 組合療法

在一些態樣中，本發明之方法包含在一或多種其他療法之前、之後或與一或多種其他療法組合投與如本文所揭示之重組溶瘤病毒或包含其之醫藥或免疫原性組合物。另一療法之實例可包括但不限於化學療法、輻射、使用另一病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、抗癌劑或其任何組合。另一療法之投與可與經修飾之病毒，諸如溶瘤痘瘡病毒之投與同時或依序進行。在某些實施例中，本發明之方法可包含在一或多種抗癌劑或癌症療法之前、之後或與一或多種抗癌劑或癌症療法組合投與如本文所揭示之經修飾之溶瘤病毒。抗癌劑可包括但不限於化學治療劑、放射治療劑、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、抗癌抗體及/或抗週期素依賴性激酶劑。在某些實施例中，癌症療法可包括化學療法、生物療法、放射療法、免疫療法、激素療法、抗血管療法、冷凍療法、毒素療法及/或手術或其組合。在某些實施例中，本發明之方法可包括在本發明之經修飾之溶瘤病毒之前、之後或與本發明之經修飾之溶瘤病毒組合投與本文所揭示之重組病毒。

在某些實施例中，使用重組溶瘤病毒進行治療可單獨或與一或多種免疫調節劑組合使用。免疫調節劑可包括能夠抑制與腫瘤或癌症相關之抗病毒免疫的任何化合物、分子或物質。在某些實施例中，免疫調節劑能夠抑制針對經修飾之病毒的先天性免疫或後天性免疫。免疫調節劑之非限制性實例包括抗CD33抗體或其可變區；抗CD11b抗體或其可變區；COX2抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)；細胞介素，諸如IL-12、GM-CSF、IL-2 (具有如SEQ ID NO: 33或SEQ ID NO : 34中所列之胺基酸序列)、IFN3及IFN-g；及趨化介素，諸如MIP-1、MCP-1及IL-8。在某些實施例中，免疫調節劑可包括免疫檢查點調節劑，諸如但不限於抗CTLA4、抗PD-1及抗PD-L1及TLR促效劑(例如Poly I:C)。在一些實例中，免疫調節劑可包括免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1拮抗劑(例如結合至PD-1之拮抗劑抗體)、PD-L1拮抗劑(例如結合至PD-L1之拮抗劑抗體)、CTLA-4拮抗劑(例如結合至CTLA-4之拮抗劑抗體)、A2AR拮抗劑(例如結合至A2AR之拮抗劑抗體)、B7-H3拮抗劑(例如結合至B7-H3之拮抗劑抗體)、B7-H4拮抗劑(例如結合至B7-H4之拮抗劑抗體)、BTLA拮抗劑(例如結合至BTLA之拮抗劑抗體)、IDO拮抗劑(例如結合至IDO之拮抗劑抗體)、KIR拮抗劑(例如結合至KIR之拮抗劑抗體)、LAG3拮抗劑(例如結合至LAG3之拮抗劑抗體)、TIM-3拮抗劑(例如結合至TIM3之拮抗劑抗體)。在一些實施例中，另一療法可包含投與免疫檢查點調節劑。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為TGN1412。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為NKTR-214。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MEDI0562。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MEDI6469。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MEDI6383。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為JTX-2011。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為派立珠單抗(pembrolizumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為納武單抗(nivolumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為伊派利單抗(ipilimumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為曲美單抗(tremelimumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為阿特珠單抗(atezolizumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MGA271。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為因多莫得(indoximod)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為艾卡哚司他(epacadostat)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為利瑞路單抗(lirilumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為BMS-986016。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MPDL3280A。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為阿維魯單抗(avelumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為德瓦魯單抗(durvalumab)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MEDI4736。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MEDI4737。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為TRX518。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為MK-4166。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513)。在一個實例中，免疫檢查點調節劑可為PF-05082566 (PF-2566)。

在某些實例中，在另一療法為輻射之情況下，例示性劑量可為5,000 Rads (50 Gy)至100,000 Rads (1000 Gy)，或50,000 Rads (500 Gy)，或所述範圍內之其他適當劑量。或者，輻射劑量可為約30至60 Gy、約40至約50 Gy、約40至48 Gy，或約44 Gy，或所述範圍內之其他適當劑量，該劑量係藉助於例如如上文所述之劑量測定研究確定。如本文所用，「Gy」可指輻射等於100 Rads之特定吸收劑量的單位。Gy為「戈雷(Gray)」之縮寫。

在某些實例中，在另一療法為化學療法之情況下，例示性化學治療劑可包括(不限於)烷基化劑(例如氮芥衍生物、乙烯亞胺、烷基磺酸鹽、肼及三嗪、亞硝基脲及金屬鹽)、植物鹼(例如長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素(podophyllotoxins)及喜樹鹼類似物)、抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclines)、色黴素(chromomycins)及其類似物)、抗代謝物(例如葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑，及腺苷去胺酶抑制劑)、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑，及其他抗腫瘤藥(例如核糖核苷酸還原酶抑制劑、腎上腺皮質類固醇抑制劑、酶、抗微管劑及類視黃素)。例示性化學治療劑可包括但不限於阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、白消安(busulfan)、白消安注射劑、卡培他濱(capecitabine)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷脂質體注射劑、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、鹽酸道諾黴素(Daunorubicin Hydrochloride)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射劑、地塞米松(dexamethasone)、多西他賽(docetaxel)、鹽酸阿黴素(Doxorubicin Hydrochloride)、依託泊苷(etoposide)、磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶、氟他胺、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(gemcitabine) (二氟去氧胞苷)、羥基尿素、艾達黴素(Idarubicin)、異環磷醯胺、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺酸酶、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、甲胺喋呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、麥羅塔(mylotarg)、紫杉醇(paclitaxel)、菲尼克斯(phoenix)、噴司他丁(pentostatin)、具有卡莫司汀植入物之聚苯丙生20、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、替尼泊甙(teniposide)、6-硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)、注射用鹽酸拓樸替康(topotecan hydrochloride)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞賓(vinorelbine)、依魯替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)及本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)。

例示性烷基化劑可包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯，諸如：尿嘧啶氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、替莫唑胺(Temozolomide)、噻替派、白消安及達卡巴嗪。額外例示性烷基化劑包括但不限於奧沙利鉑(oxaliplatin)、替莫唑胺、更生黴素、L-PAM、L-溶肉瘤素、六甲三聚氰胺、卡莫司汀、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安；卡鉑、洛莫司汀、順鉑、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、達卡巴嗪、六甲蜜胺、異環磷醯胺、普莫司汀(prednumustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、氮芥、鏈脲菌素、噻替派、環磷醯胺；及苯達莫司汀HCl。

例示性蒽環黴素可包括但不限於，例如小紅莓(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、鹽酸紅比黴素(rubidomycin hydrochloride)、米托蒽醌、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、拉維黴素(ravidomycin)及去乙醯基拉維黴素(desacetylravidomycin)。

例示性長春花生物鹼可包括但不限於酒石酸長春瑞賓、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春鹼；及長春瑞賓。

例示性蛋白酶體抑制劑可為但不限於：硼替佐米(bortezomib)；卡非佐米(PX-171-007，(S)-4-甲基-N—((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)-戊醯胺)、馬瑞佐米 (marizomib) (NPI-0052)、檸檬酸依薩佐米(ixazomib citrate)、迪蘭佐米(delanzomib)及O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-絲胺醯基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-環氧乙基]-2-側氧基-1-(苯基甲基))乙基]-L-絲胺醯胺。

如本文所用，「與……組合」可意謂重組病毒，諸如如本文所述之溶瘤痘瘡病毒或包含其之醫藥組合物與另一療法，諸如包含一或多種藥劑之另一療法作為治療方案或計劃的一部分向個體投與。在某些實施例中，組合使用可不需要在投與前物理結合重組病毒及一或多種藥劑，或將其在同一時間範圍內投與。例如，而非作為限制，重組病毒及一或多種藥劑可同時投與至所治療之個體，或可同時投與或以任何次序依序投與或在不同時間點投與。

在各種實施例中，另一療法可以液體劑型、固體劑型、栓劑、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。在某些實施例中，另一療法可在約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至約10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約24週、約24週至約48週、約48週或約52週、或更長的時段內投與。在某些情況下，另一療法之投與頻率可為每天一次、每天兩次、每週一次、每三週一次、每四週一次(或一月一次)、每8週一次(或每2個月一次)、每12週一次(或每3個月一次)、或每24週一次(每6個月一次)。在某些實施例中，治療患有癌症之個體的方法可包括向個體投與有效量之本發明之重組病毒，例如重組痘瘡病毒。在某些實施例中，本發明之方法可進一步包括向個體投與有效量的一或多種藥劑。舉例而言，而非作為限制，藥劑可為如上文所述之抗癌劑、免疫調節劑或其任何組合。如本文所用，「抗癌劑」可為具有抗癌效果之任何分子、化合物、化學物質或組合物。抗癌劑包括但不限於化學治療劑、放射治療劑、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、抗血管生成劑、凋亡誘導劑、抗癌抗體及/或抗週期素依賴性激酶劑。 額外實施例

本文提供包含病毒基因體中之修飾的重組溶瘤病毒，其中該修飾包含以下中之至少一者：編碼II類MHC抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失；引起II類MHC呈遞之活化或增強型活化之外源核酸的插入；及編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入，該抑制劑完全或主要在經感染之細胞內起作用。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含編碼II類MHC抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失，其中該缺失或功能性缺失導致II類MHC呈遞增加，且其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含編碼II類MHC抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失，其中編碼II類MHC抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失包含編碼痘瘡病毒之蛋白質A35之基因的缺失。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼痘瘡病毒蛋白質A35之基因的缺失或功能性缺失為基因WR158之缺失或功能性缺失。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該修飾包含引起II類MHC呈遞之活化或增強型活化之外源核酸的插入，且其中該外源核酸編碼：凋亡抑制蛋白或壞死細胞死亡活化蛋白；自噬增強蛋白；天冬醯胺酸醯基內肽酶；II類反式活化子；干擾素-γ；鐸樣受體活化子；或樹突狀細胞成熟活化子。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含自噬增強蛋白，其中該自噬增強蛋白為HMGB1或其功能域或變異體。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含樹突狀細胞成熟活化子，其中該樹突狀細胞成熟活化子包含骨橋蛋白、或TNF-α、或其功能片段或變異體。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中經編碼之MHC II上調蛋白融合至分泌序列、細胞滲透域或其組合以達成MHC II在整個腫瘤中之上調。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中修飾包含編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入，且其中該插入引起I類MHC呈遞之抑制或部分抑制。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入包含編碼一或多種牛痘病毒蛋白之基因的插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入包含編碼牛痘蛋白CPXV012或其功能片段或變異體之基因的插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入包含編碼牛痘蛋白CPXV203或其功能片段或變異體之基因的插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼I類MHC抑制劑之外源核酸的插入包含編碼以下中之至少一者之基因的插入：經埃-巴二氏病毒編碼之核抗原1蛋白；經單純疱疹病毒編碼之ICP47蛋白；經單純疱疹病毒編碼之UL49.5蛋白；經細胞巨大病毒編碼之US6、US2、US3、US11或gp48蛋白；經埃-巴二氏病毒編碼之BNLF2a蛋白；經腺病毒編碼之E3-19K蛋白；經人類免疫缺乏病毒或猿猴免疫缺乏病毒編碼之Nef蛋白；經卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒編碼之kK3、vIRF3或kK5蛋白；或IRF7或IRF3之顯性負型。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中I類MHC抑制劑包含TAP抑制劑。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中TAP抑制劑完全或主要在經感染之細胞內起作用。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該病毒基因體中之修飾減少靶向經病毒感染之腫瘤細胞的免疫反應且增加靶向經病毒感染之腫瘤細胞周圍之細胞的免疫反應。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中病毒基因體缺失胸苷激酶基因。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其進一步包含編碼玻尿酸酶之外源核酸。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該玻尿酸酶為PH-20或HysA。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中溶瘤病毒為痘瘡病毒，且該痘瘡病毒為西方儲備病毒株痘瘡病毒(ATCC VR-1354)、哥本哈根病毒株、IHD病毒株、惠氏病毒株(ATCC VR-325)、NYCBOH病毒株、天壇病毒株、李斯特病毒株、安卡拉病毒株(ATCC VR-1508或ATTC VR1566)、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。

本文提供包含病毒基因體中之修飾的重組溶瘤病毒，其中該修飾包含編碼A35蛋白之痘瘡病毒基因的缺失或功能性缺失及編碼牛痘蛋白CPXV012或牛痘蛋白CPXV203之外源基因的插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該修飾使得編碼牛痘蛋白CPXV012之外源基因在編碼痘瘡病毒之A35蛋白之基因位點處插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該修飾使得編碼牛痘蛋白CPXV203之外源基因插入編碼痘瘡病毒之A35蛋白之基因位點處。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其進一步包含病毒基因體中之額外修飾。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中額外修飾包含以下中之至少一者：編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸的插入；或編碼細胞介素或其功能域或變異體之外源核酸的插入。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含編碼細胞介素或其功能域或變異體之外源核酸，其中該細胞介素包含以下中之至少一者：介白素-2 (IL-2)、介白素-15/介白素-15Ra (IL15/IL15Ra)、介白素-7 (IL-7)、或其功能域或變異體。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該額外修飾包含外源核酸之插入，該外源核酸編碼包含細胞介素及代謝調節蛋白之融合蛋白。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其包含編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸，其中該趨化介素受體包含以下中之至少一者：CXCR4、CCR2或其功能域或變異體。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該趨化介素受體包含CXCR4或其功能域或變異體。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該趨化介素受體包含CCR2或其功能域或變異體，其中該CCR2包含野生型CCR2或突變CCR2。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸包含密碼子優化序列。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸包含非密碼子優化序列。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該額外修飾包含病毒基因之突變或完全或部分缺失，該病毒基因包含以下中之至少一者：痘瘡病毒之A52R、B15R、K7R、A46R、N1L、E3L、K1L、M2L、C16、N2R、B8R、B18R或VH1或其功能域或片段或變異體，或其任何組合。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中從病毒基因體刪除胸苷激酶基因。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其進一步包含編碼玻尿酸酶之外源核酸。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中該玻尿酸酶為PH-20或HysA。本文進一步提供重組溶瘤病毒，其中溶瘤病毒為痘瘡病毒，且該痘瘡病毒為西方儲備病毒株痘瘡病毒(ATCC VR-1354)、哥本哈根病毒株、IHD病毒株、惠氏病毒株(ATCC VR-325)、NYCBOH病毒株、天壇病毒株、李斯特病毒株、安卡拉病毒株(ATCC VR-1508或ATTC VR1566)、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。

本文提供免疫原性組合物，其包含根據如本文所述之任何實施例的重組溶瘤病毒。

本文提供醫藥組合物，其包含根據如本文所述之任何實施例的重組溶瘤病毒或免疫原性組合物，及以下中之至少一者：助溶劑、賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。本文進一步提供醫藥組合物，其中該賦形劑包含以下中之一或多者：緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、黏合劑、稀釋劑、分散劑、速率控制劑、潤滑劑、助滑劑、崩解劑、塑化劑、防腐劑或其任何組合。本文進一步提供醫藥組合物，其中該賦形劑包含二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、氯化鈉、肌醇、山梨糖醇或其任何組合。本文進一步提供醫藥組合物，其中該醫藥組合物不包含防腐劑。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含防腐劑、稀釋劑及載劑中之一或多者。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分或其鹽。本文進一步提供醫藥組合物，其中助溶劑為無菌水。本文進一步提供醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分，其中該額外活性成分為抗癌劑或另一溶瘤病毒。

本文提供減少癌細胞生長之方法，例示性方法包含向癌細胞投與有效量的根據如本文所述之任何實施例的重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物。

本文提供消退腫瘤生長之方法，例示性方法包含向腫瘤投與有效量的根據如本文所述之任何實施例的重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其中腫瘤在個體體內且投與包含向個體投與。本文進一步提供包含投與另一療法之方法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或TLR促效劑。

治療方法包含向有需要之個體投與有效量的根據本文所述之任何實施例的重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其中該投與包含瘤內投與。本文進一步提供方法，其中該投與包含全身投與。本文進一步提供方法，其中該全身投與包含以下中之至少一者：腹膜內投與、經口投與、靜脈內投與、鼻內投與、舌下投與、直腸投與、經皮投與或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該個體患有癌症，且其中該癌症為以下中之至少一者：黑素瘤、肝細胞癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、腎細胞癌、胰臟癌、上皮癌、胃/GE結合部腺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、肉瘤、間皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌、肝細胞癌、膽管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤、上皮卵巢癌、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤或其任何組合。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物係以包含約10 ⁶PFU/mL至約10 ¹⁰PFU/mL重組痘瘡病毒之劑量投與。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒或醫藥組合物係以包含約3×10 ⁹PFU/mL重組痘瘡病毒之劑量投與。本文進一步提供方法，其中在第一時段內以初始劑量、在第二時段內以中等劑量且在第三時段內以高劑量獨立地投與重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其包含獨立地投與初始劑量、中等劑量及高劑量，其中初始劑量低於中等劑量且中等劑量低於高劑量。本文進一步提供方法，其中在第一時段內以高劑量、在第二時段內以中等劑量且在第三時段內以低劑量獨立地投與重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物。本文進一步提供方法，其包含獨立地投與初始劑量、中等劑量及低劑量，其中初始劑量高於中等劑量且中等劑量高於低劑量。本文進一步提供方法，其中第一、第二及第三時段各為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物獨立地包含以如下體積投與之液體劑型：約1 mL至約5 mL、約5 mL至10 mL、約15 mL至約20 mL、約25 mL至約30 mL、約30 mL至約50 mL、約50 mL至約100 mL、約100 mL至150 mL、約150 mL至約200 mL、約200 mL至約250 mL、約250 mL至約300 mL、約300 mL至約350 mL、約350 mL至約400 mL、約400 mL至約450 mL、約450 mL至500 mL、約500 mL至750 mL、或約750 mL至1000 mL。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物係以液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、或約1年。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每週一次、每兩週一次或每三週一次地投與。本文進一步提供方法，其中重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物係以大劑量注射或緩慢輸注形式投與。本文進一步提供方法，其中投與重組溶瘤病毒、免疫原性組合物或醫藥組合物使得在投與第一劑量約1小時至約3天之後產生第一峰值病毒載量且在投與第一劑量約3天至約10天之後產生第二峰值病毒載量。本文進一步提供方法，其包含投與另一療法，其中該另一療法之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週或約12週。本文進一步提供方法，其中該另一療法係每天一次、每天兩次、每1天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每1週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次、每7週一次、每8週一次、每9週一次、每10週一次、每12週一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月一次、每7個月一次、每8個月一次、每9個月一次、每10個月一次、每11個月一次或每1年一次地投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法係以液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法係以液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型或其任何組合投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法係經口、靜脈內、藉由瘤內注射、藉由腹膜內注射或藉由輻射投與。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑或其任何組合。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或TLR促效劑。本文進一步提供方法，其中該另一療法包含投與抗癌劑，其中該抗癌劑為化學治療劑。本文進一步提供方法，其中個體為人類。 實例

以下實例進一步說明所述實施例而不限制本發明之範疇。 實例 1 ：腫瘤模型

在腫瘤模型系統中，相較於無本文所述之修飾的同一病毒株來分析重組痘瘡病毒。下表列出用於測試之病毒及其病毒基因體中之修飾： 表 1

模型	唯一識別符UID	描述
B16腫瘤模型	WO0416N	A52R- mut CXCR4 TK-
WO0434N	A52R- mut CXCR4 TK- 158- cpx012+
HCCTKM	WR.TK-
VFB	經媒劑調配之緩衝液

上 表 1顯示，研究中使用之病毒為重組痘瘡病毒WO0434N (顯示為A52R- mutCXCR4 TK- 158- cpx012+)及參考痘瘡病毒WO0416N (A52R- mutCXCR4 TK-)。對WO0434N之修飾係藉由使TK基因缺失及用P7.5驅動之突變CXCR4取代A52基因及用牛痘病毒基因CPXV012取代A35基因(WR158)。參考痘瘡病毒WO0416N缺失TK基因且用P7.5驅動之突變CXCR4取代A52基因。對照為痘瘡病毒西儲胸苷激酶陰性(WR.TK-)病毒株(HCCTKM)及經媒劑調配之緩衝液(VFB)。P7.5啟動子之核酸序列由SEQ ID NO: 1定義。突變CXCR4基因之核酸序列由SEQ ID NO: 15定義。CPXV012之核酸序列由SEQ ID NO: 2定義。該研究係在B16腫瘤模型中進行。在投與病毒後17天量測各組及對照之腫瘤體積。如 圖 1所示之結果表明，與參考病毒WO0416N或對照HCCTKM及VFB相比，WO0434N病毒之治療活性增強。 實例 2 ：病毒株表徵

為了評估給定病毒在細胞類型中是否為複製勝任型或複製缺陷型，評估重組痘瘡病毒之複製能力，經由使用來自感染重組病毒之哺乳動物或嚙齒動物之血清的PCR檢定、病毒空斑檢定或其任何組合來評估。對於病毒空斑檢定，組織培養瓶中敏感細胞之匯合單層經痘瘡病毒感染。培育後，經由光環或圓形清除細胞單層的形成來觀測及觀察細胞病變效應(CPE)。細胞培養基經增加黏度之溶液替換。替換的溶液包括明膠或羧甲基纖維素。藉由用增加細胞對比度之試劑染色，藉由肉眼或顯微鏡觀察病毒空斑檢定。感染後的潛伏期可為4至48小時，之後可觀測到空斑。染色劑為結晶紫。對於基於PCR之檢定，使用基於qPCR之方法定量痘瘡病毒含量。 實例 3 ：腫瘤生長抑制

在小鼠癌症模型中進行動物檢定以評估本文所述之組合物對腫瘤生長的影響。簡言之，將經修飾之痘瘡病毒瘤內注射(IT)至攜帶Renca及EMT6腫瘤之小鼠。

相較於經媒劑調配之緩衝液(VFB)評估經修飾之痘瘡病毒。第1組用經修飾之痘瘡病毒治療，該病毒包含TK基因缺失、編碼牛痘病毒V012蛋白(CPXV012) (SEQ ID NO: 2)之核酸的插入、P7.5啟動子(SEQ ID NO: 1)及loxP序列(SEQ ID NO: 35)。第2組用經修飾之痘瘡病毒治療，該病毒包含WR158基因缺失、編碼CPXV012蛋白(SEQ ID NO: 2)之核酸的插入、P7.5啟動子(SEQ ID NO: 1)及loxP序列(SEQ ID NO: 35)。第3組用痘瘡病毒治療，該病毒包含TK基因缺失及編碼顯性負型干擾素調節因子7 (dnIRF7，SEQ ID NO: 36)之核酸的插入。第4組用經修飾之痘瘡病毒治療，該病毒包含TK基因缺失及編碼病毒干擾素調節因子3 (vIRF3，SEQ ID NO: 38)之核酸的插入。

向Balb/c小鼠皮下植入RENCA細胞或EMT6細胞腫瘤。將小鼠分為10組。向腫瘤注射單次劑量之1×10 ⁷pfu經修飾之痘瘡病毒或媒劑對照。

23天後量測具有Renca腫瘤之小鼠的腫瘤體積，如 圖 2A中所示。用表現牛痘病毒V012及vIRF3之病毒治療的組顯示出Renca腫瘤體積的最有效減少。

27天後量測具有EMT6腫瘤之小鼠的腫瘤體積，如 圖 2B中所示。用表現牛痘病毒V012及dnIRF7之病毒治療的組顯示出EMT6腫瘤體積的最有效減小。

儘管本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅作為實例提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 表 2 ： 序列

SEQ ID NO:	蛋白 / 核酸名稱	序列
1	P7.5啟動子 (DNA)	TCACTAATTCCAAACCCACCCGCTTTTTATAGTAAGTTTTTCACCCATAAATAATAAATACAATAATTAATTTCTCGTAAAAGTAGAAAATATATTCTAATTTATTGCACGGTAAGGAAGTAGATCATAA
2	CPXV012 (DNA)	ATGTTCATCATGCGCGAGAGCATTTACCGCGTGATGATTGTCATTTTGTATTTGAGCTTGATTTCTTCGTTTTTGGTTATCTGCTCTATGGAGCACGGCTACTTCCAGGAGGGCATCAGCCGCTTCAAGATTTGTCCCTATCATTGGTATAAACAACACATGAGTTTATTGTTTCGTCGTTACTATCACAAGCTGGATAGTATCATCTAG
3	CPXV012 (多肽)	MFIMRESIYRVMIVILYLSLISSFLVICSMEHGYFQEGISRFKICPYHWYKQHMSLLFRRYYHKLDSII
4	HMGB1 (人類，突變型，DNA)	GGCAAAGGAGATCCTAAGAAGCCGAGAGGCAAAATGTCATCATATGCATTCTTCGTGCAAACTTGTCGGGAGGAGCATAAGAAGAAGCACCCAGATGCTGCAGTCAACTTCGCTGAGTTTGCAAAGAAGTGCGCTGAGAGGTGGAAGACCATGGCAGCTAAAGAGAAAGGAAAATTTGAAGATATGGCAAAAGCGGACAAGGCCCGTTATGAAAGAGAAATGAAAACCTATATCCCTCCCAAAGGGGAGACAAAAAAGAAGTTCAAGGACCCCAATGCACCCAAGAGGCCTCCTTCGGCCTTCTTCCTCTTCTGCTCTGAGTATCGCCCAAAAATCAAAGGAGAACATCCTGGCCTGTCCATTGGTGATGTTGCGAAGAAACTGGGAGAGATGTGGAATAACACTGCTGCAGATGACAAGCAGCCTTATGAAAAGAAGGCTGCGAAGCTGAAGGAAAAATATGAAAAGGATATTGCTGCATATCGAGCTAAAGGAAAGCCTGATGCAGCAAAAAAGGGAGTTGTCAAGGCTGAAAAAGCGAAGAAAAAGAAGGAAGAGGAGGAAGATGAGGAAGATGAAGAGGATGAGGAGGAGGAGGAAGATGAAGAAGATGAAGATGAAGAAGAAGATGATGATGATGAATAA
5	HMGB1 (人類，突變型，蛋白)	GKGDPKKPRGKMSSYAFFVQTCREEHKKKHPDAAVNFAEFAKKCAERWKTMAAKEKGKFEDMAKADKARYEREMKTYIPPKGETKKKFKDPNAPKRPPSAFFLFCSEYRPKIKGEHPGLSIGDVAKKLGEMWNNTAADDKQPYEKKAAKLKEKYEKDIAAYRAKGKPDAAKKGVVKAEKAKKKKEEEEDEEDEEDEEEEEDEEDEDEEEDDDDE
6	IgE衍生之信號序列 (DNA)	ATGGACTGGACATGGATTCTCTTTCTAGTGGCCGCAGCCACAAGGGTCCACTCC
7	IgE衍生之信號序列(多肽)	MDWTWILFLVAAATRVHS
8	具有IgE衍生之信號序列的HMGB1 (人類，突變型，DNA)	ATGGACTGGACATGGATTCTCTTTCTAGTGGCCGCAGCCACAAGGGTCCACTCCGGCAAAGGAGATCCTAAGAAGCCGAGAGGCAAAATGTCATCATATGCATTCTTCGTGCAAACTTGTCGGGAGGAGCATAAGAAGAAGCACCCAGATGCTGCAGTCAACTTCGCTGAGTTTGCAAAGAAGTGCGCTGAGAGGTGGAAGACCATGGCAGCTAAAGAGAAAGGAAAATTTGAAGATATGGCAAAAGCGGACAAGGCCCGTTATGAAAGAGAAATGAAAACCTATATCCCTCCCAAAGGGGAGACAAAAAAGAAGTTCAAGGACCCCAATGCACCCAAGAGGCCTCCTTCGGCCTTCTTCCTCTTCTGCTCTGAGTATCGCCCAAAAATCAAAGGAGAACATCCTGGCCTGTCCATTGGTGATGTTGCGAAGAAACTGGGAGAGATGTGGAATAACACTGCTGCAGATGACAAGCAGCCTTATGAAAAGAAGGCTGCGAAGCTGAAGGAAAAATATGAAAAGGATATTGCTGCATATCGAGCTAAAGGAAAGCCTGATGCAGCAAAAAAGGGAGTTGTCAAGGCTGAAAAAGCGAAGAAAAAGAAGGAAGAGGAGGAAGATGAGGAAGATGAAGAGGATGAGGAGGAGGAGGAAGATGAAGAAGATGAAGATGAAGAAGAAGATGATGATGATGAATAA
9	具有IgE衍生之信號序列的HMGB1 (人類，突變型，多肽)	MDWTWILFLVAAATRVHSGKGDPKKPRGKMSSYAFFVQTCREEHKKKHPDAAVNFAEFAKKCAERWKTMAAKEKGKFEDMAKADKARYEREMKTYIPPKGETKKKFKDPNAPKRPPSAFFLFCSEYRPKIKGEHPGLSIGDVAKKLGEMWNNTAADDKQPYEKKAAKLKEKYEKDIAAYRAKGKPDAAKKGVVKAEKAKKKKEEEEDEEDEEDEEEEEDEEDEDEEEDDDDE
10	IL15 (人類，多肽)	MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
11	IL-7 (小鼠，DNA)	ATGTTCCATGTTTCTTTTAGATATATCTTTGGAATTCCTCCACTGATCCTTGTTCTGCTGCCTGTCACATCATCTGAGTGCCACATTAAAGACAAAGAAGGTAAAGCATATGAGAGTGTACTGATGATCAGCATCGATGAATTGGACAAAATGACAGGAACTGATAGTAATTGCCCGAATAATGAACCAAACTTTTTTAGAAAACATGTATGTGATGATACAAAGGAAGCTGCTTTTCTAAATCGTGCTGCTCGCAAGTTGAAGCAATTTCTTAAAATGAATATCAGTGAAGAATTCAATGTCCACTTACTAACAGTATCACAAGGCACACAAACACTGGTGAACTGCACAAGTAAGGAAGAAAAAAACGTAAAGGAACAGAAAAAGAATGATGCATGTTTCCTAAAGAGACTACTGAGAGAAATAAAAACTTGTTGGAATAAAATTTTGAAGGGCAGTATATAA
12	IL-7 (人類，DNA)	ATGTTCCATGTTTCTTTTAGGTATATCTTTGGACTTCCTCCCCTGATCCTTGTTCTGTTGCCAGTAGCATCATCTGATTGTGATATTGAAGGTAAAGATGGCAAACAATATGAGAGTGTTCTAATGGTCAGCATCGATCAATTATTGGACAGCATGAAAGAAATTGGTAGCAATTGCCTGAATAATGAATTTAACTTTTTTAAAAGACATATCTGTGATGCTAATAAGGAAGGTATGTTTTTATTCCGTGCTGCTCGCAAGTTGAGGCAATTTCTTAAAATGAATAGCACTGGTGATTTTGATCTCCACTTATTAAAAGTTTCAGAAGGCACAACAATACTGTTGAACTGCACTGGCCAGGTTAAAGGAAGAAAACCAGCTGCCCTGGGTGAAGCCCAACCAACAAAGAGTTTGGAAGAAAATAAATCTTTAAAGGAACAGAAAAAACTGAATGACTTGTGTTTCCTAAAGAGACTATTACAAGAGATAAAAACTTGTTGGAATAAAATTTTGATGGGCACTAAAGAACACTGA
13	IL-7 (小鼠，蛋白)	MFHVSFRYIFGIPPLILVLLPVTSSECHIKDKEGKAYESVLMISIDELDKMTGTDSNCPNNEPNFFRKHVCDDTKEAAFLNRAARKLKQFLKMNISEEFNVHLLTVSQGTQTLVNCTSKEEKNVKEQKKNDACFLKRLLREIKTCWNKILKGSI
14	IL-7 (人類，蛋白)	MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEH
15	CXCR4 (Y157A，人類，DNA)	ATGGAGGGGATCAGTATATACACTTCAGATAACTACACCGAGGAAATGGGCTCAGGGGACTATGACTCCATGAAGGAACCCTGTTTCCGTGAAGAAAATGCTAATTTCAATAAAATCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATCTTCTTAACTGGCATTGTGGGCAATGGATTGGTCATCCTGGTCATGGGTTACCAGAAGAAACTGAGAAGCATGACGGACAAGTACAGGCTGCACCTGTCAGTGGCCGACCTCCTCTTTGTCATCACGCTTCCCTTCTGGGCAGTTGATGCCGTGGCAAACTGGTACTTTGGGAACTTCCTATGCAAGGCAGTCCATGTCATCTACACAGTCAACCTCTACAGCAGTGTCCTCATCCTGGCCTTCATCAGTCTGGACCGCTACCTGGCCATCGTCCACGCCACCAACAGTCAGAGGCCAAGGAAGCTGTTGGCTGAAAAGGTGGTCGCTGTTGGCGTCTGGATCCCTGCCCTCCTGCTGACTATTCCCGACTTCATCTTTGCCAACGTCAGTGAGGCAGATGACAGATATATCTGTGACCGCTTCTACCCCAATGACTTGTGGGTGGTTGTGTTCCAGTTTCAGCACATCATGGTTGGCCTTATCCTGCCTGGTATTGTCATCCTGTCCTGCTATTGCATTATCATCTCCAAGCTGTCACACTCCAAGGGCCACCAGAAGCGCAAGGCCCTCAAGACCACAGTCATCCTCATCCTGGCTTTCTTCGCCTGTTGGCTGCCTTACTACATTGGGATCAGCATCGACTCCTTCATCCTCCTGGAAATCATCAAGCAAGGGTGTGAGTTTGAGAACACTGTGCACAAGTGGATTTCCATCACCGAGGCCCTAGCTTTCTTCCACTGTTGTCTGAACCCCATCCTCTATGCTTTCCTTGGAGCCAAATTTAAAACCTCTGCCCAGCACGCACTCACCTCTGTGAGCAGAGGGTCCAGCCTCAAGATCCTCTCCAAAGGAAAGCGAGGTGGACATTCATCTGTTTCCACTGAGTCTGAGTCTTCAAGTTTTCACTCCAGCTAA
16	CXCR4 (Y159A，小鼠，DNA)	ATGGAACCGATCAGTGTGAGTATATACACTTCTGATAACTACTCTGAAGAAGTGGGTTCTGGAGACTATGACTCCAACAAGGAACCCTGCTTCCGGGATGAAAACGTCCATTTCAATAGGATCTTCCTGCCCACCATCTACTTCATCATCTTCTTGACTGGCATAGTCGGCAATGGATTGGTGATCCTGGTCATGGGTTACCAGAAGAAGCTAAGGAGCATGACGGACAAGTACCGGCTGCACCTGTCAGTGGCTGACCTCCTCTTTGTCATCACACTCCCCTTCTGGGCAGTTGATGCCATGGCTGACTGGTACTTTGGGAAATTTTTGTGTAAGGCTGTCCATATCATCTACACTGTCAACCTCTACAGCAGCGTTCTCATCCTGGCCTTCATCAGCCTGGACCGATACCTCGCTATTGTCCACGCCACCAACAGTCAGAGGCCAAGGAAACTGCTGGCTGAAAAGGCAGTCGCTGTGGGCGTCTGGATCCCAGCCCTCCTCCTGACTATACCTGACTTCATCTTTGCCGACGTCAGCCAGGGGGACATCAGTCAGGGGGATGACAGGTACATCTGTGACCGCCTTTACCCCGATAGCCTGTGGATGGTGGTGTTTCAATTCCAGCATATAATGGTGGGTCTCGTCCTGCCCGGCATCGTCATCCTCTCCTGTTACTGCATCATCATCTCTAAGCTGTCACACTCCAAGGGCCACCAGAAGCGCAAGGCCCTCAAGACGACAGTCATCCTCATCCTAGCTTTCTTTGCCTGCTGGCTGCCATATTATGTGGGGATCAGCATCGACTCCTTCATCCTTTTGGGGGTCATCAAGCAAGGATGTGACTTCGAGAGCATCGTGCACAAGTGGATCTCCATCACAGAGGCCCTCGCCTTCTTCCACTGTTGCCTGAACCCCATCCTCTATGCCTTCCTCGGGGCCAAGTTCAAAAGCTCTGCCCAGCATGCACTCAACTCCATGAGCAGAGGCTCCAGCCTCAAGATCCTTTCCAAAGGAAAGCGGGGTGGACACTCTTCCGTCTCCACGGAGTCAGAATCCTCCAGTTTTCACTCCAGCTAA
17	CXCR4 (野生型，人類，DNA)	ATGGAGGGGATCAGTATATACACTTCAGATAACTACACCGAGGAAATGGGCTCAGGGGACTATGACTCCATGAAGGAACCCTGTTTCCGTGAAGAAAATGCTAATTTCAATAAAATCTTCCTGCCCACCATCTACTCCATCATCTTCTTAACTGGCATTGTGGGCAATGGATTGGTCATCCTGGTCATGGGTTACCAGAAGAAACTGAGAAGCATGACGGACAAGTACAGGCTGCACCTGTCAGTGGCCGACCTCCTCTTTGTCATCACGCTTCCCTTCTGGGCAGTTGATGCCGTGGCAAACTGGTACTTTGGGAACTTCCTATGCAAGGCAGTCCATGTCATCTACACAGTCAACCTCTACAGCAGTGTCCTCATCCTGGCCTTCATCAGTCTGGACCGCTACCTGGCCATCGTCCACGCCACCAACAGTCAGAGGCCAAGGAAGCTGTTGGCTGAAAAGGTGGTCTATGTTGGCGTCTGGATCCCTGCCCTCCTGCTGACTATTCCCGACTTCATCTTTGCCAACGTCAGTGAGGCAGATGACAGATATATCTGTGACCGCTTCTACCCCAATGACTTGTGGGTGGTTGTGTTCCAGTTTCAGCACATCATGGTTGGCCTTATCCTGCCTGGTATTGTCATCCTGTCCTGCTATTGCATTATCATCTCCAAGCTGTCACACTCCAAGGGCCACCAGAAGCGCAAGGCCCTCAAGACCACAGTCATCCTCATCCTGGCTTTCTTCGCCTGTTGGCTGCCTTACTACATTGGGATCAGCATCGACTCCTTCATCCTCCTGGAAATCATCAAGCAAGGGTGTGAGTTTGAGAACACTGTGCACAAGTGGATTTCCATCACCGAGGCCCTAGCTTTCTTCCACTGTTGTCTGAACCCCATCCTCTATGCTTTCCTTGGAGCCAAATTTAAAACCTCTGCCCAGCACGCACTCACCTCTGTGAGCAGAGGGTCCAGCCTCAAGATCCTCTCCAAAGGAAAGCGAGGTGGACATTCATCTGTTTCCACTGAGTCTGAGTCTTCAAGTTTTCACTCCAGCTAA
18	CXCR4 (Y157A，人類) (多肽)	MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKIFLPTIYSIIFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLHLSVADLLFVITLPFWAVDAVANWYFGNFLCKAVHVIYTVNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKVVAVGVWIPALLLTIPDFIFANVSEADDRYICDRFYPNDLWVVVFQFQHIMVGLILPGIVILSCYCIIISKLSHSKGHQKRKALKTTVILILAFFACWLPYYIGISIDSFILLEIIKQGCEFENTVHKWISITEALAFFHCCLNPILYAFLGAKFKTSAQHALTSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS
19	CXCR4 (Y159A，小鼠) (多肽)	MEPISVSIYTSDNYSEEVGSGDYDSNKEPCFRDENVHFNRIFLPTIYFIIFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLHLSVADLLFVITLPFWAVDAMADWYFGKFLCKAVHIIYTVNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKAVAVGVWIPALLLTIPDFIFADVSQGDISQGDDRYICDRLYPDSLWMVVFQFQHIMVGLVLPGIVILSCYCIIISKLSHSKGHQKRKALKTTVILILAFFACWLPYYVGISIDSFILLGVIKQGCDFESIVHKWISITEALAFFHCCLNPILYAFLGAKFKSSAQHALNSMSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS
20	CXCR4 (野生型，人類，多肽)	MEGISIYTSDNYTEEMGSGDYDSMKEPCFREENANFNKIFLPTIYSIIFLTGIVGNGLVILVMGYQKKLRSMTDKYRLHLSVADLLFVITLPFWAVDAVANWYFGNFLCKAVHVIYTVNLYSSVLILAFISLDRYLAIVHATNSQRPRKLLAEKVVYVGVWIPALLLTIPDFIFANVSEADDRYICDRFYPNDLWVVVFQFQHIMVGLILPGIVILSCYCIIISKLSHSKGHQKRKALKTTVILILAFFACWLPYYIGISIDSFILLEIIKQGCEFENTVHKWISITEALAFFHCCLNPILYAFLGAKFKTSAQHALTSVSRGSSLKILSKGKRGGHSSVSTESESSSFHSS
21	CCR2 (人類，DNA)	ATGCTGTCCACATCTCGTTCTCGGTTTATCAGAAATACCAACGAGAGCGGTGAAGAAGTCACCACCTTTTTTGATTATGATTACGGTGCTCCCTGTCATAAATTTGACGTGAAGCAAATTGGGGCCCAACTCCTGCCTCCGCTCTACTCGCTGGTGTTCATCTTTGGTTTTGTGGGCAACATGCTGGTCGTCCTCATCTTAATAAACTGCAAAAAGCTGAAGTGCTTGACTGACATTTACCTGCTCAACCTGGCCATCTCTGATCTGCTTTTTCTTATTACTCTCCCATTGTGGGCTCACTCTGCTGCAAATGAGTGGGTCTTTGGGAATGCAATGTGCAAATTATTCACAGGGCTGTATCACATCGGTTATTTTGGCGGAATCTTCTTCATCATCCTCCTGACAATCGATAGATACCTGGCTATTGTCCATGCTGTGTTTGCTTTAAAAGCCAGGACGGTCACCTTTGGGGTGGTGACAAGTGTGATCACCTGGTTGGTGGCTGTGTTTGCTTCTGTCCCAGGAATCATCTTTACTAAATGCCAGAAAGAAGATTCTGTTTATGTCTGTGGCCCTTATTTTCCACGAGGATGGAATAATTTCCACACAATAATGAGGAACATTTTGGGGCTGGTCCTGCCGCTGCTCATCATGGTCATCTGCTACTCGGGAATCCTGAAAACCCTGCTTCGGTGTCGAAACGAGAAGAAGAGGCATAGGGCAGTGAGAGTCATCTTCACCATCATGATTGTTTACTTTCTCTTCTGGACTCCCTATAATATTGTCATTCTCCTGAACACCTTCCAGGAATTCTTCGGCCTGAGTAACTGTGAAAGCACCAGTCAACTGGACCAAGCCACGCAGGTGACAGAGACTCTTGGGATGACTCACTGCTGCATCAATCCCATCATCTATGCCTTCGTTGGGGAGAAGTTCAGAAGCCTTTTTCACATAGCTCTTGGCTGTAGGATTGCCCCACTCCAAAAACCAGTGTGTGGAGGTCCAGGAGTGAGACCAGGAAAGAATGTGAAAGTGACTACACAAGGACTCCTCGATGGTCGTGGAAAAGGAAAGTCAATTGGCAGAGCCCCTGAAGCCAGTCTTCAGGACAAAGAAGGAGCCTAG
22	CCR2 (小鼠，DNA)	ATGGAAGACAATAATATGTTACCTCAGTTCATCCACGGCATACTATCAACATCTCATTCTCTATTTACACGAAGTATCCAAGAGCTTGATGAAGGGGCCACCACACCGTATGACTACGATGATGGTGAGCCTTGTCATAAAACCAGTGTGAAGCAAATTGGAGCTTGGATCCTGCCTCCACTCTACTCCCTGGTATTCATCTTTGGTTTTGTGGGCAACATGTTGGTCATTATAATTCTGATAGGCTGTAAAAAGCTGAAGAGCATGACTGATATCTATCTGCTCAACTTGGCCATCTCTGACCTGCTCTTCCTGCTCACATTACCATTCTGGGCTCACTATGCTGCAAATGAGTGGGTCTTTGGGAATATAATGTGTAAAGTATTCACAGGGCTCTATCACATTGGTTATTTTGGTGGAATCTTTTTCATTATCCTCCTGACAATTGATAGGTACTTGGCTATTGTTCATGCTGTGTTTGCTTTAAAAGCCAGGACAGTTACCTTTGGGGTGATAACAAGTGTAGTCACTTGGGTGGTGGCTGTGTTTGCCTCTCTACCAGGAATCATATTTACTAAATCCAAACAAGATGATCACCATTACACCTGTGGCCCTTATTTTACACAACTATGGAAGAATTTCCAAACAATAATGAGAAATATCTTGAGCCTGATCCTGCCTCTACTTGTCATGGTCATCTGCTACTCAGGAATTCTCCACACCCTGTTTCGCTGTAGGAATGAGAAGAAGAGGCACAGGGCTGTGAGGCTCATCTTTGCCATCATGATTGTCTACTTTCTCTTCTGGACTCCATACAATATTGTTCTCTTCTTGACCACCTTCCAGGAATCCTTGGGAATGAGTAACTGTGTGATTGACAAGCACTTAGACCAGGCCATGCAGGTGACAGAGACTCTTGGAATGACACACTGCTGCATTAATCCTGTCATTTATGCCTTTGTTGGAGAGAAGTTCCGAAGGTATCTCTCCATATTTTTCAGAAAGCACATTGCTAAACGTCTCTGCAAACAGTGCCCAGTTTTCTATAGGGAGACAGCAGATCGAGTAAGCTCTACATTCACTCCTTCCACTGGGGAGCAAGAGGTCTCGGTTGGGTTGTAA
23	CCR2 (人類，蛋白)	MLSTSRSRFIRNTNESGEEVTTFFDYDYGAPCHKFDVKQIGAQLLPPLYSLVFIFGFVGNMLVVLILINCKKLKCLTDIYLLNLAISDLLFLITLPLWAHSAANEWVFGNAMCKLFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVVTSVITWLVAVFASVPGIIFTKCQKEDSVYVCGPYFPRGWNNFHTIMRNILGLVLPLLIMVICYSGILKTLLRCRNEKKRHRAVRVIFTIMIVYFLFWTPYNIVILLNTFQEFFGLSNCESTSQLDQATQVTETLGMTHCCINPIIYAFVGEKFRSLFHIALGCRIAPLQKPVCGGPGVRPGKNVKVTTQGLLDGRGKGKSIGRAPEASLQDKEGA
24	CCR2 (小鼠，蛋白)	MEDNNMLPQFIHGILSTSHSLFTRSIQELDEGATTPYDYDDGEPCHKTSVKQIGAWILPPLYSLVFIFGFVGNMLVIIILIGCKKLKSMTDIYLLNLAISDLLFLLTLPFWAHYAANEWVFGNIMCKVFTGLYHIGYFGGIFFIILLTIDRYLAIVHAVFALKARTVTFGVITSVVTWVVAVFASLPGIIFTKSKQDDHHYTCGPYFTQLWKNFQTIMRNILSLILPLLVMVICYSGILHTLFRCRNEKKRHRAVRLIFAIMIVYFLFWTPYNIVLFLTTFQESLGMSNCVIDKHLDQAMQVTETLGMTHCCINPVIYAFVGEKFRRYLSIFFRKHIAKRLCKQCPVFYRETADRVSSTFTPSTGEQEVSVGL
25	PH-20 (人類，全長) (DNA)	ATGGGAGTGCTAAAATTCAAGCACATCTTTTTCAGAAGCTTTGTTAAATCAAGTGGAGTATCCCAGATAGTTTTCACCTTCCTTCTGATTCCATGTTGCTTGACTCTGAATTTCAGAGCACCTCCTGTTATTCCAAATGTGCCTTTCCTCTGGGCCTGGAATGCCCCAAGTGAATTTTGTCTTGGAAAATTTGATGAGCCACTAGATATGAGCCTCTTCTCTTTCATAGGAAGCCCCCGAATAAACGCCACCGGGCAAGGTGTTACAATATTTTATGTTGATAGACTTGGCTACTATCCTTACATAGATTCAATCACAGGAGTAACTGTGAATGGAGGAATCCCCCAGAAGATTTCCTTACAAGACCATCTGGACAAAGCTAAGAAAGACATTACATTTTATATGCCAGTAGACAATTTGGGAATGGCTGTTATTGACTGGGAAGAATGGAGACCCACTTGGGCAAGAAACTGGAAACCTAAAGATGTTTACAAGAATAGGTCTATTGAATTGGTTCAGCAACAAAATGTACAACTTAGTCTCACAGAGGCCACTGAGAAAGCAAAACAAGAATTTGAAAAGGCAGGGAAGGATTTCCTGGTAGAGACTATAAAATTGGGAAAATTACTTCGGCCAAATCACTTGTGGGGTTATTATCTTTTTCCGGATTGTTACAACCATCACTATAAGAAACCCGGTTACAATGGAAGTTGCTTCAATGTAGAAATAAAAAGAAATGATGATCTCAGCTGGTTGTGGAATGAAAGCACTGCTCTTTACCCATCCATTTATTTGAACACTCAGCAGTCTCCTGTAGCTGCTACACTCTATGTGCGCAATCGAGTTCGGGAAGCCATCAGAGTTTCCAAAATACCTGATGCAAAAAGTCCACTTCCGGTTTTTGCATATACCCGCATAGTTTTTACTGATCAAGTTTTGAAATTCCTTTCTCAAGATGAACTTGTGTATACATTTGGCGAAACTGTTGCTCTGGGTGCTTCTGGAATTGTAATATGGGGAACCCTCAGTATAATGCGAAGTATGAAATCTTGCTTGCTCCTAGACAATTACATGGAGACTATACTGAATCCTTACATAATCAACGTCACACTAGCAGCCAAAATGTGTAGCCAAGTGCTTTGCCAGGAGCAAGGAGTGTGTATAAGGAAAAACTGGAATTCAAGTGACTATCTTCACCTCAACCCAGATAATTTTGCTATTCAACTTGAGAAAGGTGGAAAGTTCACAGTACGTGGAAAACCGACACTTGAAGACCTGGAGCAATTTTCTGAAAAATTTTATTGCAGCTGTTATAGCACCTTGAGTTGTAAGGAGAAAGCTGATGTAAAAGACACTGATGCTGTTGATGTGTGTATTGCTGATGGTGTCTGTATAGATGCTTTTCTAAAACCTCCCATGGAGACAGAAGAACCTCAAATTTTCTACAATGCTTCACCCTCCACACTATCTGCCACAATGTTCATTGTTAGTATTTTGTTTCTTATCATTTCTTCTGTAGCGAGTTTGTAA
26	PH-20 (人類，全長) (蛋白)	MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
27	玻尿酸酶(DNA)	CCGCGATACGAATGTTCAAACGCCAGATTATGAAAAGTTGAGGAACACATGGCTGAACGTTAACTACGGTTATGATCAGTATGATGAGAAGAATGACGCAATGAAGAAGAAGTTTGATGCTACGGAGAAAGAGGCAGAGAAATTACTCAGTAGCATGAAAACTGAAAGTGGAAGGACTTACTTGTGGGATAGTGCAAAAGATTTAGATAACAAGTCTGCGGATATGACTCGTACCTATCGTAATATTGAGAAAATCGCAGAAGCGATGAAGCATAAAGATACTAAGTTAAATACTCCGGATAATAAAAACAAAGTTAAAGATGCCCTTGAGTGGCTGCATAAAAATGCCTATGGAAAAGAACCGGTGAAAAAACTTGAAGAACTAAAAACAAATTTCTCAAAATCAGCACCTCAAAAGAATACAAACTTAAATTGGTGGGATTATGAAATTGGAACACCTAGAGCACTAACAAATACCCTTATACTCTTAAAAGAAGATTTTACTGATGAAGAAAAGAAAAAATACACTGCCCCTATTAAAACTTTCGCCCCAAAAAGTGATGAAATATTATCTTCTGTAGGAAAAGCTGAACCTGCTAAAGGCGGAAATTTAGTAGACATTTCTAAAGTAAAACTTTTAGAAAGTATTATCGAAGAAGATGCAACTATGATGAAAGAATCAATAGAGGCATTTAATAAAGTCTTCACTTACGTTCAAAGTAATGCAACTGGTAAAGAACGTAATGGATTCTATAAAGACGGCTCTTATATTGATCATCAAGACGTCCCATACACTGGTGCTTATGGCGTTGTACTCTTAGAGGGGATTTCTCAAATGATGCCGATGATAAAAGAAACACCTTTTAAAGATAGTAATCAAAATGATACAACATTAAAGTCGTGGATTGATGAAGGATTTATGCCACTCATTTATAAAGGTGAAATGATGGATTTATCACGTGGTAGAGCCATTAGCCGTGAAAATGAAACGAGTCACTCAACATCTGCAACTGTAATGAAATCATTGTTGAGATTAAGTGATGCCATGGATGAGTCAACAAAAGCTAAATATAAGCAAATCGTTAAAACTTCTGTTAAATCTGATTCAAGTTATAAACAAAACGATTATTTAAGCTCTTATTCAGATATAAGCAAAATGAAGTCTTTAATTGAAGACAGCACTATTTCTACTAACGGTTTAACACAACAACTTAAAATATATAATGACATGAATCGTGTCACCTATCATAACAAAGACTTAGACTTTGCATTTGGCTTAAGTATGACGTCGAAAAACGTCGCACATTACGAAAGTATCAACGGAGAGAACTTAAAAGGTTGGCACACTGGTGCTGGAATGTCTTATTTATACAATAGCGATGTGAAACACTACCGTGATAACTTCTGGGCGACAGCTGATATGAAACGTTTAGCAGGTACTACAACTTTAGATAATGAAGAACCTAAAGAAAATAAGAACTCCGATAAAACTTTTGTAGGCGGAACAAAATTCGATGACCAACATGCTAGTATCGGAATGGATTTTGAAAATCAGGACAAAACTTTAACTGCCAAAAAATCATATTTCATATTAAACGATAAAATTGTCTTCTTAGGAACTGGCATTAAAAGTACTGATTCATCAAAGAATCCAGTGACAACGATTGAAAATCGCAAATCGAATGGGTATACGTTATTTACAGACGATAAACAAACAACCGCTTCAAATATTAATGATCAGGAAACCAATTCAGTCTTTTTAGAGTCCACAGATACAAAAAAGAACATCGGTTATCATTTTTTAAACGAATCGAAAATAACTGTAAAAAAAGAAAGTCATACTGGTAAGTGGAGTGATATAAATAAAAGTCAAAAGTCAGATGACAAAACTGATGAGTATTATGAAGTAACTCAAAAGCATTCTAATACAGATGATAAATATGCATATGTCTTGTATCCAGGCTTATCTAAAGATAATTTTAAATCCAAAGCAAGCCAAGTAACTATCGTTAAACAAGATGATGACTTCCACATTGTGAAAGATAATGAATCGGTTTGGGCTGGTGTCAATTATAGTAATAGCACTCAAACTTTTGACATTAACAACACCAAGGTTGAGGTTAAAGCGAAAGGGATGTTCATTTTGAAAAACAAGGACGATAATACGTACGAATGCTCATTCTATAATCCTGAGTCTACGAATACGGCTTCAGACATAGAAAGTAAGATCAGTATGACGGGATACTCAATCACGAATAAAAACACAAGTACGTCCAACGAAAGTGGTGTGCATTTCGAGTTGACTAAATATGCTGCCGCGATGTCTGGAGCAGGTCCGTGGGCAGCCTGGCCATTCCTACTCTCACTGGCGCTCATGCTACTATGGCTGCTCTCATGA
28	玻尿酸酶(蛋白)	GRDTNVQTPDYEKLRNTWLNVNYGYDQYDEKNDAMKKKFDATEKEAEKLLSSMKTESGRTYLWDSAKDLDNKSADMTRTYRNIEKIAEAMKHKDTKLNTPDNKNKVKDALEWLHKNAYGKEPVKKLEELKTNFSKSAPQKNTNLNWWDYEIGTPRALTNTLILLKEDFTDEEKKKYTAPIKTFAPKSDEILSSVGKAEPAKGGNLVDISKVKLLESIIEEDATMMKESIEAFNKVFTYVQSNATGKERNGFYKDGSYIDHQDVPYTGAYGVVLLEGISQMMPMIKETPFKDSNQNDTTLKSWIDEGFMPLIYKGEMMDLSRGRAISRENETSHSTSATVMKSLLRLSDAMDESTKAKYKQIVKTSVKSDSSYKQNDYLSSYSDISKMKSLIEDSTISTNGLTQQLKIYNDMNRVTYHNKDLDFAFGLSMTSKNVAHYESINGENLKGWHTGAGMSYLYNSDVKHYRDNFWATADMKRLAGTTTLDNEEPKENKNSDKTFVGGTKFDDQHASIGMDFENQDKTLTAKKSYFILNDKIVFLGTGIKSTDSSKNPVTTIENRKSNGYTLFTDDKQTTASNINDQETNSVFLESTDTKKNIGYHFLNESKITVKKESHTGKWSDINKSQKSDDKTDEYYEVTQKHSNTDDKYAYVLYPGLSKDNFKSKASQVTIVKQDDDFHIVKDNESVWAGVNYSNSTQTFDINNTKVEVKAKGMFILKNKDDNTYECSFYNPESTNTASDIESKISMTGYSITNKNTSTSNESGVHFELTKYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS
29	具有IgE衍生之信號序列的玻尿酸酶(DNA)	ATGGACTGGACATGGATTCTCTTTCTAGTGGCCGCAGCCACAAGGGTCCACAGCGGCCGCGATACGAATGTTCAAACGCCAGATTATGAAAAGTTGAGGAACACATGGCTGAACGTTAACTACGGTTATGATCAGTATGATGAGAAGAATGACGCAATGAAGAAGAAGTTTGATGCTACGGAGAAAGAGGCAGAGAAATTACTCAGTAGCATGAAAACTGAAAGTGGAAGGACTTACTTGTGGGATAGTGCAAAAGATTTAGATAACAAGTCTGCGGATATGACTCGTACCTATCGTAATATTGAGAAAATCGCAGAAGCGATGAAGCATAAAGATACTAAGTTAAATACTCCGGATAATAAAAACAAAGTTAAAGATGCCCTTGAGTGGCTGCATAAAAATGCCTATGGAAAAGAACCGGTGAAAAAACTTGAAGAACTAAAAACAAATTTCTCAAAATCAGCACCTCAAAAGAATACAAACTTAAATTGGTGGGATTATGAAATTGGAACACCTAGAGCACTAACAAATACCCTTATACTCTTAAAAGAAGATTTTACTGATGAAGAAAAGAAAAAATACACTGCCCCTATTAAAACTTTCGCCCCAAAAAGTGATGAAATATTATCTTCTGTAGGAAAAGCTGAACCTGCTAAAGGCGGAAATTTAGTAGACATTTCTAAAGTAAAACTTTTAGAAAGTATTATCGAAGAAGATGCAACTATGATGAAAGAATCAATAGAGGCATTTAATAAAGTCTTCACTTACGTTCAAAGTAATGCAACTGGTAAAGAACGTAATGGATTCTATAAAGACGGCTCTTATATTGATCATCAAGACGTCCCATACACTGGTGCTTATGGCGTTGTACTCTTAGAGGGGATTTCTCAAATGATGCCGATGATAAAAGAAACACCTTTTAAAGATAGTAATCAAAATGATACAACATTAAAGTCGTGGATTGATGAAGGATTTATGCCACTCATTTATAAAGGTGAAATGATGGATTTATCACGTGGTAGAGCCATTAGCCGTGAAAATGAAACGAGTCACTCAACATCTGCAACTGTAATGAAATCATTGTTGAGATTAAGTGATGCCATGGATGAGTCAACAAAAGCTAAATATAAGCAAATCGTTAAAACTTCTGTTAAATCTGATTCAAGTTATAAACAAAACGATTATTTAAGCTCTTATTCAGATATAAGCAAAATGAAGTCTTTAATTGAAGACAGCACTATTTCTACTAACGGTTTAACACAACAACTTAAAATATATAATGACATGAATCGTGTCACCTATCATAACAAAGACTTAGACTTTGCATTTGGCTTAAGTATGACGTCGAAAAACGTCGCACATTACGAAAGTATCAACGGAGAGAACTTAAAAGGTTGGCACACTGGTGCTGGAATGTCTTATTTATACAATAGCGATGTGAAACACTACCGTGATAACTTCTGGGCGACAGCTGATATGAAACGTTTAGCAGGTACTACAACTTTAGATAATGAAGAACCTAAAGAAAATAAGAACTCCGATAAAACTTTTGTAGGCGGAACAAAATTCGATGACCAACATGCTAGTATCGGAATGGATTTTGAAAATCAGGACAAAACTTTAACTGCCAAAAAATCATATTTCATATTAAACGATAAAATTGTCTTCTTAGGAACTGGCATTAAAAGTACTGATTCATCAAAGAATCCAGTGACAACGATTGAAAATCGCAAATCGAATGGGTATACGTTATTTACAGACGATAAACAAACAACCGCTTCAAATATTAATGATCAGGAAACCAATTCAGTCTTTTTAGAGTCCACAGATACAAAAAAGAACATCGGTTATCATTTTTTAAACGAATCGAAAATAACTGTAAAAAAAGAAAGTCATACTGGTAAGTGGAGTGATATAAATAAAAGTCAAAAGTCAGATGACAAAACTGATGAGTATTATGAAGTAACTCAAAAGCATTCTAATACAGATGATAAATATGCATATGTCTTGTATCCAGGCTTATCTAAAGATAATTTTAAATCCAAAGCAAGCCAAGTAACTATCGTTAAACAAGATGATGACTTCCACATTGTGAAAGATAATGAATCGGTTTGGGCTGGTGTCAATTATAGTAATAGCACTCAAACTTTTGACATTAACAACACCAAGGTTGAGGTTAAAGCGAAAGGGATGTTCATTTTGAAAAACAAGGACGATAATACGTACGAATGCTCATTCTATAATCCTGAGTCTACGAATACGGCTTCAGACATAGAAAGTAAGATCAGTATGACGGGATACTCAATCACGAATAAAAACACAAGTACGTCCAACGAAAGTGGTGTGCATTTCGAGTTGACTAAATATGCTGCCGCGATGTCTGGAGCAGGTCCGTGGGCAGCCTGGCCATTCCTACTCTCACTGGCGCTCATGCTACTATGGCTGCTCTCATGA
30	具有IgE衍生之信號序列的玻尿酸酶(蛋白)	MDWTWILFLVAAATRVHSGRDTNVQTPDYEKLRNTWLNVNYGYDQYDEKNDAMKKKFDATEKEAEKLLSSMKTESGRTYLWDSAKDLDNKSADMTRTYRNIEKIAEAMKHKDTKLNTPDNKNKVKDALEWLHKNAYGKEPVKKLEELKTNFSKSAPQKNTNLNWWDYEIGTPRALTNTLILLKEDFTDEEKKKYTAPIKTFAPKSDEILSSVGKAEPAKGGNLVDISKVKLLESIIEEDATMMKESIEAFNKVFTYVQSNATGKERNGFYKDGSYIDHQDVPYTGAYGVVLLEGISQMMPMIKETPFKDSNQNDTTLKSWIDEGFMPLIYKGEMMDLSRGRAISRENETSHSTSATVMKSLLRLSDAMDESTKAKYKQIVKTSVKSDSSYKQNDYLSSYSDISKMKSLIEDSTISTNGLTQQLKIYNDMNRVTYHNKDLDFAFGLSMTSKNVAHYESINGENLKGWHTGAGMSYLYNSDVKHYRDNFWATADMKRLAGTTTLDNEEPKENKNSDKTFVGGTKFDDQHASIGMDFENQDKTLTAKKSYFILNDKIVFLGTGIKSTDSSKNPVTTIENRKSNGYTLFTDDKQTTASNINDQETNSVFLESTDTKKNIGYHFLNESKITVKKESHTGKWSDINKSQKSDDKTDEYYEVTQKHSNTDDKYAYVLYPGLSKDNFKSKASQVTIVKQDDDFHIVKDNESVWAGVNYSNSTQTFDINNTKVEVKAKGMFILKNKDDNTYECSFYNPESTNTASDIESKISMTGYSITNKNTSTSNESGVHFELTKYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS
31	IL-2 (小鼠，DNA)	AATTCTATGGCTCCGACTTCAAGTTCTACCAAGAAGACCCAGCTTCAATTAGAACATTTACTTCTAGATTTACAAATGATTCTGAATGGTATCAACAATTATAAGAATCCAAAGCTTACTCGTATGTTGACCTTTAAATTCTATATGCCTAAGAAGGCTACTGAATTAAAACACCTGCAGTGTTTAGAAGAAGAGCTCAAACCGTTAGAAGAAGTTCTGAATCTGGCTCAATCTAAAAACTTCCATTTACGTCCACGAGATCTTATCTCTAATATTAACGTAATCGTTTTGGAACTTAAAGGATCCGAAACTACCTTCATGTGTGAATATGCTGACGAAACCGCTACGATCGTAGAATTTCTTAATCGATGGATTACTTTCTGTCAATCTATTATCTCTACCTTAACTTGAGTCGACG
32	IL-2 (人類，DNA)	ATGTACAGGATGCAACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACAAACAGTGCACCTACTTCAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGATTTACAGATGATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTCACATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACCTCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTAAGACCCAGGGACTTAATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAAACAACATTCATGTGTGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGATGGATTACCTTTTGTCAAAGCATCATCTCAACACTGACTTGA
33	IL-2 (小鼠，蛋白)	MYSMQLASCVTLTLVLLVNSAPTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQ
34	IL-2 (人類，蛋白)	MYRMQLLSCIALSLALVTNSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
35	loxP	ATAACTTCGTATAGCATACATTATACGAAGTTAT
36	dnIRF7 (DNA)	ATGCCAGGGCTCCCTGCTGGGGAGCTGTACGGGTGGGCAGTAGAGACGACCCCCAGCCCCGGGCCCCAGCCCGCGGCACTAACGACAGGCGAGGCCGCGGCCCCAGAGTCCCCGCACCAGGCAGAGCCGTACCTGTCACCCTCCCCAAGCGCCTGCACCGCGGTGCAAGAGCCCAGCCCAGGGGCGCTGGACGTGACCATCATGTACAAGGGCCGCACGGTGCTGCAGAAGGTGGTGGGACACCCGAGCTGCACGTTCCTATACGGCCCCCCAGACCCAGCTGTCCGGGCCACAGACCCCCAGCAGGTAGCATTCCCCAGCCCTGCCGAGCTACCGGACCAGAAGCAGCTGCGCTACACGGAGGAACTGCTGCGGCACGTGGCCCCTGGGTTGCACCTGGAGCTTCGGGGGCCACAGCTGTGGGCCCGGCGCATGGGCAAGTGCAAGGTGTACTGGGAGGTGGGCGGACCCCCAGGCTCCGCCAGCCCCTCCACCCCAGCCTGCCTGCTGCCTCGGAACTGTGACACCCCCATCTTCGACTTCAGAGTCTTCTTCCAAGAGCTGGTGGAATTCCGGGCACGGCAGCGCCGTGGCTCCCCACGCTATACCATCTACCTGGGCTTCGGGCAGGACCTGTCAGCTGGGAGGCCCAAGGAGAAGAGCCTGGTCCTGGTGAAGCTGGAACCCTGGCTGTGCCGAGTGCACCTAGAGGGCACGCAGCGTGAGGGTGTGTCTTCCCTGGATAGCAGCAGCCTCAGCCTCTGCCTGTCCAGCGCCAACAGCCTCTATGACGACATCGAGTGCTTCCTTATGGAGCTGGAGCAGCCCGCCTAG
37	dnIRF7 (多肽)	MPGLPAGELYGWAVETTPSPGPQPAALTTGEAAAPESPHQAEPYLSPSPSACTAVQEPSPGALDVTIMYKGRTVLQKVVGHPSCTFLYGPPDPAVRATDPQQVAFPSPAELPDQKQLRYTEELLRHVAPGLHLELRGPQLWARRMGKCKVYWEVGGPPGSASPSTPACLLPRNCDTPIFDFRVFFQELVEFRARQRRGSPRYTIYLGFGQDLSAGRPKEKSLVLVKLEPWLCRVHLEGTQREGVSSLDSSSLSLCLSSANSLYDDIECFLMELEQPA
38	vIRF3 (DNA)	ATGGCAGGCAGACGGCTTACATGGATCAGCGAGTTTATCGTAGGTGCCCTGGACTCTGATAAGTACCCCTTGGTAAAATGGCTTGATCGGTCAACGGGAACTTTTCTGGCTCCCGCTGCGAGAAATGACGTAATACCACTGGATTCCCTGCAGTTTTTCATAGATTTTAAGAGGGAGTGTTTGTCAAAGGGGCTCCACCCCCGAGATCTTTTGGGTAGTCCAATAACTGCGTTCGGTAAGATTTGTACAACTAGCCGACGGCTGAGACGATTGCCCGGTGAAGAGTACGAAGTTGTCCAAGGAATCAACTGCCGGCGGTGGCGGCTTCTCTGCGCCGAAGTGAAAGAATGCTGGTGGTGTGTACACGCGCGAACACATCTGCACTCCGGAAGCAGCCTTTGGGAAATTCTCTACCAGCATTCCGTAAGACTTGAAAAGCACCGACGAAGGCCCAGGCCCTTTGTAGGAGAGAACAGTGATTCTTCTGAGGAAGACCACCCTGCTTTCTGCGATGTGCCCGTAACACAAACGGGCGCGGAGAGCGAGGACAGCGGCGATGAAGGTCCTTCCACCAGACACAGCGCCTCAGGTGTCCAACCGGTAGACGATGCTAATGCCGACTCCCCTGGTTCTGGAGACGAAGGTCCCAGCACCCGCCATAGCGACAGTCAACCTCCTCCCGCCGATGAAACCACTGTCCACACAGACAATGTAGAGGACGATTTGACACTCCTTGATAAAGAGTCCGCGTGCGCATTGATGTATCACGTGGGGCAGGAGATGGACATGCTTATGCGAGCGATGTGCGATGAAGACTTGTTTGATTTGCTTGGGATCCCTGAGGATGTAATAGCCACAAGTCAGCCTGGTGGTGATACGGACGCCTCTGGCGTTGTTACGGAGGGTAGTATTGCTGCTAGCGCCGTGGGCGCAGGGGTTGAAGATGTCTACTTGGCAGGAGCCCTCGAAGCACAGAATGTCGCAGGGGAGTATGTGCTTGAGATCTCTGATGAGGAAGTAGACGATGGCGCTGGACTCCCTCCCGCCTCAAGGCGGAGACCCGTTGTTGGAGAGTTCTTGTGGGACGACGGTCCTAGGCGCCACGAAAGGCCAACGACCCGCAGAATTAGGCACAGGAAACTCAGGTCTGCGTACTACAGAGTAGCACGGCCCCCAGTGATGATCACGGACAGGCTGGGCGTTGAGGTTTTTTACTTCGGAAGGCCGGCTATGAGCCTTGAAGTGGAACGAAAAGTATTCATCTTGTGTAGCCAGAATCCGCTGGCAGACATCAGTCACTCCTGCCTCCATTCACGAAAAGGGCTTCGAGTCCTGCTGCCAAAACCGGACGACAATAATACTGGTCCGGGAGATGTTAACCTCCTCGCAGCGGTGTTGAGATCTTTTGCATCAGGCTTGGTGATAGTCTCACTCCGAAGCGGAATCTACGTGAAGAACCTCTGCAAGAGCACCGTCCTGTATCACGGAAACAACCCCCCAAAAAAGTTTGGCGTTATATGCGGACTTTCATCCAGAGCAGTTCTTGACGTGTTTAATGTTGCCCAATACCGGATTCAGGGCCATGAACACATCAAAAAGACAACCGTCTTCATCGGGGGAGACCCGACTTCAGCGGAGCAATTTGATATGGTGCCACTCGTTATCAAGCTTCGGTTGAGATCAGTGACGTGCGACGATTAA
39	vIRF3 (多肽)	MAGRRLTWISEFIVGALDSDKYPLVKWLDRSTGTFLAPAARNDVIPLDSLQFFIDFKRECLSKGLHPRDLLGSPITAFGKICTTSRRLRRLPGEEYEVVQGINCRRWRLLCAEVKECWWCVHARTHLHSGSSLWEILYQHSVRLEKHRRRPRPFVGENSDSSEEDHPAFCDVPVTQTGAESEDSGDEGPSTRHSASGVQPVDDANADSPGSGDEGPSTRHSDSQPPPADETTVHTDNVEDDLTLLDKESACALMYHVGQEMDMLMRAMCDEDLFDLLGIPEDVIATSQPGGDTDASGVVTEGSIAASAVGAGVEDVYLAGALEAQNVAGEYVLEISDEEVDDGAGLPPASRRRPVVGEFLWDDGPRRHERPTTRRIRHRKLRSAYYRVARPPVMITDRLGVEVFYFGRPAMSLEVERKVFILCSQNPLADISHSCLHSRKGLRVLLPKPDDNNTGPGDVNLLAAVLRSFASGLVIVSLRSGIYVKNLCKSTVLYHGNNPPKKFGVICGLSSRAVLDVFNVAQYRIQGHEHIKKTTVFIGGDPTSAEQFDMVPLVIKLRLRSVTCDD

本發明之新穎特徵細緻闡述於隨附申請專利範圍中。將參考以下實施方式獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解，該實施方式闡述利用本發明之原理的說明性實施例。

圖 1描繪在用經媒劑調配之緩衝液(VFB)或重組痘瘡病毒治療後，以立方公釐為單位在y軸上顯示的B16腫瘤體積之變化，該病毒包含：TK缺失(HCCTKM)；TK及A52R缺失及用牛痘CPXV012基因取代編碼A35蛋白之基因(WO0434N)；或TK及A52R缺失而無外源核酸之插入(WO416N)。

圖 2A及 圖 2B描繪在用經媒劑調配之緩衝液(VFB)或重組痘瘡病毒治療後，以立方公釐為單位在y軸上顯示的Renca ( 圖 2A)或EMT6 ( 圖 2B)腫瘤體積之變化，該病毒包含(1) TK基因缺失及編碼牛痘病毒V012蛋白之核酸的插入；(2) WR158基因缺失及編碼牛痘病毒V012蛋白之核酸的插入；(3) TK基因缺失及編碼顯性負型干擾素調節因子7 (dnIRF7)之核酸的插入；或(4) TK基因缺失及編碼病毒干擾素調節因子3 (vIRF3)之核酸的插入。

                 
          <![CDATA[<110> 美商凱立凡爾免疫治療股份有限公司(KALIVIR IMMUNOTHERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 用於經修飾MHC表現之溶瘤病毒]]>
          <![CDATA[<130> 199249-716851]]>
          <![CDATA[<140> TW 111116203]]>
          <![CDATA[<141> 2022-04-28]]>
          <![CDATA[<150> US 63/182,243]]>
          <![CDATA[<151> 2021-04-30]]>
          <![CDATA[<160> 39    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 130]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          tcactaattc caaacccacc cgctttttat agtaagtttt tcacccataa ataataaata       60
          caataattaa tttctcgtaa aagtagaaaa tatattctaa tttattgcac ggtaaggaag      120
          tagatcataa                                                             130
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 210]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 牛痘病毒]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          atgttcatca tgcgcgagag catttaccgc gtgatgattg tcattttgta tttgagcttg       60
          atttcttcgt ttttggttat ctgctctatg gagcacggct acttccagga gggcatcagc      120
          cgcttcaaga tttgtcccta tcattggtat aaacaacaca tgagtttatt gtttcgtcgt      180
          tactatcaca agctggatag tatcatctag                                       210
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 牛痘病毒]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Met Phe Ile Met Arg Glu Ser Ile Tyr Arg Val Met Ile Val Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu Ser Leu Ile Ser Ser Phe Leu Val Ile Cys Ser Met Glu His 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Phe Gln Glu Gly Ile Ser Arg Phe Lys Ile Cys Pro Tyr His 
                  35                  40                  45              
          Trp Tyr Lys Gln His Met Ser Leu Leu Phe Arg Arg Tyr Tyr His Lys 
              50                  55                  60                  
          Leu Asp Ser Ile Ile 
          65                  
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 645]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          ggcaaaggag atcctaagaa gccgagaggc aaaatgtcat catatgcatt cttcgtgcaa       60
          acttgtcggg aggagcataa gaagaagcac ccagatgctg cagtcaactt cgctgagttt      120
          gcaaagaagt gcgctgagag gtggaagacc atggcagcta aagagaaagg aaaatttgaa      180
          gatatggcaa aagcggacaa ggcccgttat gaaagagaaa tgaaaaccta tatccctccc      240
          aaaggggaga caaaaaagaa gttcaaggac cccaatgcac ccaagaggcc tccttcggcc      300
          ttcttcctct tctgctctga gtatcgccca aaaatcaaag gagaacatcc tggcctgtcc      360
          attggtgatg ttgcgaagaa actgggagag atgtggaata acactgctgc agatgacaag      420
          cagccttatg aaaagaaggc tgcgaagctg aaggaaaaat atgaaaagga tattgctgca      480
          tatcgagcta aaggaaagcc tgatgcagca aaaaagggag ttgtcaaggc tgaaaaagcg      540
          aagaaaaaga aggaagagga ggaagatgag gaagatgaag aggatgagga ggaggaggaa      600
          gatgaagaag atgaagatga agaagaagat gatgatgatg aataa                      645
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro Asp 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Val Asn Phe Ala Glu Phe Ala Lys Lys Cys Ala Glu Arg Trp 
                  35                  40                  45              
          Lys Thr Met Ala Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro Lys Arg 
                          85                  90                  95      
          Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro Lys Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys Lys Leu 
                  115                 120                 125             
          Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro Tyr Glu 
              130                 135                 140                 
          Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile Ala Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val Lys 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Lys Ala Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp 
                      180                 185                 190         
          Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu Glu 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Asp Asp Asp Glu 
              210                 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：IgE衍生之信號序列 ]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          atggactgga catggattct ctttctagtg gccgcagcca caagggtcca ctcc             54
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：IgE衍生之信號序列]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 
          1               5                   10                  15      
          His Ser 
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 699]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          atggactgga catggattct ctttctagtg gccgcagcca caagggtcca ctccggcaaa       60
          ggagatccta agaagccgag aggcaaaatg tcatcatatg cattcttcgt gcaaacttgt      120
          cgggaggagc ataagaagaa gcacccagat gctgcagtca acttcgctga gtttgcaaag      180
          aagtgcgctg agaggtggaa gaccatggca gctaaagaga aaggaaaatt tgaagatatg      240
          gcaaaagcgg acaaggcccg ttatgaaaga gaaatgaaaa cctatatccc tcccaaaggg      300
          gagacaaaaa agaagttcaa ggaccccaat gcacccaaga ggcctccttc ggccttcttc      360
          ctcttctgct ctgagtatcg cccaaaaatc aaaggagaac atcctggcct gtccattggt      420
          gatgttgcga agaaactggg agagatgtgg aataacactg ctgcagatga caagcagcct      480
          tatgaaaaga aggctgcgaa gctgaaggaa aaatatgaaa aggatattgc tgcatatcga      540
          gctaaaggaa agcctgatgc agcaaaaaag ggagttgtca aggctgaaaa agcgaagaaa      600
          aagaaggaag aggaggaaga tgaggaagat gaagaggatg aggaggagga ggaagatgaa      660
          gaagatgaag atgaagaaga agatgatgat gatgaataa                             699
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 232]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 
          1               5                   10                  15      
          His Ser Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His 
                  35                  40                  45              
          Pro Asp Ala Ala Val Asn Phe Ala Glu Phe Ala Lys Lys Cys Ala Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Trp Lys Thr Met Ala Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile 
                          85                  90                  95      
          Pro Pro Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Ile Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Glu Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val 
                      180                 185                 190         
          Val Lys Ala Glu Lys Ala Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp 
              210                 215                 220                 
          Glu Glu Glu Asp Asp Asp Asp Glu 
          225                 230         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 162]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          atgttccatg tttcttttag atatatcttt ggaattcctc cactgatcct tgttctgctg       60
          cctgtcacat catctgagtg ccacattaaa gacaaagaag gtaaagcata tgagagtgta      120
          ctgatgatca gcatcgatga attggacaaa atgacaggaa ctgatagtaa ttgcccgaat      180
          aatgaaccaa acttttttag aaaacatgta tgtgatgata caaaggaagc tgcttttcta      240
          aatcgtgctg ctcgcaagtt gaagcaattt cttaaaatga atatcagtga agaattcaat      300
          gtccacttac taacagtatc acaaggcaca caaacactgg tgaactgcac aagtaaggaa      360
          gaaaaaaacg taaaggaaca gaaaaagaat gatgcatgtt tcctaaagag actactgaga      420
          gaaataaaaa cttgttggaa taaaattttg aagggcagta tataa                      465
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          atgttccatg tttcttttag gtatatcttt ggacttcctc ccctgatcct tgttctgttg       60
          ccagtagcat catctgattg tgatattgaa ggtaaagatg gcaaacaata tgagagtgtt      120
          ctaatggtca gcatcgatca attattggac agcatgaaag aaattggtag caattgcctg      180
          aataatgaat ttaacttttt taaaagacat atctgtgatg ctaataagga aggtatgttt      240
          ttattccgtg ctgctcgcaa gttgaggcaa tttcttaaaa tgaatagcac tggtgatttt      300
          gatctccact tattaaaagt ttcagaaggc acaacaatac tgttgaactg cactggccag      360
          gttaaaggaa gaaaaccagc tgccctgggt gaagcccaac caacaaagag tttggaagaa      420
          aataaatctt taaaggaaca gaaaaaactg aatgacttgt gtttcctaaa gagactatta      480
          caagagataa aaacttgttg gaataaaatt ttgatgggca ctaaagaaca ctga            534
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 154]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Ile Pro Pro Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Leu Leu Pro Val Thr Ser Ser Glu Cys His Ile Lys Asp Lys 
                      20                  25                  30          
          Glu Gly Lys Ala Tyr Glu Ser Val Leu Met Ile Ser Ile Asp Glu Leu 
                  35                  40                  45              
          Asp Lys Met Thr Gly Thr Asp Ser Asn Cys Pro Asn Asn Glu Pro Asn 
              50                  55                  60                  
          Phe Phe Arg Lys His Val Cys Asp Asp Thr Lys Glu Ala Ala Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Arg Ala Ala Arg Lys Leu Lys Gln Phe Leu Lys Met Asn Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Glu Glu Phe Asn Val His Leu Leu Thr Val Ser Gln Gly Thr Gln Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Asn Cys Thr Ser Lys Glu Glu Lys Asn Val Lys Glu Gln Lys 
                  115                 120                 125             
          Lys Asn Asp Ala Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Arg Glu Ile Lys Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Trp Asn Lys Ile Leu Lys Gly Ser Ile 
          145                 150                 
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 177]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu 
                          165                 170                 175     
          His 
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 1059]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          atggagggga tcagtatata cacttcagat aactacaccg aggaaatggg ctcaggggac       60
          tatgactcca tgaaggaacc ctgtttccgt gaagaaaatg ctaatttcaa taaaatcttc      120
          ctgcccacca tctactccat catcttctta actggcattg tgggcaatgg attggtcatc      180
          ctggtcatgg gttaccagaa gaaactgaga agcatgacgg acaagtacag gctgcacctg      240
          tcagtggccg acctcctctt tgtcatcacg cttcccttct gggcagttga tgccgtggca      300
          aactggtact ttgggaactt cctatgcaag gcagtccatg tcatctacac agtcaacctc      360
          tacagcagtg tcctcatcct ggccttcatc agtctggacc gctacctggc catcgtccac      420
          gccaccaaca gtcagaggcc aaggaagctg ttggctgaaa aggtggtcgc tgttggcgtc      480
          tggatccctg ccctcctgct gactattccc gacttcatct ttgccaacgt cagtgaggca      540
          gatgacagat atatctgtga ccgcttctac cccaatgact tgtgggtggt tgtgttccag      600
          tttcagcaca tcatggttgg ccttatcctg cctggtattg tcatcctgtc ctgctattgc      660
          attatcatct ccaagctgtc acactccaag ggccaccaga agcgcaaggc cctcaagacc      720
          acagtcatcc tcatcctggc tttcttcgcc tgttggctgc cttactacat tgggatcagc      780
          atcgactcct tcatcctcct ggaaatcatc aagcaagggt gtgagtttga gaacactgtg      840
          cacaagtgga tttccatcac cgaggcccta gctttcttcc actgttgtct gaaccccatc      900
          ctctatgctt tccttggagc caaatttaaa acctctgccc agcacgcact cacctctgtg      960
          agcagagggt ccagcctcaa gatcctctcc aaaggaaagc gaggtggaca ttcatctgtt     1020
          tccactgagt ctgagtcttc aagttttcac tccagctaa                            1059
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 1080]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          atggaaccga tcagtgtgag tatatacact tctgataact actctgaaga agtgggttct       60
          ggagactatg actccaacaa ggaaccctgc ttccgggatg aaaacgtcca tttcaatagg      120
          atcttcctgc ccaccatcta cttcatcatc ttcttgactg gcatagtcgg caatggattg      180
          gtgatcctgg tcatgggtta ccagaagaag ctaaggagca tgacggacaa gtaccggctg      240
          cacctgtcag tggctgacct cctctttgtc atcacactcc ccttctgggc agttgatgcc      300
          atggctgact ggtactttgg gaaatttttg tgtaaggctg tccatatcat ctacactgtc      360
          aacctctaca gcagcgttct catcctggcc ttcatcagcc tggaccgata cctcgctatt      420
          gtccacgcca ccaacagtca gaggccaagg aaactgctgg ctgaaaaggc agtcgctgtg      480
          ggcgtctgga tcccagccct cctcctgact atacctgact tcatctttgc cgacgtcagc      540
          cagggggaca tcagtcaggg ggatgacagg tacatctgtg accgccttta ccccgatagc      600
          ctgtggatgg tggtgtttca attccagcat ataatggtgg gtctcgtcct gcccggcatc      660
          gtcatcctct cctgttactg catcatcatc tctaagctgt cacactccaa gggccaccag      720
          aagcgcaagg ccctcaagac gacagtcatc ctcatcctag ctttctttgc ctgctggctg      780
          ccatattatg tggggatcag catcgactcc ttcatccttt tgggggtcat caagcaagga      840
          tgtgacttcg agagcatcgt gcacaagtgg atctccatca cagaggccct cgccttcttc      900
          cactgttgcc tgaaccccat cctctatgcc ttcctcgggg ccaagttcaa aagctctgcc      960
          cagcatgcac tcaactccat gagcagaggc tccagcctca agatcctttc caaaggaaag     1020
          cggggtggac actcttccgt ctccacggag tcagaatcct ccagttttca ctccagctaa     1080
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 1059]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          atggagggga tcagtatata cacttcagat aactacaccg aggaaatggg ctcaggggac       60
          tatgactcca tgaaggaacc ctgtttccgt gaagaaaatg ctaatttcaa taaaatcttc      120
          ctgcccacca tctactccat catcttctta actggcattg tgggcaatgg attggtcatc      180
          ctggtcatgg gttaccagaa gaaactgaga agcatgacgg acaagtacag gctgcacctg      240
          tcagtggccg acctcctctt tgtcatcacg cttcccttct gggcagttga tgccgtggca      300
          aactggtact ttgggaactt cctatgcaag gcagtccatg tcatctacac agtcaacctc      360
          tacagcagtg tcctcatcct ggccttcatc agtctggacc gctacctggc catcgtccac      420
          gccaccaaca gtcagaggcc aaggaagctg ttggctgaaa aggtggtcta tgttggcgtc      480
          tggatccctg ccctcctgct gactattccc gacttcatct ttgccaacgt cagtgaggca      540
          gatgacagat atatctgtga ccgcttctac cccaatgact tgtgggtggt tgtgttccag      600
          tttcagcaca tcatggttgg ccttatcctg cctggtattg tcatcctgtc ctgctattgc      660
          attatcatct ccaagctgtc acactccaag ggccaccaga agcgcaaggc cctcaagacc      720
          acagtcatcc tcatcctggc tttcttcgcc tgttggctgc cttactacat tgggatcagc      780
          atcgactcct tcatcctcct ggaaatcatc aagcaagggt gtgagtttga gaacactgtg      840
          cacaagtgga tttccatcac cgaggcccta gctttcttcc actgttgtct gaaccccatc      900
          ctctatgctt tccttggagc caaatttaaa acctctgccc agcacgcact cacctctgtg      960
          agcagagggt ccagcctcaa gatcctctcc aaaggaaagc gaggtggaca ttcatctgtt     1020
          tccactgagt ctgagtcttc aagttttcac tccagctaa                            1059
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 352]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly 
              50                  55                  60                  
          Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val 
                      100                 105                 110         
          His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser 
              130                 135                 140                 
          Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Ala Val Gly Val 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn 
                      180                 185                 190         
          Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr 
                          245                 250                 255     
          Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln 
                      260                 265                 270         
          Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 359]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合]]>成多肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Met Glu Pro Ile Ser Val Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Asn Lys Glu Pro Cys Phe Arg 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Asn Val His Phe Asn Arg Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Phe 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Met Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          His Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp 
                          85                  90                  95      
          Ala Val Asp Ala Met Ala Asp Trp Tyr Phe Gly Lys Phe Leu Cys Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Val His Ile Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr 
              130                 135                 140                 
          Asn Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Ala Val Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe 
                          165                 170                 175     
          Ala Asp Val Ser Gln Gly Asp Ile Ser Gln Gly Asp Asp Arg Tyr Ile 
                      180                 185                 190         
          Cys Asp Arg Leu Tyr Pro Asp Ser Leu Trp Met Val Val Phe Gln Phe 
                  195                 200                 205             
          Gln His Ile Met Val Gly Leu Val Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe 
                          245                 250                 255     
          Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr Val Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile 
                      260                 265                 270         
          Leu Leu Gly Val Ile Lys Gln Gly Cys Asp Phe Glu Ser Ile Val His 
                  275                 280                 285             
          Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Ser Ser Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Gln His Ala Leu Asn Ser Met Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu 
                      340                 345                 350         
          Ser Ser Ser Phe His Ser Ser 
                  355                 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 352]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly 
              50                  55                  60                  
          Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val 
                      100                 105                 110         
          His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser 
              130                 135                 140                 
          Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn 
                      180                 185                 190         
          Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser 
              210                 215                 220                 
          Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr 
                          245                 250                 255     
          Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln 
                      260                 265                 270         
          Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 1125]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          atgctgtcca catctcgttc tcggtttatc agaaatacca acgagagcgg tgaagaagtc       60
          accacctttt ttgattatga ttacggtgct ccctgtcata aatttgacgt gaagcaaatt      120
          ggggcccaac tcctgcctcc gctctactcg ctggtgttca tctttggttt tgtgggcaac      180
          atgctggtcg tcctcatctt aataaactgc aaaaagctga agtgcttgac tgacatttac      240
          ctgctcaacc tggccatctc tgatctgctt tttcttatta ctctcccatt gtgggctcac      300
          tctgctgcaa atgagtgggt ctttgggaat gcaatgtgca aattattcac agggctgtat      360
          cacatcggtt attttggcgg aatcttcttc atcatcctcc tgacaatcga tagatacctg      420
          gctattgtcc atgctgtgtt tgctttaaaa gccaggacgg tcacctttgg ggtggtgaca      480
          agtgtgatca cctggttggt ggctgtgttt gcttctgtcc caggaatcat ctttactaaa      540
          tgccagaaag aagattctgt ttatgtctgt ggcccttatt ttccacgagg atggaataat      600
          ttccacacaa taatgaggaa cattttgggg ctggtcctgc cgctgctcat catggtcatc      660
          tgctactcgg gaatcctgaa aaccctgctt cggtgtcgaa acgagaagaa gaggcatagg      720
          gcagtgagag tcatcttcac catcatgatt gtttactttc tcttctggac tccctataat      780
          attgtcattc tcctgaacac cttccaggaa ttcttcggcc tgagtaactg tgaaagcacc      840
          agtcaactgg accaagccac gcaggtgaca gagactcttg ggatgactca ctgctgcatc      900
          aatcccatca tctatgcctt cgttggggag aagttcagaa gcctttttca catagctctt      960
          ggctgtagga ttgccccact ccaaaaacca gtgtgtggag gtccaggagt gagaccagga     1020
          aagaatgtga aagtgactac acaaggactc ctcgatggtc gtggaaaagg aaagtcaatt     1080
          ggcagagccc ctgaagccag tcttcaggac aaagaaggag cctag                     1125
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 1122]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          atggaagaca ataatatgtt acctcagttc atccacggca tactatcaac atctcattct       60
          ctatttacac gaagtatcca agagcttgat gaaggggcca ccacaccgta tgactacgat      120
          gatggtgagc cttgtcataa aaccagtgtg aagcaaattg gagcttggat cctgcctcca      180
          ctctactccc tggtattcat ctttggtttt gtgggcaaca tgttggtcat tataattctg      240
          ataggctgta aaaagctgaa gagcatgact gatatctatc tgctcaactt ggccatctct      300
          gacctgctct tcctgctcac attaccattc tgggctcact atgctgcaaa tgagtgggtc      360
          tttgggaata taatgtgtaa agtattcaca gggctctatc acattggtta ttttggtgga      420
          atctttttca ttatcctcct gacaattgat aggtacttgg ctattgttca tgctgtgttt      480
          gctttaaaag ccaggacagt tacctttggg gtgataacaa gtgtagtcac ttgggtggtg      540
          gctgtgtttg cctctctacc aggaatcata tttactaaat ccaaacaaga tgatcaccat      600
          tacacctgtg gcccttattt tacacaacta tggaagaatt tccaaacaat aatgagaaat      660
          atcttgagcc tgatcctgcc tctacttgtc atggtcatct gctactcagg aattctccac      720
          accctgtttc gctgtaggaa tgagaagaag aggcacaggg ctgtgaggct catctttgcc      780
          atcatgattg tctactttct cttctggact ccatacaata ttgttctctt cttgaccacc      840
          ttccaggaat ccttgggaat gagtaactgt gtgattgaca agcacttaga ccaggccatg      900
          caggtgacag agactcttgg aatgacacac tgctgcatta atcctgtcat ttatgccttt      960
          gttggagaga agttccgaag gtatctctcc atatttttca gaaagcacat tgctaaacgt     1020
          ctctgcaaac agtgcccagt tttctatagg gagacagcag atcgagtaag ctctacattc     1080
          actccttcca ctggggagca agaggtctcg gttgggttgt aa                        1122
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 374]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Met Leu Ser Thr Ser Arg Ser Arg Phe Ile Arg Asn Thr Asn Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Glu Glu Val Thr Thr Phe Phe Asp Tyr Asp Tyr Gly Ala Pro Cys 
                      20                  25                  30          
          His Lys Phe Asp Val Lys Gln Ile Gly Ala Gln Leu Leu Pro Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Leu Val Phe Ile Phe Gly Phe Val Gly Asn Met Leu Val Val 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Leu Ile Asn Cys Lys Lys Leu Lys Cys Leu Thr Asp Ile Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu Asn Leu Ala Ile Ser Asp Leu Leu Phe Leu Ile Thr Leu Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Trp Ala His Ser Ala Ala Asn Glu Trp Val Phe Gly Asn Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Cys Lys Leu Phe Thr Gly Leu Tyr His Ile Gly Tyr Phe Gly Gly Ile 
                  115                 120                 125             
          Phe Phe Ile Ile Leu Leu Thr Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Phe Ala Leu Lys Ala Arg Thr Val Thr Phe Gly Val Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Ile Thr Trp Leu Val Ala Val Phe Ala Ser Val Pro Gly Ile 
                          165                 170                 175     
          Ile Phe Thr Lys Cys Gln Lys Glu Asp Ser Val Tyr Val Cys Gly Pro 
                      180                 185                 190         
          Tyr Phe Pro Arg Gly Trp Asn Asn Phe His Thr Ile Met Arg Asn Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Leu Val Leu Pro Leu Leu Ile Met Val Ile Cys Tyr Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Lys Thr Leu Leu Arg Cys Arg Asn Glu Lys Lys Arg His Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Val Arg Val Ile Phe Thr Ile Met Ile Val Tyr Phe Leu Phe Trp 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Tyr Asn Ile Val Ile Leu Leu Asn Thr Phe Gln Glu Phe Phe 
                      260                 265                 270         
          Gly Leu Ser Asn Cys Glu Ser Thr Ser Gln Leu Asp Gln Ala Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Glu Thr Leu Gly Met Thr His Cys Cys Ile Asn Pro Ile Ile 
              290                 295                 300                 
          Tyr Ala Phe Val Gly Glu Lys Phe Arg Ser Leu Phe His Ile Ala Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Cys Arg Ile Ala Pro Leu Gln Lys Pro Val Cys Gly Gly Pro Gly 
                          325                 330                 335     
          Val Arg Pro Gly Lys Asn Val Lys Val Thr Thr Gln Gly Leu Leu Asp 
                      340                 345                 350         
          Gly Arg Gly Lys Gly Lys Ser Ile Gly Arg Ala Pro Glu Ala Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Asp Lys Glu Gly Ala 
              370                 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 373]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Met Glu Asp Asn Asn Met Leu Pro Gln Phe Ile His Gly Ile Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser His Ser Leu Phe Thr Arg Ser Ile Gln Glu Leu Asp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Thr Pro Tyr Asp Tyr Asp Asp Gly Glu Pro Cys His Lys Thr 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Lys Gln Ile Gly Ala Trp Ile Leu Pro Pro Leu Tyr Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Val Phe Ile Phe Gly Phe Val Gly Asn Met Leu Val Ile Ile Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gly Cys Lys Lys Leu Lys Ser Met Thr Asp Ile Tyr Leu Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Ala Ile Ser Asp Leu Leu Phe Leu Leu Thr Leu Pro Phe Trp Ala 
                      100                 105                 110         
          His Tyr Ala Ala Asn Glu Trp Val Phe Gly Asn Ile Met Cys Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Thr Gly Leu Tyr His Ile Gly Tyr Phe Gly Gly Ile Phe Phe Ile 
              130                 135                 140                 
          Ile Leu Leu Thr Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Lys Ala Arg Thr Val Thr Phe Gly Val Ile Thr Ser Val Val 
                          165                 170                 175     
          Thr Trp Val Val Ala Val Phe Ala Ser Leu Pro Gly Ile Ile Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Lys Ser Lys Gln Asp Asp His His Tyr Thr Cys Gly Pro Tyr Phe Thr 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Trp Lys Asn Phe Gln Thr Ile Met Arg Asn Ile Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Pro Leu Leu Val Met Val Ile Cys Tyr Ser Gly Ile Leu His 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Phe Arg Cys Arg Asn Glu Lys Lys Arg His Arg Ala Val Arg 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Phe Ala Ile Met Ile Val Tyr Phe Leu Phe Trp Thr Pro Tyr 
                      260                 265                 270         
          Asn Ile Val Leu Phe Leu Thr Thr Phe Gln Glu Ser Leu Gly Met Ser 
                  275                 280                 285             
          Asn Cys Val Ile Asp Lys His Leu Asp Gln Ala Met Gln Val Thr Glu 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Gly Met Thr His Cys Cys Ile Asn Pro Val Ile Tyr Ala Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Val Gly Glu Lys Phe Arg Arg Tyr Leu Ser Ile Phe Phe Arg Lys His 
                          325                 330                 335     
          Ile Ala Lys Arg Leu Cys Lys Gln Cys Pro Val Phe Tyr Arg Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Asp Arg Val Ser Ser Thr Phe Thr Pro Ser Thr Gly Glu Gln Glu 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Val Gly Leu 
              370             
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          atgggagtgc taaaattcaa gcacatcttt ttcagaagct ttgttaaatc aagtggagta       60
          tcccagatag ttttcacctt ccttctgatt ccatgttgct tgactctgaa tttcagagca      120
          cctcctgtta ttccaaatgt gcctttcctc tgggcctgga atgccccaag tgaattttgt      180
          cttggaaaat ttgatgagcc actagatatg agcctcttct ctttcatagg aagcccccga      240
          ataaacgcca ccgggcaagg tgttacaata ttttatgttg atagacttgg ctactatcct      300
          tacatagatt caatcacagg agtaactgtg aatggaggaa tcccccagaa gatttcctta      360
          caagaccatc tggacaaagc taagaaagac attacatttt atatgccagt agacaatttg      420
          ggaatggctg ttattgactg ggaagaatgg agacccactt gggcaagaaa ctggaaacct      480
          aaagatgttt acaagaatag gtctattgaa ttggttcagc aacaaaatgt acaacttagt      540
          ctcacagagg ccactgagaa agcaaaacaa gaatttgaaa aggcagggaa ggatttcctg      600
          gtagagacta taaaattggg aaaattactt cggccaaatc acttgtgggg ttattatctt      660
          tttccggatt gttacaacca tcactataag aaacccggtt acaatggaag ttgcttcaat      720
          gtagaaataa aaagaaatga tgatctcagc tggttgtgga atgaaagcac tgctctttac      780
          ccatccattt atttgaacac tcagcagtct cctgtagctg ctacactcta tgtgcgcaat      840
          cgagttcggg aagccatcag agtttccaaa atacctgatg caaaaagtcc acttccggtt      900
          tttgcatata cccgcatagt ttttactgat caagttttga aattcctttc tcaagatgaa      960
          cttgtgtata catttggcga aactgttgct ctgggtgctt ctggaattgt aatatgggga     1020
          accctcagta taatgcgaag tatgaaatct tgcttgctcc tagacaatta catggagact     1080
          atactgaatc cttacataat caacgtcaca ctagcagcca aaatgtgtag ccaagtgctt     1140
          tgccaggagc aaggagtgtg tataaggaaa aactggaatt caagtgacta tcttcacctc     1200
          aacccagata attttgctat tcaacttgag aaaggtggaa agttcacagt acgtggaaaa     1260
          ccgacacttg aagacctgga gcaattttct gaaaaatttt attgcagctg ttatagcacc     1320
          ttgagttgta aggagaaagc tgatgtaaaa gacactgatg ctgttgatgt gtgtattgct     1380
          gatggtgtct gtatagatgc ttttctaaaa cctcccatgg agacagaaga acctcaaatt     1440
          ttctacaatg cttcaccctc cacactatct gccacaatgt tcattgttag tattttgttt     1500
          cttatcattt cttctgtagc gagtttgtaa                                      1530
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 509]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro 
                  35                  40                  45              
          Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val 
              130                 135                 140                 
          Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn 
                          165                 170                 175     
          Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys 
              210                 215                 220                 
          Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val 
                  275                 280                 285             
          Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr 
              290                 295                 300                 
          Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile 
                          325                 330                 335     
          Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu 
                      340                 345                 350         
          Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln 
              370                 375                 380                 
          Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys 
                      420                 425                 430         
          Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp 
                  435                 440                 445             
          Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys 
              450                 455                 460                 
          Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu 
                      500                 505                 
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 2398]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：玻尿酸酶序列]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          ccgcgatacg aatgttcaaa cgccagatta tgaaaagttg aggaacacat ggctgaacgt       60
          taactacggt tatgatcagt atgatgagaa gaatgacgca atgaagaaga agtttgatgc      120
          tacggagaaa gaggcagaga aattactcag tagcatgaaa actgaaagtg gaaggactta      180
          cttgtgggat agtgcaaaag atttagataa caagtctgcg gatatgactc gtacctatcg      240
          taatattgag aaaatcgcag aagcgatgaa gcataaagat actaagttaa atactccgga      300
          taataaaaac aaagttaaag atgcccttga gtggctgcat aaaaatgcct atggaaaaga      360
          accggtgaaa aaacttgaag aactaaaaac aaatttctca aaatcagcac ctcaaaagaa      420
          tacaaactta aattggtggg attatgaaat tggaacacct agagcactaa caaataccct      480
          tatactctta aaagaagatt ttactgatga agaaaagaaa aaatacactg cccctattaa      540
          aactttcgcc ccaaaaagtg atgaaatatt atcttctgta ggaaaagctg aacctgctaa      600
          aggcggaaat ttagtagaca tttctaaagt aaaactttta gaaagtatta tcgaagaaga      660
          tgcaactatg atgaaagaat caatagaggc atttaataaa gtcttcactt acgttcaaag      720
          taatgcaact ggtaaagaac gtaatggatt ctataaagac ggctcttata ttgatcatca      780
          agacgtccca tacactggtg cttatggcgt tgtactctta gaggggattt ctcaaatgat      840
          gccgatgata aaagaaacac cttttaaaga tagtaatcaa aatgatacaa cattaaagtc      900
          gtggattgat gaaggattta tgccactcat ttataaaggt gaaatgatgg atttatcacg      960
          tggtagagcc attagccgtg aaaatgaaac gagtcactca acatctgcaa ctgtaatgaa     1020
          atcattgttg agattaagtg atgccatgga tgagtcaaca aaagctaaat ataagcaaat     1080
          cgttaaaact tctgttaaat ctgattcaag ttataaacaa aacgattatt taagctctta     1140
          ttcagatata agcaaaatga agtctttaat tgaagacagc actatttcta ctaacggttt     1200
          aacacaacaa cttaaaatat ataatgacat gaatcgtgtc acctatcata acaaagactt     1260
          agactttgca tttggcttaa gtatgacgtc gaaaaacgtc gcacattacg aaagtatcaa     1320
          cggagagaac ttaaaaggtt ggcacactgg tgctggaatg tcttatttat acaatagcga     1380
          tgtgaaacac taccgtgata acttctgggc gacagctgat atgaaacgtt tagcaggtac     1440
          tacaacttta gataatgaag aacctaaaga aaataagaac tccgataaaa cttttgtagg     1500
          cggaacaaaa ttcgatgacc aacatgctag tatcggaatg gattttgaaa atcaggacaa     1560
          aactttaact gccaaaaaat catatttcat attaaacgat aaaattgtct tcttaggaac     1620
          tggcattaaa agtactgatt catcaaagaa tccagtgaca acgattgaaa atcgcaaatc     1680
          gaatgggtat acgttattta cagacgataa acaaacaacc gcttcaaata ttaatgatca     1740
          ggaaaccaat tcagtctttt tagagtccac agatacaaaa aagaacatcg gttatcattt     1800
          tttaaacgaa tcgaaaataa ctgtaaaaaa agaaagtcat actggtaagt ggagtgatat     1860
          aaataaaagt caaaagtcag atgacaaaac tgatgagtat tatgaagtaa ctcaaaagca     1920
          ttctaataca gatgataaat atgcatatgt cttgtatcca ggcttatcta aagataattt     1980
          taaatccaaa gcaagccaag taactatcgt taaacaagat gatgacttcc acattgtgaa     2040
          agataatgaa tcggtttggg ctggtgtcaa ttatagtaat agcactcaaa cttttgacat     2100
          taacaacacc aaggttgagg ttaaagcgaa agggatgttc attttgaaaa acaaggacga     2160
          taatacgtac gaatgctcat tctataatcc tgagtctacg aatacggctt cagacataga     2220
          aagtaagatc agtatgacgg gatactcaat cacgaataaa aacacaagta cgtccaacga     2280
          aagtggtgtg catttcgagt tgactaaata tgctgccgcg atgtctggag caggtccgtg     2340
          ggcagcctgg ccattcctac tctcactggc gctcatgcta ctatggctgc tctcatga       2398
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 799]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：玻尿酸酶序列]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gly Arg Asp Thr Asn Val Gln Thr Pro Asp Tyr Glu Lys Leu Arg Asn 
          1               5                   10                  15      
          Thr Trp Leu Asn Val Asn Tyr Gly Tyr Asp Gln Tyr Asp Glu Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Ala Met Lys Lys Lys Phe Asp Ala Thr Glu Lys Glu Ala Glu Lys 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Ser Ser Met Lys Thr Glu Ser Gly Arg Thr Tyr Leu Trp Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Ala Lys Asp Leu Asp Asn Lys Ser Ala Asp Met Thr Arg Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Asn Ile Glu Lys Ile Ala Glu Ala Met Lys His Lys Asp Thr Lys 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Thr Pro Asp Asn Lys Asn Lys Val Lys Asp Ala Leu Glu Trp 
                      100                 105                 110         
          Leu His Lys Asn Ala Tyr Gly Lys Glu Pro Val Lys Lys Leu Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Thr Asn Phe Ser Lys Ser Ala Pro Gln Lys Asn Thr Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Asn Trp Trp Asp Tyr Glu Ile Gly Thr Pro Arg Ala Leu Thr Asn Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ile Leu Leu Lys Glu Asp Phe Thr Asp Glu Glu Lys Lys Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ala Pro Ile Lys Thr Phe Ala Pro Lys Ser Asp Glu Ile Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Gly Lys Ala Glu Pro Ala Lys Gly Gly Asn Leu Val Asp Ile 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Val Lys Leu Leu Glu Ser Ile Ile Glu Glu Asp Ala Thr Met 
              210                 215                 220                 
          Met Lys Glu Ser Ile Glu Ala Phe Asn Lys Val Phe Thr Tyr Val Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Asn Ala Thr Gly Lys Glu Arg Asn Gly Phe Tyr Lys Asp Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ile Asp His Gln Asp Val Pro Tyr Thr Gly Ala Tyr Gly Val Val 
                      260                 265                 270         
          Leu Leu Glu Gly Ile Ser Gln Met Met Pro Met Ile Lys Glu Thr Pro 
                  275                 280                 285             
          Phe Lys Asp Ser Asn Gln Asn Asp Thr Thr Leu Lys Ser Trp Ile Asp 
              290                 295                 300                 
          Glu Gly Phe Met Pro Leu Ile Tyr Lys Gly Glu Met Met Asp Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Gly Arg Ala Ile Ser Arg Glu Asn Glu Thr Ser His Ser Thr Ser 
                          325                 330                 335     
          Ala Thr Val Met Lys Ser Leu Leu Arg Leu Ser Asp Ala Met Asp Glu 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Lys Ala Lys Tyr Lys Gln Ile Val Lys Thr Ser Val Lys Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Ser Ser Tyr Lys Gln Asn Asp Tyr Leu Ser Ser Tyr Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ser Lys Met Lys Ser Leu Ile Glu Asp Ser Thr Ile Ser Thr Asn Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Gln Gln Leu Lys Ile Tyr Asn Asp Met Asn Arg Val Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          His Asn Lys Asp Leu Asp Phe Ala Phe Gly Leu Ser Met Thr Ser Lys 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Ala His Tyr Glu Ser Ile Asn Gly Glu Asn Leu Lys Gly Trp 
                  435                 440                 445             
          His Thr Gly Ala Gly Met Ser Tyr Leu Tyr Asn Ser Asp Val Lys His 
              450                 455                 460                 
          Tyr Arg Asp Asn Phe Trp Ala Thr Ala Asp Met Lys Arg Leu Ala Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Thr Thr Leu Asp Asn Glu Glu Pro Lys Glu Asn Lys Asn Ser Asp 
                          485                 490                 495     
          Lys Thr Phe Val Gly Gly Thr Lys Phe Asp Asp Gln His Ala Ser Ile 
                      500                 505                 510         
          Gly Met Asp Phe Glu Asn Gln Asp Lys Thr Leu Thr Ala Lys Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Tyr Phe Ile Leu Asn Asp Lys Ile Val Phe Leu Gly Thr Gly Ile Lys 
              530                 535                 540                 
          Ser Thr Asp Ser Ser Lys Asn Pro Val Thr Thr Ile Glu Asn Arg Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Asn Gly Tyr Thr Leu Phe Thr Asp Asp Lys Gln Thr Thr Ala Ser 
                          565                 570                 575     
          Asn Ile Asn Asp Gln Glu Thr Asn Ser Val Phe Leu Glu Ser Thr Asp 
                      580                 585                 590         
          Thr Lys Lys Asn Ile Gly Tyr His Phe Leu Asn Glu Ser Lys Ile Thr 
                  595                 600                 605             
          Val Lys Lys Glu Ser His Thr Gly Lys Trp Ser Asp Ile Asn Lys Ser 
              610                 615                 620                 
          Gln Lys Ser Asp Asp Lys Thr Asp Glu Tyr Tyr Glu Val Thr Gln Lys 
          625                 630                 635                 640 
          His Ser Asn Thr Asp Asp Lys Tyr Ala Tyr Val Leu Tyr Pro Gly Leu 
                          645                 650                 655     
          Ser Lys Asp Asn Phe Lys Ser Lys Ala Ser Gln Val Thr Ile Val Lys 
                      660                 665                 670         
          Gln Asp Asp Asp Phe His Ile Val Lys Asp Asn Glu Ser Val Trp Ala 
                  675                 680                 685             
          Gly Val Asn Tyr Ser Asn Ser Thr Gln Thr Phe Asp Ile Asn Asn Thr 
              690                 695                 700                 
          Lys Val Glu Val Lys Ala Lys Gly Met Phe Ile Leu Lys Asn Lys Asp 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Asn Thr Tyr Glu Cys Ser Phe Tyr Asn Pro Glu Ser Thr Asn Thr 
                          725                 730                 735     
          Ala Ser Asp Ile Glu Ser Lys Ile Ser Met Thr Gly Tyr Ser Ile Thr 
                      740                 745                 750         
          Asn Lys Asn Thr Ser Thr Ser Asn Glu Ser Gly Val His Phe Glu Leu 
                  755                 760                 765             
          Thr Lys Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala Ala Trp 
              770                 775                 780                 
          Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu Ser 
          785                 790                 795                 
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 2454]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          atggactgga catggattct ctttctagtg gccgcagcca caagggtcca cagcggccgc       60
          gatacgaatg ttcaaacgcc agattatgaa aagttgagga acacatggct gaacgttaac      120
          tacggttatg atcagtatga tgagaagaat gacgcaatga agaagaagtt tgatgctacg      180
          gagaaagagg cagagaaatt actcagtagc atgaaaactg aaagtggaag gacttacttg      240
          tgggatagtg caaaagattt agataacaag tctgcggata tgactcgtac ctatcgtaat      300
          attgagaaaa tcgcagaagc gatgaagcat aaagatacta agttaaatac tccggataat      360
          aaaaacaaag ttaaagatgc ccttgagtgg ctgcataaaa atgcctatgg aaaagaaccg      420
          gtgaaaaaac ttgaagaact aaaaacaaat ttctcaaaat cagcacctca aaagaataca      480
          aacttaaatt ggtgggatta tgaaattgga acacctagag cactaacaaa tacccttata      540
          ctcttaaaag aagattttac tgatgaagaa aagaaaaaat acactgcccc tattaaaact      600
          ttcgccccaa aaagtgatga aatattatct tctgtaggaa aagctgaacc tgctaaaggc      660
          ggaaatttag tagacatttc taaagtaaaa cttttagaaa gtattatcga agaagatgca      720
          actatgatga aagaatcaat agaggcattt aataaagtct tcacttacgt tcaaagtaat      780
          gcaactggta aagaacgtaa tggattctat aaagacggct cttatattga tcatcaagac      840
          gtcccataca ctggtgctta tggcgttgta ctcttagagg ggatttctca aatgatgccg      900
          atgataaaag aaacaccttt taaagatagt aatcaaaatg atacaacatt aaagtcgtgg      960
          attgatgaag gatttatgcc actcatttat aaaggtgaaa tgatggattt atcacgtggt     1020
          agagccatta gccgtgaaaa tgaaacgagt cactcaacat ctgcaactgt aatgaaatca     1080
          ttgttgagat taagtgatgc catggatgag tcaacaaaag ctaaatataa gcaaatcgtt     1140
          aaaacttctg ttaaatctga ttcaagttat aaacaaaacg attatttaag ctcttattca     1200
          gatataagca aaatgaagtc tttaattgaa gacagcacta tttctactaa cggtttaaca     1260
          caacaactta aaatatataa tgacatgaat cgtgtcacct atcataacaa agacttagac     1320
          tttgcatttg gcttaagtat gacgtcgaaa aacgtcgcac attacgaaag tatcaacgga     1380
          gagaacttaa aaggttggca cactggtgct ggaatgtctt atttatacaa tagcgatgtg     1440
          aaacactacc gtgataactt ctgggcgaca gctgatatga aacgtttagc aggtactaca     1500
          actttagata atgaagaacc taaagaaaat aagaactccg ataaaacttt tgtaggcgga     1560
          acaaaattcg atgaccaaca tgctagtatc ggaatggatt ttgaaaatca ggacaaaact     1620
          ttaactgcca aaaaatcata tttcatatta aacgataaaa ttgtcttctt aggaactggc     1680
          attaaaagta ctgattcatc aaagaatcca gtgacaacga ttgaaaatcg caaatcgaat     1740
          gggtatacgt tatttacaga cgataaacaa acaaccgctt caaatattaa tgatcaggaa     1800
          accaattcag tctttttaga gtccacagat acaaaaaaga acatcggtta tcatttttta     1860
          aacgaatcga aaataactgt aaaaaaagaa agtcatactg gtaagtggag tgatataaat     1920
          aaaagtcaaa agtcagatga caaaactgat gagtattatg aagtaactca aaagcattct     1980
          aatacagatg ataaatatgc atatgtcttg tatccaggct tatctaaaga taattttaaa     2040
          tccaaagcaa gccaagtaac tatcgttaaa caagatgatg acttccacat tgtgaaagat     2100
          aatgaatcgg tttgggctgg tgtcaattat agtaatagca ctcaaacttt tgacattaac     2160
          aacaccaagg ttgaggttaa agcgaaaggg atgttcattt tgaaaaacaa ggacgataat     2220
          acgtacgaat gctcattcta taatcctgag tctacgaata cggcttcaga catagaaagt     2280
          aagatcagta tgacgggata ctcaatcacg aataaaaaca caagtacgtc caacgaaagt     2340
          ggtgtgcatt tcgagttgac taaatatgct gccgcgatgt ctggagcagg tccgtgggca     2400
          gcctggccat tcctactctc actggcgctc atgctactat ggctgctctc atga           2454
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 817]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 
          1               5                   10                  15      
          His Ser Gly Arg Asp Thr Asn Val Gln Thr Pro Asp Tyr Glu Lys Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Asn Thr Trp Leu Asn Val Asn Tyr Gly Tyr Asp Gln Tyr Asp Glu 
                  35                  40                  45              
          Lys Asn Asp Ala Met Lys Lys Lys Phe Asp Ala Thr Glu Lys Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Glu Lys Leu Leu Ser Ser Met Lys Thr Glu Ser Gly Arg Thr Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Trp Asp Ser Ala Lys Asp Leu Asp Asn Lys Ser Ala Asp Met Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Tyr Arg Asn Ile Glu Lys Ile Ala Glu Ala Met Lys His Lys Asp 
                      100                 105                 110         
          Thr Lys Leu Asn Thr Pro Asp Asn Lys Asn Lys Val Lys Asp Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Glu Trp Leu His Lys Asn Ala Tyr Gly Lys Glu Pro Val Lys Lys Leu 
              130                 135                 140                 
          Glu Glu Leu Lys Thr Asn Phe Ser Lys Ser Ala Pro Gln Lys Asn Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Leu Asn Trp Trp Asp Tyr Glu Ile Gly Thr Pro Arg Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Asn Thr Leu Ile Leu Leu Lys Glu Asp Phe Thr Asp Glu Glu Lys Lys 
                      180                 185                 190         
          Lys Tyr Thr Ala Pro Ile Lys Thr Phe Ala Pro Lys Ser Asp Glu Ile 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Ser Val Gly Lys Ala Glu Pro Ala Lys Gly Gly Asn Leu Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Ile Ser Lys Val Lys Leu Leu Glu Ser Ile Ile Glu Glu Asp Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Met Met Lys Glu Ser Ile Glu Ala Phe Asn Lys Val Phe Thr Tyr 
                          245                 250                 255     
          Val Gln Ser Asn Ala Thr Gly Lys Glu Arg Asn Gly Phe Tyr Lys Asp 
                      260                 265                 270         
          Gly Ser Tyr Ile Asp His Gln Asp Val Pro Tyr Thr Gly Ala Tyr Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Leu Leu Glu Gly Ile Ser Gln Met Met Pro Met Ile Lys Glu 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Phe Lys Asp Ser Asn Gln Asn Asp Thr Thr Leu Lys Ser Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Asp Glu Gly Phe Met Pro Leu Ile Tyr Lys Gly Glu Met Met Asp 
                          325                 330                 335     
          Leu Ser Arg Gly Arg Ala Ile Ser Arg Glu Asn Glu Thr Ser His Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Ala Thr Val Met Lys Ser Leu Leu Arg Leu Ser Asp Ala Met 
                  355                 360                 365             
          Asp Glu Ser Thr Lys Ala Lys Tyr Lys Gln Ile Val Lys Thr Ser Val 
              370                 375                 380                 
          Lys Ser Asp Ser Ser Tyr Lys Gln Asn Asp Tyr Leu Ser Ser Tyr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ile Ser Lys Met Lys Ser Leu Ile Glu Asp Ser Thr Ile Ser Thr 
                          405                 410                 415     
          Asn Gly Leu Thr Gln Gln Leu Lys Ile Tyr Asn Asp Met Asn Arg Val 
                      420                 425                 430         
          Thr Tyr His Asn Lys Asp Leu Asp Phe Ala Phe Gly Leu Ser Met Thr 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Asn Val Ala His Tyr Glu Ser Ile Asn Gly Glu Asn Leu Lys 
              450                 455                 460                 
          Gly Trp His Thr Gly Ala Gly Met Ser Tyr Leu Tyr Asn Ser Asp Val 
          465                 470                 475                 480 
          Lys His Tyr Arg Asp Asn Phe Trp Ala Thr Ala Asp Met Lys Arg Leu 
                          485                 490                 495     
          Ala Gly Thr Thr Thr Leu Asp Asn Glu Glu Pro Lys Glu Asn Lys Asn 
                      500                 505                 510         
          Ser Asp Lys Thr Phe Val Gly Gly Thr Lys Phe Asp Asp Gln His Ala 
                  515                 520                 525             
          Ser Ile Gly Met Asp Phe Glu Asn Gln Asp Lys Thr Leu Thr Ala Lys 
              530                 535                 540                 
          Lys Ser Tyr Phe Ile Leu Asn Asp Lys Ile Val Phe Leu Gly Thr Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ile Lys Ser Thr Asp Ser Ser Lys Asn Pro Val Thr Thr Ile Glu Asn 
                          565                 570                 575     
          Arg Lys Ser Asn Gly Tyr Thr Leu Phe Thr Asp Asp Lys Gln Thr Thr 
                      580                 585                 590         
          Ala Ser Asn Ile Asn Asp Gln Glu Thr Asn Ser Val Phe Leu Glu Ser 
                  595                 600                 605             
          Thr Asp Thr Lys Lys Asn Ile Gly Tyr His Phe Leu Asn Glu Ser Lys 
              610                 615                 620                 
          Ile Thr Val Lys Lys Glu Ser His Thr Gly Lys Trp Ser Asp Ile Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ser Gln Lys Ser Asp Asp Lys Thr Asp Glu Tyr Tyr Glu Val Thr 
                          645                 650                 655     
          Gln Lys His Ser Asn Thr Asp Asp Lys Tyr Ala Tyr Val Leu Tyr Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Leu Ser Lys Asp Asn Phe Lys Ser Lys Ala Ser Gln Val Thr Ile 
                  675                 680                 685             
          Val Lys Gln Asp Asp Asp Phe His Ile Val Lys Asp Asn Glu Ser Val 
              690                 695                 700                 
          Trp Ala Gly Val Asn Tyr Ser Asn Ser Thr Gln Thr Phe Asp Ile Asn 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Thr Lys Val Glu Val Lys Ala Lys Gly Met Phe Ile Leu Lys Asn 
                          725                 730                 735     
          Lys Asp Asp Asn Thr Tyr Glu Cys Ser Phe Tyr Asn Pro Glu Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Asn Thr Ala Ser Asp Ile Glu Ser Lys Ile Ser Met Thr Gly Tyr Ser 
                  755                 760                 765             
          Ile Thr Asn Lys Asn Thr Ser Thr Ser Asn Glu Ser Gly Val His Phe 
              770                 775                 780                 
          Glu Leu Thr Lys Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu 
                          805                 810                 815     
          Ser 
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 418]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          aattctatgg ctccgacttc aagttctacc aagaagaccc agcttcaatt agaacattta       60
          cttctagatt tacaaatgat tctgaatggt atcaacaatt ataagaatcc aaagcttact      120
          cgtatgttga cctttaaatt ctatatgcct aagaaggcta ctgaattaaa acacctgcag      180
          tgtttagaag aagagctcaa accgttagaa gaagttctga atctggctca atctaaaaac      240
          ttccatttac gtccacgaga tcttatctct aatattaacg taatcgtttt ggaacttaaa      300
          ggatccgaaa ctaccttcat gtgtgaatat gctgacgaaa ccgctacgat cgtagaattt      360
          cttaatcgat ggattacttt ctgtcaatct attatctcta ccttaacttg agtcgacg        418
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 462]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt       60
          gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggagcattt actgctggat      120
          ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc      180
          acatttaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa      240
          gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta      300
          agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa      360
          acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga      420
          tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactt ga                         462
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 169]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 家鼠種]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Met Tyr Ser Met Gln Leu Ala Ser Cys Val Thr Leu Thr Leu Val Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Ser Ser Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Glu Ala Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln His Leu 
                  35                  40                  45              
          Glu Gln Leu Leu Met Asp Leu Gln Glu Leu Leu Ser Arg Met Glu Asn 
              50                  55                  60                  
          Tyr Arg Asn Leu Lys Leu Pro Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Gln Ala Thr Glu Leu Lys Asp Leu Gln Cys Leu Glu Asp Glu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gly Pro Leu Arg His Val Leu Asp Leu Thr Gln Ser Lys Ser Phe 
                      100                 105                 110         
          Gln Leu Glu Asp Ala Glu Asn Phe Ile Ser Asn Ile Arg Val Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Val Lys Leu Lys Gly Ser Asp Asn Thr Phe Glu Cys Gln Phe Asp Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Ala Thr Val Val Asp Phe Leu Arg Arg Trp Ile Ala Phe Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Ser Pro Gln 
                          165                 
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 153]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                  35                  40                  45              
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                      100                 105                 110         
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                  115                 120                 125             
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
              130                 135                 140                 
          Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
          145                 150             
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 34]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          ataacttcgt atagcataca ttatacgaag ttat                                   34
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 834]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          atgccagggc tccctgctgg ggagctgtac gggtgggcag tagagacgac ccccagcccc       60
          gggccccagc ccgcggcact aacgacaggc gaggccgcgg ccccagagtc cccgcaccag      120
          gcagagccgt acctgtcacc ctccccaagc gcctgcaccg cggtgcaaga gcccagccca      180
          ggggcgctgg acgtgaccat catgtacaag ggccgcacgg tgctgcagaa ggtggtggga      240
          cacccgagct gcacgttcct atacggcccc ccagacccag ctgtccgggc cacagacccc      300
          cagcaggtag cattccccag ccctgccgag ctaccggacc agaagcagct gcgctacacg      360
          gaggaactgc tgcggcacgt ggcccctggg ttgcacctgg agcttcgggg gccacagctg      420
          tgggcccggc gcatgggcaa gtgcaaggtg tactgggagg tgggcggacc cccaggctcc      480
          gccagcccct ccaccccagc ctgcctgctg cctcggaact gtgacacccc catcttcgac      540
          ttcagagtct tcttccaaga gctggtggaa ttccgggcac ggcagcgccg tggctcccca      600
          cgctatacca tctacctggg cttcgggcag gacctgtcag ctgggaggcc caaggagaag      660
          agcctggtcc tggtgaagct ggaaccctgg ctgtgccgag tgcacctaga gggcacgcag      720
          cgtgagggtg tgtcttccct ggatagcagc agcctcagcc tctgcctgtc cagcgccaac      780
          agcctctatg acgacatcga gtgcttcctt atggagctgg agcagcccgc ctag            834
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 277]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Met Pro Gly Leu Pro Ala Gly Glu Leu Tyr Gly Trp Ala Val Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Pro Ser Pro Gly Pro Gln Pro Ala Ala Leu Thr Thr Gly Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Pro Glu Ser Pro His Gln Ala Glu Pro Tyr Leu Ser Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Ser Ala Cys Thr Ala Val Gln Glu Pro Ser Pro Gly Ala Leu Asp 
              50                  55                  60                  
          Val Thr Ile Met Tyr Lys Gly Arg Thr Val Leu Gln Lys Val Val Gly 
          65                  70                  75                  80  
          His Pro Ser Cys Thr Phe Leu Tyr Gly Pro Pro Asp Pro Ala Val Arg 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asp Pro Gln Gln Val Ala Phe Pro Ser Pro Ala Glu Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Asp Gln Lys Gln Leu Arg Tyr Thr Glu Glu Leu Leu Arg His Val Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Leu His Leu Glu Leu Arg Gly Pro Gln Leu Trp Ala Arg Arg 
              130                 135                 140                 
          Met Gly Lys Cys Lys Val Tyr Trp Glu Val Gly Gly Pro Pro Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Pro Ser Thr Pro Ala Cys Leu Leu Pro Arg Asn Cys Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Ile Phe Asp Phe Arg Val Phe Phe Gln Glu Leu Val Glu Phe Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Arg Gln Arg Arg Gly Ser Pro Arg Tyr Thr Ile Tyr Leu Gly Phe 
                  195                 200                 205             
          Gly Gln Asp Leu Ser Ala Gly Arg Pro Lys Glu Lys Ser Leu Val Leu 
              210                 215                 220                 
          Val Lys Leu Glu Pro Trp Leu Cys Arg Val His Leu Glu Gly Thr Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Glu Gly Val Ser Ser Leu Asp Ser Ser Ser Leu Ser Leu Cys Leu 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Ala Asn Ser Leu Tyr Asp Asp Ile Glu Cys Phe Leu Met Glu 
                      260                 265                 270         
          Leu Glu Gln Pro Ala 
                  275         
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 1701]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          atggcaggca gacggcttac atggatcagc gagtttatcg taggtgccct ggactctgat       60
          aagtacccct tggtaaaatg gcttgatcgg tcaacgggaa cttttctggc tcccgctgcg      120
          agaaatgacg taataccact ggattccctg cagtttttca tagattttaa gagggagtgt      180
          ttgtcaaagg ggctccaccc ccgagatctt ttgggtagtc caataactgc gttcggtaag      240
          atttgtacaa ctagccgacg gctgagacga ttgcccggtg aagagtacga agttgtccaa      300
          ggaatcaact gccggcggtg gcggcttctc tgcgccgaag tgaaagaatg ctggtggtgt      360
          gtacacgcgc gaacacatct gcactccgga agcagccttt gggaaattct ctaccagcat      420
          tccgtaagac ttgaaaagca ccgacgaagg cccaggccct ttgtaggaga gaacagtgat      480
          tcttctgagg aagaccaccc tgctttctgc gatgtgcccg taacacaaac gggcgcggag      540
          agcgaggaca gcggcgatga aggtccttcc accagacaca gcgcctcagg tgtccaaccg      600
          gtagacgatg ctaatgccga ctcccctggt tctggagacg aaggtcccag cacccgccat      660
          agcgacagtc aacctcctcc cgccgatgaa accactgtcc acacagacaa tgtagaggac      720
          gatttgacac tccttgataa agagtccgcg tgcgcattga tgtatcacgt ggggcaggag      780
          atggacatgc ttatgcgagc gatgtgcgat gaagacttgt ttgatttgct tgggatccct      840
          gaggatgtaa tagccacaag tcagcctggt ggtgatacgg acgcctctgg cgttgttacg      900
          gagggtagta ttgctgctag cgccgtgggc gcaggggttg aagatgtcta cttggcagga      960
          gccctcgaag cacagaatgt cgcaggggag tatgtgcttg agatctctga tgaggaagta     1020
          gacgatggcg ctggactccc tcccgcctca aggcggagac ccgttgttgg agagttcttg     1080
          tgggacgacg gtcctaggcg ccacgaaagg ccaacgaccc gcagaattag gcacaggaaa     1140
          ctcaggtctg cgtactacag agtagcacgg cccccagtga tgatcacgga caggctgggc     1200
          gttgaggttt tttacttcgg aaggccggct atgagccttg aagtggaacg aaaagtattc     1260
          atcttgtgta gccagaatcc gctggcagac atcagtcact cctgcctcca ttcacgaaaa     1320
          gggcttcgag tcctgctgcc aaaaccggac gacaataata ctggtccggg agatgttaac     1380
          ctcctcgcag cggtgttgag atcttttgca tcaggcttgg tgatagtctc actccgaagc     1440
          ggaatctacg tgaagaacct ctgcaagagc accgtcctgt atcacggaaa caacccccca     1500
          aaaaagtttg gcgttatatg cggactttca tccagagcag ttcttgacgt gtttaatgtt     1560
          gcccaatacc ggattcaggg ccatgaacac atcaaaaaga caaccgtctt catcggggga     1620
          gacccgactt cagcggagca atttgatatg gtgccactcg ttatcaagct tcggttgaga     1680
          tcagtgacgt gcgacgatta a                                               1701
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 566]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Met Ala Gly Arg Arg Leu Thr Trp Ile Ser Glu Phe Ile Val Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Ser Asp Lys Tyr Pro Leu Val Lys Trp Leu Asp Arg Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Phe Leu Ala Pro Ala Ala Arg Asn Asp Val Ile Pro Leu Asp 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Gln Phe Phe Ile Asp Phe Lys Arg Glu Cys Leu Ser Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu His Pro Arg Asp Leu Leu Gly Ser Pro Ile Thr Ala Phe Gly Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Cys Thr Thr Ser Arg Arg Leu Arg Arg Leu Pro Gly Glu Glu Tyr 
                          85                  90                  95      
          Glu Val Val Gln Gly Ile Asn Cys Arg Arg Trp Arg Leu Leu Cys Ala 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Lys Glu Cys Trp Trp Cys Val His Ala Arg Thr His Leu His 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Ser Ser Leu Trp Glu Ile Leu Tyr Gln His Ser Val Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys His Arg Arg Arg Pro Arg Pro Phe Val Gly Glu Asn Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser Glu Glu Asp His Pro Ala Phe Cys Asp Val Pro Val Thr Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Gly Ala Glu Ser Glu Asp Ser Gly Asp Glu Gly Pro Ser Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          His Ser Ala Ser Gly Val Gln Pro Val Asp Asp Ala Asn Ala Asp Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Gly Ser Gly Asp Glu Gly Pro Ser Thr Arg His Ser Asp Ser Gln 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Pro Ala Asp Glu Thr Thr Val His Thr Asp Asn Val Glu Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Leu Thr Leu Leu Asp Lys Glu Ser Ala Cys Ala Leu Met Tyr His 
                          245                 250                 255     
          Val Gly Gln Glu Met Asp Met Leu Met Arg Ala Met Cys Asp Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Leu Phe Asp Leu Leu Gly Ile Pro Glu Asp Val Ile Ala Thr Ser Gln 
                  275                 280                 285             
          Pro Gly Gly Asp Thr Asp Ala Ser Gly Val Val Thr Glu Gly Ser Ile 
              290                 295                 300                 
          Ala Ala Ser Ala Val Gly Ala Gly Val Glu Asp Val Tyr Leu Ala Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Leu Glu Ala Gln Asn Val Ala Gly Glu Tyr Val Leu Glu Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Asp Glu Glu Val Asp Asp Gly Ala Gly Leu Pro Pro Ala Ser Arg Arg 
                      340                 345                 350         
          Arg Pro Val Val Gly Glu Phe Leu Trp Asp Asp Gly Pro Arg Arg His 
                  355                 360                 365             
          Glu Arg Pro Thr Thr Arg Arg Ile Arg His Arg Lys Leu Arg Ser Ala 
              370                 375                 380                 
          Tyr Tyr Arg Val Ala Arg Pro Pro Val Met Ile Thr Asp Arg Leu Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Val Glu Val Phe Tyr Phe Gly Arg Pro Ala Met Ser Leu Glu Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Arg Lys Val Phe Ile Leu Cys Ser Gln Asn Pro Leu Ala Asp Ile Ser 
                      420                 425                 430         
          His Ser Cys Leu His Ser Arg Lys Gly Leu Arg Val Leu Leu Pro Lys 
                  435                 440                 445             
          Pro Asp Asp Asn Asn Thr Gly Pro Gly Asp Val Asn Leu Leu Ala Ala 
              450                 455                 460                 
          Val Leu Arg Ser Phe Ala Ser Gly Leu Val Ile Val Ser Leu Arg Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Ile Tyr Val Lys Asn Leu Cys Lys Ser Thr Val Leu Tyr His Gly 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Pro Pro Lys Lys Phe Gly Val Ile Cys Gly Leu Ser Ser Arg 
                      500                 505                 510         
          Ala Val Leu Asp Val Phe Asn Val Ala Gln Tyr Arg Ile Gln Gly His 
                  515                 520                 525             
          Glu His Ile Lys Lys Thr Thr Val Phe Ile Gly Gly Asp Pro Thr Ser 
              530                 535                 540                 
          Ala Glu Gln Phe Asp Met Val Pro Leu Val Ile Lys Leu Arg Leu Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Val Thr Cys Asp Asp 
                          565     
          

Claims (77)

1. 一種組合物，其中該組合物包含： 一種溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒包含基因體修飾，其中該基因體修飾包含編碼MHC I抑制劑之外源核酸。
2. 如請求項1之組合物，其中該基因體修飾進一步包含： a) 編碼MHC II抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失；或 b) 造成活化或增強活化MHC II呈遞的外源核酸。
3. 如請求項1之組合物，其中該基因體修飾進一步包含： a) 編碼MHC II抑制劑之內源核酸的缺失或功能性缺失；及 b) 造成活化或增強活化MHC II呈遞的外源核酸。
4. 如請求項2或3之組合物，其中編碼該MHC II抑制劑之該內源核酸的該缺失或功能性缺失包含編碼蛋白質A35之痘瘡病毒基因的缺失或功能性缺失。
5. 如請求項4之組合物，其中編碼蛋白質A35之該痘瘡病毒基因的該缺失或功能性缺失為基因WR158之缺失或功能性缺失。
6. 如請求項2或3之組合物，其中造成活化或增強活化該MHC II呈遞的該外源核酸編碼選自以下之蛋白質： a) 凋亡抑制蛋白； b) 壞死細胞死亡活化蛋白； c) 自噬增強蛋白； d) 天冬醯胺酸醯基內肽酶； e) II類反式活化子； f) 干擾素-γ； g) 鐸樣(Toll-like)受體活化子；或 h) 樹突狀細胞成熟活化子。
7. 如請求項6之組合物，其中該外源核酸編碼該自噬增強蛋白，且其中該自噬增強蛋白為HMGB1或其功能域或變異體。
8. 如請求項6或7之組合物，其中該外源核酸編碼該樹突狀細胞成熟活化子，其中該樹突狀細胞成熟活化子包含骨橋蛋白、TNF-α、或其功能片段或變異體。
9. 如請求項6至8中任一項之組合物，其中由該外源核酸編碼之該蛋白質係融合至分泌序列、細胞滲透域或其組合。
10. 如請求項1之組合物，其中該溶瘤病毒包含痘病毒、腺相關病毒、腺病毒、新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus，NDV)、里奧病毒(Reovirus，RV)、蒙果病毒(mengovirus)、黏液瘤病毒(Myxoma virus，MYXV)、麻疹病毒(Measles virus，MV)、單純疱疹病毒(Herpes Simplex virus，HSV)、痘瘡病毒(Vaccinia virus，VV)、水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis virus，VSV)及小兒麻痹病毒(Polio virus，PV)。
11. 如請求項10之組合物，其中該痘病毒包含β-昆蟲痘病毒、亞塔痘病毒(yatapoxvirus)、鹿痘病毒、γ-昆蟲痘病毒、野兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、鱷魚痘病毒、α-昆蟲痘病毒、羊痘病毒、禽痘病毒或副痘病毒。
12. 如請求項1之組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒。
13. 如請求項1之組合物，其中該MHC I抑制劑造成抑制或部分抑制MHC I呈遞。
14. 如請求項13之組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼一或多種牛痘病毒蛋白之基因。
15. 如請求項14之組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼牛痘蛋白CPXV012或其功能片段或變異體之基因。
16. 如請求項14之組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼牛痘蛋白CPXV203或其功能片段或變異體之基因。
17. 如請求項13至16中任一項之組合物，其中編碼該MHC I抑制劑之該外源核酸包含編碼以下中之至少一者之基因： a) 經埃-巴二氏病毒編碼之核抗原1蛋白； b) 經單純疱疹病毒編碼之ICP47蛋白； c) 經單純疱疹病毒編碼之UL49.5蛋白； d) 經細胞巨大病毒編碼之US6、US2、US3、US11或gp48蛋白； e) 經埃-巴二氏病毒編碼之BNLF2a蛋白； f) 經腺病毒編碼之E3-19K蛋白； g) 經人類免疫缺乏病毒或猿猴免疫缺乏病毒編碼之Nef蛋白； h) 經卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒編碼之kK3、vIRF3或kK5蛋白；或 i) IRF7或IRF3之顯性負型。
18. 如請求項1至17中任一項之組合物，其中該MHC I抑制劑包含TAP抑制劑。
19. 如請求項18之組合物，其中該TAP抑制劑完全或主要在經感染之細胞內起作用。
20. 如請求項1至19中任一項之組合物，其中該基因體修飾減少靶向經病毒感染之腫瘤細胞的免疫反應且增加靶向經病毒感染之腫瘤細胞週圍之細胞的免疫反應。
21. 一種組合物，其中該組合物包含溶瘤病毒，其中該溶瘤病毒包含基因體修飾；其中該基因體修飾包含編碼A35蛋白之痘瘡病毒基因的缺失或功能性缺失及編碼牛痘蛋白CPXV012或牛痘蛋白CPXV203之外源基因的插入。
22. 如請求項21之組合物，其中該溶瘤病毒包含痘病毒、腺相關病毒、腺病毒、新城雞瘟病毒(NDV)、里奧病毒(RV)、蒙果病毒、黏液瘤病毒(MYXV)、麻疹病毒(MV)、單純疱疹病毒(HSV)、痘瘡病毒(VV)、水泡性口炎病毒(VSV)及小兒麻痹病毒(PV)。
23. 如請求項22之組合物，其中該痘病毒包含β-昆蟲痘病毒、亞塔痘病毒、鹿痘病毒、γ-昆蟲痘病毒、野兔痘病毒、豬痘病毒、軟疣痘病毒、鱷魚痘病毒、α-昆蟲痘病毒、羊痘病毒、禽痘病毒或副痘病毒。
24. 如請求項21之組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒。
25. 如請求項21之組合物，其中編碼牛痘蛋白CPXV012之該外源基因在編碼痘瘡病毒之A35蛋白的基因位點處。
26. 如請求項21之組合物，其中編碼牛痘蛋白CPXV203之該外源基因在編碼痘瘡病毒之A35蛋白的基因位點處。
27. 如請求項1之組合物，其中該基因體修飾進一步包含以下中之至少一者：編碼趨化介素受體或其功能域或變異體之外源核酸；或編碼細胞介素或其功能域或變異體之外源核酸。
28. 如請求項27之組合物，其包含編碼細胞介素或其功能域或變異體之該外源核酸，其中該細胞介素包含以下中之至少一者：介白素-2 (IL-2)、介白素-15/介白素-15Ra (IL15/IL15Ra)、介白素-7 (IL-7)或其功能域或變異體。
29. 如請求項27或28之組合物，其中該基因體修飾包含外源核酸之插入，該外源核酸編碼包含細胞介素及代謝調節蛋白之融合蛋白。
30. 如請求項27中任一項之組合物，其包含編碼該趨化介素受體或其功能域或變異體之該外源核酸，其中該趨化介素受體包含以下中之至少一者：CXCR4、CCR2或其功能域或變異體。
31. 如請求項27之組合物，其中該趨化介素受體包含CXCR4或其功能域或變異體。
32. 如請求項27之組合物，其中該趨化介素受體包含CCR2或其功能域或變異體，其中該CCR2包含野生型CCR2或突變CCR2。
33. 如請求項27至32中任一項之組合物，其中編碼該趨化介素受體或其功能域或變異體之該外源核酸包含密碼子優化序列。
34. 如請求項至27至32中任一項之組合物，其中編碼該趨化介素受體或其功能域或變異體之該外源核酸包含非密碼子優化序列。
35. 如請求項27之組合物，其中該基因體修飾包含病毒基因之突變或完全或部分缺失，該病毒基因包含以下中之至少一者：痘瘡病毒之A52R、B15R、K7R、A46R、N1L、E3L、K1L、M2L、C16、N2R、B8R、B18R或VH1或其功能域或片段或變異體，或其任何組合。
36. 如請求項1至35中任一項之組合物，其進一步包含胸苷激酶基因之缺失。
37. 如請求項1至36中任一項之組合物，其進一步包含編碼玻尿酸酶之外源核酸。
38. 如請求項37之組合物，其中該玻尿酸酶為PH-20或HysA。
39. 如請求項1至38中任一項之組合物，其中該溶瘤病毒為痘瘡病毒，且該痘瘡病毒為西方儲備病毒株痘瘡病毒(Western Reserve strain Vaccinia virus) (ATCC VR-1354)、哥本哈根病毒株(Copenhagen strain)、IHD病毒株、惠氏病毒株(Wyeth strain) (ATCC VR-325)、NYCBOH病毒株、天壇病毒株(Tian Tan strain)、李斯特病毒株(Lister strain)、安卡拉病毒株(Ankara strain) (ATCC VR-1508或ATTC VR1566)、USSR病毒株或ACAM2000病毒株。
40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之組合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該賦形劑包含以下中之一或多者：緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、黏合劑、稀釋劑、分散劑、速率控制劑、潤滑劑、助滑劑、崩解劑、塑化劑、防腐劑或其任何組合。
42. 如請求項40或41之醫藥組合物，其中該賦形劑包含二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉、氯化鈉、肌醇、山梨糖醇或其任何組合。
43. 如實請求項40至42中任一項之組合物，其中該醫藥組合物不包含防腐劑。
44. 如請求項40至42中任一項之醫藥組合物，其進一步包含防腐劑、稀釋劑及載劑中之一或多者。
45. 如請求項40至44中任一項之醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分或其鹽。
46. 如請求項40至45中任一項之醫藥組合物，其中該賦形劑為無菌水。
47. 如請求項40至46中任一項之醫藥組合物，其進一步包含額外活性成分，其中該額外活性成分為抗癌劑或另一溶瘤病毒。
48. 一種減少癌細胞生長之方法，該方法包含向癌細胞投與：如請求項1至39中任一項之醫藥組合物或如請求項40至47中任一項之醫藥組合物。
49. 一種治療癌症之方法，該方法包含：向患有癌症之個體投與如請求項1至39中任一項之組合物或如請求項40至47中任一項之醫藥組合物。
50. 如請求項49之方法，其中該投與包含瘤內投與、腹膜內投與、經口投與、靜脈內投與、鼻內投與、舌下投與、直腸投與、經皮投與、或其任何組合。
51. 如請求項48至50中任一項之方法，其包含投與另一療法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑、或其任何組合。
52. 如請求項51之方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段、或TLR促效劑。
53. 一種治療方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至39中任一項之組合物或如請求項40至47中任一項之醫藥組合物。
54. 如請求項53之方法，其中該投與包含瘤內投與。
55. 如請求項53之方法，其中該投與包含全身投與。
56. 如請求項55之方法，其中該全身投與包含以下中之至少一者：腹膜內投與、經口投與、靜脈內投與、鼻內投與、舌下投與、直腸投與、經皮投與、或其任何組合。
57. 如請求項53至56中任一項之方法，其中該個體患有癌症，且其中該癌症為以下中之至少一者：黑素瘤、肝細胞癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、腎細胞癌、胰臟癌、上皮癌、胃/GE結合部腺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、肉瘤、間皮瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多發性骨髓瘤、前列腺癌瘤、肝細胞癌、膽管癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、骨肉瘤、上皮卵巢癌、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤、或其任何組合。
58. 如請求項53至57中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係以約10 ⁶PFU/mL至約10 ¹⁰PFU/mL該溶瘤病毒之劑量投與。
59. 如請求項53至57中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係以約3×10 ⁹PFU/mL該溶瘤病毒之劑量投與。
60. 如請求項53至57中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係以三個劑量投與，且其中該三個劑量中之各者的投與量及投與期係與任何其他劑量分別獨立。
61. 如請求項60之方法，其中該三個劑量係以第一劑量、第二劑量及第三劑量投與，且其中該第一劑量低於該第二劑量，且該第二劑量低於該第三劑量。
62. 如請求項60之方法，其中該三個劑量係以第一劑量、第二劑量及第三劑量投與，且其中該第一劑量高於該第二劑量，且該第二劑量高於該第三劑量。
63. 如請求項61或62之方法，其中該三個劑量之該投與期分別獨立為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年。
64. 如請求項53至63中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物獨立地包含液體劑型，該液體劑型之投與體積為約1 mL至約5 mL、約5 mL至10 mL、約15 mL至約20 mL、約25 mL至約30 mL、約30 mL至約50 mL、約50 mL至約100 mL、約100 mL至150 mL、約150 mL至約200 mL、約200 mL至約250 mL、約250 mL至約300 mL、約300 mL至約350 mL、約350 mL至約400 mL、約400 mL至約450 mL、約450 mL至500 mL、約500 mL至750 mL或約750 mL至1000 mL。
65. 如請求項53至63中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係呈液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型、或其任何組合投與。
66. 如請求項53至65中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約12週、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約1年。
67. 如請求項53至66中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係每天一次、每天兩次、每週一次、每兩週一次、或每三週一次地投與。
68. 如請求項53至67中任一項之方法，其中該組合物或該醫藥組合物係呈以大劑量注射(bolus injection)或緩慢輸注形式投與。
69. 如請求項53至68中任一項之方法，其中投與該組合物或該醫藥組合物，使得在投與第一劑量約1小時至約3天之後產生第一峰值病毒載量且在投與第一劑量約3天至約10天之後產生第二峰值病毒載量。
70. 如請求項53至69中任一項之方法，其包含投與另一療法，其中該另一療法之投與持續時間為約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、或約12週。
71. 如請求項70之方法，其中該另一療法之投與係每天一次、每天兩次、每1天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每1週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次、每7週一次、每8週一次、每9週一次、每10週一次、每12週一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月一次、每7個月一次、每8個月一次、每9個月一次、每10個月一次、每11個月一次或每1年一次。
72. 如請求項70或71之方法，其中該另一療法係呈液體劑型、固體劑型、可吸入劑型、鼻內劑型、脂質體調配物、包含奈米粒子之劑型、包含微米粒子之劑型、聚合劑型、或其任何組合投與。
73. 如請求項70至72中任一項之方法，其中該另一療法係經口、靜脈內、藉由瘤內注射、藉由腹膜內注射、或藉由輻射投與。
74. 如請求項70至73中任一項之方法，其中該另一療法包含化學療法、輻射、使用額外病毒之溶瘤病毒療法、使用免疫調節蛋白治療、CAR T細胞療法、抗癌劑、或其任何組合。
75. 如請求項74之方法，其中該另一療法包含投與免疫調節劑，該免疫調節劑包含抗CD33抗體及其可變區、抗CD11b抗體及其可變區、COX2抑制劑、細胞介素、趨化介素、抗CTLA4抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段、或TLR促效劑。
76. 如請求項75之方法，其中該另一療法包含投與抗癌劑，其中該抗癌劑為化學治療劑。
77. 如請求項53至76中任一項之方法，其中該個體為人類。

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