WO1999065914A1 - Derives de l'artemisinine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- WO1999065914A1 WO1999065914A1 PCT/FR1999/001359 FR9901359W WO9965914A1 WO 1999065914 A1 WO1999065914 A1 WO 1999065914A1 FR 9901359 W FR9901359 W FR 9901359W WO 9965914 A1 WO9965914 A1 WO 9965914A1
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Definitions
- the present invention relates to new artemisinin derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
- Artemisinin is an active ingredient isolated from Artemisia annual. L., well known for its activity against malaria.
- the compounds of the present invention are new, and have particularly advantageous pharmacological properties as anti-tumor agents
- R represents the radical of formula (II)
- A represents
- CN a group of formula (III) -CR (m) R in which - R 1 represents an aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl group,
- R 2 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group (Ci -Ce) substituted or not,
- - Y represents a linear or branched alkylene (C 2 -C ⁇ ) group substituted or not, alkenylene (C 2 -C ⁇ 4 ) linear or branched substituted or not, alkynvlene (C 2 -C ⁇ ) linear or branched substituted or not, phenylene, substituted phenvlene, naphthylene, or substituted naphthylene, - Z represents an oxygen or sulfur atom, or a group NR ' 2 or R' 2 can take the same values as R 2 ,
- aryl means a phenyle, naphthyl, phenanthryl, fluorenyl or anthryl group, - by heteroaryl, we mean any mono or bicyc group that aromatic containing from 5 to
- 10 atoms and may contain from 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur,
- aryl "," heteroaryl “,” phenylene “,” naphthylene “ means that these groups are substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from linear or branched (CC 6 ) alkyl , hydroxy, linear or branched alkoxy (C r C 6 ), alkoxycarbonyl (d-C ⁇ ), linear or branched polyhalogenoalkyl (C ⁇ -C 6 ), aryloxy (not substituted or substituted by one or more groups, identical or different, chosen from hydroxy, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, polyhaloalkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, or halogen atoms), nitro, amino, alkylamino (-C Ce) linear or branched, dialkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkylcarbonylamino c
- substitute affecting the expressions "alkyl”, “alkylene”, “alkenylene”, “alkynylene” means that these groups are substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, polyhalogenoalkyle, amino or halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine or iodine), their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base
- hydrochloric bromide, sulphonic, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, succinic malonic, glutinic, fumaic, tartic, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane sulfonic acids. , camphoric, etc
- the preferred compounds of the invention are those for which - A represents a group of formula (III),
- Z represents a group NR ' 2 ,
- - Y represents an alkylene or alkenylene chain (C 2 -Cj), substituted or not, - Y represents a phenvlene or a naphthylene, substituted or not,
- the invention relates to the compounds of formula (I) for which A represents a group of formula (III) or R 1 represents a substituted or unsubstituted phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a group of formula (IV) or Y represents a chain - (CH 2 ) n - or n is such that 2 ⁇ n ⁇ 7, Z represents an oxygen atom or a group NR ' 2 and R 3 represents a group of formula (III) where R 1 represents a substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl group and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
- the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the compound of formula (V) is used as starting material:
- R and Y are defined as above, on which it is reacted under acid catalysis conditions, in the presence of a coupling agent, or after transformation into the corresponding acid chloride,
- the compound of formula (V) is easily accessible to those skilled in the art by conventional reduction of artemisinin (commercial).
- the compounds of formula (VI) are obtained by conventional condensation of a cyanide salt on the ketone of formula (XI):
- R 1 and R 2 are defined as above.
- the compounds of formula (X) are obtained by the action of H 2 S in the presence of a catalyst such as Al O 3 for example on the compound of formula (VI).
- Another advantageous process of the invention relates to the preparation of the compounds of formula (I) for which A represents a group of formula (IV), characterized in that a compound of formula (VII) is used as starting material :
- R, Y, R 1 . R 2 and R ' 2 are as defined above,
- the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties They have excellent cytotoxicity m vitro not only on leukemic lines but also on solid tumor lines, and also have an action on the cell cycle These properties allow their use in therapeutic as anti-tumor agents
- the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the products of formula (I) their optical isomers or one of their addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles
- compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, rectal, perhnal, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets , capsules, glossettes, tablets, suppositories creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops
- the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication and any associated treatments and ranges from 0.1 to
- Examples 4 to 16 are obtained according to the same process from the appropriate nitriles.
- the title product is conventionally obtained by condensation of succinic acid or its anhydride on dihydroartemisinin.
- Stage B 1, 4-Succinate of [(2-kromophenyl) (cyano) methyl] and of dihydroartemisininyl
- Examples 18 to 27 are obtained according to the same process by replacing in stage B 2- (2-bromophenyl) -2-hydroxyacetonitrile with the appropriate reagent.
- EXAMPLE 34 4- (E) -2-Butenedioate of [(2-chlorophenyl) (cyano) methyl] and of dihydroartemisininyl
- EXAMPLE 35 1, 4- (2.3-Dichloro) succinate of
- EXAMPLE 40 4 - ( ⁇ [Cyano] [(3-methoxy-4-benzyloxy) phenyl] methyl ⁇ amino) -4- dihydroartemisininyl oxobutanoate
- Examples 45 to 48 are obtained by proceeding as in Example 1, replacing 2- (4-bromophenyl) -2-hydroxy acetonitrile with the appropriate nitrile.
- Examples 49 to 56 are obtained by proceeding as in Example 42, replacing: - in stage .A benzaldehyde with the appropriate reagent, - in stage B. succinic anhydride with the appropriate reagent.
- Stage A 4-Bromobenzaldehyde
- Stage B Succinic anhydride
- EXAMPLE 50 4 - ⁇ [(Cyano [phenyl] methyl) (methyl) amino] carbonyl ⁇ dihydroartemisininyl benzoate
- Stage A Benzaldehyde
- Stage B 2-Butenedioic acid
- Stage A 2- Bromobenzaldehyde
- Stage B Succinic anhydride
- Examples 57 to 67 are obtained by proceeding as in Example 16, replacing in Step B 2- (2-bromophenyl) -2-hydroxyacetonitrile with the appropriate acetonitrile.
- the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% of fetal calf serum 2 mM of glutam e, 50 units / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM of Hepes
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds. They are then incubated for the time necessary for cell doubling. The number of viable cells is then quantified by a colo ⁇ met ⁇ que test, the Minoculture Tetrazo um Assay (Carmichael J De Graff WG, Gazdar AF , Mmna JD and Mitchell JR, Evaluation of a tetrazo um-based semi-automated colo ⁇ met ⁇ c assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res, 47 936-942, 1987)
- the L1210 cells are incubated for 21 hours at 37 ° C. in the presence of different concentrations of test products.
- the cells are then fixed with 70% ethanol (V / V), washed twice in PBS and incubated for 30 minutes.
- the percentage in phase G2 + M is calculated and the results are expressed according to a classification determined according to the percentage of cells accumulated in phase G2 + M after 21 hours compared to the control (control 20%)
- the compounds of the invention show an accumulation of more than 60% of the cells in G2-M phase after 21 hours for product concentrations ranging from 0.5 to
- the compounds of the invention show an induction of apoptosis at cytotoxic doses
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Abstract
L'invention concerne les composés de la formule générale (I): R - O - A, dans laquelle: R représente le radical de formule (II), A est tel que défini dans la description, leurs isomères géométriques et/ou optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Description
DERIVES DE L ' ARTEMIS ININE , LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'artémisinine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'artémisinine est un principe actif isolé de Artemisia annual. L., bien connu pour son activité contre la malaria.
De nombreux dérivés d'artémisinine sont décrits, pour leurs propriétés contre la malaria (IN 173339), dans le traitement de la toxoplasmose (US 5486535), ou encore pour leur activité anticancéreuse comme par exemple les dimères d'artémisinine décrits dans la demande WO 9701548.
Les composés de la présente invention, de par leur structure originale, sont nouveaux, et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes en tant qu'agents antitumoraux
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
R - O - A (I) dans laquelle
R représente le radical de formule (II)
CN un groupement de formule (III) -C-R (m) R
dans lequel - R1 représente un groupement aryle, aryle substitue, heteroaryle ou heteroaryle substitue,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifie substitue ou non,
- ou un groupement de formule (IV) — C~Y-C-Z— R3 (IV)
Il II ' O O dans lequel - Y représente un groupement alkylene (C2-Cι ) linéaire ou ramifie substitue ou non, alkenylene (C2-Cι4) linéaire ou ramifie substitue ou non, alkynvlene (C2-Cι ) linéaire ou ramifie substitue ou non, phenylene, phenvlene substitue, naphtylene, ou naphtylene substitue, - Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR'2 ou R'2 peut prendre les mêmes valeurs que R2,
- RΛ représente un groupement de formule (III) tel que défini précédemment,
étant entendu que
- par aryle on entend un groupement phenyle, naphtyle, phenanthryle, fluorenyle ou anthryle, - par heteroaryle, on entend tout groupement mono ou bicyc que aromatique contenant de 5 a
10 atomes et pouvant contenir de 1 a 3 heteroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre,
- le terme "substitue affectant les expressions "aryle", "heteroaryle", "phenylene", "naphtylene", signifie que ces groupements sont substitues par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C C6) linéaire ou ramifie, hydroxy, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifie, alkoxycarbonyle (d-Cβ), polyhalogenoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, aryloxy (non substitue ou substitue par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifie, polyhalogenoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, ou atomes d'halogène), nitro, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifie, dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifie, alkylcarbonylamino cvano ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode), ou deux atomes de carbone adiacents peuvent être substitues par un groupement alkylenedioxy,
- le terme "substitue" affectant les expressions "alkyle", "alkylene", "alkenylene", "alkynylene" signifie que ces groupements sont substitues par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifie, polyhalogenoalkyle, amino ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode),
leurs enantiomeres et diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer a titre non limitatif les acides chlorhydπque, bromhvdπque, sulfuπque, phosphonique, acétique, tπfluoroacetique, lactique, pyruvique, malonique succinique, glutaπque, fumaπque, tartπque, maleique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphoπque, etc
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer a titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tπethylamine, la tertbutylamine, etc
Les composes préfères de l'invention sont ceux pour lesquels - A représente un groupement de formule (III),
- A représente un groupement de formule (IV),
- Z représente un atome d'oxygène,
- Z représente un groupement NR'2,
- Y représente une chaîne alkylene ou alkenylene (C2-Cj ), substituées ou non, - Y représente un phenvlene ou un naphtylene, substitues ou non,
- R! représente un groupement aryle ou aryle substitue
De façon avantageuse l'invention concerne les composes de formule (I) pour lesquels A représente un groupement de formule (III) ou R1 représente un groupement phenyle substitue ou non et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement methyle, ou un groupement de formule (IV) ou Y représente une chaîne -(CH2)n- ou n est tel que 2 < n < 7, Z représente un atome d'oxygène ou un groupement NR'2 et R3 représente un groupement de formule (III) ou R1 représente un groupement phenyle ou naphtyle substitues ou non et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement methyle
Encore plus spécifiquement, l'invention concerne les composes de formule (I) qui sont
- le 2-(4-bromophenvl -2-dιhydroartemιsιnιnyl-acetonιtπle,
- le 2-phenyl-2- dihydroartemisininyl-acetonitπle,
- le 1 4-succιnate de [(2-chlorophenyl)(cyano)methyle] et de dihydroartemisimnyle,
- le 4-{[(4-bromophenyl)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydro- artémisininyle
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) :
RΛΛ v OH (V) dans laquelle R est tel que défini précédemment,
sur lequel on condense
- dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) :
CN R1— C— OH (VI)
R2 dans laquelle R1 et R" sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
CN
RVW Q-C — R2 (I/a)
R1 dans laquelle R, R et R" sont tels que définis précédemment,
- ou un composé de formule (VII)
HO— C— Y— COOH (Vu)
II o dans laquelle Y est défini comme précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants),
pour conduire au composé de formule (VIII)
• un composé de formule (VI) pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composes de formule (I)
CN
R W^O -C -Y-C-O -C -R1 (I/b)
Il II
0 O R2 dans laquelle R, R1. R2 et Y sont tels que définis précédemment,
• un compose de formule (IX)
CN
R1— C-NHR'2 (IX)
2
R dans laquelle R1, R" et R'2 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I)
R'2 CN
Rwvwo-C-Y-C-N-C-R1 (I/c)
Il II L
O O R2 dans laquelle R, R! R2, R'2 et Y sont tels que définis précédemment,
• ou un compose de formule (X)
CN
R1— C-SH (X)
R2 dans laquelle R1 et R" sont tels que définis précédemment,
pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
les composés (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I) et pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
Le composé de formule (V) est aisément accessible à l'homme de l'art par réduction classique de l'artémisinine (commerciale). Les composés de formule (VI) sont obtenus par condensation classique d'un sel de cyanure sur la cétone de formule (XI) :
R' R2
¥ (xo
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
Les composés de formule (IX) sont obtenus par l'action d'une aminé R'2NH dans laquelle R' a la même définition que précédemment sur le composé de formule (VI).
Les composés de formule (X) sont obtenus par l'action d'H2S en présence d'un catalyseur comme Al O3 par exemple sur le composé de formule (VI).
Un autre procédé avantageux de l'invention concerne la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement de formule (IV), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (VII) :
HO— C-Y— COOH (VII)
II o dans laquelle Y est tel que défini précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants), sur lequel on condense
- en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX)
un composé de formule (VI)
CN i
R — C— OH (VI)
2
R dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII)
CN
R W WO-C -Y-C -0-C -R (I/b) n II L
O O R2
dans laquelle R, Y, R1 et R2 ont la même définition que précédemment,
- ou un compose de formule (X)
CN
R1— C-SH (X)
R2 dans laquelle R1 et R: sont définis comme précédemment, pour obtenir le compose de formule (XIV)
les composes (I/b), (L c) et (I/d) pouvant être purifies selon une technique classique de séparation, que l'on transforme si on le souhaite, en leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techniques classiques de purification
Les composes de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ils ont une excellente cytotoxicite m vitro non seulement sur des lignées leucémiques mais également sur des lignées de tumeurs solides, et ont également une action sur le cycle cellulaire Ces propriétés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) leurs isomères optiques ou un de leurs sels d'addition a une base ou un
acide pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cite plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parenterale, nasale, rectale, perhnguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimes simples ou dragéifiés, les comprimes sublinguaux, les sachets les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associes et s'échelonne entre 0,1 et
400 g par jour, en une ou plusieurs administrations
Les Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon
Dans les Exemples qui suivent, on adoptera comme convention de nomenclature (1R.4S,5R,9R 3S)-1 5 9-tπmethyl-l l,14,15-tπoxatetracyclo[10 3 1 O4 13 08 13]hexadec-10-yle
= R = = radical dihydroartemisimnyle
EXEMPLE 1 : (S) 2-(4-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Apres un traitement classique, le compose du titre est sépare par chromatographie sur colonne de silice, puis recπstallise dans de l'ether de pétrole Point de fusion 12 '-129°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 57, 75 5, 90 2,93
% Trouvé 57,80 6, 07 2,85
EXEMPLE 2 : (R) 2-(4-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Lors de la séparation par chromatographie décrite dans l'Exemple 1, on obtient le produit du titre.
Point de fusion : 144-145°C
Microanalyse élémentaire : C H N
% Calculé 57, 75 5,90 2,93 % Trouvé 57,52 5,88 2, 65
EXEMPLE 3 : (R) 2-(4-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le 2-(4-bromophényl)-2- hydroxyacétonitrile par le 2-(4-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fusion : 122-125°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 66, 17 6, 76 3,36 % Trouvé 66, 16 6, 74 3,33
Les Exemples 4 à 16 sont obtenus suivant le même procédé à partir des nitriles appropriés.
EXEMPLE 4 : (S) 2-Phényl-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihvdroartémisinine et 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile. Point de fusion : 135-137°C
EXEMPLE 5 : (R) 2-PhényI-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile Point de fusion : 98-100°C
EXEMPLE 6 : (S) 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-dihydroartémisininyIoxy-acétonitriIe
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile
Huile
EXEMPLE 7 : (R) 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile Huile
EXEMPLE 8 : (R) 2-(2-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile Point de fusion • 120-124°C
EXEMPLE 9 : (R) 2-(3-Fluorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(3-fluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile Point de fusion : 131-134°C
EXEMPLE 10 : (R) 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonιtrile Point de fusion : 128-129°C
EXEMPLE 11 : (R) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ dihydroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile
Point de fusion : 145-146°C
EXEMPLE 12 : (R) 2-(4-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(4-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. Point de fusion : 142-145°C
EXEMPLE 13 : (R) 2-(2-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyIoxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fusion : 137-140°C
EXEMPLE 14 : (R) 2-(3-Chlorophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. Point de fusion : 132-135
EXEMPLE 15 : 2-(4-Nitrophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-propanenitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(4-nitrophényl)-2-hydroxy-propanenitrile.
EXEMPLE 16 : 1,4-Succinate de [(2-bromophényI)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Le produit du titre est obtenu classiquement par condensation de l'acide succinique ou de son anhydride sur la dihydroartémisinine.
Stade B : 1 ,4-Succinate de [(2-kromophényl)(cyano)méthyl] et de dihydroartémisininyle
A une solution du composé obtenu au stade A (2,0 g ; 5,2 mmoles) dans 20 ml de CH2C12 sont ajoutes le 2-(2-bromophenyl)-2-hydroxyacétonitrile (1,7 g ; 8,0 mmoles), le DCC (1 ,7 g ;
8,2 mmoles) et la DMAP (0, 1 g ; 0,8 mmoles) à 0-5°C. La réaction est agitée 4 heures puis le solide blanc formé est filtré. La phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole). Le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide blanc. Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 56, 06 5,58 2,42 % Trouvé 56,28 5, 60 2,31
EXEMPLE 17 : 1,4-Succinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant, dans le stade B, le 2-(2-bromophényl)-2- hydroxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 60, 73 6, 04 2, 62
% Trouvé 60,91 6, 15 2, 69
Les Exemples 18 à 27 sont obtenus selon le même procédé en remplaçant dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le réactif approprié.
EXEMPLE 18 : 1,4-Succinate de [(phényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-Phényl-2-hydroxyacétonitrile.
Point de fusion : 142-144°C
EXEMPLE 19 : 1.4-Succinate de [(4-chlorophényI)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(4-Chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 20 : 1,4-Succinate de (1-cyano-l-phényléthyle) et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-Phenyl-2-hydroxypropanenitrile
EXEMPLE 21 : 1.4-Succinate de [(3,4-diméthoxyphényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ • 2-(3,4-Diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 22 : 1,4-Succinate de [(l,3-benzodioxol-5-yl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-( 1.3-Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 23 : 1,4-Succinate de [(2,4-diméthoxyphényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-(2.4-Diméthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 24 : 1,4-Succinate de [(4-nitrophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-(4-Nitrophényl)-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 25 : 1,4-Succinate de [(4-méthoxyphényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ . 2-(4-Méthoxyphényl)-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 26 : 1,4-Succinate de [(4-cyanophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-(4-Cyanophényl)-2-hydroxyacetonitrile
EXEMPLE 27 : 1,4-Succinate de {[(4-benzyIoxy-3-méthoxy)phényl] [cyano]méthyle} et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-[(4-Benzyloxy-3-méthoxy)phényl]-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 28 : 1,4-Succinate de [(4-bromophényl)(cyano)méthyl] et de dihydroartémisininyle
Produit de départ 2-(4-Bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile
EXEMPLE 29 : 1,9-Azélaate de [(2-bromophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calcule 59,27 6.68 2, 16 % Trouve 59,50 6, 44 2,25
EXEMPLE 30 : 1,8-Subérate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide subéπque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phenvl-2-hydroxyacetomtrile
EXEMPLE 31 : 1,6-Hexanedioate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par
l'acide hexanedioïque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 32 : 1,2-Phtalate de cyano(phényl)méthyle et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le
2-phényl-2-hydroxyacetonitrile. Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 68,12 5,90 2,56 % Trouvé 68,36 6,06 2,68
EXEMPLE 33 : 1,2-Phtalate de cyano(2-bromophényl)méthyle et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide phtalique. Point de fusion : 153-155°C
EXEMPLE 34 : l,4-(E)-2-Butènedioate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyl] et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide (E)-2-butènedioιque et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 35 : l,4-(2.3-Dichloro)succinate de |(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 2,3-dichlorosuccinique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 36 : 1,4-2.2-DiméthyIsuccinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 35 en remplaçant l'acide 2,3-dichlorosuccinique par l'acide 2,2-diméthylsuccinique
EXEMPLE 37 : l,8-(4-Bromo-l,8-naphtalène-dicarboxylate) de (phényl)(cyano)méthyle et de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade A l'acide succinique par l'acide 4-bromo-l,8-naphtalènedicarboxylique et dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2- hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile.
EXEMPLE 38 : 4-{[Cyano(phényl)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant le 2-phényl-2-hydroxyacétonitrile par le 2-phényl-2-aminoacetonitrile.
EXEMPLE 39 : 4-{[Cyano(2-chlorophényl)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 17 en remplaçant le 2-(2-chlorophényl)-2- hydroxyacétonitrile par le 2-(2-chlorophényl)-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 40 : 4-({[Cyano][(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényl]méthyl}amino)-4- oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 27 en remplaçant le 2-[(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényl]-2-
-hydroxyacétonitrile par le 2-{(3-méthoxy-4-benzyloxy)phényl]-2-aminoacétonitrile.
EXEMPLE 41 : 4-{[l-Cyano-l-phényléthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 20 en remplaçant le 2-phenyl-2-hydroxy-propanenιtπle par le 2-phenyl-2-amιnopropanenιtπle
EXEMPLE 42 : 4-{[Cyano(phényl)méthyl][méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Stade A 2-(Methylamιno) -2-phenylacetonιtrιle
Dans une solution de NaHS03 (12 mmol dans 4 ml d'eau), le benzaldehyde (1 1 mmol) est ajoute sous agitation Lorsqu'un précipite blanc s'est forme, 28 ml d'une solution aqueuse a 25 % de methylamine sont ajoutes goutte a goutte puis 12 mmol de cyanure de potassium sont ajoutes a 0°C La reaction est agitée a température ambiante jusqu'à la fin de la reaction Apres un traitement classique le produit du titre est obtenu pur
Stade B Acide 4-{[c\ano(phenyl)methyl](methyl)amιno}-4-oxobutanoιque
Un mélange du compose obtenu au stade A (9 mmol), d'anhydride succinique (7,5 mmol) et de pyπdine ( 1 ml) dans du chlorure de méthylène (30 ml) est agite toute la nuit Apres un traitement classique le produit du titre est obtenu pur
Stade C 4-{[Cyano(phenyl)methyl][methyl]amιno}-4-oxobutanoate de dihydtoai temisminyle
Un mélange de dihvdroartemisinine (4,6 ml), du compose obtenu au stade B (5,5 ml), de DCC (6,9 mmol) et de DMAP (0 2 mmol) est agite a température ambiante A la fin de la reaction, on procède a un traitement classique et le produit du titre est purifie par chromatographie sur colonne de silice Point de tuswn 146-148°C Mici oanalyse élémentaire
C H N % Calcule 65 61 7 08 5,50
65 '2 ~ 09 5,56
EXEMPLE 43 : 4-{[Cyano(4-chlorophényl)méthyI]-[méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldehyde par le 4- chlorobenzaldéhyde. Point de fusion : 142-145°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 61, 48 6,45 5, 12 % Trouvé 61,55 6,49 4,90
EXEMPLE 44 : 4-{[Cyano(4-fluorophényl)méthyl]-[méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le benzaldehyde par le 4- fluorobenzaldéhyde. Point de fusion : 143-145 °C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 63, 38 6, 65 5,28 % Trouvé 63, 12 6,43 4,95
Les exemples 45 à 48 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 1 en remplaçant le 2-(4-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile par le nitrile approprié.
EXEMPLE 45 : (S) 2-(2-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(2-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 55, 75 5,90 2,93
% Trouvé 57,84 5,83 2,82
EXEMPLE 46 : (S) 2-(3-Bromophényl)-2-dihydroartémisininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-(3-bromophényl)-2-hydroxy acétonitrile Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 57, 75 5,90 2,93
% Trouvé 57,94 5,92 2,92
EXEMPLE 47 : (S) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémi- sininyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2- hydroxy-acétonitrile
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 64,39 5, 76 2,50 % Trouvé 64,54 5,81 2,38
EXEMPLE 48 : (R) 2-{3-[3-(Trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2-dihydroartémisini- nyloxy-acétonitrile
Produits de départ : dihydroartémisinine et 2-{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}-2- hydroxy-acétonitrile Microanalyse élémentaire : C H N
% Calculé 64,39 5, 76 2,50 % Trouvé 64,82 5,97 2,44
Les Exemples 49 à 56 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 42 en remplaçant : - dans le stade .A le benzaldehyde par le réactif approprié, - dans le stade B. l'anhydride succinique par le réactif approprié.
EXEMPLE 49 : 4-{[(4-BromophényI)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ : Stade A : 4-Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 56,86 5,96 4, 74 % Trouvé 56,98 6, 17 4,53
EXEMPLE 50 : 4-{[(Cyano[phényl]méthyl)(méthyl)amino]carbonyl}benzoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ : Stade A : Benzaldehyde
Stade B : Anhydride phtalique Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 68,56 6.47 5, 00
% Trouvé 68,37 6, 68 5,23
EXEMPLE 51 : 4-{[Cyano(phényl)méthyI](méthyl)amino}-4-oxo-2-butènoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ : Stade A : Benzaldehyde Stade B : Acide 2-butènedioique
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 65,8' 6, 71 5,49 % Trouvé 65,96 6,96 5,43
EXEMPLE 52 : 4-{[Cyano(2,4-diméthylphényI)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobu- tanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ Stade A 2,4-diméthylbenzaldéhyde
Stade B Anhydride succinique Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calcule 66, 65 7,46 5, 18 % Trouve 66,93 7, 71 4,96
EXEMPLE 53 : 4-{[Cyano(2-fluorophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ Stade A 2-Fluorobenzaldéhyde
Stade B Anhydride succinique Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 63,38 6, 65 5,28
% Trouve 63,54 6,86 5, 19
EXEMPLE 54 : 4-{[Cyano(3-fluorophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ Stade A 3-Fluorobenzaldéhyde Stade B Anhydride succinique
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calcule 63,38 6, 65 5,28 % Trouve 63,39 6,87 5, 08
EXEMPLE 55 : 4-{[Cyano(2-bromophényI)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ : Stade A : 2- Bromobenzaldéhyde Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 56,86 5,96 4, 74 % Trouvé 56,92 5,96 4, 68
EXEMPLE 56 : 4-[(Cyano{3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]phényl}méthyl)(méthyl) amino]-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produits de départ : Stade A : [3-(Trifluorométhyl)phénoxy]benzaldéhyde
Stade B : Anhydride succinique Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 62,49 5,84 4, 16
% Trouvé 62, 75 6, 08 3,94
Les Exemples 57 à 67 sont obtenus en procédant comme dans l'Exemple 16 en remplaçant dans le stade B le 2-(2-bromophényl)-2-hydroxyacétonitrile par l' acétonitrile approprié.
EXEMPLE 57 : 4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(4-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 165-167°C Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 56, 16 5, 76 4,85
% Trouvé 56,29 5,81 5, 14
EXEMPLE 58 : 4-{[(4-ChIorophényl)(cyano)méthyI]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(4-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 164-165°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 60,84 6,24 5,25 % Trouvé 60,86 6,24 5,43
EXEMPLE 59 : 4-{[(4-Fluorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(4-Fluorophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 159-162°C Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 62, 78 6,44 5,42
% Trouvé 62,86 6,49 5, 62
EXEMPLE 60 : 4-{[(Phényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-Phényl-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 153-154°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 65, 04 6,87 5, 62 % Trouvé 65,20 6,88 5, 69
EXEMPLE 61 : 4-{[(2-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(2-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 156-159°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 56, 16 5, 76 4,85 % Trouvé 56,31 5, 78 5, 11
EXEMPLE 62 : 4-{[(3-Bromophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(3-Bromophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 153-156°C Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 56, 16 5, 76 4,85
% Trouvé 56, 17 5, 65 4, 71
EXEMPLE 63 : 4-{[(3-ChIorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(3-Chlorophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 154-156°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 60,84 6,24 5,25 % Trouvé 60, 95 6,02 5,24
EXEMPLE 64 : 4-{[(2-Fluorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(2-Fluorophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 161-162°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 62, 78 6,44 5,42 % Trouvé 62,91 6, 11 5,31
EXEMPLE 65 : 4-{[Cyano(2-naphtyl)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydro- artémisininyle
Produit de départ : 2-(2-Naphtyl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 127-129°C Microanalyse élémentaire :
C H N % Calculé 67,87 6, 61 5, 11
% Trouvé 67,88 6, 71 4,96
EXEMPLE 66 : 4-({Cyano[4-(diméthylamino)phényl]méthyl}amino)-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-[4-(Diméthylamino)phényl]-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 160-162°C
Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 64,31 ~,26 7, 76 % Trouvé 64,50 ',27 7,49
EXEMPLE 67 : 4-{[(3-Fluorophényl)(cyano)méthyl]amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
Produit de départ : 2-(3-Fluorophényl)-2-aminoacétonitrile Point de fusion : 146-148°C Microanalyse élémentaire :
C H N
% Calculé 62, 78 6,44 5,42 % Trouvé 62,91 6, 11 5,31
EXEMPLE 68 : 4-{[Cyano(2-chlorophényl)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle
On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant dans le stade A le benzaldehyde par le 2- Chlorobenzaldéhyde.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
Les exemples suivants permettent de mettre en évidence les propriétés cytotoxiques des composes de l'invention ainsi que leur action sur le cycle cellulaire
EXEMPLE A : Cytotoxicité des composés
Trois lignées cellulaires ont ete utilisées
- 2 leucémies muπnes L1210, P388
- 1 carcinome pulmonaire humain, non a petites cellules, A549
Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal 2 mM de glutam e, 50 unites/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes
Les cellules sont reparties dans des microplaques et exposées aux composes cytotoxiques Elles sont ensuite incubées le temps nécessaire a un doublement cellelulaire Le nombre de cellules viables est ensuite quantifie par un essai coloπmetπque, le Minoculture Tetrazo um Assay (Carmichael J De Graff W G , Gazdar A F , Mmna J D and Mitchell J R , Evaluation of a tetrazo um-based semi-automated coloπmetπc assay assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res , 47 936-942, 1987)
Les résultats obtenus montrent une bonne cytotoxicité générale sur les lignées L1210 et P388 Par ailleurs des propriétés cytotoxiques vis-a-vis de tumeurs solides comme la lignée A549 ont pu être mises en évidence
EXEMPLE B : Action sur le cycle cellulaire
Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures a 37°C en présence de différentes concentrations en produits testes Les cellules sont ensuite fixées par de l'ethanol a 70 % (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes a 20°C dans du PBS contenant 100 μg/ml de R Ase et 50 μg/ml de îodure de propidium Le pourcentage en phase G2+M est calcule et les résultats sont exprimes suivant une classification déterminée en fonction du pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin 20 %) Les composes de l'invention montrent une accumulation a plus de 60 % des
cellules en phase G2-M après 21 heures pour des concentrations en produits allant de 0,5 a
50 μM
Par ailleurs, les composes de l'invention montrent une induction de l'apoptose aux doses cytotoxiques
EXEMPLE C :
Comprimés dosés à 10 mg de (R) 2-(4-bromophényl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile
Formule de préparation pour 1000 comprimes
(R) 2-(4-bromophen\l)-2-dιhydroartemιsιnιnyl-acetonιtπle 10 g
Amidon de ble 15 g
Amidon de mais 15 g
Lactose 65 g
Stéarate de Mg 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Claims
REVENDICATIONS
1- Composé de formule (I)
R - O - A (I) dans laquelle
R représente le radical de formule (II)
CN ι ,
- un groupement de formule (m) -C-R (ni)
R dans lequel - R1 représente un groupement aryle, aryle substitué, heteroaryle ou heteroaryle substitué,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié substitué ou non,
- ou un groupement de formule (IV) — C-Y~C— Z— R (IV)
Il II '
O O dans lequel - Y représente un groupement alkylene (C2-CH) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkenylene (C2-Cι4) linéaire ou ramifié substitué ou non, alkynylène (C2-Cι4) linéaire ou ramifié substitué ou non, phenylene, phenylene substitué, naphtylene, ou naphtylene substitué,
- Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupement NR' où R'" peut prendre les mêmes valeurs que R2, - R' représente un groupement de formule (III) tel que défini précédemment,
étant entendu que
- par aryle on entend un groupement phenyle, naphtyle, phénanthryle, fluorényle ou anthryle,
- par heteroaryle, on entend tout groupement mono ou bicyclique aromatique contenant de 5 à 10 atomes et pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre,
- le terme "substitué" affectant les expressions "aryle", "heteroaryle", "phenylene", "naphtylene", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (Ci-Ce), polyhalogenoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy (non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogenoalkyle (CpCβ) linéaire ou ramifié, ou atomes d'halogène), nitro, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino. cyano ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode), ou deux atomes de carbone adjacents peuvent être substitués par un groupement alkylènedioxy,
- le terme "substitué" affectant les expressions "alkyle", "alkylene", "alkenylene", "alkynylène" signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogenoalkyle, amino ou atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode),
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (III), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (IV), leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un groupement NR' , leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Y représente une chaîne alkylene (C2-Cι4) ou alkenylene (C -Cι ), substituées ou non, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un phenylene ou un naphtylene, substitués ou non, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement aryle ou aryle substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-(4-bromophényl)-2- dihydroartémisininyl-acétonitrile, ses énantiomères et diastéréoisomères ((R)-2-(4- bromophényl)-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile et (S)-2-(4-bromophényl)-2-dihydroarté- misininyl-acétonitrile). ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
10- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-phényl-2- dihydroartémisininyl-acétonitrile, ses énantiomères et diastéréoisomères ((R)-2-phényl-2- dihydroartémisininyl-acetonitrile et (S)-2-phényl-2-dihydroartémisininyl-acétonitrile), ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
11- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 1,4-succinate de
[(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ((R)-l,4-succinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de dihydroartémisininyle et (S)-l,4-succinate de [(2-chlorophényl)(cyano)méthyle] et de
dihydroartémisininyiej. ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
12- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 4-{[(4- Bromophényl)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ((R)-4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl](méthyl)amino}-
4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle et (S)-4-{[(4-Bromophényl)(cyano)méthyl] (méthyl)amino}-4-oxobutanoate de dihydroartémisininyle), ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
13- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (V) :
RΛΛΛWOH (V) dans laquelle R est tel que défini précédemment,
sur lequel on condense
- dans des conditions de catalyse acide, un composé de formule (VI) :
CN ι
R — C— OH (VI)
2
R dans laquelle R1 et R" sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I)
CN
Rvvv o-C— R2 (i/a)
R1 dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
- ou un composé de formule (VII) :
HO— C— Y— COOH (VU)
II
O
dans laquelle Y est défini comme précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants), pour conduire au compose de formule (VIII)
R^ O-C— Y— COOH (vm)
II
O dans laquelle R et Y sont défims comme précédemment, sur lequel on fait reagir dans des conditions de catalyse acide, en présence d'un agent de couplage, ou après transformation en chlorure d'acide correspondant,
• un compose de formule (VI) pour obtemr le composé de formule (I/b), cas particulier des composes de formule (I)
• un compose de formule (IX)
CN
R1— C-NHR*2 (IX)
R2 dans laquelle R1. R" et R'2 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composes de formule (I)
• ou un compose de formule (X)
CN
R1— C-SH (X)
R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que défims précédemment,
pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I)
CN
I ,
Rvw O-C-Y-C-S-C-R (I/d)
H II L
0 O R2 dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont défims comme précédemment,
les composes (I/a) a (I d) formant l'ensemble des composés de formule (I) et pouvant être purifies selon une techmque classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition a un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techmques classiques de purification
14- Procédé de préparation des composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement de formule (IV), caractérisé en ce que l'on utilise, comme produit de départ, un compose de formule (VII)
HO— C-Y— COOH (VII)
I I O dans laquelle Y est tel que défini précédemment, (ou le chlorure d'acide ou l'anhydride correspondants), sur lequel on condense
- en présence d'un agent de couplage, un composé de formule (IX)
- un composé de formule (VI) :
CN i ι R — C— OH (VI)
2
R dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII) :
- ou un composé de formule (X) :
CN
R1— C-SH (X)
R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (XIV) :
CN
RW^O-C-Y-C- S-C-R1 (I/d)
O O R2 dans laquelle R, Y, R1 et R2 sont définis comme précédemment,
les composés (I/b), (I/c) et (I/d) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères optiques ou géométriques selon des techniques classiques de purification.
15- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
16- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif, agent antitumoral selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, utiles dans le traitement des cancers.
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