JP2002518398A - 新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物

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JP2002518398A
JP2002518398A JP2000554739A JP2000554739A JP2002518398A JP 2002518398 A JP2002518398 A JP 2002518398A JP 2000554739 A JP2000554739 A JP 2000554739A JP 2000554739 A JP2000554739 A JP 2000554739A JP 2002518398 A JP2002518398 A JP 2002518398A
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dihydroartemisininyl
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methyl
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JP2000554739A
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リ，イン
シャン，フェン
ウー，チン・ミン
ウー，クァンシャオ
ティン，チェン
ハン，チェンシェン
アタシィ，ガーナム
レナール，ピエール
Original Assignee
シャンハイ・インスティチュート・オブ・マテリア・メディカ
レ ラボラトワール セルヴィエ
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    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： Ｒ−Ｏ−Ａ（式中、Ｒは式（II）の基を表し、かつＡは明細書中に定義したとおりである）の化合物に関する。本発明はまた、それらの幾何異性体および／または光学異性体、およびそれらの薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含
有する医薬組成物に関する。
【０００２】 アルテミシニンは、マラリアに対する作用でよく知られているアルテミシア
アニュアルＬ（Artemisia annual. L）から単離された活性成分である。
【０００３】 多くのアルテミシニン化合物が、それらのマラリアに対する特性（ＩＮ１７３
３３９）、トキソプラズマ症の治療（ＵＳ５４８６５３５）、あるいは例えば特
許出願ＷＯ９７０１５４８に記載のアルテミシニン二量体のような抗癌作用につ
いて報告されている。
【０００４】 本発明の化合物は、その新規な構造のため新しいものであり、抗腫瘍剤として
とくに重要な薬理学的な特性を有している。 より詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【０００５】
【化２５】
【０００６】 ｛式中、Ｒは式（II）：
【０００７】
【化２６】
【０００８】 の基を表し、Ａは、式（III）：
【０００９】
【化２７】
【００１０】 （式中、Ｒ1はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換され
たヘテロアリール基を表し、Ｒ2は水素原子または置換されたもしくは非置換の
直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の基、または式（IV）
：
【００１１】
【化２８】
【００１２】 〔式中、Ｙは置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−Ｃ14
）アルキレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−Ｃ1 4 ）アルケニレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−
Ｃ14）アルキニレン、フェニレン、置換されたフェニレン、ナフチレンまたは置
換されたナフチレン基を表し、Ｚは酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ′2基（
ここでＲ′2はＲ2と同義である）を表し、Ｒ3は上記の式（III）の基を表す〕の
基を表し、
【００１３】 ただし、 「アリール」はフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニルまたはア
ントリル基を意味し、 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、５〜１０個の原子を含む単環もしくは二環の芳香族
基を意味し、 「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニレン」および「ナフチレン」の
用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、直鎖状もしくは分
枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、アルキル部分が直鎖状もし
くは分枝状であるポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（非置換または、ヒドロキ
シ、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるポリハロ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロゲン原子から選択される１以上の同一もしくは
異なる基で置換された）アリールオキシ、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、各々のアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状
であるジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノお
よびハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）から選択される１以上
の同一もしくは異なる基で置換されていること、あるいは２つの隣り合う炭素原
子がアルキレンジオキシ基で置換され得ることを意味し、 「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」の用
語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖状
もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハ
ロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）から選択される１以上の同一
もしくは異なる基で置換されていることを意味する。｝
【００１４】 の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、および薬学上許容
される酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】 薬学上許容される酸として、限定するものではないが、次の酸を挙げることが
できる。すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸等である。
【００１６】 薬学上許容される塩基として、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができ
る。 本発明の好ましい化合物は、 Ａが式（III）の基を表すもの、 Ａが式（IV）の基を表すもの、 Ｚが酸素原子を表すもの、 Ｚが基ＮＲ′2を表すもの、 Ｙが置換もしくは非置換の（Ｃ2−Ｃ14）アルキレンまたはアルケニレン鎖を表
すもの、 Ｙが各々置換または非置換の、フェニレンまたはナフチレンを表すもの、 Ｒ1がアリールまたは置換アリールを表すもの である。
【００１７】 好ましくは、本発明は式（Ｉ）の化合物に関するものであり、この式（Ｉ）に
おいて、Ａは、式（III）の基（ここで、Ｒ1は置換もしくは非置換のフェニル基
を表し、Ｒ2は水素原子もしくはメチル基を表す）を表すか、 または式（IV）の基（上記ここで、Ｙは、−（ＣＨ2）n−鎖（ここでｎは２≦ｎ
≦７である）を表し、Ｚは酸素原子もしくは基ＮＲ′2を表し、またＲ3は式（II
I）の基（ここでＲ1は各々置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル基を
表し、Ｒ2は水素原子もしくはメチル基を表す）を表す）を表す。
【００１８】 さらに、より具体的には、本発明は、 ２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル
、 ２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル、 〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシニニル １，
４−スクシナート、 ４−｛〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕（メチル）アミノ｝−４−
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル、 である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】 本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学上許
容される酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明においてなくてはならない
部分を構成する。
【００２０】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
【００２１】
【化２９】
【００２２】 （式中、Ｒは上記と同じである）の化合物を出発物質として用い、 酸触媒条件下で、式（VI）：
【００２３】
【化３０】
【００２４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の
化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）：
【００２５】
【化３１】
【００２６】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、あるいは 式（VII）：
【００２７】
【化３２】
【００２８】 （式中、Ｙは上記と同じである）の化合物、（または対応する酸塩化物もしくは
酸無水物）と縮合させて、式（VIII）：
【００２９】
【化３３】
【００３０】 （式中、ＲおよびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を、酸触媒
条件下、カップリング剤の存在下、または対応する酸塩化物に変換したのち、 式（VI）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ
）：
【００３１】
【化３４】
【００３２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得ること、 式（IX）
【００３３】
【化３５】
【００３４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｃ）：
【００３５】
【化３６】
【００３６】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2およびＹは上記と同じである）の化合物を得るこ
と、または 式（Ｘ）
【００３７】
【化３７】
【００３８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の
化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）：
【００３９】
【化３８】
【００４０】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、 ここで化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は全体として式（Ｉ）の化合物を構成する
ものであり、慣用の精製手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学上許容
される酸もしくは塩基でそれらの付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精製
手法に従って光学異性体もしくは幾何異性体に分離すること、 を特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００４１】 式（Ｖ）の化合物は、（市販の）アルテミシニンを慣用法で還元することによ
り、当業者が容易に入手することができる。式（VI）の化合物は、シアン化物塩
を式（XI）：
【００４２】
【化３９】
【００４３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）のケトンと慣用法で縮合することに
より得られる。
【００４４】 式（IX）の化合物は、アミンＲ′2ＮＨ2（式中、Ｒ′2は上記と同じである）
を式（VI）の化合物に作用させることにより得られる。
【００４５】 式（Ｘ）の化合物は、例えばＡｌ2Ｏ3のような触媒の存在下、Ｈ2Ｓを式（VI
）の化合物に作用させることにより得られる。
【００４６】 他の好ましい本発明の方法は、式（VII）：
【００４７】
【化４０】
【００４８】 （式中、Ｙは上記と同じである）の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
無水物を出発物質として用い、
【００４９】 カップリング剤の存在下、式（IX）
【００５０】
【化４１】
【００５１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式
（XII）：
【００５２】
【化４２】
【００５３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化
合物を式（Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ
／ｃ）：
【００５４】
【化４３】
【００５５】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物を得るこ
と、
【００５６】 式（VI）
【００５７】
【化４４】
【００５８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（XIII）
：
【００５９】
【化４５】
【００６０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を式
（Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）：
【００６１】
【化４６】
【００６２】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、また
は
【００６３】 式（Ｘ）
【００６４】
【化４７】
【００６５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（XIV）
：
【００６６】
【化４８】
【００６７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を式
（Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）：
【００６８】
【化４９】
【００６９】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、 ここで化合物（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）は従来の精製手法に従っ
て精製してもよく、所望ならば、薬学上許容される酸もしくは塩基でそれらの付
加塩に変換し、また適切ならば、従来の精製手法に従って光学異性体もしくは幾
何異性体に分離すること、 を特徴とする、Ａが式（IV）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００７０】 式（Ｉ）の化合物は薬理学的に重要な特性を有している。それらは、白血病株
のみならず、固形腫瘍株に対しても優れたインビトロ細胞毒性を有し、また、細
胞周期に対しても作用する。これらの特性は、抗腫瘍剤としてそれらを治療に用
いることを可能にする。
【００７１】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体またはそれらの薬学上
許容される塩基もしくは酸とのそれらの付加塩を、単独であるいは１以上の不活
性で非毒性の賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成物に関する。
【００７２】 本発明の医薬組成物として、より特定的には、経口、非経口、経鼻、経直腸、
経舌、点眼または吸入投与に適したもの、またとくに、錠剤もしくは糖衣錠、舌
下錠、小袋（sachets）、パケット（paquets）、ゼラチンカプセル、グロセット
（glossettes）、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用もしく
は飲用製剤、エアゾール、点眼もしくは点鼻薬等が挙げられる。
【００７３】 有用な投与量は患者の年齢および体重、投与経路、治療方針ならびに併用治療
法によって異なり、一日あたり０．１〜４００mgの範囲で、一回または数回投与
する。
【００７４】 以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を一切限定するものでは
ない。
【００７５】 以下の実施例においては、下記の慣用命名法を採用する。すなわち、（１Ｒ，
４Ｓ，５Ｒ，９Ｒ，１３Ｒ）−１，５，９−トリメチル−１１，１４，１５−ト
リオキサテトラシクロ〔１０．３．１．０4,13．０8,13〕ヘキサデカ−１０−イ
ル ＝ Ｒ ＝
【００７６】
【化５０】
【００７７】 ＝ ジヒドロアルテミシニニル基
【００７８】
【実施例】実施例１ ：（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニ
ルオキシ−アセトニトリル
【００７９】
【化５１】
【００８０】 １．７g（８mmol）の２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニ
トリルを−２０℃で、２０mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のジヒドロアルテミシニン（１
．５g；５．３mmol）溶液に加える。ＢＦ3／Ｅｔ2Ｏ（０．１ml；０．８mmol）
を加えたのち、溶液の温度を放置して室温に戻す。通常の処理をしたのち、標題
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、次いで石油エーテルか
ら再結晶する。 融点：１２８−１２９℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５７．７５ ５．９０ ２．９３ ％実測値： ５７．８０ ６．０７ ２．８５
【００８１】実施例２ ：（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニ
ルオキシ−アセトニトリル 標題化合物が、実施例１に記載のクロマトグラフィーによる分離の際に得られ
る。 融点：１４４−１４５℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５７．７５ ５．９０ ２．９３ ％実測値： ５７．５２ ５．８８ ２．６５
【００８２】実施例３ ：（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリルに代え、方法は実施例１で用
いたものと同じである。 融点：１２２−１２５℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６６．１７ ６．７６ ３．３６ ％実測値： ６６．１６ ６．７４ ３．３３ 適切なニトリルを原料として、同じ方法で、実施例４〜１６が得られる。
【００８３】実施例４ ：（Ｓ）−２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセ
トニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−フェニル−２−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点：１３５〜１３７℃
【００８４】実施例５ ：（Ｒ）−２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセ
トニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−フェニル−２−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点：９８〜１００℃
【００８５】実施例６ ：（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ジヒドロアルテ
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
【００８６】実施例７ ：（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ジヒドロアルテ
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
【００８７】実施例８ ：（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（２−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシアセトニトリル 融点：１２０〜１２４℃
【００８８】実施例９ ：（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３−フルオロフェニル）−２−
ヒドロキシアセトニトリル 融点：１３１〜１３４℃
【００８９】実施例１０ ：（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点：１２８〜１２９℃
【００９０】実施例１１ ：（Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点：１４５〜１４６℃
【００９１】実施例１２ ：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（４−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点：１４２〜１４５℃
【００９２】実施例１３ ：（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（２−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点：１３７〜１４０℃
【００９３】実施例１４ ：（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点：１３２〜１３５℃
【００９４】実施例１５ ：２−（４−ニトロフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニルオキ
シ−プロパンニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−プロパンニトリル
【００９５】実施例１６ ：〔（２−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート
【００９６】
【化５２】
【００９７】 工程Ａ：４−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−４−オキソブタン酸 標題化合物は、コハク酸またはその無水物とジヒドロアルテミシニンとの慣用
法による縮合によって得られる。
【００９８】 工程Ｂ：〔（２−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシニニ
ル １，４−スクシナート ２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（１．７g；８
．０mmol）、ＤＣＣ（１．７g；８．２mmol）およびＤＭＡＰ（０．１g；０．８
mmol）を０〜５℃で、２０mlのＣＨ2Ｃｌ2中の工程Ａで得られる化合物（２．０
g；５．２mmol）の溶液に加える。反応混合物を４時間撹拌し、次いで生成した
白色結晶を濾取する。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル）に付す。標題化合物が白色
固体の形状で得られる。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．０６ ５．５８ ２．４２ ％実測値： ５６．２８ ５．６０ ２．３１
【００９９】実施例１７ ：〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ｂにおける２−（２−ブロ
モフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを２−（２−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６０．７３ ６．０４ ２．６２ ％実測値： ６０．９１ ６．１５ ２．６９
【０１００】 工程Ｂにおける２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
を適切な試薬に代え、同じ方法で、実施例１８〜２７が得られる。
【０１０１】実施例１８ ：〔（フェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシニニル １
，４−スクシナート 出発物質：２−フェニル−２−ヒドロキシアセトニトリル 融点：１４２〜１４４℃
【０１０２】実施例１９ ：〔（４−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【０１０３】実施例２０ ：（１−シアノ−１−フェニルエチル）ジヒドロアルテミシニニル
１，４−スクシナート 出発物質：２−フェニル−２−ヒドロキシプロパンニトリル
【０１０４】実施例２１ ：〔（３，４−ジメトキシフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロア
ルテミシニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリ
ル
【０１０５】実施例２２ ：〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）（シアノ）メチル〕
ジヒドロアルテミシニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシア
セトニトリル
【０１０６】実施例２３ ：〔（２，４−ジメトキシフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロア
ルテミシニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリ
ル
【０１０７】実施例２４ ：〔（４−ニトロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【０１０８】実施例２５ ：〔（４−メトキシフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミ
シニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【０１０９】実施例２６ ：〔（４−シアノフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【０１１０】実施例２７ ：｛〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ）フェニル〕〔シアノ〕
メチル｝ジヒドロアルテミシニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−〔（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ）フェニル〕−２−ヒド
ロキシアセトニトリル
【０１１１】実施例２８ ：〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル １，４−スクシナート 出発物質：２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【０１１２】実施例２９ ：〔（２−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル １，９−アゼラアート
【０１１３】
【化５３】
【０１１４】 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおけるコハク酸をアゼ
ライン酸に代える。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５９．２７ ６．６８ ２．１６ ％実測値： ５９．５０ ６．４４ ２．２５
【０１１５】実施例３０ ：シアノ（フェニル）メチル ジヒドロアルテミシニニル １，８−
スベラート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸をスベ
リン酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキ
シアセトニトリルを２−フェニル−２−ヒドロキシアセトニトリルに代える。
【０１１６】実施例３１ ：〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル １，６−ヘキサンジオアート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸をヘキ
サン二酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロ
キシアセトニトリルを２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニト
リルに代える。
【０１１７】実施例３２ ：シアノ（フェニル）メチル ジヒドロアルテミシニニル １，２−
フタラート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ
アセトニトリルを２−フェニル−２−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６８．１２ ５．９０ ２．５６ ％実測値： ６８．３６ ６．０６ ２．６８
【０１１８】実施例３３ ：シアノ−（２−ブロモフェニル）メチル ジヒドロアルテミシニニ
ル １，２−フタラート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代える。 融点：１５３〜１５５℃
【０１１９】実施例３４ ：〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル １，４−（Ｅ）−２−ブテンジオアート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸を（Ｅ
）−２−ブテン二酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
アセトニトリルに代える。
【０１２０】実施例３５ ：〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル １，４−（２，３−ジクロロ）スクシナート 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸を２，
３−ジクロロコハク酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）
−２−ヒドロキシアセトニトリルを２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シアセトニトリルに代える。
【０１２１】実施例３６ ：〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル １，４−２，２−ジメチルスクシナート 方法は実施例３５で用いたものと同じであり、２，３−ジクロロコハク酸を２
，２−ジメチルコハク酸に代える。
【０１２２】実施例３７ ：（フェニル）（シアノ）メチル ジヒドロアルテミシニニル １，
８−（４−ブロモ−１，８−ナフタレン−ジカルボキシラート） 方法は実施例１６で用いたものと同じであり、工程Ａにおいてコハク酸を４−
ブロモ−１，８−ナフタレン−ジカルボン酸に代え、また工程Ｂにおいて２−（
２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを２−フェニル−２−ヒ
ドロキシアセトニトリルに代える。
【０１２３】実施例３８ ：４−｛〔シアノ（フェニル）メチル〕アミノ｝−４−オキソブタン
酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例１８で用いたものと同じであり、２−フェニル−２−ヒドロキシ
アセトニトリルを２−フェニル−２−アミノアセトニトリルに代える。
【０１２４】実施例３９ ：４−｛〔シアノ−（２−クロロフェニル）メチル〕アミノ｝−４−
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例１７で用いたものと同じであり、２−（２−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを２−（２−クロロフェニル）−２−アミノアセ
トニトリルに代える。
【０１２５】実施例４０ ：４−（｛〔シアノ〕〔（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェ
ニル〕メチル｝アミノ）−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例２７で用いたものと同じであり、２−〔（３−メトキシ−４−ベ
ンジルオキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシアセトニトリルを２−〔（３−メト
キシ−４−ベンジルオキシ）フェニル〕−２−アミノアセトニトリルに代える。
【０１２６】実施例４１ ：４−｛〔１−シアノ−１−フェニルエチル〕アミノ｝−４−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例２０で用いたものと同じであり、２−フェニル−２−ヒドロキシ
プロパンニトリルを２−フェニル−２−アミノプロパンニトリルに代える。
【０１２７】実施例４２ ：４−｛〔シアノ（フェニル）メチル〕〔メチル〕アミノ｝−４−オ
キソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル
【０１２８】 工程Ａ：２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル ベンズアルデヒド（１１mmol）を、ＮａＨＳＯ3（１２mmol、４mlの水中）溶
液に撹拌しながら加える。白色の沈殿が生成したときに，２８mlの２５％メチル
アミン水溶液を滴下し、その後、１２mmolのシアン化カリウムを０℃で加える。
反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。通常の処理を行ったのち、
標題化合物が純粋な形で得られる。
【０１２９】 工程Ｂ：４−｛〔シアノ（フェニル）メチル〕（メチル）アミノ｝−４−オキソ
ブタン酸 塩化メチレン（３０ml）中の工程Ａで得られた化合物（９mmol）、無水コハク
酸（７．５mmol）およびピリジン（１ml）の混合物を一晩撹拌する。通常の処理
を行ったのち、標題化合物が純粋な形で得られる。
【０１３０】 工程Ｃ：４−｛〔シアノ（フェニル）メチル〕〔メチル〕アミノ｝−４−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル ジヒドロアルテミシニン（４．６ml）、工程Ｂで得られた化合物（５．５ml）
、ＤＣＣ（６．９mmol）およびＤＭＡＰ（０．２mmol）の混合物を室温で撹拌す
る。反応の終りに、通常の処理を行い、次いで標題化合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。 融点：１４６−１４８℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６５．６１ ７．０８ ５．５０ ％実測値： ６５．７２ ７．０９ ５．５６
【０１３１】実施例４３ ：４−｛〔シアノ−（４−クロロフェニル）メチル〕〔メチル〕アミ
ノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例４２で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを４−クロロ
ベンズアルデヒドに代える。 融点：１４２−１４５℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６１．４８ ６．４５ ５．１２ ％実測値： ６１．５５ ６．４９ ４．９０
【０１３２】実施例４４ ：４−｛〔シアノ−（４−フルオロフェニル）メチル〕〔メチル〕ア
ミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例４２で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを４−フルオ
ロベンズアルデヒドに代える。 融点：１４３−１４５℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６３．３８ ６．６５ ５．２８ ％実測値： ６３．１２ ６．４３ ４．９５ ２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを適切なニトリ
ルに代えて、実施例１と同様に行うことにより、実施例４５〜４８が得られる。
【０１３３】実施例４５ ：（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５５．７５ ５．９０ ２．９３ ％実測値： ５７．８４ ５．８３ ２．８２
【０１３４】実施例４６ ：（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５７．７５ ５．９０ ２．９３ ％実測値： ５７．９４ ５．９２ ２．９２
【０１３５】実施例４７ ：（Ｓ）−２−｛３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕フ
ェニル｝−２−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−｛３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕フェニル｝−２−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６４．３９ ５．７６ ２．５０ ％実測値： ６４．５４ ５．８１ ２．３８
【０１３６】実施例４８ ：（Ｒ）−２−｛３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕フ
ェニル｝−２−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質：ジヒドロアルテミシニンおよび２−｛３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ〕フェニル｝−２−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６４．３９ ５．７６ ２．５０ ％実測値： ６４．８２ ５．９７ ２．４４
【０１３７】 工程Ａにおいてベンズアルデヒドを適切な試薬に、また工程Ｂにおいて無水コ
ハク酸を適切な試薬に代えて、実施例４２と同様に行うことにより、実施例４９
〜５６が得られる。
【０１３８】実施例４９ ：４−｛〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕（メチル）ア
ミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：４−ブロモベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．８６ ５．９６ ４．７４ ％実測値： ５６．９８ ６．１７ ４．５３
【０１３９】実施例５０ ：４−｛〔（シアノ〔フェニル〕メチル）（メチル）アミノ〕カルボ
ニル｝安息香酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：ベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水フタル酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６８．５６ ６．４７ ５．００ ％実測値： ６８．３７ ６．６８ ５．２３
【０１４０】実施例５１ ：４−｛〔シアノ（フェニル）メチル〕（メチル）アミノ｝−４−オ
キソ−２−ブテン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：ベンズアルデヒド 工程Ｂ：２−ブテン二酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６５．８７ ６．７１ ５．４９ ％実測値： ６５．９６ ６．９６ ５．４３
【０１４１】実施例５２ ：４−｛〔シアノ−（２，４−ジメチルフェニル）メチル〕（メチル
）アミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：２，４−ジメチルベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６６．６５ ７．４６ ５．１８ ％実測値： ６６．９３ ７．７１ ４．９６
【０１４２】実施例５３ ：４−｛〔シアノ−（２−フルオロフェニル）メチル〕（メチル）ア
ミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：２−フルオロベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６３．３８ ６．６５ ５．２８ ％実測値： ６３．５４ ６．８６ ５．１９
【０１４３】実施例５４ ：４−｛〔シアノ−（３−フルオロフェニル）メチル〕（メチル）ア
ミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：３−フルオロベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６３．３８ ６．６５ ５．２８ ％実測値： ６３．３９ ６．８７ ５．０８
【０１４４】実施例５５ ：４−｛〔シアノ−（２−ブロモフェニル）メチル〕（メチル）アミ
ノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：工程Ａ：２−ブロモベンズアルデヒド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．８６ ５．９６ ４．７４ ％実測値： ５６．９２ ５．９６ ４．６８
【０１４５】実施例５６ ：４−〔（シアノ−｛３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ
〕フェニル｝メチル）（メチル）アミノ〕−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテ
ミシニニル 出発物質：工程Ａ：〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベンズアルデヒ
ド 工程Ｂ：無水コハク酸 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６２．４９ ５．８４ ４．１６ ％実測値： ６２．７５ ６．０８ ３．９４
【０１４６】 工程Ｂにおいて２−（２−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
を適切なアセトニトリルに代えて、実施例１６と同様に行うことにより、実施例
５７〜６７が得られる。
【０１４７】実施例５７ ：４−｛〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（４−ブロモフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１６５−１６７℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．１６ ５．７６ ４．８５ ％実測値： ５６．２９ ５．８１ ５．１４
【０１４８】実施例５８ ：４−｛〔（４−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（４−クロロフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１６４−１６５℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６０．８４ ６．２４ ５．２５ ％実測値： ６０．８６ ６．２４ ５．４３
【０１４９】実施例５９ ：４−｛〔（４−フルオロフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−
４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（４−フルオロフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１５９−１６２℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６２．７８ ６．４４ ５．４２ ％実測値： ６２．８６ ６．４９ ５．６２
【０１５０】実施例６０ ：４−｛〔（フェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４−オキソブ
タン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−フェニル−２−アミノアセトニトリル 融点：１５３−１５４℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６５．０４ ６．８７ ５．６２ ％実測値： ６５．２０ ６．８８ ５．６９
【０１５１】実施例６１ ：４−｛〔（２−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（２−ブロモフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１５６−１５９℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．１６ ５．７６ ４．８５ ％実測値： ５６．３１ ５．７８ ５．１１
【０１５２】実施例６２ ：４−｛〔（３−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１５３−１５６℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ５６．１６ ５．７６ ４．８５ ％実測値： ５６．１７ ５．６５ ４．７１
【０１５３】実施例６３ ：４−｛〔（３−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−４
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（３−クロロフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１５４−１５６℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６０．８４ ６．２４ ５．２５ ％実測値： ６０．９５ ６．０２ ５．２４
【０１５４】実施例６４ ：４−｛〔（２−フルオロフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−
４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（２−フルオロフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１６１−１６２℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６２．７８ ６．４４ ５．４２ ％実測値： ６２．９１ ６．１１ ５．３１
【０１５５】実施例６５ ：４−｛〔シアノ−（２−ナフチル）メチル〕アミノ｝−４−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（２−ナフチル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１２７−１２９℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６７．８７ ６．６１ ５．１１ ％実測値： ６７．８８ ６．７１ ４．９６
【０１５６】実施例６６ ：４−（｛シアノ−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕メチル｝ア
ミノ）−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−２−アミノアセトニトリ
ル 融点：１６０−１６２℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６４．３１ ７．２６ ７．７６ ％実測値： ６４．５０ ７．２７ ７．４９
【０１５７】実施例６７ ：４−｛〔（３−フルオロフェニル）（シアノ）メチル〕アミノ｝−
４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質：２−（３−フルオロフェニル）−２−アミノアセトニトリル 融点：１４６−１４８℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ６２．７８ ６．４４ ５．４２ ％実測値： ６２．９１ ６．１１ ５．３１
【０１５８】実施例６８ ：４−｛〔シアノ−（２−クロロフェニル）メチル〕（メチル）アミ
ノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例４２で用いたものと同じであり、工程Ａにおけるベンズアルデヒ
ドを２−クロロベンズアルデヒドに代える。
【０１５９】 薬理学的検討 下記の実施例は、本発明の化合物の細胞毒性的特性およびそれらの細胞周期に
対する作用を示す。実施例Ａ ：化合物の細胞毒性 ３種の細胞株を用いた。 ２種のマウス白血病細胞：Ｌ１２１０、Ｐ３８８ １種のヒト肺ガン細胞、非小細胞、Ａ５４９ 細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、
５０μ／mlのストレプトマイシンおよび１０mMヘペス（Hepes）を含有する完全
ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。 細胞をミクロプレート上にまき、細胞毒性化合物にさらす。次いで、それらを
細胞倍加に要する時間インキュベートする。その後、生存細胞の数を、比色分析
、ミノカルチャーテトラゾリウムアッセイ（Carmichael J., De Graff W. G., G
azdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-ba
sed semi-automated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity te
sting, Cancer Res., 47, 936-942, 1987）により定量する。 得られた結果は、細胞株Ｌ１２１０およびＰ３８８に対して良好な一般的な細
胞毒性を示した。さらに、細胞株Ａ５４９のような固形腫瘍に関しても、細胞毒
性的特性を示すことができた。
【０１６０】実施例Ｂ ：細胞周期に対する作用 Ｌ１２１０細胞を、種々の濃度の試験化合物の存在下、３７℃で２１時間イン
キュベートした。その後、細胞を７０％（ｖ／ｖ）エタノールで固定し、ＰＢＳ
で２回洗浄し、次いで１００μg／mlのＲＮＡアーゼと５０μg／mlのヨウ化プロ
ピジウムを含むＰＢＳ中、２０℃で３０分間インキュベートした。Ｇ２＋Ｍ相の
パーセンテージを計算し、その結果を２１時間後のＧ２＋Ｍ相に蓄積された細胞
のパーセンテージで定められる分類に従って、コントロール（コントロール：２
０％）と比較して表す。本発明の化合物は、０．５〜５０μMの範囲の化合物濃
度で、２１時間後にＧ２＋Ｍ相中に６０％より多い細胞が蓄積されることを示す
。 さらに、本発明の化合物は、細胞毒性を示す投与量で、アポトーシスを引き起
こすことが判った。
【０１６１】実施例Ｃ ： 各々が１０mgの（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシ
ニニル−アセトニトリルを含んでなる錠剤
【０１６２】 １０００錠を調製するための処方 （Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニル−アセト
ニトリル １０g 小麦デンプン １５g トウモロコシデンプン １５g ラクトース ６５g ステアリン酸マグネシウム ２g シリカ １g ヒドロキシプロピルセルロース ２g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リ，イン 中華人民共和国、シャンハイ 200233、10 ティーエイチ・ティエンリン・シン・チュ ン ３／401 (72)発明者 シャン，フェン 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ウー，チン・ミン 中華人民共和国、チャンスー 226000、ナ ントン、シンチャオ・シンチュン 14 ／601 (72)発明者 ウー，クァンシャオ 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ティン，チェン 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ハン，チェンシェン 中華人民共和国、シャンハイ 200030、テ ィエン−ヤオ−チャオ・ロード、ビルディ ング１レーン69、ルーム1308 (72)発明者 アタシィ，ガーナム フランス国、エフ−92210 サン−クルド、 リュ・ミシェル・サル ８ (72)発明者 レナール，ピエール フランス国、エフ−78150 ル・シェスネ イ、アヴニュ・デュ・パルク ３ Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA07 BB02 BB05 CC14 EE07 FF11 GG01 JJ01 JJ06 4C086 AA01 AA03 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒは式（II）： 【化２】 の基を表し、Ａは式（III）： 【化３】 （式中、 Ｒ1はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテ
    ロアリール基を表し、 Ｒ2は水素原子または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル基を表す）の基、または式（IV）： 【化４】 〔式中、 Ｙは置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−Ｃ14）アル
    キレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−Ｃ14）ア
    ルケニレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ2−Ｃ14
    ）アルキニレン、フェニレン、置換されたフェニレン、ナフチレンまたは置換さ
    れたナフチレン基を表し、 Ｚは酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ′2基（ここでＲ′2はＲ2と同義であ
    る）を表し、 Ｒ3は上記の式（III）の基を表す。〕の基を表し、 ただし、 「アリール」はフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニルまたはア
    ントリル基を意味し、 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含んでいてもよい、５〜１０個の原子を含む単環もしくは二環の芳香族
    基を意味し、 「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニレン」および「ナフチレン」の
    用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、直鎖状もしくは分
    枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、アルキル部分が直鎖状もし
    くは分枝状であるポリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（非置換または、ヒドロキ
    シ、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（
    Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるポリハロ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびハロゲン原子から選択される１以上の同一もしく
    は異なる基で置換された）アリールオキシ、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分
    枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、各々のアルキル部分が直鎖状もしくは分枝
    状であるジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノ
    およびハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）から選択される１以
    上の同一もしくは異なる基で置換されていること、あるいは２つの隣り合う炭素
    原子がアルキレンジオキシ基で置換され得ることを意味し、 「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」の
    用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖
    状もしくは分枝状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよび
    ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）から選択される１以上の同
    一もしくは異なる基で置換されていることを意味する。｝ の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容
    される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａが式（III）の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
    合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容され
    る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 Ａが式（IV）の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される
    酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｚが酸素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸も
    しくは塩基とのそれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 ＺがＮＲ′2基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸
    もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｙが、各々置換されたもしくは非置換の、（Ｃ2−Ｃ14）ア
    ルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ14）アルケニレン鎖を表す、請求項１に記載の式（Ｉ
    ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許
    容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｙが、各々置換されたもしくは非置換の、フェニレンまたは
    ナフチレンを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマ
    ーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれら
    の付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がアリールまたは置換されたアリール基を表す、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー
    、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  9. 【請求項９】 ２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒドロアルテミシニニ
    ル−アセトニトリルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マーまたはジアステレオマー（（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒ
    ドロアルテミシニニル−アセトニトリルまたは（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニ
    ル）−２−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル）、または薬学上許容さ
    れる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  10. 【請求項１０】 ２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニ
    トリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたは
    ジアステレオマー（（Ｒ）−２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニル−ア
    セトニトリルまたは（Ｓ）−２−フェニル−２−ジヒドロアルテミシニニル−ア
    セトニトリル）、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
  11. 【請求項１１】 〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロア
    ルテミシニニル １，４−スクシナートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
    合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー（（Ｒ）−〔（２−クロロフ
    ェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミシニニル １，４−スクシナート
    または（Ｓ）−〔（２−クロロフェニル）（シアノ）メチル〕ジヒドロアルテミ
    シニニル １，４−スクシナート）、および薬学上許容される酸もしくは塩基と
    のそれらの付加塩。
  12. 【請求項１２】 ４−｛〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕（メ
    チル）アミノ｝−４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニルである請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー（（Ｒ
    ）−４−｛〔（４−ブロモフェニル）（シアノ）メチル〕（メチル）アミノ｝−
    ４−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニルまたは（Ｓ）−４−｛〔（４−ブ
    ロモフェニル）（シアノ）メチル〕（メチル）アミノ｝−４−オキソブタン酸ジ
    ヒドロアルテミシニニル）、および薬学上許容される酸または塩基とのそれらの
    付加塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒは上記と同じである）の化合物を出発物質として用い、 酸触媒条件下で、式（VI）： 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の
    化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）： 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、あるいは 式（Ｖ）中の化合物を式（VII）： 【化８】 （式中、Ｙは上記と同じである）の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
    無水物と縮合させて、式（VIII）： 【化９】 （式中、ＲおよびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を、酸触媒
    条件下、カップリング剤の存在下、または対応する酸塩化物に変換したのち、 式（VI）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ
    ）： 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得ること、 式（VIII）の化合物を式（IX） 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物と反応させて、式
    （Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｃ）： 【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2およびＹは上記と同じである）の化合物を得るこ
    と、または 式（VIII）の化合物を式（Ｘ） 【化１３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の
    化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）： 【化１４】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、 ここで化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｄ）は全体として式（Ｉ）の化合物を構成す
    るものであり、慣用の精製手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学上許
    容される酸もしくは塩基でそれらの付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精
    製手法に従って光学異性体もしくは幾何異性体に分離すること、 を特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 Ａが式（IV）の基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物の製造方法であって、式（VII）： 【化１５】 （式中、Ｙは上記と同じである）の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
    無水物を出発物質として用い、 カップリング剤の存在下、式（IX） 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式
    （XII）： 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ′2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化
    合物を式（Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ
    ／ｃ）： 【化１８】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ′2は上記と同じである）の化合物を得るこ
    と、 式（VII）の化合物を式（VI） 【化１９】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（XIII）
    ： 【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を式
    （Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）： 【化２１】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、また
    は 式（VII）の化合物を式（Ｘ） 【化２２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物と縮合させて、式（XIV）
    ： 【化２３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記と同じである）の化合物を得、この化合物を式
    （Ｖ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）： 【化２４】 （式中、Ｒ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は上記と同じである）の化合物を得ること、 ここで化合物（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）は慣用の精製手法に従
    って精製してもよく、所望ならば、薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれら
    の付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精製手法に従って光学異性体もしく
    は幾何異性体に分離すること、 を特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 活性成分として請求項１〜１２のいずれか１項記載の少な
    くとも１つの化合物を、単独であるいは１以上の不活性で非毒性の薬学上許容さ
    れる賦形剤または担体と組み合わせて、含有してなる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 少なくとも１つの活性成分、請求項１〜１２のいずれか１
    項記載の抗腫瘍剤を含有してなる、癌処置用の請求項１５に記載の医薬組成物。
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