PL202753B1 - Sposób wytwarzania enancjomerów Neplanocyny A - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania Neplanocyny A o wzorze 1 oraz jej enancjomeru o wzorze 2.

Neplanocyna A o wzorze 1 jest karbocyklicznym analogiem nukleozydów. Znane jest jej silne działanie przeciwnowotworowe oraz działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze.

Neplanocyna A, jak każdy związek chemiczny o asymetrycznej budowie występuje w postaci enancjomerów tj. struktur mających się do siebie jak jak przedmiot i jego lustrzane odbicie. Mimo pozornego podobieństwa enancjomery bardzo często wykazują krańcowo różne działanie biologiczne i dlatego od pewnego czasu, przed wprowadzeniem leku do sprzedaż y, wymagane jest przetestowanie obu jego enancjomerów. Powoduje to konieczność opracowywania metod syntezy umożliwiających otrzymanie obu enanacjomerów wybranych związków chemicznych.

Znane są metody syntezy Neplanocyny A w postaci optycznie czystej. Do podstawowych należy enzymatyczny rozdział substratów, pochodnych cyklopentenu, służących do jej syntezy (J.Am.Chem.Soc, 1983, 105, 4049; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 4677; J.Org.Chem., 1988, 53, 3614). Inna grupa metod syntezy Neplanocyny A zakłada wykorzystanie optycznie czystych substratów pochodzenia naturalnego: D-rybozy, D-rybonolaktonu, kwasu lawinowego i L-rybulozy (Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5559; Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1537; J.Org.Chem., 1990, 55, 4712; J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1994, 1483; Angew. Chem.Int.Ed.Engl. 1990, 29, 99; Synlett, 1991, 921). Znana jest również metoda syntezy Neplanocyny A, w której desymetryzację pochodnej cyklopentenu osiągnięto za pomocą chiralnego katalizatora (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 1707). Syntezę Neplanocyny A o wzorze 1 zrealizowano także przekształcając substraty w optycznie czynne sulfotlenki (J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1986, 771).

Do tej pory znana jest jedna metoda syntezy enancjomeru Neplanocyny A o wzorze 2. Zrealizowano ją wprowadzając do substratu optycznie czynne fragmenty pochodnych oksazolu (J.Org.Chem., 65, 4200). Dwa patenty japońskie: JP 05092974 i JP 58206570 opisują jedynie syntezę części adeninowej Neplanocyny A o wzorze 1.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3 lub związek o wzorze 4, gdzie X oznacza P(O)(OMe)2, P(O)(OEt)2 lub P(O)Ph2 poddaje się reakcji z aldehydem korzystnie wybranym z grupy obejmującej aldehydy alifatyczne, zwłaszcza aldehyd octowy, pentanal lub aldehyd glicerynowy, w obecności zasady, korzystnie wybranej z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, pochodne alkilolitowe, wodorotlenki metali alkalicznych, amidki metali alkalicznych lub aminy. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie wybranego z grupy obejmującej węglowodory, zwłaszcza benzen lub toluen, alkohole, etery liniowe i cykliczne, acetonitryl, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy. Proces prowadzi się w temperaturze pokojowej lub obniżonej w zależności od rodzaju pochodnej opisanej wzorami 3 i 4 oraz użytego aldehydu. Otrzymane związki opisane wzorami 5 i 6, w których R¹ oznacza alkil o 1 do 5 atomach węgla lub 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan, poddaje się następnie reakcji z ozonem w środowisku rozpuszczalnika organicznego korzystnie wybranego z grupy alkoholi, octanu etylu lub chlorku metylenu. Reakcje prowadzi się w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej w zależ noś ci od rodzaju pochodnej opisanej wzorami 5 i 6. Otrzymane aldehydy opisane wzorami 7 i 8 poddaje się następnie reakcji z triacetoksyborowodorkiem sodowym w temperaturze podwyższonej w środowisku benzenu lub toluenu, otrzymując alkohole opisane wzorami 9 i 10. Otrzymane alkohole 9 i 10 poddaje się reakcji z chlorkiem tert-butylodimetylosililowym w temperaturze pokojowej w ś rodowisku dimetyloformamidu w obecności zasady korzystnie wybranej z grupy obejmującej imidazol, trialkiloaminy lub aminy aromatyczne. Otrzymane pochodne opisane wzorami 11 i 12 poddaje się następnie reakcji z borowodorkiem sodowym w obecności chlorku ceru w roztworze etanolu lub metanolu. Reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej otrzymując alkohole opisane wzorami 13 i 14. Związki te poddane reakcji z adeniną w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu diizopropylowego tworzą pochodne opisane wzorami 15 i 16. Reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej w roztworze tetrahydrofuranu. Związki 15 i 16 ogrzewane z roztworem kwasu korzystnie wybranego z grupy kwasów mineralnych (solny, siarkowy), kwasów karboksylowych (octowy), kwasów sulfonowych (p-toluenosulfonowy) dają odpowiednio enancjomer Neplanocyny A o wzorze 2 lub enancjomer Neplanocyny A o wzorze 1.

Związki o wzorach 1 i 2 można także otrzymać w reakcji związków 15 i 16 z trichlorkiem boru w temperaturze od -80° C do pokojowej w ś rodowisku chlorku metylenu.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

PL 202 753 B1

P r z y k ł a d I.

Otrzymywanie związków 5 i 6.

(R¹ = metyl): Do mieszanego w -78°C, w atmosferze argonu roztworu 1.480 g (0.004 mola) zwią zku o wzorze 3, X = P(O)(OMe)2, w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano powoli roztwór 0.004 mola n-butylolitu w heksanie. Po 15 minutach ogrzano kolbę do temperatury pokojowej i dodano 0.352 g (0.008 mola) aldehydu octowego. Mieszanie kontynuowano w czasie 2 godzin, po czym dodano 40 ml wody i przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym (2 razy po 40 ml). Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Związek 5, w którym R¹ oznacza metyl wyodrębniono wykorzystując chromatografię na żelu krzemionkowym (heksan : aceton 10 : 1). Otrzymano 0.714 g (62%) krystalicznego związku 5.

t.t. = 39 - 42°C; [α]²²546 = -172;

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.70 (dq, 1H, J = 15.7 Hz, J = 6.7 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 5.79 (s, 1H), 5.27 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 1.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.1 - 2.2 (m, 7H), 0.97 (s,3H), 0.82 (s,3H), 0.62 (s, 3H);

(R¹ = butyl): Roztwór związku 3, X= P(O)(OEt)2 (398 mg, 1 mmol) i nadchloranu litu (108 mg, 1 mmol) w THF (1 ml) chłodzi się do 0°C. Do mieszanego roztworu dodaje się diazabicykloundekan (DBU) (158 mg, 1 mmol), a następnie pentanal (86 mg, 1 mmol) w atmosferze argonu. Mieszanie kontynuuje się przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowuje się. Związek 5 (R¹ = butyl) oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 8 : 1) otrzymując 290 mg (88%) żółtego oleju.

[α]²²546 = -233 (c=1.62 w benzenie), ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6,63 (dt, 1H, J = 15.7 Hz, J = 6.8 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 5.79 (s, 1H,), 5.27 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.1 (m, 11H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.81 (s, 3H), 0.61 (s, 3H);

(R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan): Do ozię bionego do -78°C i mieszanego roztworu 462 mg (1 mmol) związku 3, (X=P(O)Ph2) w 5 ml tetrahydrofuranu dodaje się roztwór 1.1 mmola n-BuLi w heksanie. Po 30 minutach dodaje się roztwór 130 mg (1 mmol) aldehydu 2,3-O-izopropylideno-D-glicerynowego w 1 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie w tej temperaturze kontynuuje się przez 30 minut, po czym temperaturę podnosi się do pokojowej w czasie 2 godzin. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się i związek 5 (R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan) wyodrębnia się na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan : eter dietylowy 3 : 1) uzyskując 239 mg (64%) żółtych kryształów.

t.t. = 135-137°C [α]²¹589 = -153.2 ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.71 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 15.8 Hz, J = 5.4 Hz), 5.92 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 6.5 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 6.7 Hz), 2.13-1.11 (m, 7H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.61 (s, 3H);

(R¹ = metyl): Do mieszanego w -78°C, w atmosferze argonu roztworu 1.592 g (0.004 mola) związku 4, X = P(O)(OMe)2 w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano powoli roztwór 0.004 mola n-butylolitu w heksanie. Po 15 minutach ogrzano kolbę do temperatury pokojowej i dodano 0.352g (0.008 mola) aldehydu octowego. Mieszanie kontynuowano w czasie 2 godzin, po czym dodano 40 ml wody i przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym (2 razy po 40 ml). Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Związek 6 (R¹ = metyl) wyodrębniono wykorzystując chromatografię na żelu krzemionkowym (heksan : aceton 10 : 1). Otrzymano 0.737 g (64%) krystalicznego związku 6 (R¹ = metyl);

t.t. = 144.5 - 145.5°C;

[α]²¹546 = + 182.0; [α]²¹589 = +142.9 (c = 1.19 w heksanie);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.68 (dq, 1H, J = 15.7 Hz, J = 6.8 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 15.7 Hz, J = 1.3 Hz), 5.81 (s, 1H), 5.13 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 1.98 (dd, 3H, J = 6.8 Hz, J = 1.3 Hz), 1.1 - 2.15 (m, 7H), 0.99 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 3H);

(R¹ = butyl): Roztwór związku 4, X = P(O)(OMe)2 (398 mg, 1 mmol) i nadchloranu litu (108 mg, 1 mmol) w THF (1 ml) chł odzi się do 0°C. Do mieszanego roztworu dodaje się diazabicykloundekan (DBU) (158 mg, 1 mmol), a następnie pentanal (86 mg, 1 mmol) w atmosferze argonu. Mieszanie kontynuuje się przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowuje się. Związek 6 (R¹ = butyl) oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 8 : 1) otrzymując 297 mg (90%) żółtego oleju.

PL 202 753 B1

[α]²¹546 = + 141.1; [α]²¹589 = +111.3 (c = 1.41 w benzenie), ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.67 (dt, 1H, J = 15.7 Hz, J = 6.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 5.81 (s, 1H,), 5.14 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.05 (m, 11H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.82 (s,3H), 0.64 (s,3H);

(R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan): Do ozię bionego do -78°C i mieszanego roztworu 462 mg (1 mmol) związku 4, (X=P(O)Ph2) w 5 ml tetrahydrofuranu dodaje się roztwór 1.1 mmola n-BuLi w heksanie. Po 30 minutach dodaje się roztwór 130 mg (1 mmol) aldehydu 2,3-O-izopropylideno-D-glicerynowego w 1 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie w tej temperaturze kontynuuje się przez 30 minut, po czym temperaturę podnosi się do pokojowej w czasie 2 godzin. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się i związek 6 (R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan) wyodrębnia się na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan : eter dietylowy 3 : 1) uzyskując 232 mg (62%) żółtych kryształów.

t.t. = 89 - 90°C

[α]²¹589 = 204.6 ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.73 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, J = 5.8 Hz),

5.93 (s, 1H), 5.15 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.78 - 4-65 (m, 1H), 4.49 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 4.22 (dd, 1H,

J = 8.2 Hz, J = 6.3 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 7.3 Hz), 2.16 - 1.11 (m, 7H), 1.48 (s, 3H),

1.42 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.61 (s, 3H);

P r z y k ł a d II.

Otrzymywanie związków o wzorze 7 i 8.

7: Przez roztwór związku 5 (R¹ = metyl) (3.87 g, 11.7 mmol) w bezwodnym etanolu (250 ml) przepuszczano ozon (0.59 g, 12.3 mmol) w temperaturze -78°C. Roztwór przedmuchano argonem i dodano nadmiar siarczku dimetylowego (23 ml). Po upływie 10 godzin rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt 7 wyodrębniono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 10 : 1) uzyskując 2.84 g (88%) żółtego oleju. W identyczny sposób otrzymano związek 7 ze związku wzorze 5 (R¹ = metyl, R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan),

[α]²¹589 = -36.8 (c = 2.41 w benzenie), ¹HNMR (200 MHz, CDCI3): δ = 10.21 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.44 (d, 1H,

J = 5.6 Hz), 2.16 - 1.00 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.61 (s, 3H);

8. Przez roztwór związku 6 (R¹ = metyl) (3.87 g, 11.7 mmol) w bezwodnym octanie etylu (250 ml) przepuszczano ozon (0.59 g, 12.3 mmol) w temperaturze -78°C. Roztwór przedmuchano argonem i dodano nadmiar siarczku dimetylowego (23 ml). Po up ł ywie 10 godzin rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt 8 wyodrębniono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 10 : 1) uzyskując 2.90 g (90%) żółtego oleju. W identyczny sposób otrzymano związek 8 ze związków 6 (R¹ = metyl i R¹ = 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan).

[α]²¹589 = -12.2 (c = 2.58 w benzenie), ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 10.22 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 5.7Hz), 4.58 (d, 1H,

J = 5.7 Hz), 2.13-0.99 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.82 (s, 3H),o.63 (s, 3H);

P r z y k ł a d III.

Otrzymywanie związków 9 i 10.

Do zawiesiny borowodorku sodowego (0.68 g, 18.04 mmol) w suchym benzenie (70 ml) dodano powoli kwas octowy (3.52 g, 58.6 mmol). Zawiesinę mieszano w czasie 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano do wrzenia w czasie 30 minut. Po ochłodzeniu powstałego roztworu do temperatury pokojowej dodano roztwór aldehydu 7 lub 8 (2.49 g, 9 mmol) w benzenie (3 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia w czasie 5 minut, po czym po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Alkohole 9 lub 10 wyodrębniono na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 10 : 1) otrzymując odpowiednio 2.23 g (91%) związku 9 lub 2.18 g (87%) związku 10.

9. t.t. = 162 - 164°C;

[α]²¹546 = +4.1; [α]²¹589 = +5.1 (c = 4.55 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.08 (t, 1H, J = 1.8Hz), 5.15 (d, 1H, J = 5.6Hz), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.36 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.15 - 1.10 (m, 7H), 0.95 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.67 (s, 3H);

10. t.t. = 152 -154°C;

[α]²¹546 = -26.3; [α]²¹589 = -25.1 (c = 2.56 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.10 (t, 1H, J = 1.8Hz), 4.96 (d, 1H, J = 5.7Hz), 4.75 - 4.45 (m, 2H),

4.49 (d, 1H, J = 5.7Hz), 2.09 - 1.06 (m, 7H), 0.98 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.67 (s, 3H);

PL 202 753 B1

P r z y k ł a d IV.

Otrzymywanie związków 11 i 12.

Roztwór związku 9 lub 10 (1.57 g, 5.6 mmol), chlorku tert-butylodimetylosililowego (1.27 g, 8.4 mmol) i imidazolu (1.14 g, 16.8 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (12 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 1.5 godziny. Powstał y roztwór naniesiono na ż el krzemionkowy i wymywano produkt mieszaniną heksanu i acetonu (12 : 1) otrzymując związek 11 (1.98 g, 90%) lub związek 12 (2.10 g, 95%).

11. t.t. = 50 - 52°C;

[α]²¹546 = +10.7; [α]²¹589 = +11.0 (c = 2.02 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.06 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.72 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (d, 1H, J = 57 Hz), 2.08 - 1.05 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.83 (s, 3H),

0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 6H);

12. t.t. = 63 - 64°C;

[α]²¹546 = -23.3; [α]²¹589 = -21.8 (c = 2.30 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 6.08 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.70 - 4.40 (m, 2H), 4.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 2.20 - 1.10 (m, 7H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.82 (s, 3H),

0.66 (s, 3H), 0.10 (s, 6H);

P r z y k ł a d V.

Otrzymywanie związków 13 i 14.

Do roztworu związku 11 lub 12 (2.1 g, 5.3 mmol) i chlorku ceru (1.97 g, 5.3 mmol) w etanolu (55 ml) dodano roztwór borowodorku sodu (101 mg, 2.63 mmol) w etanolu (5 ml). Roztwór mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę (55 ml) i roztwór kwasu solnego (25.5 ml, 0.1 M). Powstałą mieszaninę ekstrahowano chloroformem (3 razy po 25 ml), ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i po przesączeniu odparowano rozpuszczalniki. Z pozostałości wyodrębniono produkt (13 lub 14) na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : : aceton, 15 : 1) uzyskuj ą c 1.80 g (86%) zwią zku 13 lub 1.85 g (88%) zwią zku 14.

13. t.t. = 52 - 53°C;

[α]²¹546 = -27.8; [α]²¹589 = -24.1 (c = 2.02 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 5.64 (s, 1H,), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.12 - 1.10 (m, 7H), 0.97 (s,3H), 0.91 (s, 9H), 0.84 (s, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.07 (s, 6H);

14. [α]²¹546 = +0.8; [α]²¹589 = +0.7 (c = 2.02 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 5.68 (d, 1H, J = 1.45 Hz), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 2.63 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.11 - 1.15 (m, 7H), 0.97 (s,3H), 0.91 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.07 (s, 6H);

P r z y k ł a d VI.

Otrzymywanie związków 15 i 16.

Do roztworu adeniny (0.675 g, 5 mmol), trifenylofosfiny (1.31 g, 5 mmol) i azodikarboksylanu diizopropylowego (1.01 g, 5 mmol) w tetrahydrofuranie (9 ml) dodano roztwór związku 13 lub 14 (0.797 g, 2 mmol) w tetrahydrofuranie (2 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze argonu. Mieszanie w temperaturze -78°C kontynuowano w czasie 20 minut, a nastę pnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 42 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt 15 lub 16 wyodrębniono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : aceton, 4 : 1) uzyskując 1.0 g (40%) związku 15 lub 0.95 g (38%) związku 16.

15. t.t. = 233 - 234°C;

[α]²¹546 = +61.0; [α]²¹589 = +49.7 (c = 2.50 w chlorku metylenu);

¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.56 (s, 1H),

5.31 (d, 1H, J = 5-2Hz), 4.56 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.39 (s, 2H), 2.15 - 1.10 (m, 7H), 0.99 (s, 3H),

0.91 (s, 9H), 0.85 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.09 (s, 6H);

16. ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.61 (d, 1,

J = 5.2 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.38 (s, 2H), 2.15 - 1.20 (m, 7H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 9H),

0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.08 (s, 6H);

P r z y k ł a d VII.

Otrzymywanie związków o wzorze 2 i 1.

Do związku 15 lub 16 (200 mg, 0.4 mmol) dodano roztwór kwasu solnego (3 ml, 0.4M), powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 minut, po czym wodę odparowano i końcowe związki

PL 202 753 B1 oczyszczono wykorzystując żywicę jonowymienną (Dowex 50 WX 8, 0.1M roztwór amoniaku jako eluent). Ze związku 15 otrzymano z wydajnością ilościową enancjomer Neplanocyny A o wzorze 2, natomiast ze związku 16 Neplanocynę A o wzorze 1.

2.[α]²¹546 = +184.2; [α]²¹589 = +155.2 (c = 0.50 w wodzie); t.t.=216 - 230°C z rozkładem

1.[α]²¹546 = -178.0; [α]²¹589 = -150.0 (c = 0.50 w wodzie); t.t.=216 - 230°C z rozkładem ¹H NMR (200 MHz, CDCI3): δ =8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz),

5.34 (s, 1H), 5.19-5-14 (m, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 2H);

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania Neplanocyny A o wzorze 1 oraz jej enancjomeru o wzorze 2, znamienny tym, że związek o wzorze 3 lub związek o wzorze 4, gdzie X oznacza P(O)(OMe)2 P(O)(OEt)2 lub P(O)Ph2 poddaje się reakcji z aldehydem, korzystnie wybranym z grupy obejmującej aldehydy alifatyczne, w obecności zasady, prowadząc reakcję w środowisku rozpuszczalnika organicznego, następnie otrzymane związki o wzorach 5 i 6, w których R¹ oznacza alkil o 1 do 5 atomach węgla lub 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan, poddaje się reakcji z ozonem w środowisku rozpuszczalnika organicznego, a otrzymane w kolejnym etapie aldehydy o wzorach 7 i 8 poddaje się reakcji z triacetoksyborowodorkiem sodowym w temperaturze podwyższonej w środowisku benzenu lub toluenu do otrzymania alkoholi o wzorach 9 i 10, które poddaje się reakcji z chlorkiem tert-butylodimetylosililowym w temperaturze pokojowej w środowisku dimetyloformamidu w obecności zasady, po czym otrzymane pochodne o wzorach 11 i 12 poddaje się reakcji z borowodorkiem sodowym w obecności chlorku ceru w roztworze etanolu lub metanolu, prowadząc reakcję w temperaturze pokojowej, a otrzymane alkohole o wzorach 13 i 14, poddaje się reakcji z adeniną w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu diizopropylowego do utworzenia pochodnych o wzorach 15 i 16, w temperaturze pokojowej, w roztworze tetrahydrofuranu, po czym związki o wzorach 15 i 16 ogrzewa się z roztworem kwasu, do wytworzenia odpowiednio enancjomeru Neplanocyny A o wzorze 2 lub enancjomeru Neplanocyny A o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorach 1 i 2 otrzymuje w reakcji związków o wzorach 15 i 16 z trichlorkiem boru w temperaturze od -80° C do pokojowej, w środowisku chlorku metylenu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze 3 lub związku o wzorze 4 z aldehydem jako aldehyd alifatyczny stosuje się aldehyd octowy, pentanal i/lub aldehyd glicerynowy,
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze 3 lub związku o wzorze 4 z aldehydem, jako zasadę stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, pochodne alkilolitowe, wodorotlenki metali alkalicznych, amidki metali alkalicznych lub aminy.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze 3 lub związku o wzorze 4 z aldehydem jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrano z grupy obejmującej węglowodory, zwłaszcza benzen lub toluen, alkohole, etery liniowe i cykliczne, acetonitryl, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy,
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 lub związku o wzorze 4 z aldehydem prowadzi się w temperaturze pokojowej lub obniżonej w zależności od rodzaju pochodnej opisanej wzorami 3 i 4 oraz użytego aldehydu
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach 5 i 6 z ozonem, prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej alkohole, octanu etylu lub chlorek metylenu,
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach 5 i 6 z ozonem, prowadzi się w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej w zależności od rodzaju pochodnej opisanej wzorami 5 i 6,
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach 9 i 10 z chlorkiem tert-butylodimetylosililowym prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej imidazol, trialkiloaminy lub aminy aromatyczne,

   PL 202 753 B1
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorach 15 i 16 ogrzewa się z roztworem kwasu wybranego z grupy obejmującej kwasy mineralne, korzystnie solny lub siarkowy, kwasy karboksylowe, korzystnie octowy, kwasy sulfonowe, korzystnie p-toluenosulfonowy