KR20070027536A - 에포틸론의 제조를 위한 키랄 헵틴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

에포틸론의 제조를 위한 키랄 헵틴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에포틸론 또는 에포틸론 유도체의 합성에 유용한 주요 중간체의 제조를 위한 신규 합성 방법, 상기 주요 중간체를 제조하는데 사용되는 특정 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 사용된 중간체는 하기 화학식 II 및 화학식 III으로 표시된다.
<화학식 II>
Figure 112006075873617-PCT00033
<화학식 III>
Figure 112006075873617-PCT00034
상기 식에서, R은 H, 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
에포틸론, 에포틸론 유도체, 산소 보호기.

Description

에포틸론의 제조를 위한 키랄 헵틴 유도체 및 그의 제조 방법 {CHIRAL HEPTYNE DERIVATIVES FOR THE PREPARATION OF EPOTHILONES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 에포틸론 또는 에포틸론 유도체의 합성에 유용한 주요 중간체의 제조 방법, 상기 주요 중간체의 제조에 사용되는 특정 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 주요 중간체의 제조 방법은 용이하게 이용할 수 있는 저렴한 출발 물질로부터 시작해서 생성물을 높은 에탄티오머 순도, 높은 화학적 순도 및 양호한 수율로 제조함으로써 산업-규모의 제조가 가능해진다.
본 발명은 천연 및 합성적으로-변형된 에포틸론 또는 유도체의 구조 단위 B의 합성에 이용된다. 에포틸론은 제약 분야에 유용한 것으로 밝혀진 16-원 매크롤라이드 화합물이다. 에포틸론은 믹소박테리움 소란지움 셀로섬(Myxobacterium Sorangium Cellosum)의 배양물로부터 단리되었으며, 시험에서 다수의 암 세포주에 대해 효과적인 것으로 밝혀진 유망한 항-종양제의 대표적인 종류이다. 이들 화합물의 합성에 대한 개요는 제이. 뮬저(J. Mulzer) 등의 문헌 [Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238]에 기재되어 있다. 이들 물질은 파클리탁셀 및 다른 탁산과 동일한 생물학적 작용 방식을 갖지만(파클리탁셀의 경우, 문헌 [D.G.I. Kingston, Chem. Commun. 2001, 867-880] 참조), 에포틸론은 다수의 내성 세포주에 대해서도 활성인 것으로 밝혀졌다(에스. 제이. 스타첼(S. J. Stachel) 등의 문헌 [Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7, 1277-1290]; [K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431] 참조).
Figure 112006075873617-PCT00001
상기 문헌에는, 천연 에포틸론 이외에도, 라디칼 M, T 및 R의 대부분이 바뀐 다수의 합성 에포틸론 유도체가 기재되어 있다. 대부분의 경우, M은 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 천연 에포틸론 A의 경우에는 R이 수소를 나타내지만, 에포틸론 B의 경우에는 R이 메틸을 나타낸다.
천연 에포틸론 및 합성 에포틸론 유도체의 합성은 대부분 여러 구조 단위의 연결을 포함한다. C11-C16 단편을 나타내는 구조 단위 B는 전략적으로 중요한 구조 단위의 하나인 것으로 입증되었다. 따라서, 에포틸론 합성의 구조 단위 B의 제조를 위한 경제적인 방법을 개발하는 것이 매우 중요한 실정이었다.
대부분의 경우, 에포틸론은 보호된 히드록시 케톤 (하기 화학식 I, X1=보호기)으로서 구조 단위 B를 삽입함으로써 합성된다. C1-C16 연결은 비티히(Wittig) 반응에 의해 수행되지만, C10-C11 연결은 알돌 반응에 의해 수행된다. 이들 두 반응 은 문헌 ([K. C. Nicolaou et al., Tetrahedron 1998, 54, 7127-7166]; [Angew. Chem. 1998, 110, 85-89]; [Chem. Eur. J. 1997, 3, 1971-1986]; [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991])에 이미 기술되어 있다.
Figure 112006075873617-PCT00002
구조 단위 B의 가능한 제조에 대해서는 예를 들어, WO 99/07692 및 WO 00/47584에 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌들에 제시된 합성법은 비용이 많이 들며 고가의 키랄 보조제를 사용하여 키랄성을 도입하는 것을 기본으로 하기 때문에, 에포틸론 또는 에포틸론 유도체의 산업-규모의 제조에는 이용할 수 없거나 알맞지 않다.
또한, WO 98/25929 및 케이. 씨. 니콜라오우(K. C. Nicolaou) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991]에는 키랄 보조제를 사용하여 구조 단위 B를 제조하는, 노력이 많이 드는 제법들이 기재되어 있다. 이러한 제법들은 -100 ℃의 반응 온도에서 키랄성을 도입하는 기술적인 단점을 추가로 갖는다.
다른 합성법이 문헌 [Helv. Chim. Acta 1990, 73, 733-738]에 기재되어 있으며, 이 방법에서 화학식 I의 화합물 (X1 = H)이 또한 사용된다. 그러나, 상기 화합물은 출발 물질로서 디테르펜을 포함하는 고가의 합성으로부터 얻어지며 (문헌 [Chimia 1973, 27, 97-99] 참조), 단지 대략 80 내지 85％의 에탄티오머 순도를 나 타낸다.
게다가, 문헌에 기재된 방법에서는 여러 크로마토그래피 단계를 포함하는 정제 공정이 필요한 것으로 설명될 수 있는데, 이는 용매를 재조정하여 환경오염이나 고비용 등을 회피하는 것과 같은 일반적이고 기술적인 다수의 문제를 유발하기 때문에 제조 관점에서 오히려 불리하다.
낮은 총 수율, 낮은 시공 수율 및 과량의 시약으로 인해, 당업자가 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 구조 단위 B를 산업-규모로 경제적으로 제조하는 것은 가능하지 않았다. 따라서, 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 전체 합성에서 구조 단위 B의 제조를 위해 보편적으로 이용가능한 중간체 화합물이 얻어지는 조작 규모로 이용될 수 있는 상기한 산업-규모의 방법이 필요한 실정이었다.
본 발명의 목적은 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성에 사용되는 중간체의 제조를 위한 신규 합성 방법을 제공하는 것이다. 공개된 다른 합성법과는 달리, 새로운 경로는 경제적인 출발 물질로부터 시작하여 중간체 생성물을 높은 에탄티오머 순도, 높은 화학적 순도 및 양호한 수율로 생성함으로써 산업-규모의 제조가 가능해진다. 선행 기술은 고가의 키랄 보조제 (몇몇의 경우, -100 ℃의 온도에서), 고가의 출발 물질 또는 고가의 정제 공정의 사용이 필요하다는 단점이 있다. 따라서, 신규 합성법은 많은 중요한 이점을 제공한다.
본 발명은 전체 에포틸론 또는 에포틸론 유도체 합성에 사용되는 주요 구조 단위인 하기 화학식 IA의 화합물의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
Figure 112006075873617-PCT00003
상기 식에서, R은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알킬이 바람직하고, X1은 산소 보호기이다.
이어서, 화학식 IA의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 단계를 통해 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 IA의 화합물의 제조에 사용되는 하기 화학식 II 및 화학식 III의 신규 화합물 및 이들 신규 화합물의 제조를 위한 본원에 기술된 방법에 관한 것이다.
Figure 112006075873617-PCT00004
Figure 112006075873617-PCT00005
상기 식에서, R 및 X1은 상기 화학식 IA에 제시된 것과 동일한 의미를 갖는 다.
특히, 본 발명은 에포틸론 합성과 관련하여 문헌에 제시된 임의의 합성법과 거의 관련이 없으며 다수의 중요한 이점을 갖는 합성법으로, 하기 화학식 IV의 화합물로부터 시작해서 화학식 IA의 화합물을 합성하는 방법(반응 순서 참조)에 관한 것이다.
Figure 112006075873617-PCT00006
상기 식에서, X1은 상기 화학식 IA에 제시된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원의 상세한 설명에서, 상기 및 하기에 사용된 일반적 정의는 바람직하게는 이하의 의미를 갖는다.
알킬은 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 알킬기의 예로는 선형 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기 또는 n-도데실기, 또는 분지형 알킬기, 예를 들면 이소-프로필기, 이소-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소-펜틸기, 네오-펜틸기, 2-펜틸펜틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-메틸헥실기, 2,2-디메틸펜틸기, 2,2,3-트리메틸부틸기 또는 2,3,3-트리메틸부틸기가 있다. 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
치환된 알킬의 예로는 -CH2-할로겐 또는 -C(할로겐)3을 들 수 있으며, -CH2F 및 CF3이 특히 바람직하다.
보호기는 실릴 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리(이소-프로필)실릴, 디메틸페닐실릴; 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸; 벤조일; 테트라히드로피라닐; Mom 보호기, Mem 보호기; 벤질 또는 치환된 벤질 라디칼, 예를 들면 4-메톡시벤질; 또는 문헌 (예를 들어, [T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N. Y., 1981]; [P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994])에 공지된 임의의 다른 보호기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 테트라히드로피라닐 (THP) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이 바람직하며, THP가 특히 바람직하다.
본 발명의 방법을 구성하는 공정 단계 및 그의 바람직한 측면은 바람직하게는 다음과 같이 기술될 수 있다:
반응 순서는 상기 기재된 화학식 IV의 화합물로 시작해서, 알데히드에 아세틸렌을 부가하는 것과 관련하여 당업자에게 공지된 반응 조건(문헌 [Shun, Annabelle L. K. Shi et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1339-1347]; [Mukai, Chisato et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1376-1385]; [Clark, J. Stephen et al., Org. Lett., 2003, 5, 1, 89-92]; [Chun, Jiong et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2, 348-354]; [Nomura, Izumi et al., Org. Lett., 2002, 4, 24, 4301-4304]; [Nielsen, Thomas E. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 18, 6366-6371]; [Kiyota, Hiromasa et al., Syn. Lett., 2003, 2, 219-220]; [Bailey et al., J. Chem. Soc., 1957, 3027, 3031]; [Nayler et al., J. Chem. Soc., 1955, 3037, 3045]; [Moureu, Bull. Soc. Chim. Fr., 33, 155]; [Theus et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 239, 249]; [Gredy, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., 1934, 199, 153]; [Ann. Chim. (Paris), <11> 4, 1935, 5, 36] 참조)하에 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알데히드와 반응시키고;
RCHO
(상기 식에서, R은 상기 기재된 바와 같다.)
바람직하게는 비양자성 용매, 예를 들면 메틸-tert-부틸 에테르, 2-메틸-THF, 디옥산, 톨루엔, 또는 THF 중에서 강염기, 예를 들면 BuLi, LDA 또는 Li, Na, K-HMDS, 또는 그리그나르드(Grignard) 용액, 예를 들면 MeMgCl, MeMgBr 또는 이소프로필-MgBr을 사용하여 -78 내지 0 ℃의 온도에서 알킨을 탈양자화한 다음, 상기 알데히드에 가하여 상기 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 얻고;
이어서, 화학식 III의 화합물을, 당업자에게 공지된 산화제 (예를 들어, 문헌 [Shun, Annabelle L. K. Shi et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1339-1347]; [Clark, J. Stephen et al., Org. Lett., 2003, 5, 1, 89-92]; [Chun, Jiong et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 2, 348-354]; [Quesnelle, Claude A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3, 519-524]; [Barriga, Susana et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 18, 6439-6448]; [Suzuki, Keisuke et al., Org. Lett., 2002, 4, 16, 2739-2742]; [Claeys, Sandra et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 6, 1051-1062]; [Tanaka, Katsunao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 4, 623-628]; [Rodriguez, David et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 15, 2717-2720]; [Tanaka, Koichi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2002, 1, 6, 713-714]; [Hao, Junliang et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1, 1-2]; [Hiegel et al., Synthetic Commun., 1992, 22 (11), 1589]; [De Mico et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6974] 참조), 특히 이산화망간을 사용해서 THF, TEMPO 산화, 트리클로로이소시아누르산 중에서 또는 스웨른(Swern) 산화 조건하에 산화시켜 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 얻고;
이후, 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 문헌 [Crombie et al., J. Chem. Soc., 1958, 4435, 4443]; [Braude et al., J. Chem. Soc., 1949, 607, 613]; [Taber, Douglass F. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 23, 8273-8275]; [Bowden et al., J. Chem. Soc., 1946, 52]; [Fazio, Fabio et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5, 811-814]; [Gonzalez, Isabel C. et al. J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 38, 9099-9108]; [Brimble, Margaret A. et al. Aust. J. Chem., 2000, 53, 10, 845-852] 참조)을 이용해서 화학식 II의 화합물의 삼중 결합을 환원시키고; 바람직하게는 아세트산 에스테르, 저급 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-THF의 존재하에 THF 중의 탄소 상 Pd를 사용하는 촉매 수소화 조건하에 0 내지 50 ℃의 온도에서 5 내지 10 bar의 압력으로 1 내지 10 시간 동안 환원을 수행하여 화학식 IA의 화합물을 얻는다.
화학식 IV의 화합물은 문헌에 공지되어 있으며, 아래와 같이 당업자에게 공 지된 방법에 따라 제조할 수 있다:
X1이 TBS인 경우: 문헌 [Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256]; [Bhatt, Ulhas et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 5, 1885-1893]; [Yan, Jingbo et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 4, 1291-1301].
X1이 벤질인 경우: 문헌 [Takle, Andrew et al., Tetrahedron, 1990, 46, 13/14, 4503-4516]; [Ireland, Robert E. et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 19, 5071-5073].
X1이 tert-부틸디페닐실릴인 경우: 문헌 [Culshaw, David et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 47, 5837-5840].
X1이 MOM인 경우: 문헌 [Williams, David R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 5, 1923-1925].
X1이 THP인 경우: 문헌 [Baker, Raymond et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 28, 3311-3314]; [Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256].
별법으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 하기 화학식 VI의 활성화된 산 유도체와 반응시켜 직접 얻을 수 있다.
Figure 112006075873617-PCT00007
상기 식에서, R은 상기 기재된 바와 같고, X는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, -OCOR1, OR1, 이미다졸, 4-니트로페놀, 웨인레브 잔기, -N(R1)2 또는 혼합 무수물이며, R1은 알킬이다. 이어서, 상기 반응 순서에서 기술된 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 전환시킨다. 화학식 IV의 화합물 및 화학식 VI의 화합물과 같은 화합물의 반응은 예를 들어 이하의 문헌들에 기재되어 있다:
나까, 다다쯔(Naka, Tadaatsu) 등의 문헌 [Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3, 443-446];
닐슨, 토마스 이.(Nielsen, Thomas E.) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 2002, 67, 21, 7309-7313];
하꼬기, 도시까즈(Hakogi, Toshikazu) 등의 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4, 661-664];
닐슨, 토마스 이.(Nielsen, Thomas E.) 등의 문헌 [J. Org. Chem., 2002, 67, 21, 7309-7313]; 및
크뇔커, 한스-요아힘(Knoelker, Hans-Joachim) 등의 문헌 [Tetrahedron, 2002, 58, 44, 8937-8946].
또한, 어떤 경우에는 당업자에게 공지된 2차 알콜의 산화에 관한 방법 (상기 인용된 문헌 참조)을 이용하여 하기 화학식 VII의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 IA의 화합물을 직접 제조하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
Figure 112006075873617-PCT00008
상기 기재된 방법에 따라 삼중 결합을 환원시켜 화학식 III의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
다른 대안적인 방법은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 상응하는 알켄으로 수소화하고, 이어서 상응하는 알켄을 산화시킨 다음, 추가로 수소화하여 화학식 IA의 화합물을 얻거나, 또는 알릴 알콜 VIII이 직접 재배열되는 경우에는 예를 들어 문헌 ([Paul, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., 1939, 208, 1320]; [Bull. Soc. Chim. Fr., 1941, <5> 8, 509]; [Cheeseman et al., J. Chem. Soc., 1949, 2034]; [Uma, Ramalinga et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 10, 3141-3146]; [Cherkaoui, Hassan et al., Tetrahedron, 2001, 57, 12, 2379-2384]; [Lee, Donghyun et al., Org. Lett., 2000, 2, 15, 2377-2380])에 기재된 바와 같이 화학식 IA의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006075873617-PCT00009
따라서, 본 발명은 추가로 상기 문헌에 기재된 바와 같은 중간체의 제조를 위한 방법을 포함하는 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 반응은 바람직하게는 이하의 실시예에 제공된 것과 유사한 조건 하에 수행된다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이지 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
a) (2 RS ,6S)-6- 메틸 -7-[( RS )-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ] 헵트 -3-인-2-올
-10 ℃에서 THF 325 ml 중 (RS)-2-{[(S)-2-메틸펜트-4-인-1-일]옥시}-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란 (문헌 [Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256]에 따라 제조됨)의 용액(3.566 mol) 650 g에 헥산 중 n-BuLi 용액 (1.6 M) 2450 ml를 적가하였다. 이어서, THF 1200 ml 중 아세트알데히드 310 g의 용액을 적가하였다. 30 분 후, MTBE (메틸-tert.부틸에테르) 3250 ml를 가하고, 10％ 수성 NH4Cl 3250 ml를 가하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 각각의 H2O 1300 ml로 2회 세척하고, 진공 건조로 농축시켰다. 생성물 930 g을 얻었다. 얻어진 생성물을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
수율: 대략 100 ％ (정량적으로 DC에 따름)
Figure 112006075873617-PCT00010
b) (S)-6-메틸-7-[(RS)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]헵트-3-인-2-온
THF 2250 ml 중 이산화망간 1500 g의 현탁액에 THF 600 ml 중에 용해된 (2RS,6S)-6-메틸-7-[(RS)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]헵트-3-인-2-올의 용액 300 g (1.3255 몰)을 교반하면서 가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 현탁액을 실리카겔 상에서 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 생성물 280 g을 얻었다.
수율: 이론치의 94.1％
Figure 112006075873617-PCT00011
c) (S)-6- 메틸 -7-[( RS )-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ]헵탄-2-온
THF 400 ml 중 탄소상 팔라듐(10％ Pd/C) 5 g 및 (S)-6-메틸-7-[(RS)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]헵트-3-인-2-온의 용액(222.9 mmol) 50 g을 실온에서 8 bar 수소 하에 1 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 적은 용매로 재세척하고, 용매를 진공 제거하였다. 생성물 50.9 g을 얻었다.
수율: 이론치의 대략 100％ (정량적으로 DC에 따름)
Figure 112006075873617-PCT00012
실시예 2
Figure 112006075873617-PCT00013
(S)-6- 메틸 -7-[( RS )-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ] 헵트 -3-인-2-온
-30 ℃에서 THF 200 ml 중 (RS)-2-{[(S)-2-메틸펜트-4-인-1-일]옥시}-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란[Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256] 100.0 g의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 15％) 439 ml를 적가하였다. 용액을 -30 ℃에서 20 분 및 -20 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. -30 ℃로 냉각한 다음, THF 200 ml 중 N,N-디메틸아세트아미드 95.6 g의 용액을 15 분 동안 가하고, 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합 물을, 물 700 ml 중 시트르산 일수화물 104.8 g의 용액과 헥산 1000 ml의 교반된 예비냉각(0 ℃) 혼합물에 부었다. 수상을 분리하고, 유기상을 물 300 ml로 세척한 다음, 실리카겔 100 g 상에서 여과하였다. 실리카겔을 헥산 1000 ml로 세척하였다. 모아진 용출물을 진공 증류에 의해 오일로 만들었다.
수율: 116.9 g (95％)
Figure 112006075873617-PCT00014

Claims (26)

  1. 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 알데히드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계,
    화학식 III의 화합물을 적합한 산화제와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, 및
    이어서 화학식 II의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112006075873617-PCT00015
    <화학식 IV>
    Figure 112006075873617-PCT00016
    <화학식 V>
    RCHO
    <화학식 III>
    Figure 112006075873617-PCT00017
    <화학식 II>
    Figure 112006075873617-PCT00018
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
  2. 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 활성화된 산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성시키는 단계, 및
    이어서 화학식 II의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112006075873617-PCT00019
    <화학식 IV>
    Figure 112006075873617-PCT00020
    <화학식 VI>
    Figure 112006075873617-PCT00021
    <화학식 II>
    Figure 112006075873617-PCT00022
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1은 산소 보호기이며, X는 적합한 이탈기이다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성시키는 단계, 및
    이어서 화학식 VII의 화합물을 적합한 산화제와 반응시켜 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112006075873617-PCT00023
    <화학식 III>
    Figure 112006075873617-PCT00024
    <화학식 VII>
    Figure 112006075873617-PCT00025
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계, 및
    이어서 화학식 VIII의 화합물을 적합한 산화제에 이어서 적합한 환원제와 반응시켜 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물을 제조하거나, 또는 별법으로 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 직접 재배열시키는 단계를 포함하는, 화학 식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112006075873617-PCT00026
    <화학식 II>
    Figure 112006075873617-PCT00027
    <화학식 VIII>
    Figure 112006075873617-PCT00028
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
  5. 제2항에 있어서, X가 할로겐, -OCOR1, OR1, 이미다졸, 4-니트로페놀, 웨인레브(Weinreb) 잔기, -N(R1)2, 또는 혼합 무수물이며, R1이 알킬인 방법.
  6. 제2항 또는 제5항에 있어서, X가 Cl 또는 Br인 방법.
  7. 제2항 또는 제5항에 있어서, X가 -OCOMe 또는 OMe인 방법.
  8. 제2항 또는 제5항에 있어서, X가 -N(CH3)2인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 알킬인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R이 CH3인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP 또는 TBDMS인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성 방법.
  14. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112006075873617-PCT00029
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
  15. 하기 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112006075873617-PCT00030
    상기 식에서, R은 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, X1은 산소 보호기이다.
  16. 제14항에 있어서, R이 알킬인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R이 CH3인 화합물.
  18. 제14항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP 또는 TBDMS인 화합물.
  19. 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP인 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R이 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R이 CH3인 화합물.
  22. 제15항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP 또는 TBDMS인 화합물.
  23. 제15항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 THP인 화합물.
  24. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006075873617-PCT00031
  25. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006075873617-PCT00032
  26. 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 합성에 있어서 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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