RO133477A2 - Analogi alifatici de izoniazidă ()substituită - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la analogi alifatici de izoniazidă (ne)substituită, utilizaţi în sinteza organică fină şi drept compuşi terapeutici, şi la un procedeu de obţinere a acestora. Analogii de izoniazidă, conform invenţiei, sunt de tip bază Schiff, cu structura chimică (III). Procedeul conform invenţiei constă în reacţia izoniazidei (ne)substituite (I) cu o aldehidă alifatică, un lactol sau o cetonă, de tipul (II).

Description

Invenția se referă la analogi alifatici de izoniazidă (ne)substituită și la un procedeu de obținere a acestora.

Se cunoaște că izoniazida și analogii structurali ai acesteia prezintă în principal activitate antituberculoasă. Studiile recente arată că analogii structurali ai izoriiazidei sunt studiați intens pentru alte activități biologice, ca de ex.: antitumorală, antivirală, vasodilatatoare, antiplachetară, antiinflamatoare, antimalarie, antimicrobiană, antidepresivă, analgezică, etc. [S. Rollas, Molecules, 2007, 12, 1910-1939; V. Judge, Med. Chem. Res.,2012, 21, 3940-3957; F. A. R. Rodrigues, Sci Pharm. 2014, 82, 21-28],

Sinteza acestora este realizată cel mai des prin reacția izoniazidei cu aldehide sau cetone, Tzultînd compuși de tip bază Schiff sau, prin reacții ulterioare, compuși în care azotul terminal este inclus într-un heterociclu substituit cu radicali convenabili. Cei mai studiați sunt analogii de izoniazidă cu aldehide sau cetone legate de un inel aromatic, de regulă substituit [R. S. Amim, J. Braz. Chem. Soc. 2016, 27(4), 769-777]. Au fost sintetizați analogi de izoniazidă și cu cetone ciclice, ca de ex. cu ciclohexanonă [M. J. Hearn, Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 4169-4178], cu cetone terpenice [A. S. Sokolova, Eur. J. Med. Chem., 2015, 105, 263-273; M. A. Bhat, Med. Chem. Res. 2013, 22, 4522-4528], care prezintă activitate antituberculară.

Analogi de izoniazidă, care să conțină un radical alifatic, substituit la finalul lanțului linear aliphatic Ce cu o grupă de acid 3-hidroxi-2-benzoic sau 3-hidroxi-6-nitro-2-benzoic, au prezentat activitate anti-micobacterială mai mare decît a izoniazidei [N. B. Swamy, Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 420424], Puține alte structuri de analogi izoniazidici, sintetizate de la aldehide sau cetone alifatice, au .ost obținute, iar activitatea biologică a acestora nu a fost semnificativă.

Invenția se referă la analogi de izoniazidă de tip bază Schiff, cu structura chimică III, obținuți prin reacția izoniazidei (ne)substituite (I) cu o aldehidă alifatică, un lactol sau o cetonă, de tipul II (Schema 1):

O

-Lnh-nh₂ +

Schema 1. Sinteza analogilor de izoniazidă III prin reacția izoniazidei (ne)substituite I cu o aldehidă alifatică, un lactol sau o cetonă II. în care:

s i.C.C.F.

; BUCUREȘTI

140/965/199/

118^ , a2017 01128 _{Λ Λ} 15/12/2017

R¹ este Η, ο grupă OH, O-alchil, CI, F, Br, CF3, CN, NO2, NH-OCR⁴ (R⁴ = CH3, CF₃, C₂H₅ nsau iso-propil, butii, etc.) în poziția o, m sau p, sau R¹ = OMs, OTs, NHMs, NHTs,

R² este H, un radical alchil linear sau ramificat, cu unu la 18 atomi de carbon, un ciclu alifatic cu 3 la 8 atomi de carbon, un ciclu aromatic sau heteroaromatic cu 5 la 7 atomi de carbon, un bi- sau policiclu alifatic, aromatic sau heteroaromatic.

R³ este H,

- o grupă -(CH₂)_nOR⁵, în care n = 2 la 18 atomi de carbon, iar R⁵ este H, acetil, trityl, terț-butildimetilsilil,

- o grupă -(CH₂CH₂-O-CH2CH2)_mOR⁵ în care m = 2 la 6, iar R⁵ are semnificația de mai sus,

- o grupă R⁶-CH₂, în care R⁶ este un radical substituit: ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, un radical aromatic sau heteroaromatic cu unu la 3 inele aromatice de 5 sau 6 atomi, sau un radical IV:

IV în care R⁷ este H, tritil, te/î-butildimetilsilil, o grupă esterică cu 2 la 18 atomi de carbon, substituită sau nesubstituită cu o grupă OH, o grupă heterociclică cu 1 la 4 heteroatomi, sau un radical V:

în care, linia punctată din catena laterală formează o dublă legătură sau o legătură simplă, iar grupa R⁷ are semnificația de mai sus

- R⁸ este:

- un radical linear C5H11, ΟβΗι₃, un radical ciclic cu 3 la 6 atomi de carbon, sau un radical alifatic biciclic, sau policiclic

-un radical VI:

a 2017 01128

15/12/2017

în care R¹¹ este H, CI, F, CF3

- un radical VII:

în care R¹¹ are semnificația de mai sus

-R⁹ este OH sau OCH3, R¹⁰ este H sau R¹⁰ este H, iar R⁹ este OH sau OCH3; R⁹R¹⁰ este O sau o grupă etilencetal.

entru exemplele 2 si 3, prezentate mai jos, sinteza analogilor de izoniazidă a fost realizată conform Schemei 2, pornind de la intermediarii lactolici VIII și X din sinteza prostaglandinelor și a analogilor structurali ai acestora:

Schema 2. Sinteza de analogi de izoniazidă pornind de la intermediarii lactolici de tipul VIII și X, din sinteza prostaglandinelor.

Invenția se referă la un procedeu de obținere a acestora, conform Schemei 1 si Schemei 2.

Etapele de sinteză pentru obținerea analogilor de izoniazidă, constau din:

-reacția unei aldehide, cetone sau lactol ciclic (lactolii ciclici A sunt în echilibru cu X:

aldehidele corespunzătoare B, conform Schemei 3, iar prin reacția grupei aldehidice^^chilibrdf^ 7fe' l.C.C.Feste deplasat spre dreapta pîna la consumarea întregii cantităti de lactol în reacție): ¹ bucurai

a 2017 01128

15/12/2017

Schema 3. Echilibru între forma ciclică a unui lactol si forma deschisă a unei hidroxi-aldehide.

De regulă lactolii sunt stabili, dar pot fi preparați din lactonele corespunzătoare prin reducere selective, de ex. cu DIBAL. In cazul cetonelor, acestea fiind stabile sunt utilizate ca atare în reacția cu izoniazidă. In schimb aldehidele sunt obținute de preferat, înainte de utilizare în reacția cu izoniazidă, prin oxidarea alcoolilor primari corespunzători. Oxidarea se poate realiza cu agenți de oxidare cunoscuți în domeniu, ca de ex: PDC, PCC, reactiv Colins, DCC în prezența unui acid, IBX, reactiv Dess Martin, oxidare cu un peroxid in prezență de TEMPO, etc., în funcție de structura moleculară a alcoolului primar și de alte grupe funcționale prezente în moleculă. In reacția de oxidare, sunt utilizați solvenți inerți, ca de ex.: diclormetan, cloroform, DMF, DMSO, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, etc.

Compușii intermediari și produșii finali pot fi purificați prin cromatografie rapidă sub presiune medie pe o coloană de silicagel sau prin cristalizare.

Se dau în continuare exemple care să ilustreze invenția.

în exemplele de mai jos au fost utilizați compuși achirali, compuși enantiomerici ai celor cu configurație naturală sau compuși racemici, dar este de la sine înțeles că invenția se referă atât la compușii racemici, cât și la ambii enantiomeri. Numerotarea atomilor în moleculă, prezentate în spectrele RMN este prezentată în Schemele 1 și 2. Spectrele FT-IR au fost efectuate prin ATR, frecvențele sunt exprimate în număr de undă [cnr¹], iar intensitatea benzilor prin w-slab, m-mediu, s-intens, vs-foarte intens.

Exemplul 1. Sinteza N'-(4-hidroxibutilidene)isonicotinohidrazidei, lila (R¹ = R² = H, R³ = CH2CH2CH2OH)

Izoniazidă (2 mmol, 274.5 mg) și 2-hidroxitetrahidrofuran (2 mmol, 176 mg, 0.16 ml_) s-au dizolvat în 20 rnL tetrahydrofuran și soluția obținută s-a refluxat timp de 90 minute, sub agitare magnetică,

MLI ς, monitorizînd evoluția reacției prin CSS (Diclormetan-metanol, 9:1, Rf m_a = 0.21). Soluția a fost' concentrată la sec, iar produsul brut a fost cristalizat din acetonitril. Au rezultat 381 mg _:

15/12/2017 a 2017 01128 produs pur lila, sub formă de ace subțiri, cu p.t. = 146.3-147.5 °C, FT-IR: 3185 s, 2963m, 1653s,

1627m, 1552s, 1410m, 1345m, 1296m, 1051m, 1025m, 666w, ¹H-RMN-300 MHz (DMSO-de, δ ppm, J Hz): 11.65 (s, 1H, NH), 8.75 (d, 2H, H-2’, 6.1), 7.78 (t, 1H, CH=N, 5.2), 7.75 (d, 2H, H-3’, 6.1), 4.54 (t, 1H, OH, 6.0), 3.45 (br dt, 2H, H-4, 6.0, 4.7), 2.33 (dd, 1H, H-2, 5.2, 7.7), 2.30 (dd, 1H, H-2, 5.5, 7.7), 1.65 (dt, 2H, H-3, 6.6, 14.8), ¹³C-RMN-75 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 161.21 (CO), 153.81 (C-1), 150.25 (C-2’), 140.67 (C-4’), 121.48 (C-3’), 60.13 (C-4), 29.31, 28.95 (C-2, C-3), MS 207.23 calculat pentru C10H13N3O2 [M+1J: theoretic: 208.10805, găsit: 208.10796 [121 (C6H5N2O), 138 (C₆H₈N₃O), 105 (C₆H₃NO), 79 (C5H5N)].

In reacție se poate utiliza 2-hidroxitetrahidrofuran din tetrahidrofuran cu cantitate semnificativă de peroxizi (în care este present și 2-hidroxi-tetrahidrofuran), utilizat ca atare sau mai bine după reducerea peroxizilor (prin această reacție se obține cantități semnificative și ieftine de 2hidroxitetrahidrofuran, acesta rezultînd și prin readucerea 2-hidroperoxi-tetrahidrafuran, format 'nitial prin oxidarea tetrahidrofuranului). 2-Hidroxitetrahidrofuran se poate obține prin oxidarea 1,4 dihidroxibutan.

Exemplul 2. Sinteza N'-((E)-((1R,2R,3S,5R)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(((tertbutildimetilsilil)oxi)metil)-5-hidroxiciclopentil)metilen)isonicotinohidrazidă, IXa (R¹ = R² = H, R³ = radicalul IV, R⁵ = TBDMS).

Lactona ent-Corey (2 mmol) 3,2-1’-bis-OTBDMS eter a fost redusă cu DIBAL (0.9 ml_), în condiții uzuale (în toluen anhidru, la <-70°C, la un timp determinat prin CSS), la lactolul VIII, (3aS,4R,5S,6aR)-5-((tert-butildimetilsilil)oxi)-4-(((terț-butildimetilsilil)oxi)metil)hexahidro-2Hciclopenta[b]furan-2-ol, în randament cantitativ. Lactolul a fost obținut sub formă de ulei și a fost caracterizat prin: [o]d= + 31.79 ⁰ (1% in THF); CSS (toluen-acetat de etil 1:1, Rfcorey lactone = 0.73, Rfvm = 0.63).

Lactolul VIII (2 mmol) a fost dizolvat în metanol (15 mL), s-a adăugat izoniazida (2.2 mmol, 280 mg) si s-a agitat la temperature camera timp de 72 ore, monitorizînd sfîrsitul reacției prin CSS (toluen-acetat de etil, 1:1, Rfvm = 0.63, Rf ix_a = 0.12). Solventul a fost distilat la evaporator, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie sub presiune pe o coloană de silicagel, rezultînd 1.14 g (87.5%) produs pur IXa, denumit în titlu, sub formă de ulei, cu [q]d= +32.03° (1% în THF),

IR: 3269brm, 2953vs, 2930vs, 2889s, 2857s, 1661s, 1551m, 1467m, 1253s, 1102s, 1004m, 880m, 832vs, 773vs, 667m, ¹H-RMN-500 MHz (DMSO-de, δ ppm, J Hz): 11.61 (s, 1H, NHOC), 10.27m (d, 0.18H, NH, 4.9), 10.22 (d, 0.79H, NH, 5.5), 8.80 (d, 1H, H-2’, 4.9), 8.70 (d, 1H, H-2’, 5.7), 7.85 (t, ~0.5H, CH=N, 5.2), 7.74 (d, 1H, H-3’, 5.7), 7.73 (d, 1H, H-3’, 4.9), 5.63 (t, minor, 5.2), 5.56 (t, major, both OH), 4.97 [(q, M, 4.84 (q, m), -0.5H, O-CH-N), 4.81, 4.53 (d, -0.5H, H-3, 5.0), 4.49

4.41 (m, 0.5H, H-3), 4.03-3.93 (m, 1H, (m, 1H, H-4), 1.95 (t, 1H, H-1-1 ’, 5.5),

H-5), 3.63-3.52

1.86 (m, Η, H-1),

a 2017 01128 15/12/2017

4), 0.87-0.79 (m, 18H, CH₃C), 0.03, 0.02 (2s, 12H, CH₃Si), ^Î3C-RMN-125 MHz (DMSO-d₆, δ ppm) (Izomerul minor are forma de Ν,Ο-aminal si este în echilibru cu Vllla; semnalele acestuia au fost omise): 163.51 (CONHNH), 161.02 (CONH), 153.86 (CH=N), 150.16 (2C-2’), 140.61, 140.16 (C

4’), 121.56, 121.16 (2C-3 ), 93.36m, 91.72 (O-CH-N), 79.68 (C-5), 73.64, 71.94, 69.81 (C-3),

61.43, 60.48 (C-2-T), 54.96, 52.57 (C-2), 43.54, 40.91 (C-4), 41.88, 41.21 (C-1), 35.17, 31.02 (C-

1-1’), 25.72 (CH₃-C), 18.93, 17.64 (C-CH₃), - 4.60, -4.97, -5.55, MS 521.84 calculat pentru

C₂2H47N₃O4Si₂ [M+1]⁺: teoretic: 522.31785, găsit: 522.31757 [121 (C6H5N2O), 138 (C₆H₈N₃O), 385 (C20H41O3S12), 253 (C14H25O2S1), 209 (C12H21OS1)].

Exemplul 3. Sinteza analogului de izoniazidă N'-((Z)-2-((1R,2R,3R,5S)-2-((R,E)-4-(3-clorofenoxi)3-hidroxibut-1-en-1-H)-3,5-dihidroxiciclopentil)etilidene)isonicotinohidrazide, (-)-Xla.

Lactolul prostaglandinic X (241 mg, 0.71 mmol) si izoniazida (150 mg, 1.09 mmol) s-au dizolvat în nethanol (12 ml_) si soluția rezultată s-a refluxate timp de 5 ore, monitorizînd sfîrsitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0.1, Rfx= 0.32, Rfxi_a= 0.07). Produsul brut, obținut prin distilarea metanolului la evaporator, a fost purificat prin cromatografie sub presiune pe o coloană de silicagel (eluent: diclormetan-metanol, 95:5), rezultînd 320 mg (79.7%) produs pur (-)-Xla, denumit în titlu, sub formă de spumă, cu [o]d = -23.85° (1% în metanol), IR: 3248vs br, 2929m, 1660vs, 1594vs, 1579s, 1551s, 1479s, 1453m, 1431m, 1412m, 1285s, 1248m, 1230s, 1068m, 1033s, 972m, 680m, ¹H-RMN 500 MHz (DMSO-cfe, δ ppm, J Hz): 11.63 (s, 0.5H, NHOC), 10.27 (d, 0.5H, NHNHOC, 6.1), 8.71 (2d, 2H, H-2’, 4.9), 7.83 (t, 0.5H, H-6, 5.2), 7.75 (d, 2H, H-3’, 4.9), 7.28 (2t, 1H, H-5”, 8.1), 7.02-6.92 (m, 3H, H-4”, H-2”, H-6”), 5.70 (dd, 0.5H, H-14, 7.4, 15.4), 5.62-5.52 (m, 0.5H-14, H-13), 5.16 (2d, 1H, OH-15, 5.1), 4.98 (q, -0.5H, CH-NH, 5.6), 4.78 and 4.65 (2d, 1H, OH-11, 6.0, 5.7), 4.61 (d, 1H, OH-9, 4.8), 4.41 (2m, 1H, H-11), 4.32, 4.03 (2brs, 1H, H-15), 3.933.85 (m, 2H, H-16), 3.71 (m, 1H, H-9, 7.1), (în apă: 0.5H, CH-NH), 2.47-1.98 (3m, 3H, H-7, H-10, H-12), 1.84-1.66 (2m, 1H, H-8), 1.47 (m, 1H, H-10), ¹³C-NMR-125MHz (DMSO-cfe, δ ppm): 163.53 (CONHNH), 161.13 (CONH), 159.64, 159.60 (C-1”), 153.72 (CHN, C-6), 150.20 (2C-2’), 140.64, 140.18m (C-4’), 133.66 (Cq, C-3”), 133.23, 132.25 (C-13), 131.51, 130.55 (C-14), 130.83 (C-5”), 121.44, 121.19 (2C-3’), 120.43 (C-4”), 114.64, 114.57 (C-2”), 113.77 (CH, C-6”), 91.62 (OCH-NH), 78.88, 76.53 (C-11), 75.21 (C-9), 72.44m, 72.33 (C-16), 69.32, 69.19m (C-15), 55.59m, 54.18 (ΟΙ 2), 45.97, 45.30m (C-8), 43.96, 40.68m (C-10), 34.32m, 30.39 (C-7), MS 459.92 calculat pentru C₂3H26CIN₃O₅ [M+1]: teoretic: 460.16490, găsit: 460.16392 [121 (C₆H₅N₂O), 138 (C₆H₈N₃O), 442 (C₂3H₂5CIN₃O4), 424 (C₂3H₂6CIN₃O₅)].

Claims (6)

1. REVENDICĂRI

   15/12/2017

   Revendicări: 6.

   1. Analogi de izoniazidă, cu formula III,

   NH-N caracterizați prin aceea că:

   R¹ este H, o grupă OH, O-alchil, CI, F, Br, CF3, CN, NO2, NH-OCR⁴ (R⁴ = CH3, CF₃, C₂H₅ nsau iso-propil, butii, etc.) în poziția o, m sau p, sau R¹ = OMs, OTs, NHMs, NHTs,

   R² este H, un radical alchil linear sau ramificat, cu unu la 18 atomi de carbon, un ciclu Jifatic cu 3 la 8 atomi de carbon, un ciclu aromatic sau heteroaromatic cu 5 la 7 atomi de carbon, un bi- sau policiclu alifatic, aromatic sau heteroaromatic.

   R³ este H,

   - o grupă -(CH₂)_nOR⁵, în care n = 2 la 18 atomi de carbon, iar R⁵ este H, acetil, trityl, terț-butildimetilsilil,

   - o grupă -(CH₂CH₂-O-CH2CH2)_mOR⁵ în care m = 2 la 6, iar R⁵ are semnificația de mai sus,

   - o grupă R⁶-CH₂, în care R⁶ este un radical substituit: ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, un radical aromatic sau heteroaromatic cu unu la 3 inele aromatice de 5 sau 6 atomi, sau un radical IV:

   IV în care R⁷ este H, tritil, terî-butildimetilsilil, o grupă esterică cu 2 la 18 atomi de carbon, substituită sau nesubstituită cu o grupă OH, o grupă heterociclică cu 1 la 4 heteroatomi, sau un radical V:

   a 2017 01128

   15/12/2017 în care, linia punctată din catena laterală formează o dublă legătură sau o legătură simplă, iar grupa R⁷ are semnificația de mai sus

   - R⁸ este:

   - un radical linear CsHn, C6H13, un radical ciclic cu 3 la 6 atomi de carbon, sau un radical alifatic biciclic, sau policiclic

   -un radical VI:

   în care R¹¹ este H, CI, F, CF3

   - un radical VII:

   în care R¹¹ are semnificația de mai sus

   -R⁹ este OH sau OCH3, R¹⁰ este H sau R¹⁰ este H, iar R⁹ este OH sau OCH3; R⁹R¹⁰ ^ste O, S, o grupă etilencetal sau tioacetal.
2. 2. Analogi de izoniazidă, cu formula III,

   NH-N caracterizați prin aceea că.

   R¹ este H, o grupă OH, O-alchil, CI, F, Br, CF3, CN, NO2, NH-OCR⁴ (R⁴ = CH3, CF₃, C₂H₅ nsau iso-propil, butii, etc.) în poziția o, m sau p, sau R¹ = OMs, OTs, NHMs, NHTs,

   R² este H, un radical alchil linear sau ramificat, cu unu la 18 atomi de carbon, un ciclu alifatic cu 3 la 8 atomi de carbon, un ciclu aromatic sau heteroaromatic cu 5 la 7 atomi un bi- sau policiclu alifatic, aromatic sau heteroaromatic.

   R³ este H,

   I.C.C.F.

   bucuresi i

   J40/963/1997 a 2017 01128 15/12/2017

   - o grupă -(CH2)nOR⁵, în care n = 2 la 18 atomi de carbon, iar R⁵ este H, acetil, trityl, terț-butildimetilsilil,

   - o grupă -(CH2CH2-O-CH2CH2)_mOR⁵ în care m = 2 la 6, iar R⁵ are semnificația de mai sus,

   - o grupă R⁶-CH2, în care R⁶ este un radical substituit: ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, un radical aromatic sau heteroaromatic cu unu la 3 inele aromatice de 5 sau 6 atomi.
3. 3. Analogi de izoniazidă, cu formula XII,

   XII caracterizați prin aceea că:

   R⁷ este H, tritil, tert-butildimetilsilil, o grupă esterică cu 2 la 18 atomi de carbon, substituită sau nesubstituită cu o grupă OH, o grupă heterociclică cu 1 la 4 heteroatomi.
4. 4. Analogi de izoniazidă, cu formula XIII, caracterizați prin aceea că:

   linia punctată din catena laterală formează o dublă legătură sau o legătură simplă, iar grupa R⁷ are semnificația de mai sus

   - R⁸ este:

   - un radical linear CsHn, C6H13, un radical ciclic cu 3 la 6 atomi de carbon, sau un radical alifatic biciclic, sau policiclic

   -un radical VI:

   în care R¹¹ este H, CI, F, CF3

   i.c.c.f. î i BUCUREȘTI 5 j J40/963/1997 ,ΐ //ayiv a 2017 01128

   15/12/2017

   - un radical VII:

   are semnificația de mai sus

   -R⁹ este OH sau OCH3, R¹⁰ este H sau R¹⁰ este H, iar R⁹ este OH sau OCH3; R⁹R¹⁰ este O, S, o grupă etilencetal sau tioacetal.
5. 5. Un procedeu de preparare a analogilor nucleozidici cu formula III, XII sau XIII, caracterizată prin aceea că se obțin prin reacția izoniazidei (cu R¹ definit la exemplul 1) cu aldehide, cetone sau lactoli alifatici (cu R²-R¹⁰ definit la exemplele 1-4), într-un solvent adecvat, ca de ex. metanol, etanol, tetrahidrofuran, dioxan, toluen, benzen, sau la un amestec de solvent cu apă, ca de ex. metanol-apă, etanol-apă, la un timp determinat prin CSS, la temperatura camerei sau la reflux
6. 6. Invenția este deasemenea caracterizată prin aceea că se referă atât la compuși achirali, cît și la compuși racemici sau la enantiomerii (+)-, respectiv (-)-ai compușilor III, XII si XIII.