CN1111162C - 青蒿素衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物：R-O-A(I)，其中：R代表式(II)基团，A如说明书中所定义。本发明还涉及其几何和/或光学异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。

Description

青蒿素衍生物， 其制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的青蒿素化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
青蒿素是从青蒿(Artemisia annual.L.)分离得到的一种活性成分，因其抗疟作用而闻名。
现有技术中已公开了大量青蒿素化合物的抗疟性能(IN 173339)，治疗弓形体病的性能(US 5486535)，或抗癌作用，诸如象WO 9701548中描述的青蒿素的二聚物。
本发明化合物具有新的结构，因此是新颖的，尤其是具有能作为抗肿瘤剂的有价值的药理学特性。更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐：
              R-O-A      (I)
其中：
◆R代表式(II)基团：
Figure C9980741600091
◆A代表：—式(III)基团：其中：R1代表芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，
R2代表氢原子，或取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，—或式(IV)基团：
Figure C9980741600101
其中：Y代表取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚烷基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚链烯基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚炔基，亚苯基，取代亚苯基，亚萘基或取代亚萘基，
Z代表氧或硫原子，或基团NR’2，其中R’2可以具有与R2相同的含义，
R3代表如上文定义的式(III)基团，其中应理解的是：
—“芳基”是指苯基，萘基，菲基，芴基或蒽基，
—“杂芳基”是指任何含有5-10个原子的单环或二环芳基，并且它可能含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子，
—用于“芳基”、“杂芳基”、“亚苯基”和“亚萘基”的定语“取代”的意思是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，芳氧基(未取代的，或者被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、和卤原子)，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷氨基，其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷氨基，烷基羰基氨基，氰基和卤原子(氟、氯、溴或碘)，或者两个相邻碳原子可能被一个亚烷二氧基取代，
—用于“烷基”、“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”的定语“取代”的意思是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，多卤代烷基，氨基和卤原子(氟、氯、溴或碘)。
在可药用酸中，能以非限制性方式提及的是：盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸，等等。
在可药用碱中，能以非限制性方式提及的是：氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺，等等。
本发明的优选化合物是这样一些化合物，其中：—A代表式(III)基团，—A代表式(IV)基团，—Z代表氧原子，—Z代表基团NR’2，—Y代表取代或未取代的(C2-C14)-亚烷基或-亚链烯基链，—Y代表亚苯基或亚萘基，各自是取代或未取代的，—R1代表芳基或取代芳基。
有利地，本发明涉及式(I)化合物，其中A代表：
式(III)基团，其中R1代表取代或未取代的苯基，而R2代表氢原子或甲基，
或者式(IV)基团，其中Y代表-(CH2)n-链，n符合2≤n≤7，Z代表氧原子或基团NR’2，R3代表式(III)基团，其中R1代表苯基或萘基，各自是取代或未取代的，而R2代表氢原子或甲基。
更有利地，本发明涉及的式(I)化合物是：
—2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈，
—2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈，
—[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯，
—二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯。
本发明优选化合物的对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐也构成本发明的一个重要部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(V)化合物作为起始物：
Figure C9980741600121
其中R如上文定义，—它在酸催化条件下与式(VI)化合物缩合：
Figure C9980741600122
其中R1和R2如上文定义，得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
其中R、R1和R2如上文定义，—或者与式(VII)化合物(或相应的酰基氯或酸酐)缩合：
Figure C9980741600124
其中Y如上文定义，得到式(VIII)化合物：
其中R和Y如上文定义，
该式(VIII)化合物在酸催化条件下，在偶联剂的存在下，或者转化为相应的酰基氯后，
·与式(VI)化合物反应得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600131
其中R、R1、R2和Y如上定义，
·与式(IX)化合物反应：
其中R1、R2和R’2如上文定义，
得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600133
其中R、R1、R2、R’2和Y如上文定义，
·或者与式(X)化合物反应：
Figure C9980741600134
其中R1和R2如上文定义，
得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
其中R、Y、R1和R2如上文定义，
化合物(I/a)-(I/d)组成了式(I)化合物的总体，并可用常规分离技术精制，如果需要，可转化为与可药用酸或碱的加成盐，或者合适时，用常规精制技术分离成它们的光学或几何异构体。
本领域技术人员通过将(商品)青蒿素常规地还原就可容易地得到式(V)化合物。式(VI)化合物是利用氰化物盐与式(XI)酮的常规缩合得到的：
Figure C9980741600141
其中R1和R2如上文定义。
式(IX)化合物是通过胺R’2NH2(其中R’2如上文定义)对式(VI)化合物的作用得到的。
式(X)化合物是通过H2S在催化剂如Al2O3的存在下对式(VI)化合物的作用得到的。
另一个有益的本发明方法是制备其中A代表式(IV)基团的式(I)化合物，其特征在于用式(VII)化合物(或相应的酰基氯或酸酐)作为起始物：
Figure C9980741600142
其中Y如上文定义，—它在偶联剂的存在下与式(IX)化合物缩合：其中R1、R2和R’2如上文定义，得到式(XII)化合物：
Figure C9980741600144
其中R1、R2、R’2和Y如上文定义，
该式(XII)化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600151
其中R、Y、R1、R2和R’2如上文定义，—与式(VI)化合物缩合：其中R1和R2如上文定义，得到式(XIII)化合物：
其中R1、R2和Y如上文定义，
该式(XIII)化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
其中R、Y、R1和R2如上文定义，—或者与式(X)化合物缩合：其中R1和R2如上文定义，得到式(XIV)化合物：
其中R1、R2和Y如上文定义，
该式(XIV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/d)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600161
其中R、Y、R1和R2如上文定义，
化合物(I/b)、(I/c)和(I/d)可以用常规分离技术精制，如果需要，可转化为与可药用酸或碱的加成盐，或者合适时，用常规精制技术分离成它们的光学或几何异构体。
式(I)化合物具有重要的药理学性能。它们具有极佳的不仅对白血病细胞系而且对固体肿瘤细胞系有效的体外细胞毒性，并且它们还作用于细胞周期。这些性能使得它们可以在医疗上用作抗肿瘤剂。
本发明还涉及含有式(I)化合物、其光学异构体或其与碱或酸的可药用加成盐本身或者与一种或多种惰性、无毒的赋形剂或载体结合的药物组合物。
在本发明的组合物中，尤其值得一提的是适于口服、胃肠外、经鼻、直肠、经舌、经眼或经呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片剂、扁囊剂、扇形剂(paquet)、明胶胶囊、舌含片(glossette)、锭剂、栓剂、膏霜剂、油膏剂、皮肤用凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼或滴鼻剂。
有用剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质及任何相关治疗而定，范围是从0.1mg/天至400mg/天，分一次或多次给药。
以下实施例阐述了本发明但不起任何限制作用。
在下列实施例中，将采用以下命名法：
(1R，4S，5R，9R，13S)-1，5，9-三甲基-11，14，15-三氧杂四环[10.3.1.04，13.08，13]十六烷-10-基＝R＝
        ＝
Figure C9980741600171
＝二氢青蒿素基实施例1：(S)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
在-20℃下，将1.7g(8mmol)2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈加入二氢青蒿素(1.5g；5.3mmol)的20ml无水CH2Cl2溶液中。加入BF3/Et2O(0.1ml；0.8mmol)后，让该溶液的温度再次升至室温。经过常规处理后，利用硅胶柱色谱法进行分离，再从石油醚中重结晶，得到标题化合物。熔点：128-129°元素微量分析：
计算值％：C：57.75；H：5.90；N：2.93
实测值％：C：57.80；H：6.07；N：2.85
实施例2：(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
在实施例1所述的利用色谱法进行分离的过程中得到该标题化合物。熔点：144-145℃元素微量分析：
计算值％：C：57.75；H：5.90；N：2.93
实测值％：C：57.52；H：5.88；N：2.65
实施例3：(R)-2-(4-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
方法与实施例1中所用的相同，只是用2-(4-氟苯基)-2-羟基乙腈代替2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点：122-125℃元素微量分析：
计算值％：C：66.17；H：6.76；N：3.36
实测值％：C：66.16；H：6.74；N：3.33
从适宜的腈开始，利用相同的方法得到实施例4-16。
实施例4：(S)-2-苯基-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-苯基-2-羟基乙腈。熔点：135-137℃
实施例5：(R)-2-苯基-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-苯基-2-羟基乙腈。熔点：98-100℃
实施例6：(S)-2-(3，4-二甲氧苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3，4-二甲氧苯基)-2-羟基-乙腈。油
实施例7：(R)-2-(3，4-二甲氧苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3，4-二甲氧苯基)-2-羟基-乙腈。油
实施例8：(R)-2-(2-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(2-氟苯基)-2-羟基乙腈。熔点：120-124℃
实施例9：(R)-2-(3-氟苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3-氟苯基)-2-羟基乙腈。熔点：131-134℃
实施例10：(R)-2-(2-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点：128-129℃
实施例11：(R)-2-(3-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3-溴苯基)-2-羟基乙腈。熔点：145-146℃
实施例12：(R)-2-(4-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(4-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点：142-145℃
实施例13：(R)-2-(2-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点：137-140℃
实施例14：(R)-2-(3-氯苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3-氯苯基)-2-羟基乙腈。熔点：132-135℃
实施例15：2-(4-硝基苯基)-2-二氢青蒿素氧基-丙腈起始物：二氢青蒿素和2-(4-硝基苯基)-2-羟基-丙腈。
实施例16：[(2-溴苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯
Figure C9980741600191
步骤A：4-二氢青蒿素氧基-4-氧代丁酸
以常规方式，通过琥珀酸或其酐与二氢青蒿素缩合得到标题产物。
步骤B：[(2-溴苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯
在0-5℃下，将2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈(1.7g；8.0mmol)、DCC(1.7g；8.2mmol)和DMAP(0.1g；0.8mmol)加入步骤A所得化合物(2.0g；5.2mmol)的20ml CH2Cl2溶液中。将该反应混合物搅拌4小时，然后滤除所形成的白色固体。将所得有机相减压浓缩，并用硅胶柱色谱法分离(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)。得到白色固体形式的标题化合物。元素微量分析：
计算值％：C：56.06；H：5.58；N：2.42
实测值％：C：56.28；H：5.60；N：2.31
实施例17：[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。元素微量分析：
计算值％：C：60.73；H：6.04；N：2.62
实测值％：C：60.91；H：6.15；N：2.69
用合适的试剂代替步骤B中的2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈，利用相同的方法得到实施例18-27。
实施例18：[(苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-苯基-2-羟基乙腈。熔点：142-144℃
实施例19：[(4-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(4-氯苯基)-2-羟基乙腈。
实施例20：(1-氰基-1-苯乙基)二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-苯基-2-羟基丙腈。
实施例21：[(3，4-二甲氧苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(3，4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。
实施例22：[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙腈。
实施例23：[(2，4-二甲氧苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(2，4-二甲氧苯基)-2-羟基乙腈。
实施例24：[(4-硝基苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(4-硝基苯基)-2-羟基乙腈。
实施例25：[(4-甲氧苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(4-甲氧苯基)-2-羟基乙腈。
实施例26：[(4-氰基苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙腈。
实施例27：{[(4-苄氧基-3-甲氧基)苯基][氰基]甲基}二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-[(4-苄氧基-3-甲氧基)苯基]-2-羟基乙腈。
实施例28：[(4-溴苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯起始物：2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例29：[(2-溴苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，9-壬二酸酯
Figure C9980741600211
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用壬二酸代替琥珀酸。元素微量分析：
计算值％：C：59.27；H：6.68；N：2.16
实测值％：C：59.50；H：6.44；N：2.25
实施例30：氰基(苯基)甲基二氢青蒿素基1，8-辛二酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用辛二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基-乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例31：[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，6-己二酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用己二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例32：氰基(苯基)甲基二氢青蒿素基1，2-邻苯二甲酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用邻苯二甲酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。元素微量分析：
计算值％：C：68.12；H：5.90；N：2.56
实测值％：C：68.36；H：6.06；N：2.68
实施例33：氰基-(2-溴苯基)甲基二氢青蒿素基1，2-邻苯二甲酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用邻苯二甲酸代替琥珀酸。熔点：153-155℃
实施例34：[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-(E)-2-丁烯二酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用(E)-2-丁烯二酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例35：[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-(2，3-二氯)琥珀酸酯
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用2，3-二氯琥珀酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例36：[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-2，2-二甲基琥珀酸酯
方法与实施例35中所用的相同，只是用2，2-二甲基琥珀酸代替2，3-二氯琥珀酸。
实施例37：(苯基)(氰基)甲基二氢青蒿素基1，8-(4-溴-1，8-萘-二羧酸酯)
方法与实施例16中所用的相同，只是在步骤A中用4-溴-1，8-萘二羧酸代替琥珀酸，在步骤B中用2-苯基-2-羟基乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈。
实施例38：二氢青蒿素基4-{[氰基(苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例18中所用的相同，只是用2-苯基-2-氨基乙腈代替2-苯基-2-羟基乙腈。
实施例39：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2-氯苯基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例17中所用的相同，只是用2-(2-氯苯基)-2-氨基乙腈代替2-(2-氯苯基)-2-羟基乙腈。
实施例40：二氢青蒿素基4-({[氰基][(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]甲基}氨基)-4-氧代丁酸酯
方法与实施例27中所用的相同，只是用2-{(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]-2-氨基乙腈代替2-[(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基]-2-羟基乙腈。
实施例41：二氢青蒿素基4-{[1-氰基-1-苯乙基]氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例20中所用的相同，只是用2-苯基-2-氨基丙腈代替2-苯基-2-羟基丙腈。
实施例42：二氢青蒿素基4-{[氰基(苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
步骤A：2-(甲氨基)-2-苯基乙腈
边搅拌边向NaHSO3溶液(12mmol，溶于4ml水中)中加入苯甲醛(11mmol)。当白色沉淀形成时，滴加28ml 25％甲胺水溶液，然后在0℃下加入12mmol氰化钾。该反应混合物在室温下搅拌直至反应完成。经过常规处理后，得到纯标题产物。
步骤B：4-{[氰基(苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸
将步骤A所得化合物(9mmol)、琥珀酸酐(7.5mmol)和吡啶(1ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌过夜。经过常规处理后，得到纯标题化合物。
步骤C：二氢青蒿素基4-{[氰基(苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
将二氢青蒿素(4.6ml)、步骤B所得化合物(5.5ml)、DCC(6.9mmol)和DMAP(0.2mmol)的混合物在室温下搅拌。反应结束并进行常规处理后，利用硅胶柱色谱法精制标题化合物。熔点：146-148℃元素微量分析：
计算值％：C：65.61；H：7.08；N：5.50
实测值％：C：65.72；H：7.09；N：5.56
实施例43：二氢青蒿素基4-{[氰基-(4-氯苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例42中所用的相同，但用4-氯苯甲醛代替苯甲醛。熔点：142-145℃元素微量分析：
计算值％：C：61.48；H：6.45；N：5.12
实测值％：C：61.55；H：6.49；N：4.90
实施例44：二氢青蒿素基4-{[氰基-(4-氟苯基)甲基][甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例42中所用的相同，但用4-氟苯甲醛代替苯甲醛。熔点：143-145℃元素微量分析：
计算值％：C：63.38；H：6.65；N：5.28
实测值％：C：63.12；H：6.43；N：4.95
用适宜的腈代替2-(4-溴苯基)-2-羟基乙腈，利用实施例1中所述方法得到实施例45-48。
实施例45：(S)-2-(2-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈元素微量分析：
计算值％：C：55.75；H：5.90；N：2.93
实测值％：C：57.84；H：5.83；N：2.82
实施例46：(S)-2-(3-溴苯基)-2-二氢青蒿素氧基-乙腈起始物：二氢青蒿素和2-(3-溴苯基)-2-羟基乙腈元素微量分析：
计算值％：C：57.75；H：5.90；N：2.93
实测值％：C：57.94；H：5.92；N：2.92
实施例47：(S)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
起始物：二氢青蒿素和2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-羟基乙腈元素微量分析：
计算值％：C：64.39；H：5.76；N：2.50
实测值％：C：64.54；H：5.81；N：2.38
实施例48：(R)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-二氢青蒿素氧基-乙腈
起始物：二氢青蒿素和2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-羟基乙腈元素微量分析：
计算值％：C：64.39；H：5.76；N：2.50
实测值％：C：64.82；H：5.97；N：2.44
利用实施例42中所述方法得到实施例49-56，其中：
—在步骤A中，用适宜的试剂代替苯甲醛，
—在步骤B中，用适宜的试剂代替琥珀酸酐。
实施例49：二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯
起始物： 步骤A：4-溴苯甲醛
         步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：56.86；H：5.96；N：4.74
实测值％：C：56.98；H：6.17；N：4.53
实施例50：二氢青蒿素基4-{[(氰基[苯基]甲基)(甲基)氨基]羰基}苯甲酸酯起始物： 步骤A：苯甲醛
     步骤B：邻苯二甲酸酐元素微量分析：
计算值％：C：68.56；H：6.47；N：5.00
实测值％：C：68.37；H：6.68；N：5.23
实施例51：二氢青蒿素基4-{[氰基(苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代-2-丁烯酸酯起始物： 步骤A：苯甲醛
     步骤B：2-丁烯二酸元素微量分析：
计算值％：C：65.87；H：6.71；N：5.49
实测值％：C：65.96；H：6.96；N：5.43
实施例52：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2，4-二甲苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯起始物： 步骤A：2，4-二甲基苯甲醛
     步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：66.65；H：7.46；N：5.18
实测值％：C：66.93；H：7.71；N：4.96
实施例53：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯起始物： 步骤A：2-氟苯甲醛
     步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：63.38；H：6.65；N：5.28
实测值％：C：63.54；H：6.86；N：5.19
实施例54：二氢青蒿素基4-{[氰基-(3-氟苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯起始物： 步骤A：3-氟苯甲醛
     步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：63.38；H：6.65；N：5.28
实测值％：C：63.39；H：6.87；N：5.08
实施例55：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2-溴苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯起始物： 步骤A：2-溴苯甲醛
     步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：56.86；H：5.96；N：4.74
实测值％：C：56.92；H：5.96；N：4.68
实施例56：二氢青蒿素基4-[(氰基-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸酯起始物： 步骤A：[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛
     步骤B：琥珀酸酐元素微量分析：
计算值％：C：62.49；H：5.84；N：4.16
实测值％：C：62.75；H：6.08；N：3.94
利用实施例1 6中所述方法，在步骤B中用适宜的乙腈代替2-(2-溴苯基)-2-羟基乙腈，得到实施例57-67。
实施例57：二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(4-溴苯基)-2-氨基乙腈熔点：165-167℃元素微量分析：
计算值％：C：56.16；H：5.76；N：4.85
实测值％：C：56.29；H：5.81；N：5.14
实施例58：二氢青蒿素基4-{[(4-氯苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(4-氯苯基)-2-氨基乙腈熔点：164-165℃元素微量分析：
计算值％：C：60.84；H：6.24；N：5.25
实测值％：C：60.86；H：6.24；N：5.43
实施例59：二氢青蒿素基4-{[(4-氟苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(4-氟苯基)-2-氨基乙腈熔点：159-162℃元素微量分析：
计算值％：C：62.78；H：6.44；N：5.42
实测值％：C：62.86；H：6.49；N：5.62
实施例60：二氢青蒿素基4-{[(苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-苯基-2-氨基乙腈熔点：153-154℃元素微量分析：
计算值％：C：65.04；H：6.87；N：5.62
实测值％：C：65.20；H：6.88；N：5.69
实施例61：二氢青蒿素基4-{[(2-溴苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(2-溴苯基)-2-氨基乙腈熔点：156-159℃元素微量分析：
计算值％：C：56.16；H：5.76；N：4.85
实测值％：C：56.31；H：5.78；N：5.11
实施例62：二氢青蒿素基4-{[(3-溴苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(3-溴苯基)-2-氨基乙腈熔点：153-156℃元素微量分析：
计算值％：C：56.16；H：5.76；N：4.85
实测值％：C：56.17；H：5.65；N：4.71
实施例63：二氢青蒿素基4-{[(3-氯苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(3-氯苯基)-2-氨基乙腈熔点：154-156℃元素微量分析：
计算值％：C：60.84；H：6.24；N：5.25
实测值％：C：60.95；H：6.02；N：5.24
实施例64：二氢青蒿素基4-{[(2-氟苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(2-氟苯基)-2-氨基乙腈熔点：161-162℃元素微量分析：
计算值％：C：62.78；H：6.44；N：5.42
实测值％：C：62.91；H：6.11；N：5.31
实施例65：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2-萘基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(2-萘基)-2-氨基乙腈熔点：127-129℃元素微量分析：
计算值％：C：67.87；H：6.61；N：5.11
实测值％：C：67.88；H：6.71；N：4.96
实施例66：二氢青蒿素基4-({氰基-[4-(二甲氨基)苯基]甲基}氨基)-4-氧代丁酸酯起始物：2-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氨基乙腈熔点：160-162℃元素微量分析：
计算值％：C：64.31；H：7.26；N：7.76
实测值％：C：64.50；H：7.27；N：7.49
实施例67：二氢青蒿素基4-{[(3-氟苯基)(氰基)甲基]氨基}-4-氧代丁酸酯起始物：2-(3-氟苯基)-2-氨基乙腈熔点：146-148℃元素微量分析：
计算值％：C：62.78；H：6.44；N：5.42
实测值％：C：62.91；H：6.11；N：5.31
实施例68：二氢青蒿素基4-{[氰基-(2-氯苯基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯
方法与实施例42中所用的相同，只是在步骤A中用2-氯苯甲醛代替苯甲醛。
                        药理学研究
以下实施例证明了本发明化合物的细胞毒性能以及它们对细胞周期的作用。
实施例A：化合物的细胞毒性
使用三种细胞系：
-2种鼠白血病：L1210，P388
-1种人非小细胞性肺癌，A549
在包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10Mm Hepes的完全RPMI 1640培养基中培养这些细胞。
将这些细胞分布于微量培养板上并使它们接触细胞毒性化合物。然后将它们温育细胞倍增所需的时间。接着利用一种比色测定-Minoculture四氮唑测定(Carmichael J.，De Graff W.G.，GazdarA.F.，Minna J.D.和Mitchell J.R.，“对基于四氮唑的半自动化比色测定的评价：化学敏感性测试的评估”，《癌症研究》 47，936-942，1987)测量存活细胞数。
所得结果显示这些化合物对细胞系L1210和P388普遍具有良好的细胞毒性。另外，就固体肿瘤如细胞系A549而言，它也可能显示细胞毒性能。
实施例B：对细胞周期的作用
L1210细胞在37℃下在不同浓度测试化合物的存在下培养21小时。然后这些细胞用70％(v/v)乙醇固定，用PBS洗涤两次，并在20℃下在含有100μg/ml RNAse和50μg/ml碘化丙锭的PBS中培养30分钟。计算G2+M相的百分率，结果按照一种确定的分类表示为21小时后G2+M相中积聚的细胞的百分率，与对照(对照：20％)进行比较。本发明化合物显示，对于0.5-50μM浓度范围内的化合物，21小时后有60％以上的细胞积聚在G2+M相中。
另外，本发明化合物在细胞毒性剂量下显示了对编程性细胞死亡的诱导。
实施例C：每片包含10mg(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈的片剂
用于制备1000片的配方：(R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈        10g小麦淀粉                                    15g玉米淀粉                                    15g乳糖                                        65g硬脂酸镁                                    2g二氧化硅                                    1g羟丙基纤维素                                2g

Claims (16)

1、式(I)化合物，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐：
                  R-O-A    (I)
其中：
◆R代表式(II)基团：
◆A代表：—式(III)基团：
Figure C9980741600022
其中：R1代表芳基或取代芳基，
R2代表氢原子，或取代或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，—或式(IV)基团：
其中：Y代表取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚烷基，取代或未取代的直链或支链(C2-C14)亚链烯基，亚苯基，取代亚苯基，亚萘基或取代亚萘基，
Z代表氧原子，或基团NR’2，其中R’2的含义可以与R2相同，
R3代表如上文定义的式(III)基团，其中应理解的是：
—“芳基”是指苯基，萘基，或蒽基，
—用于“芳基”、“亚苯基”和“亚萘基”的定语“取代”的意思是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧羰基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，芳氧基(未取代的，或者被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、和卤原子)，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷氨基，其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷氨基，烷基羰基氨基，氰基和卤原子，或者两个相邻碳原子可能被一个亚烷二氧基取代，
—用于“烷基”、“亚烷基”、“亚链烯基”的定语“取代”的意思是指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自：羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，多卤代烷基，氨基和卤原子，
—其中所述卤原子为氟、氯、溴或碘。
2、按照权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(III)基团，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
3、按照权利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(IV)基团，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
4、按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z代表氧原子，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
5、按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z代表基团NR’2，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
6、按照权利要求1的式(I)化合物，其中Y代表取代或未取代的(C2-C14)-亚烷基或-亚链烯基链，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
7、按照权利要求1的式(I)化合物，其中Y代表取代或未取代的亚苯基或亚萘基，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
8、按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表芳基或取代芳基，其对映体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
9、按照权利要求1的式(I)化合物，它是2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈，其对映体和非对映异构体((R)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈和(S)-2-(4-溴苯基)-2-二氢青蒿素基-乙腈)，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
10、按照权利要求1的式(I)化合物，它是2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈，其对映体和非对映异构体((R)-2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈和(S)-2-苯基-2-二氢青蒿素基-乙腈)，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
11、按照权利要求1的式(I)化合物，它是[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯，其对映体和非对映异构体((R)-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯和(S)-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]二氢青蒿素基1，4-琥珀酸酯)，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
12、按照权利要求1的式(I)化合物，它是二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯，其对映体和非对映异构体((R)-二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯和(S)-二氢青蒿素基4-{[(4-溴苯基)(氰基)甲基](甲基)氨基}-4-氧代丁酸酯)，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
13、权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(V)化合物作为起始物：
其中R如上文定义，—它在酸催化条件下与式(VI)化合物缩合：其中R1和R2如上文定义，得到式(I/a)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600053
其中R、R1和R2如上文定义，—或者与式(VII)化合物(或相应的酰基氯或酸酐)缩合：其中Y如上文定义，得到式(VIII)化合物：其中R和Y如上文定义，该式(VIII)化合物在酸催化条件下，在偶联剂的存在下，或者转化为相应的酰基氯后，
·与式(VI)化合物反应得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：其中R、R1、R2和Y如上定义，
·与式(IX)化合物反应：
Figure C9980741600062
其中R1、R2和R’2如上文定义，得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600063
其中R、R1、R2、R’2和Y如上文定义，
化合物(I/a)-(I/c)组成了式(I)化合物的总体，并可用常规分离技术精制，如果需要，可转化为与可药用酸或碱的加成盐，或者合适时，用常规精制技术分离成它们的光学或几何异构体。
14、按照权利要求1的、其中A代表式(IV)基团的式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(VII)化合物(或相应的酰基氯或酸酐)作为起始物：
Figure C9980741600071
其中Y如上文定义，—它在偶联剂的存在下与式(IX)化合物缩合：其中R1、R2和R’2如上文定义，得到式(XII)化合物：
其中R1、R2、R’2和Y如上文定义，
该式(XI I)化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/c)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
其中R、Y、R1、R2和R’2如上文定义，—与式(VI)化合物缩合：其中R1和R2如上文定义，得到式(XIII)化合物：
其中R1、R2和Y如上文定义，
该式(XIII)化合物与式(V)化合物缩合得到式(I/b)化合物，这是式(I)化合物的一种特定情况：
Figure C9980741600082
其中R、Y、R1和R2如上文定义，
化合物(I/b)和(I/c)可以用常规分离技术精制，如果需要，可转化为与可药用酸或碱的加成盐，或者合适时，用常规精制技术分离成它们的光学或几何异构体。
15、药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种按照权利要求1-12任一项所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用赋形剂或载体。
16、按照权利要求1-12任一项所述的化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
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