JP2002518398A - 新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I): R−O−A(式中、Rは式(II)の基を表し、かつAは明細書中に定義したとおりである)の化合物に関する。本発明はまた、それらの幾何異性体および/または光学異性体、およびそれらの薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
Description
【0001】 本発明は、新規アルテミシニン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含
有する医薬組成物に関する。
有する医薬組成物に関する。
【0002】 アルテミシニンは、マラリアに対する作用でよく知られているアルテミシア
アニュアルL(Artemisia annual. L)から単離された活性成分である。
アニュアルL(Artemisia annual. L)から単離された活性成分である。
【0003】 多くのアルテミシニン化合物が、それらのマラリアに対する特性(IN173
339)、トキソプラズマ症の治療(US5486535)、あるいは例えば特
許出願WO9701548に記載のアルテミシニン二量体のような抗癌作用につ
いて報告されている。
339)、トキソプラズマ症の治療(US5486535)、あるいは例えば特
許出願WO9701548に記載のアルテミシニン二量体のような抗癌作用につ
いて報告されている。
【0004】 本発明の化合物は、その新規な構造のため新しいものであり、抗腫瘍剤として
とくに重要な薬理学的な特性を有している。 より詳しくは、本発明は式(I):
とくに重要な薬理学的な特性を有している。 より詳しくは、本発明は式(I):
【0005】
【化25】
【0006】 {式中、Rは式(II):
【0007】
【化26】
【0008】 の基を表し、Aは、式(III):
【0009】
【化27】
【0010】 (式中、R1はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換され
たヘテロアリール基を表し、R2は水素原子または置換されたもしくは非置換の
直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す)の基、または式(IV)
:
たヘテロアリール基を表し、R2は水素原子または置換されたもしくは非置換の
直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す)の基、または式(IV)
:
【0011】
【化28】
【0012】 〔式中、Yは置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C14
)アルキレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C1 4 )アルケニレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−
C14)アルキニレン、フェニレン、置換されたフェニレン、ナフチレンまたは置
換されたナフチレン基を表し、Zは酸素もしくは硫黄原子、またはNR′2基(
ここでR′2はR2と同義である)を表し、R3は上記の式(III)の基を表す〕の
基を表し、
)アルキレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C1 4 )アルケニレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−
C14)アルキニレン、フェニレン、置換されたフェニレン、ナフチレンまたは置
換されたナフチレン基を表し、Zは酸素もしくは硫黄原子、またはNR′2基(
ここでR′2はR2と同義である)を表し、R3は上記の式(III)の基を表す〕の
基を表し、
【0013】 ただし、 「アリール」はフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニルまたはア
ントリル基を意味し、 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、5〜10個の原子を含む単環もしくは二環の芳香族
基を意味し、 「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニレン」および「ナフチレン」の
用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、直鎖状もしくは分
枝状の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6 )アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アルキル部分が直鎖状もし
くは分枝状であるポリハロ−(C1−C6)アルキル、(非置換または、ヒドロキ
シ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(
C1−C6)アルコキシ、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるポリハロ−
(C1−C6)アルキルおよびハロゲン原子から選択される1以上の同一もしくは
異なる基で置換された)アリールオキシ、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分枝
状の(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状
であるジ−(C1−C6)アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノお
よびハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以上
の同一もしくは異なる基で置換されていること、あるいは2つの隣り合う炭素原
子がアルキレンジオキシ基で置換され得ることを意味し、 「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」の用
語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖状
もしくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハ
ロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以上の同一
もしくは異なる基で置換されていることを意味する。}
ントリル基を意味し、 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、5〜10個の原子を含む単環もしくは二環の芳香族
基を意味し、 「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニレン」および「ナフチレン」の
用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、直鎖状もしくは分
枝状の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6 )アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アルキル部分が直鎖状もし
くは分枝状であるポリハロ−(C1−C6)アルキル、(非置換または、ヒドロキ
シ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(
C1−C6)アルコキシ、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるポリハロ−
(C1−C6)アルキルおよびハロゲン原子から選択される1以上の同一もしくは
異なる基で置換された)アリールオキシ、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分枝
状の(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状
であるジ−(C1−C6)アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノお
よびハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以上
の同一もしくは異なる基で置換されていること、あるいは2つの隣り合う炭素原
子がアルキレンジオキシ基で置換され得ることを意味し、 「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」の用
語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖状
もしくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよびハ
ロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以上の同一
もしくは異なる基で置換されていることを意味する。}
【0014】 の化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、および薬学上許容
される酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
される酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【0015】 薬学上許容される酸として、限定するものではないが、次の酸を挙げることが
できる。すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸等である。
できる。すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸等である。
【0016】 薬学上許容される塩基として、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができ
る。 本発明の好ましい化合物は、 Aが式(III)の基を表すもの、 Aが式(IV)の基を表すもの、 Zが酸素原子を表すもの、 Zが基NR′2を表すもの、 Yが置換もしくは非置換の(C2−C14)アルキレンまたはアルケニレン鎖を表
すもの、 Yが各々置換または非置換の、フェニレンまたはナフチレンを表すもの、 R1がアリールまたは置換アリールを表すもの である。
水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることができ
る。 本発明の好ましい化合物は、 Aが式(III)の基を表すもの、 Aが式(IV)の基を表すもの、 Zが酸素原子を表すもの、 Zが基NR′2を表すもの、 Yが置換もしくは非置換の(C2−C14)アルキレンまたはアルケニレン鎖を表
すもの、 Yが各々置換または非置換の、フェニレンまたはナフチレンを表すもの、 R1がアリールまたは置換アリールを表すもの である。
【0017】 好ましくは、本発明は式(I)の化合物に関するものであり、この式(I)に
おいて、Aは、式(III)の基(ここで、R1は置換もしくは非置換のフェニル基
を表し、R2は水素原子もしくはメチル基を表す)を表すか、 または式(IV)の基(上記ここで、Yは、−(CH2)n−鎖(ここでnは2≦n
≦7である)を表し、Zは酸素原子もしくは基NR′2を表し、またR3は式(II
I)の基(ここでR1は各々置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル基を
表し、R2は水素原子もしくはメチル基を表す)を表す)を表す。
おいて、Aは、式(III)の基(ここで、R1は置換もしくは非置換のフェニル基
を表し、R2は水素原子もしくはメチル基を表す)を表すか、 または式(IV)の基(上記ここで、Yは、−(CH2)n−鎖(ここでnは2≦n
≦7である)を表し、Zは酸素原子もしくは基NR′2を表し、またR3は式(II
I)の基(ここでR1は各々置換もしくは非置換のフェニルもしくはナフチル基を
表し、R2は水素原子もしくはメチル基を表す)を表す)を表す。
【0018】 さらに、より具体的には、本発明は、 2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル
、 2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル、 〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシニニル 1,
4−スクシナート、 4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メチル)アミノ}−4−
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル、 である、式(I)の化合物に関する。
、 2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル、 〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシニニル 1,
4−スクシナート、 4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メチル)アミノ}−4−
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル、 である、式(I)の化合物に関する。
【0019】 本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学上許
容される酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明においてなくてはならない
部分を構成する。
容される酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明においてなくてはならない
部分を構成する。
【0020】 本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法であって、式(V):
【0021】
【化29】
【0022】 (式中、Rは上記と同じである)の化合物を出発物質として用い、 酸触媒条件下で、式(VI):
【0023】
【化30】
【0024】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(I)の
化合物の特定例である式(I/a):
化合物の特定例である式(I/a):
【0025】
【化31】
【0026】 (式中、R、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、あるいは 式(VII):
【0027】
【化32】
【0028】 (式中、Yは上記と同じである)の化合物、(または対応する酸塩化物もしくは
酸無水物)と縮合させて、式(VIII):
酸無水物)と縮合させて、式(VIII):
【0029】
【化33】
【0030】 (式中、RおよびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を、酸触媒
条件下、カップリング剤の存在下、または対応する酸塩化物に変換したのち、 式(VI)の化合物と反応させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b
):
条件下、カップリング剤の存在下、または対応する酸塩化物に変換したのち、 式(VI)の化合物と反応させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b
):
【0031】
【化34】
【0032】 (式中、R、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得ること、 式(IX)
【0033】
【化35】
【0034】 (式中、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物と反応させて、式
(I)の化合物の特定例である式(I/c):
(I)の化合物の特定例である式(I/c):
【0035】
【化36】
【0036】 (式中、R、R1、R2、R′2およびYは上記と同じである)の化合物を得るこ
と、または 式(X)
と、または 式(X)
【0037】
【化37】
【0038】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と反応させて、式(I)の
化合物の特定例である式(I/d):
化合物の特定例である式(I/d):
【0039】
【化38】
【0040】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、 ここで化合物(I/a)〜(I/d)は全体として式(I)の化合物を構成する
ものであり、慣用の精製手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学上許容
される酸もしくは塩基でそれらの付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精製
手法に従って光学異性体もしくは幾何異性体に分離すること、 を特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
ものであり、慣用の精製手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学上許容
される酸もしくは塩基でそれらの付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精製
手法に従って光学異性体もしくは幾何異性体に分離すること、 を特徴とする、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【0041】 式(V)の化合物は、(市販の)アルテミシニンを慣用法で還元することによ
り、当業者が容易に入手することができる。式(VI)の化合物は、シアン化物塩
を式(XI):
り、当業者が容易に入手することができる。式(VI)の化合物は、シアン化物塩
を式(XI):
【0042】
【化39】
【0043】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)のケトンと慣用法で縮合することに
より得られる。
より得られる。
【0044】 式(IX)の化合物は、アミンR′2NH2(式中、R′2は上記と同じである)
を式(VI)の化合物に作用させることにより得られる。
を式(VI)の化合物に作用させることにより得られる。
【0045】 式(X)の化合物は、例えばAl2O3のような触媒の存在下、H2Sを式(VI
)の化合物に作用させることにより得られる。
)の化合物に作用させることにより得られる。
【0046】 他の好ましい本発明の方法は、式(VII):
【0047】
【化40】
【0048】 (式中、Yは上記と同じである)の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
無水物を出発物質として用い、
無水物を出発物質として用い、
【0049】 カップリング剤の存在下、式(IX)
【0050】
【化41】
【0051】 (式中、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式
(XII):
(XII):
【0052】
【化42】
【0053】 (式中、R1、R2、R′2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化
合物を式(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I
/c):
合物を式(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I
/c):
【0054】
【化43】
【0055】 (式中、R、Y、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物を得るこ
と、
と、
【0056】 式(VI)
【0057】
【化44】
【0058】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(XIII)
:
:
【0059】
【化45】
【0060】 (式中、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を式
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b):
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b):
【0061】
【化46】
【0062】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、また
は
は
【0063】 式(X)
【0064】
【化47】
【0065】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(XIV)
:
:
【0066】
【化48】
【0067】 (式中、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を式
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/d):
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/d):
【0068】
【化49】
【0069】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、 ここで化合物(I/b)、(I/c)および(I/d)は従来の精製手法に従っ
て精製してもよく、所望ならば、薬学上許容される酸もしくは塩基でそれらの付
加塩に変換し、また適切ならば、従来の精製手法に従って光学異性体もしくは幾
何異性体に分離すること、 を特徴とする、Aが式(IV)の基を表す式(I)の化合物の製造方法である。
て精製してもよく、所望ならば、薬学上許容される酸もしくは塩基でそれらの付
加塩に変換し、また適切ならば、従来の精製手法に従って光学異性体もしくは幾
何異性体に分離すること、 を特徴とする、Aが式(IV)の基を表す式(I)の化合物の製造方法である。
【0070】 式(I)の化合物は薬理学的に重要な特性を有している。それらは、白血病株
のみならず、固形腫瘍株に対しても優れたインビトロ細胞毒性を有し、また、細
胞周期に対しても作用する。これらの特性は、抗腫瘍剤としてそれらを治療に用
いることを可能にする。
のみならず、固形腫瘍株に対しても優れたインビトロ細胞毒性を有し、また、細
胞周期に対しても作用する。これらの特性は、抗腫瘍剤としてそれらを治療に用
いることを可能にする。
【0071】 本発明はまた、式(I)の化合物、それらの光学異性体またはそれらの薬学上
許容される塩基もしくは酸とのそれらの付加塩を、単独であるいは1以上の不活
性で非毒性の賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成物に関する。
許容される塩基もしくは酸とのそれらの付加塩を、単独であるいは1以上の不活
性で非毒性の賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成物に関する。
【0072】 本発明の医薬組成物として、より特定的には、経口、非経口、経鼻、経直腸、
経舌、点眼または吸入投与に適したもの、またとくに、錠剤もしくは糖衣錠、舌
下錠、小袋(sachets)、パケット(paquets)、ゼラチンカプセル、グロセット
(glossettes)、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用もしく
は飲用製剤、エアゾール、点眼もしくは点鼻薬等が挙げられる。
経舌、点眼または吸入投与に適したもの、またとくに、錠剤もしくは糖衣錠、舌
下錠、小袋(sachets)、パケット(paquets)、ゼラチンカプセル、グロセット
(glossettes)、トローチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用もしく
は飲用製剤、エアゾール、点眼もしくは点鼻薬等が挙げられる。
【0073】 有用な投与量は患者の年齢および体重、投与経路、治療方針ならびに併用治療
法によって異なり、一日あたり0.1〜400mgの範囲で、一回または数回投与
する。
法によって異なり、一日あたり0.1〜400mgの範囲で、一回または数回投与
する。
【0074】 以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を一切限定するものでは
ない。
ない。
【0075】 以下の実施例においては、下記の慣用命名法を採用する。すなわち、(1R,
4S,5R,9R,13R)−1,5,9−トリメチル−11,14,15−ト
リオキサテトラシクロ〔10.3.1.04,13.08,13〕ヘキサデカ−10−イ
ル = R =
4S,5R,9R,13R)−1,5,9−トリメチル−11,14,15−ト
リオキサテトラシクロ〔10.3.1.04,13.08,13〕ヘキサデカ−10−イ
ル = R =
【0076】
【化50】
【0077】 = ジヒドロアルテミシニニル基
【0078】
【実施例】実施例1 :(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニ
ルオキシ−アセトニトリル
ルオキシ−アセトニトリル
【0079】
【化51】
【0080】 1.7g(8mmol)の2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニ
トリルを−20℃で、20mlの無水CH2Cl2中のジヒドロアルテミシニン(1
.5g;5.3mmol)溶液に加える。BF3/Et2O(0.1ml;0.8mmol)
を加えたのち、溶液の温度を放置して室温に戻す。通常の処理をしたのち、標題
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、次いで石油エーテルか
ら再結晶する。 融点:128−129℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.80 6.07 2.85
トリルを−20℃で、20mlの無水CH2Cl2中のジヒドロアルテミシニン(1
.5g;5.3mmol)溶液に加える。BF3/Et2O(0.1ml;0.8mmol)
を加えたのち、溶液の温度を放置して室温に戻す。通常の処理をしたのち、標題
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、次いで石油エーテルか
ら再結晶する。 融点:128−129℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.80 6.07 2.85
【0081】実施例2 :(R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニ
ルオキシ−アセトニトリル 標題化合物が、実施例1に記載のクロマトグラフィーによる分離の際に得られ
る。 融点:144−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.52 5.88 2.65
ルオキシ−アセトニトリル 標題化合物が、実施例1に記載のクロマトグラフィーによる分離の際に得られ
る。 融点:144−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.52 5.88 2.65
【0082】実施例3 :(R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(4−フ
ルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルに代え、方法は実施例1で用
いたものと同じである。 融点:122−125℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 66.17 6.76 3.36 %実測値: 66.16 6.74 3.33 適切なニトリルを原料として、同じ方法で、実施例4〜16が得られる。
ニルオキシ−アセトニトリル 2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(4−フ
ルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルに代え、方法は実施例1で用
いたものと同じである。 融点:122−125℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 66.17 6.76 3.36 %実測値: 66.16 6.74 3.33 適切なニトリルを原料として、同じ方法で、実施例4〜16が得られる。
【0083】実施例4 :(S)−2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセ
トニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−フェニル−2−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点:135〜137℃
トニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−フェニル−2−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点:135〜137℃
【0084】実施例5 :(R)−2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセ
トニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−フェニル−2−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点:98〜100℃
トニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−フェニル−2−ヒドロキシアセト
ニトリル 融点:98〜100℃
【0085】実施例6 :(S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ジヒドロアルテ
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3,4−ジメトキシフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3,4−ジメトキシフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
【0086】実施例7 :(R)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ジヒドロアルテ
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3,4−ジメトキシフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
ミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3,4−ジメトキシフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリル 油状体
【0087】実施例8 :(R)−2−(2−フルオロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−フルオロフェニル)−2−
ヒドロキシアセトニトリル 融点:120〜124℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−フルオロフェニル)−2−
ヒドロキシアセトニトリル 融点:120〜124℃
【0088】実施例9 :(R)−2−(3−フルオロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−フルオロフェニル)−2−
ヒドロキシアセトニトリル 融点:131〜134℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−フルオロフェニル)−2−
ヒドロキシアセトニトリル 融点:131〜134℃
【0089】実施例10 :(R)−2−(2−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:128〜129℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:128〜129℃
【0090】実施例11 :(R)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:145〜146℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:145〜146℃
【0091】実施例12 :(R)−2−(4−クロロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(4−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:142〜145℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(4−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:142〜145℃
【0092】実施例13 :(R)−2−(2−クロロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:137〜140℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:137〜140℃
【0093】実施例14 :(R)−2−(3−クロロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:132〜135℃
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 融点:132〜135℃
【0094】実施例15 :2−(4−ニトロフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニルオキ
シ−プロパンニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(4−ニトロフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−プロパンニトリル
シ−プロパンニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(4−ニトロフェニル)−2−ヒ
ドロキシ−プロパンニトリル
【0095】実施例16 :〔(2−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート
ニニル 1,4−スクシナート
【0096】
【化52】
【0097】 工程A:4−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−4−オキソブタン酸 標題化合物は、コハク酸またはその無水物とジヒドロアルテミシニンとの慣用
法による縮合によって得られる。
法による縮合によって得られる。
【0098】 工程B:〔(2−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシニニ
ル 1,4−スクシナート 2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル(1.7g;8
.0mmol)、DCC(1.7g;8.2mmol)およびDMAP(0.1g;0.8
mmol)を0〜5℃で、20mlのCH2Cl2中の工程Aで得られる化合物(2.0
g;5.2mmol)の溶液に加える。反応混合物を4時間撹拌し、次いで生成した
白色結晶を濾取する。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:酢酸エチル/石油エーテル)に付す。標題化合物が白色
固体の形状で得られる。 元素微量分析: C H N %計算値: 56.06 5.58 2.42 %実測値: 56.28 5.60 2.31
ル 1,4−スクシナート 2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル(1.7g;8
.0mmol)、DCC(1.7g;8.2mmol)およびDMAP(0.1g;0.8
mmol)を0〜5℃で、20mlのCH2Cl2中の工程Aで得られる化合物(2.0
g;5.2mmol)の溶液に加える。反応混合物を4時間撹拌し、次いで生成した
白色結晶を濾取する。得られた有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:酢酸エチル/石油エーテル)に付す。標題化合物が白色
固体の形状で得られる。 元素微量分析: C H N %計算値: 56.06 5.58 2.42 %実測値: 56.28 5.60 2.31
【0099】実施例17 :〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Bにおける2−(2−ブロ
モフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 C H N %計算値: 60.73 6.04 2.62 %実測値: 60.91 6.15 2.69
ニニル 1,4−スクシナート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Bにおける2−(2−ブロ
モフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 C H N %計算値: 60.73 6.04 2.62 %実測値: 60.91 6.15 2.69
【0100】 工程Bにおける2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
を適切な試薬に代え、同じ方法で、実施例18〜27が得られる。
を適切な試薬に代え、同じ方法で、実施例18〜27が得られる。
【0101】実施例18 :〔(フェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシニニル 1
,4−スクシナート 出発物質:2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリル 融点:142〜144℃
,4−スクシナート 出発物質:2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリル 融点:142〜144℃
【0102】実施例19 :〔(4−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
【0103】実施例20 :(1−シアノ−1−フェニルエチル)ジヒドロアルテミシニニル
1,4−スクシナート 出発物質:2−フェニル−2−ヒドロキシプロパンニトリル
1,4−スクシナート 出発物質:2−フェニル−2−ヒドロキシプロパンニトリル
【0104】実施例21 :〔(3,4−ジメトキシフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロア
ルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリ
ル
ルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリ
ル
【0105】実施例22 :〔(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)(シアノ)メチル〕
ジヒドロアルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−ヒドロキシア
セトニトリル
ジヒドロアルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−ヒドロキシア
セトニトリル
【0106】実施例23 :〔(2,4−ジメトキシフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロア
ルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリ
ル
ルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリ
ル
【0107】実施例24 :〔(4−ニトロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−ニトロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
【0108】実施例25 :〔(4−メトキシフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミ
シニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
シニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
【0109】実施例26 :〔(4−シアノフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
【0110】実施例27 :{〔(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニル〕〔シアノ〕
メチル}ジヒドロアルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−〔(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニル〕−2−ヒド
ロキシアセトニトリル
メチル}ジヒドロアルテミシニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−〔(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニル〕−2−ヒド
ロキシアセトニトリル
【0111】実施例28 :〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシ
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
ニニル 1,4−スクシナート 出発物質:2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
【0112】実施例29 :〔(2−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル 1,9−アゼラアート
シニニル 1,9−アゼラアート
【0113】
【化53】
【0114】 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおけるコハク酸をアゼ
ライン酸に代える。 元素微量分析: C H N %計算値: 59.27 6.68 2.16 %実測値: 59.50 6.44 2.25
ライン酸に代える。 元素微量分析: C H N %計算値: 59.27 6.68 2.16 %実測値: 59.50 6.44 2.25
【0115】実施例30 :シアノ(フェニル)メチル ジヒドロアルテミシニニル 1,8−
スベラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をスベ
リン酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキ
シアセトニトリルを2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。
スベラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をスベ
リン酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキ
シアセトニトリルを2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。
【0116】実施例31 :〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル 1,6−ヘキサンジオアート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をヘキ
サン二酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロ
キシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニト
リルに代える。
シニニル 1,6−ヘキサンジオアート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をヘキ
サン二酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロ
キシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセトニト
リルに代える。
【0117】実施例32 :シアノ(フェニル)メチル ジヒドロアルテミシニニル 1,2−
フタラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ
アセトニトリルを2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 元素微量分析: C H N %計算値: 68.12 5.90 2.56 %実測値: 68.36 6.06 2.68
フタラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ
アセトニトリルを2−フェニル−2−ヒドロキシアセトニトリルに代える。 元素微量分析: C H N %計算値: 68.12 5.90 2.56 %実測値: 68.36 6.06 2.68
【0118】実施例33 :シアノ−(2−ブロモフェニル)メチル ジヒドロアルテミシニニ
ル 1,2−フタラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代える。 融点:153〜155℃
ル 1,2−フタラート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸をフタ
ル酸に代える。 融点:153〜155℃
【0119】実施例34 :〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル 1,4−(E)−2−ブテンジオアート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を(E
)−2−ブテン二酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ
アセトニトリルに代える。
シニニル 1,4−(E)−2−ブテンジオアート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を(E
)−2−ブテン二酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ
アセトニトリルに代える。
【0120】実施例35 :〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル 1,4−(2,3−ジクロロ)スクシナート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を2,
3−ジクロロコハク酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シアセトニトリルに代える。
シニニル 1,4−(2,3−ジクロロ)スクシナート 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を2,
3−ジクロロコハク酸に代え、また工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)
−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキ
シアセトニトリルに代える。
【0121】実施例36 :〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕 ジヒドロアルテミ
シニニル 1,4−2,2−ジメチルスクシナート 方法は実施例35で用いたものと同じであり、2,3−ジクロロコハク酸を2
,2−ジメチルコハク酸に代える。
シニニル 1,4−2,2−ジメチルスクシナート 方法は実施例35で用いたものと同じであり、2,3−ジクロロコハク酸を2
,2−ジメチルコハク酸に代える。
【0122】実施例37 :(フェニル)(シアノ)メチル ジヒドロアルテミシニニル 1,
8−(4−ブロモ−1,8−ナフタレン−ジカルボキシラート) 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を4−
ブロモ−1,8−ナフタレン−ジカルボン酸に代え、また工程Bにおいて2−(
2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−フェニル−2−ヒ
ドロキシアセトニトリルに代える。
8−(4−ブロモ−1,8−ナフタレン−ジカルボキシラート) 方法は実施例16で用いたものと同じであり、工程Aにおいてコハク酸を4−
ブロモ−1,8−ナフタレン−ジカルボン酸に代え、また工程Bにおいて2−(
2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−フェニル−2−ヒ
ドロキシアセトニトリルに代える。
【0123】実施例38 :4−{〔シアノ(フェニル)メチル〕アミノ}−4−オキソブタン
酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例18で用いたものと同じであり、2−フェニル−2−ヒドロキシ
アセトニトリルを2−フェニル−2−アミノアセトニトリルに代える。
酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例18で用いたものと同じであり、2−フェニル−2−ヒドロキシ
アセトニトリルを2−フェニル−2−アミノアセトニトリルに代える。
【0124】実施例39 :4−{〔シアノ−(2−クロロフェニル)メチル〕アミノ}−4−
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例17で用いたものと同じであり、2−(2−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−アミノアセ
トニトリルに代える。
オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例17で用いたものと同じであり、2−(2−クロロフェニル)−
2−ヒドロキシアセトニトリルを2−(2−クロロフェニル)−2−アミノアセ
トニトリルに代える。
【0125】実施例40 :4−({〔シアノ〕〔(3−メトキシ−4−ベンジルオキシ)フェ
ニル〕メチル}アミノ)−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例27で用いたものと同じであり、2−〔(3−メトキシ−4−ベ
ンジルオキシ)フェニル〕−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−〔(3−メト
キシ−4−ベンジルオキシ)フェニル〕−2−アミノアセトニトリルに代える。
ニル〕メチル}アミノ)−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例27で用いたものと同じであり、2−〔(3−メトキシ−4−ベ
ンジルオキシ)フェニル〕−2−ヒドロキシアセトニトリルを2−〔(3−メト
キシ−4−ベンジルオキシ)フェニル〕−2−アミノアセトニトリルに代える。
【0126】実施例41 :4−{〔1−シアノ−1−フェニルエチル〕アミノ}−4−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例20で用いたものと同じであり、2−フェニル−2−ヒドロキシ
プロパンニトリルを2−フェニル−2−アミノプロパンニトリルに代える。
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例20で用いたものと同じであり、2−フェニル−2−ヒドロキシ
プロパンニトリルを2−フェニル−2−アミノプロパンニトリルに代える。
【0127】実施例42 :4−{〔シアノ(フェニル)メチル〕〔メチル〕アミノ}−4−オ
キソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル
キソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル
【0128】 工程A:2−(メチルアミノ)−2−フェニルアセトニトリル ベンズアルデヒド(11mmol)を、NaHSO3(12mmol、4mlの水中)溶
液に撹拌しながら加える。白色の沈殿が生成したときに,28mlの25%メチル
アミン水溶液を滴下し、その後、12mmolのシアン化カリウムを0℃で加える。
反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。通常の処理を行ったのち、
標題化合物が純粋な形で得られる。
液に撹拌しながら加える。白色の沈殿が生成したときに,28mlの25%メチル
アミン水溶液を滴下し、その後、12mmolのシアン化カリウムを0℃で加える。
反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。通常の処理を行ったのち、
標題化合物が純粋な形で得られる。
【0129】 工程B:4−{〔シアノ(フェニル)メチル〕(メチル)アミノ}−4−オキソ
ブタン酸 塩化メチレン(30ml)中の工程Aで得られた化合物(9mmol)、無水コハク
酸(7.5mmol)およびピリジン(1ml)の混合物を一晩撹拌する。通常の処理
を行ったのち、標題化合物が純粋な形で得られる。
ブタン酸 塩化メチレン(30ml)中の工程Aで得られた化合物(9mmol)、無水コハク
酸(7.5mmol)およびピリジン(1ml)の混合物を一晩撹拌する。通常の処理
を行ったのち、標題化合物が純粋な形で得られる。
【0130】 工程C:4−{〔シアノ(フェニル)メチル〕〔メチル〕アミノ}−4−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル ジヒドロアルテミシニン(4.6ml)、工程Bで得られた化合物(5.5ml)
、DCC(6.9mmol)およびDMAP(0.2mmol)の混合物を室温で撹拌す
る。反応の終りに、通常の処理を行い、次いで標題化合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。 融点:146−148℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 65.61 7.08 5.50 %実測値: 65.72 7.09 5.56
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル ジヒドロアルテミシニン(4.6ml)、工程Bで得られた化合物(5.5ml)
、DCC(6.9mmol)およびDMAP(0.2mmol)の混合物を室温で撹拌す
る。反応の終りに、通常の処理を行い、次いで標題化合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。 融点:146−148℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 65.61 7.08 5.50 %実測値: 65.72 7.09 5.56
【0131】実施例43 :4−{〔シアノ−(4−クロロフェニル)メチル〕〔メチル〕アミ
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを4−クロロ
ベンズアルデヒドに代える。 融点:142−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 61.48 6.45 5.12 %実測値: 61.55 6.49 4.90
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを4−クロロ
ベンズアルデヒドに代える。 融点:142−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 61.48 6.45 5.12 %実測値: 61.55 6.49 4.90
【0132】実施例44 :4−{〔シアノ−(4−フルオロフェニル)メチル〕〔メチル〕ア
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを4−フルオ
ロベンズアルデヒドに代える。 融点:143−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.12 6.43 4.95 2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを適切なニトリ
ルに代えて、実施例1と同様に行うことにより、実施例45〜48が得られる。
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、ベンズアルデヒドを4−フルオ
ロベンズアルデヒドに代える。 融点:143−145℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.12 6.43 4.95 2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリルを適切なニトリ
ルに代えて、実施例1と同様に行うことにより、実施例45〜48が得られる。
【0133】実施例45 :(S)−2−(2−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 55.75 5.90 2.93 %実測値: 57.84 5.83 2.82
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 55.75 5.90 2.93 %実測値: 57.84 5.83 2.82
【0134】実施例46 :(S)−2−(3−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニ
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.94 5.92 2.92
ニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−(3−ブロモフェニル)−2−ヒ
ドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 57.75 5.90 2.93 %実測値: 57.94 5.92 2.92
【0135】実施例47 :(S)−2−{3−〔3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕フ
ェニル}−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−{3−〔3−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ〕フェニル}−2−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 64.39 5.76 2.50 %実測値: 64.54 5.81 2.38
ェニル}−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−{3−〔3−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ〕フェニル}−2−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 64.39 5.76 2.50 %実測値: 64.54 5.81 2.38
【0136】実施例48 :(R)−2−{3−〔3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕フ
ェニル}−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−{3−〔3−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ〕フェニル}−2−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 64.39 5.76 2.50 %実測値: 64.82 5.97 2.44
ェニル}−2−ジヒドロアルテミシニニルオキシ−アセトニトリル 出発物質:ジヒドロアルテミシニンおよび2−{3−〔3−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ〕フェニル}−2−ヒドロキシアセトニトリル 元素微量分析: C H N %計算値: 64.39 5.76 2.50 %実測値: 64.82 5.97 2.44
【0137】 工程Aにおいてベンズアルデヒドを適切な試薬に、また工程Bにおいて無水コ
ハク酸を適切な試薬に代えて、実施例42と同様に行うことにより、実施例49
〜56が得られる。
ハク酸を適切な試薬に代えて、実施例42と同様に行うことにより、実施例49
〜56が得られる。
【0138】実施例49 :4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メチル)ア
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:4−ブロモベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 56.86 5.96 4.74 %実測値: 56.98 6.17 4.53
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:4−ブロモベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 56.86 5.96 4.74 %実測値: 56.98 6.17 4.53
【0139】実施例50 :4−{〔(シアノ〔フェニル〕メチル)(メチル)アミノ〕カルボ
ニル}安息香酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:ベンズアルデヒド 工程B:無水フタル酸 元素微量分析: C H N %計算値: 68.56 6.47 5.00 %実測値: 68.37 6.68 5.23
ニル}安息香酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:ベンズアルデヒド 工程B:無水フタル酸 元素微量分析: C H N %計算値: 68.56 6.47 5.00 %実測値: 68.37 6.68 5.23
【0140】実施例51 :4−{〔シアノ(フェニル)メチル〕(メチル)アミノ}−4−オ
キソ−2−ブテン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:ベンズアルデヒド 工程B:2−ブテン二酸 元素微量分析: C H N %計算値: 65.87 6.71 5.49 %実測値: 65.96 6.96 5.43
キソ−2−ブテン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:ベンズアルデヒド 工程B:2−ブテン二酸 元素微量分析: C H N %計算値: 65.87 6.71 5.49 %実測値: 65.96 6.96 5.43
【0141】実施例52 :4−{〔シアノ−(2,4−ジメチルフェニル)メチル〕(メチル
)アミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2,4−ジメチルベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 66.65 7.46 5.18 %実測値: 66.93 7.71 4.96
)アミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2,4−ジメチルベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 66.65 7.46 5.18 %実測値: 66.93 7.71 4.96
【0142】実施例53 :4−{〔シアノ−(2−フルオロフェニル)メチル〕(メチル)ア
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2−フルオロベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.54 6.86 5.19
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2−フルオロベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.54 6.86 5.19
【0143】実施例54 :4−{〔シアノ−(3−フルオロフェニル)メチル〕(メチル)ア
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:3−フルオロベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.39 6.87 5.08
ミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:3−フルオロベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 63.38 6.65 5.28 %実測値: 63.39 6.87 5.08
【0144】実施例55 :4−{〔シアノ−(2−ブロモフェニル)メチル〕(メチル)アミ
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2−ブロモベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 56.86 5.96 4.74 %実測値: 56.92 5.96 4.68
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:工程A:2−ブロモベンズアルデヒド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 56.86 5.96 4.74 %実測値: 56.92 5.96 4.68
【0145】実施例56 :4−〔(シアノ−{3−〔3−(トリフルオロメチル)フェノキシ
〕フェニル}メチル)(メチル)アミノ〕−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテ
ミシニニル 出発物質:工程A:〔3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕ベンズアルデヒ
ド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 62.49 5.84 4.16 %実測値: 62.75 6.08 3.94
〕フェニル}メチル)(メチル)アミノ〕−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテ
ミシニニル 出発物質:工程A:〔3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕ベンズアルデヒ
ド 工程B:無水コハク酸 元素微量分析: C H N %計算値: 62.49 5.84 4.16 %実測値: 62.75 6.08 3.94
【0146】 工程Bにおいて2−(2−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
を適切なアセトニトリルに代えて、実施例16と同様に行うことにより、実施例
57〜67が得られる。
を適切なアセトニトリルに代えて、実施例16と同様に行うことにより、実施例
57〜67が得られる。
【0147】実施例57 :4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:165−167℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.29 5.81 5.14
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:165−167℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.29 5.81 5.14
【0148】実施例58 :4−{〔(4−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−クロロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:164−165℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 60.84 6.24 5.25 %実測値: 60.86 6.24 5.43
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−クロロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:164−165℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 60.84 6.24 5.25 %実測値: 60.86 6.24 5.43
【0149】実施例59 :4−{〔(4−フルオロフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:159−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.86 6.49 5.62
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(4−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:159−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.86 6.49 5.62
【0150】実施例60 :4−{〔(フェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4−オキソブ
タン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−フェニル−2−アミノアセトニトリル 融点:153−154℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 65.04 6.87 5.62 %実測値: 65.20 6.88 5.69
タン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−フェニル−2−アミノアセトニトリル 融点:153−154℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 65.04 6.87 5.62 %実測値: 65.20 6.88 5.69
【0151】実施例61 :4−{〔(2−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:156−159℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.31 5.78 5.11
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:156−159℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.31 5.78 5.11
【0152】実施例62 :4−{〔(3−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:153−156℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.17 5.65 4.71
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:153−156℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 56.16 5.76 4.85 %実測値: 56.17 5.65 4.71
【0153】実施例63 :4−{〔(3−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−4
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−クロロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:154−156℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 60.84 6.24 5.25 %実測値: 60.95 6.02 5.24
−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−クロロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:154−156℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 60.84 6.24 5.25 %実測値: 60.95 6.02 5.24
【0154】実施例64 :4−{〔(2−フルオロフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:161−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.91 6.11 5.31
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:161−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.91 6.11 5.31
【0155】実施例65 :4−{〔シアノ−(2−ナフチル)メチル〕アミノ}−4−オキソ
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−ナフチル)−2−アミノアセトニトリル 融点:127−129℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 67.87 6.61 5.11 %実測値: 67.88 6.71 4.96
ブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(2−ナフチル)−2−アミノアセトニトリル 融点:127−129℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 67.87 6.61 5.11 %実測値: 67.88 6.71 4.96
【0156】実施例66 :4−({シアノ−〔4−(ジメチルアミノ)フェニル〕メチル}ア
ミノ)−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−〔4−(ジメチルアミノ)フェニル〕−2−アミノアセトニトリ
ル 融点:160−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 64.31 7.26 7.76 %実測値: 64.50 7.27 7.49
ミノ)−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−〔4−(ジメチルアミノ)フェニル〕−2−アミノアセトニトリ
ル 融点:160−162℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 64.31 7.26 7.76 %実測値: 64.50 7.27 7.49
【0157】実施例67 :4−{〔(3−フルオロフェニル)(シアノ)メチル〕アミノ}−
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:146−148℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.91 6.11 5.31
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 出発物質:2−(3−フルオロフェニル)−2−アミノアセトニトリル 融点:146−148℃ 元素微量分析: C H N %計算値: 62.78 6.44 5.42 %実測値: 62.91 6.11 5.31
【0158】実施例68 :4−{〔シアノ−(2−クロロフェニル)メチル〕(メチル)アミ
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、工程Aにおけるベンズアルデヒ
ドを2−クロロベンズアルデヒドに代える。
ノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニル 方法は実施例42で用いたものと同じであり、工程Aにおけるベンズアルデヒ
ドを2−クロロベンズアルデヒドに代える。
【0159】 薬理学的検討 下記の実施例は、本発明の化合物の細胞毒性的特性およびそれらの細胞周期に
対する作用を示す。実施例A :化合物の細胞毒性 3種の細胞株を用いた。 2種のマウス白血病細胞:L1210、P388 1種のヒト肺ガン細胞、非小細胞、A549 細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、50単位/mlのペニシリン、
50μ/mlのストレプトマイシンおよび10mMヘペス(Hepes)を含有する完全
RPMI1640培地中で培養する。 細胞をミクロプレート上にまき、細胞毒性化合物にさらす。次いで、それらを
細胞倍加に要する時間インキュベートする。その後、生存細胞の数を、比色分析
、ミノカルチャーテトラゾリウムアッセイ(Carmichael J., De Graff W. G., G
azdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-ba
sed semi-automated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity te
sting, Cancer Res., 47, 936-942, 1987)により定量する。 得られた結果は、細胞株L1210およびP388に対して良好な一般的な細
胞毒性を示した。さらに、細胞株A549のような固形腫瘍に関しても、細胞毒
性的特性を示すことができた。
対する作用を示す。実施例A :化合物の細胞毒性 3種の細胞株を用いた。 2種のマウス白血病細胞:L1210、P388 1種のヒト肺ガン細胞、非小細胞、A549 細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、50単位/mlのペニシリン、
50μ/mlのストレプトマイシンおよび10mMヘペス(Hepes)を含有する完全
RPMI1640培地中で培養する。 細胞をミクロプレート上にまき、細胞毒性化合物にさらす。次いで、それらを
細胞倍加に要する時間インキュベートする。その後、生存細胞の数を、比色分析
、ミノカルチャーテトラゾリウムアッセイ(Carmichael J., De Graff W. G., G
azdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-ba
sed semi-automated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity te
sting, Cancer Res., 47, 936-942, 1987)により定量する。 得られた結果は、細胞株L1210およびP388に対して良好な一般的な細
胞毒性を示した。さらに、細胞株A549のような固形腫瘍に関しても、細胞毒
性的特性を示すことができた。
【0160】実施例B :細胞周期に対する作用 L1210細胞を、種々の濃度の試験化合物の存在下、37℃で21時間イン
キュベートした。その後、細胞を70%(v/v)エタノールで固定し、PBS
で2回洗浄し、次いで100μg/mlのRNAアーゼと50μg/mlのヨウ化プロ
ピジウムを含むPBS中、20℃で30分間インキュベートした。G2+M相の
パーセンテージを計算し、その結果を21時間後のG2+M相に蓄積された細胞
のパーセンテージで定められる分類に従って、コントロール(コントロール:2
0%)と比較して表す。本発明の化合物は、0.5〜50μMの範囲の化合物濃
度で、21時間後にG2+M相中に60%より多い細胞が蓄積されることを示す
。 さらに、本発明の化合物は、細胞毒性を示す投与量で、アポトーシスを引き起
こすことが判った。
キュベートした。その後、細胞を70%(v/v)エタノールで固定し、PBS
で2回洗浄し、次いで100μg/mlのRNAアーゼと50μg/mlのヨウ化プロ
ピジウムを含むPBS中、20℃で30分間インキュベートした。G2+M相の
パーセンテージを計算し、その結果を21時間後のG2+M相に蓄積された細胞
のパーセンテージで定められる分類に従って、コントロール(コントロール:2
0%)と比較して表す。本発明の化合物は、0.5〜50μMの範囲の化合物濃
度で、21時間後にG2+M相中に60%より多い細胞が蓄積されることを示す
。 さらに、本発明の化合物は、細胞毒性を示す投与量で、アポトーシスを引き起
こすことが判った。
【0161】実施例C : 各々が10mgの(R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシ
ニニル−アセトニトリルを含んでなる錠剤
ニニル−アセトニトリルを含んでなる錠剤
【0162】 1000錠を調製するための処方 (R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセト
ニトリル 10g 小麦デンプン 15g トウモロコシデンプン 15g ラクトース 65g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
ニトリル 10g 小麦デンプン 15g トウモロコシデンプン 15g ラクトース 65g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リ,イン 中華人民共和国、シャンハイ 200233、10 ティーエイチ・ティエンリン・シン・チュ ン 3/401 (72)発明者 シャン,フェン 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ウー,チン・ミン 中華人民共和国、チャンスー 226000、ナ ントン、シンチャオ・シンチュン 14 /601 (72)発明者 ウー,クァンシャオ 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ティン,チェン 中華人民共和国、シャンハイ 200031、タ イ−ユーヤン・ロード 294 (72)発明者 ハン,チェンシェン 中華人民共和国、シャンハイ 200030、テ ィエン−ヤオ−チャオ・ロード、ビルディ ング1レーン69、ルーム1308 (72)発明者 アタシィ,ガーナム フランス国、エフ−92210 サン−クルド、 リュ・ミシェル・サル 8 (72)発明者 レナール,ピエール フランス国、エフ−78150 ル・シェスネ イ、アヴニュ・デュ・パルク 3 Fターム(参考) 4C071 AA03 AA07 BB02 BB05 CC14 EE07 FF11 GG01 JJ01 JJ06 4C086 AA01 AA03 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB26
Claims (16)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 {式中、Rは式(II): 【化2】 の基を表し、Aは式(III): 【化3】 (式中、 R1はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテ
ロアリール基を表し、 R2は水素原子または置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C1−C 6 )アルキル基を表す)の基、または式(IV): 【化4】 〔式中、 Yは置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C14)アル
キレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C14)ア
ルケニレン、置換されたもしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の(C2−C14
)アルキニレン、フェニレン、置換されたフェニレン、ナフチレンまたは置換さ
れたナフチレン基を表し、 Zは酸素もしくは硫黄原子、またはNR′2基(ここでR′2はR2と同義であ
る)を表し、 R3は上記の式(III)の基を表す。〕の基を表し、 ただし、 「アリール」はフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニルまたはア
ントリル基を意味し、 「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい、5〜10個の原子を含む単環もしくは二環の芳香族
基を意味し、 「アリール」、「ヘテロアリール」、「フェニレン」および「ナフチレン」の
用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、直鎖状もしくは分
枝状の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6 )アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アルキル部分が直鎖状もし
くは分枝状であるポリハロ−(C1−C6)アルキル、(非置換または、ヒドロキ
シ、直鎖状もしくは分枝状の(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分枝状の(
C1−C6)アルコキシ、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるポリハロ−
(C1−C6)アルキル、およびハロゲン原子から選択される1以上の同一もしく
は異なる基で置換された)アリールオキシ、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分
枝状の(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル部分が直鎖状もしくは分枝
状であるジ−(C1−C6)アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シアノ
およびハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以
上の同一もしくは異なる基で置換されていること、あるいは2つの隣り合う炭素
原子がアルキレンジオキシ基で置換され得ることを意味し、 「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」の
用語に適用される「置換された」なる用語は、これらの基が、ヒドロキシ、直鎖
状もしくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、ポリハロアルキル、アミノおよび
ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)から選択される1以上の同
一もしくは異なる基で置換されていることを意味する。} の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容
される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項2】 Aが式(III)の基を表す、請求項1に記載の式(I)の化
合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容され
る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項3】 Aが式(IV)の基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合
物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される
酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項4】 Zが酸素原子を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物、
それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸も
しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項5】 ZがNR′2基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物
、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸
もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項6】 Yが、各々置換されたもしくは非置換の、(C2−C14)ア
ルキレンまたは(C2−C14)アルケニレン鎖を表す、請求項1に記載の式(I
)の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、または薬学上許
容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項7】 Yが、各々置換されたもしくは非置換の、フェニレンまたは
ナフチレンを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマ
ーまたはジアステレオマー、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれら
の付加塩。 - 【請求項8】 R1がアリールまたは置換されたアリール基を表す、請求項
1に記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー
、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項9】 2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒドロアルテミシニニ
ル−アセトニトリルである請求項1に記載の式(I)の化合物、そのエナンチオ
マーまたはジアステレオマー((R)−2−(4−ブロモフェニル)−2−ジヒ
ドロアルテミシニニル−アセトニトリルまたは(S)−2−(4−ブロモフェニ
ル)−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニトリル)、または薬学上許容さ
れる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項10】 2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニル−アセトニ
トリルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたは
ジアステレオマー((R)−2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニル−ア
セトニトリルまたは(S)−2−フェニル−2−ジヒドロアルテミシニニル−ア
セトニトリル)、または薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項11】 〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロア
ルテミシニニル 1,4−スクシナートである、請求項1に記載の式(I)の化
合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー((R)−〔(2−クロロフ
ェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミシニニル 1,4−スクシナート
または(S)−〔(2−クロロフェニル)(シアノ)メチル〕ジヒドロアルテミ
シニニル 1,4−スクシナート)、および薬学上許容される酸もしくは塩基と
のそれらの付加塩。 - 【請求項12】 4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メ
チル)アミノ}−4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニルである請求項1
に記載の式(I)の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオマー((R
)−4−{〔(4−ブロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メチル)アミノ}−
4−オキソブタン酸ジヒドロアルテミシニニルまたは(S)−4−{〔(4−ブ
ロモフェニル)(シアノ)メチル〕(メチル)アミノ}−4−オキソブタン酸ジ
ヒドロアルテミシニニル)、および薬学上許容される酸または塩基とのそれらの
付加塩。 - 【請求項13】 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、 式(V): 【化5】 (式中、Rは上記と同じである)の化合物を出発物質として用い、 酸触媒条件下で、式(VI): 【化6】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(I)の
化合物の特定例である式(I/a): 【化7】 (式中、R、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、あるいは 式(V)中の化合物を式(VII): 【化8】 (式中、Yは上記と同じである)の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
無水物と縮合させて、式(VIII): 【化9】 (式中、RおよびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を、酸触媒
条件下、カップリング剤の存在下、または対応する酸塩化物に変換したのち、 式(VI)の化合物と反応させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b
): 【化10】 (式中、R、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得ること、 式(VIII)の化合物を式(IX) 【化11】 (式中、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物と反応させて、式
(I)の化合物の特定例である式(I/c): 【化12】 (式中、R、R1、R2、R′2およびYは上記と同じである)の化合物を得るこ
と、または 式(VIII)の化合物を式(X) 【化13】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と反応させて、式(I)の
化合物の特定例である式(I/d): 【化14】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、 ここで化合物(I/a)〜(I/d)は全体として式(I)の化合物を構成す
るものであり、慣用の精製手法に従って精製してもよく、所望ならば、薬学上許
容される酸もしくは塩基でそれらの付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精
製手法に従って光学異性体もしくは幾何異性体に分離すること、 を特徴とする方法。 - 【請求項14】 Aが式(IV)の基を表す請求項1に記載の式(I)の化合
物の製造方法であって、式(VII): 【化15】 (式中、Yは上記と同じである)の化合物、または対応する酸塩化物もしくは酸
無水物を出発物質として用い、 カップリング剤の存在下、式(IX) 【化16】 (式中、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式
(XII): 【化17】 (式中、R1、R2、R′2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化
合物を式(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I
/c): 【化18】 (式中、R、Y、R1、R2およびR′2は上記と同じである)の化合物を得るこ
と、 式(VII)の化合物を式(VI) 【化19】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(XIII)
: 【化20】 (式中、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を式
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/b): 【化21】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、また
は 式(VII)の化合物を式(X) 【化22】 (式中、R1およびR2は上記と同じである)の化合物と縮合させて、式(XIV)
: 【化23】 (式中、R1、R2およびYは上記と同じである)の化合物を得、この化合物を式
(V)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物の特定例である式(I/d): 【化24】 (式中、R、Y、R1およびR2は上記と同じである)の化合物を得ること、 ここで化合物(I/b)、(I/c)および(I/d)は慣用の精製手法に従
って精製してもよく、所望ならば、薬学上許容される酸もしくは塩基とのそれら
の付加塩に変換し、また適切ならば、慣用の精製手法に従って光学異性体もしく
は幾何異性体に分離すること、 を特徴とする方法。 - 【請求項15】 活性成分として請求項1〜12のいずれか1項記載の少な
くとも1つの化合物を、単独であるいは1以上の不活性で非毒性の薬学上許容さ
れる賦形剤または担体と組み合わせて、含有してなる医薬組成物。 - 【請求項16】 少なくとも1つの活性成分、請求項1〜12のいずれか1
項記載の抗腫瘍剤を含有してなる、癌処置用の請求項15に記載の医薬組成物。
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