ES2293574T3 - Derivados de heptino quirales para la preparacion de epotilonas y procesos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA, en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X1 es un grupo protector de oxígeno; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, en donde X1 es como se define arriba, con un aldehído de fórmula V, RCHO V en donde R es como se define arriba, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto de fórmula III, en donde R y X1 son como se define arriba, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un agente oxidante adecuado para formar un compuesto de fórmula II, en donde R y X1 es como se define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto II con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA.
Description
Derivados de heptino quirales para la
preparación de epotilonas y procesos para su preparación.
La invención se refiere a un proceso para la
producción de intermedios fundamentales útiles en la síntesis de
epotilonas o derivados de epotilona, a ciertos compuestos utilizados
para producir estos compuestos intermedios fundamentales y a un
proceso para producir dichos compuestos. El proceso para la
producción de los compuestos intermedios fundamentales parte de
materias primas fácilmente disponibles y baratas, permite obtener
productos con alta pureza enantiomérica, con alta pureza química,
con buenos rendimientos, y permite la producción a escala
industrial.
La invención se utiliza en la síntesis de la
unidad estructural B de las epotilonas naturales y modificadas por
síntesis o sus derivados. Las epotilonas son compuestos macrólidos
de 16 miembros que encuentran utilidad en el campo farmacéutico.
Las epotilonas han sido aisladas de cultivos de Myxobacterium
Sorangium Cellosum y son representativas de una clase de
agentes antitumorales prometedores que se han ensayado y se ha
encontrado que son eficaces contra cierto número de líneas de
cáncer. Una revisión de la síntesis de estos compuestos ha sido
descrita por J. Mulzer et al. en Monatsh. Chem.
2000, 131, 205-238. Estos agentes tienen el
mismo modo de acción biológica que el paclitaxel y otros taxanos
(véase para paclitaxel, D.G.I. Kingston, Chem. Commun.
2001, 867-880); sin embargo, se ha demostrado
también que las epotilonas son activas contra cierto número de
líneas de células resistentes (véase S.J. Stachel et al.,
Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7,
1277-1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem.
Biol. 2001, 5, 421-431).
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Además de las epotilonas naturales la
bibliografía describe cierto número de derivados sintéticos de
epotilona que varían en su mayor parte en los radicales M, T y R.
En la mayoría de los casos, M representa un radical heterocíclico.
Para la epotilona natural A, R representa hidrógeno, mientras que
para la epotilona B, R representa metilo.
La mayoría de las síntesis de las epotilonas
naturales y los derivados de epotilona sintéticos implican la unión
de varias unidades estructurales. La unidad estructural B, que
representa el fragmento C_{11}-C_{16}, demostró
ser una de las unidades estructurales estratégicamente importantes.
Por esta razón, fue de gran importancia el desarrollo de un proceso
económico para la producción de la unidad estructural B de las
síntesis de epotilonas.
En la mayoría de los casos, la epotilona se
sintetiza por inserción de la unidad estructural B como una
hidroxi-cetona protegida (fórmula I, X_{1} =
grupo protector). El enlace C_{1}-C_{16} se
lleva a cabo por medio de una reacción de Wittig, mientras que el
enlace C_{10}-C_{11} se lleva a cabo por medio
de una reacción aldólica. Ambas reacciones ambas reacciones han
sido ya descritas en la bibliografía (véase K.C. Nicolaou et
al., Tetrahedron 1998, 54,
7127-7166; Angew Chem. 1198, 110,
85-89; Chem. Eur. J. 1997, 3,
1971-1986; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
7974-7991).
Una posible preparación de la unidad estructural
B se describe, por ejemplo en los documentos WO 99/07692 y WO
00/47584. Sin embargo, las síntesis presentadas en dichos documentos
son caras y están basadas en la introducción de quiralidad
utilizando un agente auxiliar quiral caro y por tanto no utilizable
o factible para una producción en escala industrial de epotilona o
derivados de epotilona.
Los documentos WO 98/25929 y K.C. Nicolaou et
al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
7974-7991 describen también preparaciones tediosas
de la unidad estructural B por medio de un agente auxiliar quiral.
Estas preparaciones tienen además la desventaja técnica de
introducir la quiralidad a una temperatura de reacción de
-100ºC.
Una síntesis adicional se describe en Helv.
Chim. Acta 1990, 73, 733-738,
donde se utiliza también un compuesto de fórmula I (X_{1} = H).
Este compuesto, sin embargo, se obtiene por una síntesis costosa
que implica diterpenos como materiales de partida (véase también
Chimia 1973, 27, 97-99) y da
como resultado una pureza enantiomérica de sólo aprox. 80 a
85%.
Además, puede decirse que los procesos descritos
en la bibliografía requieren un proceso de purificación que implica
varios pasos cromatográficos, lo cual es bastante desventajoso desde
el punto de vista de la producción dado que da como resultado
muchos problemas técnicos generales tales como reacondicionamiento
de disolventes, evitación de la contaminación del ambiente, coste
elevado, etc.
Debido a los bajos rendimientos totales,
rendimientos espacio-temporales asimismo bajos y
grandes excesos de reactivos, no ha sido posible con ninguno de los
procesos disponibles para una persona experta en la técnica
preparar económicamente la unidad estructural B en escala
industrial. Por esta razón había necesidad de un proceso a escala
industrial de este tipo y capaz de ser implementado en una escala
operativa, que proporcione un compuesto intermedio utilizable
universalmente para la producción de la unidad estructural B en la
síntesis total de las epotilonas y los derivados de epotilona.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un nuevo proceso de síntesis para la producción de
compuestos intermedios utilizados en la síntesis de epotilonas y
derivados de epotilonas. En contraste con otras síntesis
publicadas, la nueva ruta parte de materias primas económicas,
proporciona productos intermedios con alta pureza enantiomérica,
con alta pureza química, con buenos rendimientos, y permite la
producción en escala industrial. La técnica anterior tiene la
desventaja de que requiere, o bien el uso de agentes auxiliares
quirales caros (en algunos casos a una temperatura de -100ºC),
materias primas caras, o procesos de purificación caros. Por esta
razón, la nueva síntesis ofrece muchas ventajas importantes.
La presente invención se refiere a una ruta de
síntesis para la producción de compuestos de la fórmula general IA,
una unidad estructural fundamental utilizada en síntesis totales de
epotilona o derivados de epotilona:
en
donde
R se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, siendo preferido alquilo;
y
X^{1} es un grupo protector de oxígeno.
Los compuestos de fórmula IA pueden utilizarse
luego para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona por
diversos pasos conocidos en la técnica.
La invención se refiere también a nuevos
compuestos de fórmulas generales II y III utilizados para la
producción de compuestos de fórmula general IA y a un proceso
descrito en esta memoria para la producción de dichos nuevos
compuestos:
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en donde R y X^{1} tienen el
mismo significado que se ha dado anteriormente en relación con la
fórmula
IA.
La invención se refiere especialmente a la
síntesis de los compuestos de fórmula IA (véase la secuencia de
reacción) que parte de compuestos de fórmula general IV, una
síntesis que en gran parte no tiene relación con cualquier síntesis
encontrada en la bibliografía acerca de las síntesis de epotilonas y
que tiene muchas ventajas importantes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{1} tiene el mismo
significado que se ha dado anteriormente para la fórmula
IA.
En la presente descripción, las definiciones
generales utilizadas anteriormente en esta memoria y en lo sucesivo
tienen preferiblemente el significado siguiente:
Alquilo puede ser un alquilo lineal o
ramificado, que tiene preferiblemente hasta 12 átomos de carbono
inclusive. Ejemplos de grupos alquilo son alquilos lineales tales
como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo
o n-dodecilo o grupos alquilo ramificados tales como los
grupos iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, iso-pentilo, neo-pentilo,
2-petilpentilo [sic],
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,2,3-trimetilbutilo o
2,3,3-trimetilbutilo. Son especialmente preferidos
metilo y etilo.
Ejemplos de un alquilo sustituido incluyen
-CH_{2}-halógeno y
-C(halógeno)_{3}, siendo especialmente
preferidos
-CH_{2}F y CF_{3}.
-CH_{2}F y CF_{3}.
Un grupo protector puede seleccionarse del grupo
que comprende un grupo protector sililo tal como trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo, trietilsililo,
tri(iso-propil)sililo, dimetilfenilsililo; alcanoílo
inferior, tal como acetilo; benzoílo; tetrahidropiranilo; grupo
protector Mom, grupo protector Mem, radicales bencilo o bencilo
sustituido tales como 4-metoxibencilo; o cualquier
otro grupo protector conocido por la bibliografía (véase por
ejemplo T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons N.Y., 1981; P.J. Kocienski, Protecting
Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994). Se prefieren
tetrahidropiranilo (THP) y terc-butildimetilsililo (TBDMS),
siendo especialmente preferido THP.
Los pasos de proceso que constituyen el proceso
de la invención y los aspectos preferidos de los mismos pueden
describirse preferiblemente como sigue:
La secuencia de reacción comienza con un
compuesto de fórmula general IV como se ha descrito anteriormente
en esta memoria, que se hace reaccionar con un aldehído de fórmula
general V:
VRCHO
en donde R es como se describe
anteriormente en esta memoria, el proceso de reacción conocidas por
una persona experta en la técnica para dichas adiciones de
acetileno a aldehídos (véase
100
preferiblemente el alquino se desprotoniza a una temperatura
comprendida entre -78 y 0ºC en un disolvente aprótico, tal como
metil-terc-butil-éter,
2-metil-THF, dioxano, tolueno, o
THF, con una base fuerte tal como BuLi, LDA o Li, Na,
K-HMDS, o solución de Grignard, tal como MeMgCl,
MeMgBr, o isopropil-MgBr, y se añade
subsiguientemente al aldehído, produciendo un compuesto de fórmula
general III como se describe anteriormente en esta
memoria;
\newpage
el compuesto de fórmula general III se oxida
luego con un agente oxidante conocido por las personas expertas en
la técnica (véase por ejemplo
101
especialmente dióxido de manganeso en THF, oxidación TEMPO, ácido
tricloroisocianúrico o en condiciones de oxidación de Swern, para
dar un compuesto de fórmula general II como se describe
anteriormente en esta memoria; el enlace triple del compuesto de
fórmula general II se reduce luego utilizando procesos conocidos por
una persona experta en la técnica (véase por ejemplo
102
preferiblemente, la reducción se realiza
en condiciones de hidrogenación catalítica, utilizando Pd sobre
carbono en THF, así como en presencia de ésteres de ácido acético,
alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol,
2-metil-THF, a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, a una presión de 5 a 10 bar, y durante
un periodo de 1 a 10 horas, para dar un compuesto de fórmula general
IA.
Los compuestos de fórmula general IV se conocen
en la bibliografía y pueden prepararse de acuerdo con métodos
conocidos por una persona experta en la técnica tales como:
Para X^{1} = TBS, Ireland, Robert E. et
al., Tetrahedron, 1997, 53, 39,
13221-13256; Bhatt, Ulhas et al.,
J.Org.Chem., 2001, 66, 5,1885 -1893; Yan, Jingbo et
al., J.Org.Chem., 1999, 64, 4,
1291-1301.
Para X^{1} = bencilo: Takle, Andrew et
al., Tetrahedron, 1990, 46, 13/14,
4503-4516; Ireland, Robert E. et al.,
J.Org.Chem., 1992, 57, 19,
5071-5073.
Para X^{1} =
terc-butildifenilsililo: Culshaw, David et al.,
Tetrahedron Lett., 1985, 26, 47,
5837-5840.
Para X^{1} = MOM: Williams, David R. et
al., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 5,
1923-1925.
Para X^{1} = THP: Baker, Raymond et al.,
Telrahedron Lett., 1986, 27, 28,
3311-3314; Ireland, Robert E. et al.,
Tetrahedron, 1997, 53, 39,
13221-13256.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general II pueden obtenerse directamente por la reacción de un
compuesto de fórmula general IV como se describe anteriormente en
esta memoria con un derivado de ácido activado de fórmula general
VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es como se describe
anteriormente en esta memoria, y X es un grupo lábil apropiado,
preferiblemente halógeno, -OCOR_{1}, OR_{1}, imidazol,
4-nitrofenol, residuo de Weinreb,
-N(R_{1})_{2} o anhídridos mixtos, en donde
R_{1} es alquilo. Los compuestos de fórmula general II se
convierten luego a continuación en compuestos de fórmula general IA
como se describe anteriormente en esta memoria en la secuencia de
reacción. La reacción de compuestos tales como IV y VI ha sido
descrita, por ejemplo, en la bibliografía
siguiente:
\newpage
Ha resultado también ventajoso en algunos casos
preparar compuestos de fórmula general IA directamente a partir de
compuestos de fórmula general VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por oxidación de compuestos de
fórmula general VII utilizando métodos para la oxidación de
alcoholes secundarios conocidos por una persona experta en la
técnica (véase la bibliografía citada
arriba).
Los compuestos de fórmula general VII se
obtienen a partir de compuestos de fórmula general III por reacción
del enlace triple de acuerdo con los métodos descritos anteriormente
en esta memoria.
Otra alternativa es la hidrogenación de
compuestos de fórmula general II para dar los alquenos
correspondientes de fórmula general VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido por la oxidación de los
alquenos correspondientes, y su hidrogenación adicional subsiguiente
para dar compuestos de la fórmula general IA, o si el alcohol VIII
se reordena directamente, los compuestos de fórmula general IA
pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en
104
Por consiguiente, la presente invención está
orientada adicionalmente a un proceso para la síntesis de epotilonas
y derivados de epotilona que comprende un proceso para la
producción del compuesto intermedio como se ha descrito arriba. Un
aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de
inventiva para la síntesis de epotilonas y derivados de
epotilona.
Las reacciones arriba descritas se llevan a cabo
preferiblemente en condiciones análogas a las dadas en los
ejemplos. Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la
invención sin que se pretenda restringir el alcance de la
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota 2450 ml de solución de
n-BuLi, 1,6 M, en hexano a una solución de 650 g
(3,566 mol) de
(RS)-2-{[(S)-2-metilpent-4-in-1-il]oxi}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
(preparado de acuerdo con Ireland, Robert E. et al.,
Tetrahedron, 1997, 53, 39,
13221-13256) en 325 ml de THF a -10ºC. Se añade
luego gota a gota una solución de 310 g de acetaldehído en 1200 ml
de THF. Después de 30 min, se añaden 3250 ml de MTBE
(metil-terc.butil-éter) y 3250 ml de NH_{4}Cl
acuoso al 10%, y se agita ulteriormente durante 10 min. La fase
orgánica se lava dos veces con 1300 ml de H_{2}O cada vez y se
concentra a vacío hasta sequedad. Se obtienen 930 g de producto. El
producto obtenido se utiliza directamente en el paso
subsiguiente.
Rendimiento: aprox. 100% (de acuerdo con DC
cuantitativamente)
\newpage
Análisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}),
400 MHz
1H (ppm/número de H)
Una solución de 300 g (1,3255 mol) de
(2RS,6S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-hept-3-in-2-ol,
disuelto en 600 ml de THF, se añade con agitación a una suspensión
de 1500 g de dióxido de manganeso en 2250 ml de THF, y se continúa
la agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas. La
suspensión se filtra luego sobre gel de sílice y el disolvente se
elimina a vacío. Se obtienen 280 g del producto.
Rendimiento: 94,1% de la teoría
Análisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}),
400 MHz
1H (ppm/número de H)
Una solución de 50 g (222,9 mmol) de
(S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ona
y 5 g de paladio sobre carbono (10% Pd/C) en 400 ml de THF se
hidrogena durante una hora a 8 bar de hidrógeno a la temperatura
ambiente. El catalizador se separa luego por filtración, se lava de
nuevo con un poco de disolvente y el disolvente se elimina a vacío.
Se obtienen 50,9 g de producto.
Rendimiento: aprox. 100% de la teoría. (De
acuerdo con DC cuantitativamente)
Análisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz
1H (ppm/número de H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 100,0 g de
(RS)-2-{[(S)-2-metilpent-4-in-1-il]oxi}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
(Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997,
53, 39, 13221-13256) en 200 ml de THF se añadieron,
gota a gota a -30ºC, 439 ml de
N-butil-litio (15% en hexano). La
solución se agitó durante 20 minutos a -30ºC y 20 minutos a -20ºC.
Después de enfriar a -30ºC, se añadió una solución de 95,6 g de
N,N-dimetilacetamida en 200 ml de THF durante 15
minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -20º.
La mezcla de reacción se vertió luego en una mixtura agitada y
preenfriada (0ºC) de 1000 ml de hexano y una solución de 104,8 g de
ácido cítrico monohidratado en 700 ml de agua. La fase acuosa se
separó y la fase orgánica se lavó con 300 ml de agua y se filtró
luego sobre 100 g de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con
1000 ml de hexano. Los materiales eluidos combinados se redujeron a
un aceite por destilación a vacío.
Rendimiento: 116,9 g (95%).
C_{13}H_{20}O_{3}, MW: 224,30 g/mol
Análisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}),
400 MHz
1H (ppm/número de H)
Claims (26)
1. Un proceso para preparar un compuesto
representado por la fórmula IA,
en donde R se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1}
es un grupo protector de
oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IV,
en donde X^{1} es como se define
arriba, con un aldehído de fórmula
V,
VRCHO
en donde R es como se define
arriba, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto
de fórmula
III,
en donde R y X^{1} son como se
define arriba, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un
agente oxidante adecuado para formar un compuesto de fórmula
II,
en donde R y X^{1} es como se
define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto II
con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de
fórmula
IA.
2. Un proceso para preparar un compuesto
representado por la fórmula IA,
en donde R se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1}
es un grupo protector de
oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula IV:
en donde X^{1} es como se define
arriba, con un derivado de ácido activado de fórmula
VI,
en donde R es como se describe
arriba; y X es un grupo lábil apropiado, en presencia de una base
adecuada para formar un compuesto de fórmula
II,
en donde R y X^{1} son como se
define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto de
la fórmula II con un agente reductor adecuado para formar dicho
compuesto de fórmula
IA.
3. Un proceso para preparar un compuesto
representado por la fórmula IA,
en donde R se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1}
es un grupo protector de
oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula III;
en donde R y X^{1} son como se
describe arriba, con un agente reductor adecuado para formar un
compuesto de fórmula
VII,
en donde R y X^{1} son como se
describe arriba, y hacer reaccionar a continuación dicho compuesto
de fórmula VII con un agente oxidante adecuado para formar dicho
compuesto de fórmula
IA.
4. Un proceso para preparar un compuesto
representado por la fórmula IA,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1}
es un grupo protector de
oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y X^{1} son como se
describe arriba, con un agente reductor adecuado para formar un
compuesto de fórmula
VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y X^{1} son como se
describe arriba, hacer reaccionar subsiguientemente dicho compuesto
de la fórmula VIII con un agente oxidante adecuado y luego con un
agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA;
o alternativamente, el compuesto de fórmula VIII se reordena
directamente para dar el compuesto de fórmula
IA.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde X es halógeno, -OCOR_{1}, OR_{1}, imidazol,
4-nitrofenol, residuo de Weinreb,
-N(R_{1})_{2}, o anhídridos mixtos y en donde
R_{1} es alquilo.
6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 5, en donde X es Cl o Br.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 5, en donde X es -OCOMe u OMe.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 2 y 5, en donde X es
-N(CH_{3})_{2}.
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es alquilo.
10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R es CH_{3}.
11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde X^{1} es THP o TBDMS.
12. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde X^{1} es THP.
13. Un proceso para la síntesis de epotilonas y
derivados de epotilona, que comprende el proceso de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X_{1} es un grupo
protector de oxígeno.
15. Un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X_{1} es un grupo
protector de oxígeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R es alquilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R es CH_{3}.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14, 16 y 17, en donde X^{1} es THP o
TBDMS.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14 y 16 a 18, en donde X^{1} es THP.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en donde R es alquilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20, en donde R es CH_{3}.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15, 20 y 21, en donde X^{1} es THP o
TBDMS.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 15 y 20 a 22, en donde X^{1} es THP.
24.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
25.
26. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 25 para la síntesis de epotilonas y derivados
de epotilona.
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