CN104817573A - 一种盐酸头孢吡肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸头孢吡肟的制备方法。该制备方法采用原料为7-ACA、HMDS、TMSI、NMP;CH3OH;催化剂为浓度95%的盐酸;本发明采用一锅法,先制备盐酸头孢吡肟粗品,再对盐酸头孢吡肟粗品进行纯化,最后得到盐酸头孢吡肟。得到的盐酸头孢吡的纯度为97%,产率达到31.3%,比已有的合成工艺产率提高了3.3-10%(以7-ACA计),纯度提高了4%。本发明的制备方法很好满足反应周期短,原料易得,成本较低等工业生产要求,具有工业化的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,特别是涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride),商品名为马斯平(Maxipime)由布迈-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制, 1993年在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。是一种广泛应用的抗生素产品。
目前盐酸头孢吡肟的合成主要有以下几种方法:
1)以7-苯乙酞氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯 (GCLH)为起始原料,四氯化碳做溶剂,经Nal碘代后和N-甲基四氢吡咯反应,脱保护,再和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)(z)-硫代乙酸苯并噻唑活性酯进行缩合,得到目标产品。收率为 23.3%。纯度为93%。该路线反应条件温和,但是存在的问题是,首先是生成的最终产品存在大量的异构体,需要经过层析纯化步骤,过程的后处理较复杂。其次,选用了毒性较大的四氯化碳做溶剂,给后处理带来不便。此外,GCLH的合成工艺难度较大,反应周期为36h,原料市场供应不足,价格一直居高不下,制约了本方法的工业应用。(参考文献:Shimpei A,Hajime K,Yukio N,et al. CepHalosporing [P], DE 3307550,1983.)
2)7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(ACLH)为起始原料,经过苯甲醛在7-位进行氨基保护、NaI碘代、NMP置换、缩合等步骤得到目标产品。该反应路线使用乙酸乙酯代替四氯化碳作为反应溶剂的,但仍不可避免的产生了大量异构化产物,需要一个复杂的分离过程,不便于进行后处理,此外反应原料ACLH国内供应不足,价格昂贵,因此不适合工业化生产。产率28%。纯度93%。(参考文献:Tokyo S A,Narita Y,Okumura J,et al. Cephalosporin intermediates[P],US 4659812,1987.)。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题,本发明提供一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下:
(1)原料为:7-氨基头孢烷酸(简称为7-ACA),六甲基二硅胺烷(简称为HMDS),三甲碘硅烷(简称为TMSI),N-甲基吡咯烷(简称为NMP);CH3OH(甲醇);原料成分的质量比为7-ACA:HMDS:催化剂:TMSI:NMP:CH3OH=1:3:0.02:1.8:3:1;所述的催化剂为浓度95%的盐酸;
(2)盐酸头孢吡肟粗品制备如下:按照原料成分的质量比,在干燥的氮气保护下,向干燥的反应器中加入7-ACA,按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷,搅拌,45℃加热反应3 h,加入HMDS,向反应器中中逐滴滴加催化剂,加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清,氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI,于5-10℃下反应6h,然后降低温度至0~5℃,氮气保护下,30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷,反应温度为5~10℃,反应30 min,冷却到0~5℃,滴加甲醇,按7-ACA质量g:浓度为3 mol/L的盐酸mL为1:2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸,搅拌30 min,加热至室温,搅拌反应1h,反应液呈粘稠状,分层明显后,静置分层,过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤饼于45℃下真空干燥8h,得头孢盐酸盐粗品;所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸;
收集滤液,加入活性炭脱色,室温下搅拌1h,过滤,除去活性炭,将所得滤液装入反应器中,搅拌下加入滤液的6倍体积的丙酮,室温下搅拌30min,在5~10℃下静置过夜,析出晶体,过滤,收集晶体,于40℃下真空干燥,得头孢盐酸盐粗品,将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入;
(3)纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:向置于冰浴中的反应器中,按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL:去离子水体积mL为1: 50:1加入无水的二氯甲烷和去离子水,然后加入步骤(2)所制得的头孢盐酸盐粗品,0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0,搅拌至全部溶解,按头孢盐酸盐粗品:苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯,反应1.0 h,反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0,过滤,按CH3OH质量g:去离子水体积mL为1: 50加入去离子水,分出水层并脱色;对脱水后的溶液抽滤,滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0,用活性炭脱色,抽滤,剔除活性炭,所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g;
(4)盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 50,将纯化的盐酸头孢吡肟粗品溶于去离子水中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭,按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 10,用去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中,然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇,冰浴冷却下搅拌1.0 h,析晶,抽滤,用乙醇洗所得的固体物,干燥固体物,得盐酸头孢吡肟产品2.87 g。收率为31.3%。
1H-NMR(200MHz,DMSO) δ:2.08(4H,m)、2.93(3H,S)、3.7和3.4 (4H,m)、3.92(3H,S)、4.05和3.62(2H,Abq,J=17.3)、4.59和4.34(2H,Abq,J=14.8)、5.34(1H,d,J=5.4)、5.86(1H,dd,J=4.3)、6.09(1H,S)、9.86(1H,d,J= 7.6)。盐酸头孢吡肟进行了核磁分析和表征。盐酸头孢吡肟的1HNMR谱如附图1所示。
附图说明
图1是盐酸头孢吡肟的1HNMR谱。
有益效果:本发明提供了一种盐酸头孢吡肟的制备方法。该制备方法采用原料为:7-ACA、HMDS、TMSI、NMP;CH3OH;催化剂为浓度95%的盐酸;本发明采用一锅法,先制备盐酸头孢吡肟粗品,再对盐酸头孢吡肟粗品进行纯化,最后得到盐酸头孢吡肟。得到的盐酸头孢吡的纯度为97%,产率达到31.3%,比已有的合成工艺产率提高了3.3-10%(以7-ACA计),纯度提高了4%。本发明的制备方法很好满足反应周期短,原料易得,成本较低等工业生产要求,具有工业化的应用。
具体实施方式
实施例1 一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下:
本发明提供一种盐酸头孢吡肟制备方法。其步骤和条件如下:
(1)原料为:7-氨基头孢烷酸(简称为7-ACA),六甲基二硅胺烷(简称为HMDS),三甲碘硅烷(简称为TMSI),N-甲基吡咯烷(简称为NMP);CH3OH(甲醇);原料成分的质量比为7-ACA:HMDS:催化剂:TMSI:NMP:CH3OH=1:3:0.02:1.8:3:1;所述的催化剂为浓度95%的盐酸;
(2)盐酸头孢吡肟粗品制备如下:按照原料成分的质量比,在干燥的氮气保护下,向干燥的100mL三颈烧瓶中加入7-ACA 5.0g,按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷,搅拌, 45℃加热反应3 h,加入HMDS 15g,向三颈烧瓶中逐滴滴加0.02g催化剂,加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清,氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI 9 g,于5-10℃下反应6h,然后降低温度至0~5℃,氮气保护下,30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷15g,反应温度为5~10℃,反应30 min,冷却到0~5℃,滴加甲醇5g,按7-ACA质量g:浓度为3 mol/L的盐酸mL为1:2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸12.5mL,搅拌30 min,加热至室温,搅拌反应1h,反应液呈粘稠状,分层明显后,静置分层,过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤饼于45℃下真空干燥8h,得头孢盐酸盐粗品;所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸;
收集滤液,加入活性炭脱色,室温下搅拌1h,过滤,除去活性炭,将所得滤液装入250mL的烧杯中,搅拌下加入滤液6倍体积的丙酮,室温下搅拌30min,在5~10℃下静置过夜,析出晶体,过滤,收集晶体,于40℃下真空干燥,得头孢盐酸盐粗品,将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入,共得头孢盐酸盐粗品3.5g, 收率为46.79%;
(3)纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:向置于冰浴中的500mL的烧杯中按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL:去离子水体积mL为1: 50:1加入无水的二氯甲烷50mL和去离子水5mL,然后加入步骤(2)所制得的头孢盐酸盐粗品3.5g,0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0,搅拌至全部溶解,按头孢盐酸盐粗品:苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯5.0g,反应1.0 h,反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0,过滤,按CH3OH质量g:去离子水体积mL为1: 50加入去离子水,分出水层并脱色;对脱水后的溶液抽滤,滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0,用活性炭脱色,抽滤,剔除活性炭,所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g;
(4)盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 50,将纯化的盐酸头孢吡肟粗品3.1 g溶于去离子水50 m L中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭,按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 10,用10m L去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中,然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇,冰浴冷却下搅拌1.0 h,析晶,抽滤,用乙醇洗所得的固体物,干燥固体物,得盐酸头孢吡肟产品2.87 g。收率为31.3%。
1H NMR (360 MHz, D2O with solvent suppression) δ 2.05-2.12 (envelope, 4 H, +N(CH3)CH2CH2CH2CH2), 2.80 (s, 3 H, +NCH3), 3.35-3.41 (m, 5 H, +N(CH3)CH2 -CH2CH2CH2, SCH2), 3.83 (one leg of AB q, 1 H, J=16.8Hz,SCH2),3.77,4.55, (AB q, 2 H, J = 13.8 Hz,- CH2- +N(CH3)CH2CH2CH2CH2),4.99-5.01 (d, 1 H, J = 6 Hz, C-7 β-lactam), 5.21-5.23 (d, 1 H, J = 6 Hz, C-6 β-lactam);熔点 212.6-220.6℃。盐酸头孢吡肟进行了核磁分析和表征。盐酸头孢吡肟的1HNMR谱如附图1所示。
Claims (1)
1.一种盐酸头孢吡肟制备方法,其步骤和条件如下:(1)原料为:7-氨基头孢烷酸(简称为7-ACA),六甲基二硅胺烷(简称为HMDS),三甲碘硅烷(简称为TMSI),N-甲基吡咯烷(简称为NMP);CH3OH(甲醇);原料成分的质量比为7-ACA:HMDS:催化剂:TMSI:NMP:CH3OH=1:3:0.02:1.8:3:1;所述的催化剂为浓度95%的盐酸;
(2)盐酸头孢吡肟粗品制备如下:按照原料成分的质量比,在干燥的氮气保护下,向干燥的反应器中加入7-ACA,按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL为1: 50加入无水的二氯甲烷,搅拌,45℃加热反应3 h,加入HMDS,向反应器中中逐滴滴加催化剂,加热回流2—3 h,反应溶液变为无色澄清,氮气保护下用冰水浴冷却至5-10℃,30min内逐滴滴加滴入TMSI,于5-10℃下反应6h,然后降低温度至0~5℃,氮气保护下,30min内向该溶液中滴加N-甲基吡咯烷,反应温度为5~10℃,反应30 min,冷却到0~5℃,滴加甲醇,按7-ACA质量g:浓度为3 mol/L的盐酸mL为1:2.5加入浓度为3 mol/L的盐酸,搅拌30 min,加热至室温,搅拌反应1h,反应液呈粘稠状,分层明显后,静置分层,过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,滤饼于45℃下真空干燥8h,得头孢盐酸盐粗品;所述的头孢盐酸盐粗品为7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-头孢烯-4-三甲基硅基乙酸;
收集滤液,加入活性炭脱色,室温下搅拌1h,过滤,除去活性炭,将所得滤液装入反应器中,搅拌下加入滤液的6倍体积的丙酮,室温下搅拌30min,在5~10℃下静置过夜,析出晶体,过滤,收集晶体,于40℃下真空干燥,得头孢盐酸盐粗品,将其与上述得到的头孢盐酸盐粗品合并入;
(3)纯化的盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:向置于冰浴中的反应器中,按CH3OH质量g:无水的二氯甲烷体积mL:去离子水体积mL为1: 50:1加入无水的二氯甲烷和去离子水,然后加入步骤(2)所制得的头孢盐酸盐粗品,0~5℃下滴加三乙胺至pH 7.0~8.0,搅拌至全部溶解,按头孢盐酸盐粗品:苯并噻唑硫醇活性酯的质量比为3.5: 5加入苯并噻唑硫醇活性酯,反应1.0 h,反应过程滴加三乙胺使pH 7.0~8.0,过滤,按CH3OH质量g:去离子水体积mL为1: 50加入去离子水,分出水层并脱色;对脱水后的溶液抽滤,滤液用3 mol/L的盐酸调至pH 1.0,用活性炭脱色,抽滤,剔除活性炭,所得滤液搅拌下滴加滤液的6倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得纯化的盐酸头孢吡肟粗品;
(4)盐酸头孢吡肟粗品的制备如下:按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 50,将纯化的盐酸头孢吡肟粗品溶于去离子水中,用活性炭脱色,抽滤,分离活性炭,按纯化的盐酸头孢吡肟粗品质量g:去离子水体积mL为3.1: 10,用去离子水洗活性炭并把该离子水并入滤液中,然后在该滤液中滴加滤液的体积的6倍的乙醇,冰浴冷却下搅拌1.0 h,析晶,抽滤,用乙醇洗所得的固体物,干燥固体物,得盐酸头孢吡肟。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150805 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |